PT2229943E

PT2229943E - Composto para ser utilizado no tratamento das neuropatias periféricas.

Info

Publication number: PT2229943E
Application number: PT10305260T
Authority: PT
Inventors: Marie-Emmanuelle Le Guern; Bernard Hublot; Marc Verleye; Jean-Marie Gillardin
Original assignee: Biocodex
Priority date: 2009-03-19
Filing date: 2010-03-16
Publication date: 2012-10-11
Also published as: DK2229943T3; CA2696918A1; US8927600B2; PL2229943T3; CA2696918C; EP2229943B1; FR2943246B1; US20100240588A1; EP2229943A1; ES2391545T3; FR2943246A1

Description

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DESCRIÇÃO "Composto para ser utilizado no tratamento das neuropatias periféricas" A invenção presente diz respeito a um composto para ser utilizado no tratamento das neuropatias periféricas.

As neuropatias periféricas, igualmente conhecidas sob a designação de nevrites periféricas, dizem respeito ao conjunto de doenças dos nervos periféricos. Distinguem-se as neuropatias periféricas assimétricas, que agrupam as mononeuropatias únicas ou múltiplas, e as neuropatias periféricas simétricas ou polineuropatias.

Tal como se chama a atenção na síntese das recomendações profissionais relativas à assunção da tarefa de diagnóstico das neuropatias periféricas, emitida pela Alta Autoridade de Saúde (HAS, França) em Maio de 2007, as neuropatias periféricas podem revelar-se através: • de sintomas sensíveis: parestesia, disestesia, hipoestesia, dor, perturbações do equilíbrio, sintomas subjectivos distais; 2 • sintomas motores: fraqueza, em especial das partes antero-externas das pernas, uma fraqueza proximal ou difusa, cãibras musculares durante o repouso ou fasciculações, ou • sintomas neurovegetativos: enjoos ortostáticos ou pós-prandiais, perturbações da sudação, perturbações da micção, perturbações da erecção e da ejaculação, diarreia motriz, sensação de repleção gástrica, sintomas tróficos, aparecimento de uma hiperqueratose e em seguida de uma ulceração indolor nos pontos de apoio da planta dos pés.

Nas crianças, as circunstâncias que a revelam podem ser especificas: perturbações da escrita, hipotonoia arrefléxica (no bebé), atraso da aquisição motora e pés chatos valgos (na criança com menos de 4 anos).

Em geral, o quadro de uma neuropatia periférica é sensitivo-motor e simétrico.

As etiologias mais frequentes das neuropatias periféricas agrupam, nomeadamente, a diabetes durante o seu tratamento, um consumo regular e excessivo de álcool, bem como uma insuficiência renal crónica. Pode de igual modo tratar-se de neuropatias infecciosas (nomeadamente devidas à zona), de neuropatias radiativas, de neuropatias ligadas a um processo inflamatório, de neuropatias que se sigam a 3 lesões pós-traumáticas ou pós-cirúrgicas (pós-ciáticas, por exemplo), de neuropatias ligadas a eventuais antecedentes familiares de neuropatia, e de neuropatias ligada ao consumo de determinados medicamentos, nomeadamente das seguintes classes: antimitóticos, antibióticos, antivirais, antiarritmicos, anti-reumatismais, imuno-supressores, antipsicóticos, antiepilépticos, antileprosos ou antituberculosos.

Tratando-se mais em especial das neuropatias periféricas induzidas pela administração de determinados medicamentos, o caso produ z-se nomeadamente aquando das quimioterapias contra o cancro. Com efeito, numerosos medicamentos, com actividade principalmente citostática ou anti-mitótica, utilizados nessas terapias, induzem uma neuropatia periférica que em geral se manifesta por sintomas sensíveis.

Deste modo, a cisplatina, utilizada no tratamento de diferentes cancros, tem como principal efeito secundário induzir o aparecimento de neuropatias periféricas sensíveis, nomeadamente através da perda de sensibilidade das extremidades distais, associada a uma degenerescência axonal dos neurónios sensíveis (Thompson et al., (1984) Câncer 54: 1269-1275). A principal resposta consiste em diminuir as doses destes medicamentos que são administradas, ou então 4 em interromper o tratamento, o que diminui ainda mais a sua eficácia terapêutica. É portanto necessário dispor de compostos neuroprotectores susceptíveis de evitar ou de tratar as neuropatias periféricas, nomeadamente as ligadas à tomada de medicamentos. A este titulo, o Nerve Growth Factor (NGF, Factor de Crescimento dos Nervos) é o composto que visa tratar as neuropatias periféricas acerca do qual se encontram disponíveis mais dados. Demonstrou-se deste modo in vitro que o NGF se opõe à diminuição do crescimento dos neuritos dos gânglios raquidianos dorsais de ratos, ligada à cisplatina (Konings et al., (1994) Brain Res. 640: 195-204), e in vivo, no murganho, que o NGF favorecia a cura de uma neuropatia periférica induzida pela cisplatina (Aloe et al., (2000) Auton. Neurosci. 86: 84-93). No entanto, os diferentes ensaios clinicos levados a cabo em seres humanos com o NGF nada permitiram concluir, principalmente acerca dos efeitos secundários ligados à sua utilização, levando a que se encarem modos de administração por transferência genética (Chattopadhyay et al., (2004) Brain 127: 929-939), cujas dificuldades de concretização são bem conhecidas.

Resta portanto encontrar-se um composto alternativo em relação ao NGF para o tratamento das neuropatias periféricas, que seja susceptível de ser administrado de um modo fácil no homem. 5 0 estiripentol (Diacomit), ou 4,4-dimetil-l-[(3,4-metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol, é um anti-epiléptico indicado na epilepsia mioclónica severa do bebé, para além da associação do valproato de sódio com o clobazam, quando esta associação se revela insuficiente para controlar as crises (Chiron et al. (2000) Lancet 356: 1638-1642).

Entre os seus efeitos principais, o estiripentol inibe a recaptura do ácido gama aminobutirico (GABA) e é além disso um inibidor de diversos isoenzimas do citocroma P450, nomeadamente os CYP1A2 e CYP3A4 (Tran et al., (1997) Clin. Pharmacol. Ther. 62:490-504).

Resumo da invenção A invenção presente decorre de ter sido detectado de uma forma surpreendente, pelos inventores, que o estiripentol apresentava um efeito neuroprotector equivalente ao do NGF num modelo in vitro de neuropatia periférica. 6

Deste modo, a invenção presente diz respeito a um composto cm a fórmula (I) seguinte,

(D na qual: • n represente 1 ou 2, • Αχ, A2 e A3, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, • Ri, R2 e R3 representem independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, e • Y represente -OH, =0 ou -SH; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento das neuropatias periféricas. 7 A invenção presente diz igualmente respeito à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas num indivíduo, em que se administre ao indivíduo uma quantidade eficaz do ponto de vista profiláctico ou terapêutico de um composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima neste documento, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Num modo de realização especifico do composto ou da prevenção ou do tratamento definidos acima, o composto com a fórmula (I), ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, é combinado com pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas e/ou com pelo menos um composto citostático ou anti-mitótico adicional, tal como se definem nas reivindicações. A invenção presente diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica, incluindo a titulo de substâncias activas pelo menos um composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima neste documento, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas e/ou pelo menos um composto adicional citostático ou anti-mitótico tal como se define nas reivindicações, eventualmente em associação com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. A invenção presente diz respeito igualmente a produtos que contenham: • pelo menos um composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima, ou um seu aceitável do ponto de vista farmacêutico, e • pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas, e/ou • pelo menos um composto adicional citostático ou anti-mitótico, a titulo de produto de combinação para uma utilização em simultâneo, em separado ou numa altura diferente, para a prevenção ou para o tratamento das neuropatias periféricas.

Descrição pormenorizada da invenção

Compostos com a fórmula (I)

De preferência a fórmula (I) acima é representada pela fórmula (II) que se segue: 9

na qual η, Ai, A2, A3 e Ri sejam tais como se definiram acima neste documento.

Mais preferivelmente, a fórmula (I) ou a (II) acima são representadas pela fórmula (III) que se segue:

OH

O <

O (III) 0 composto com a fórmula (III) é o estiripentol ou 4-dimetil-l-[(3,4-metilenodioxi)-fenil]-l-penten-3-ol. tal como o técnico profissional entenderá claramente, as fórmulas (I), (II), e (III) definidas acima neste documento representam os diferentes estereoisómeros incluídos nestas fórmulas ou as suas misturas, em particular as suas misturas racémicas.

Deste modo, o composto com a fórmula (III) pode ser um composto com a fórmula (Illa) , um composto com a fórmula (Illb), ou uma mistura do composto com a fórmula 10 (Illa) com o composto com a fórmula (Illb), em particular a mistura racémica destes últimos.

10 OH

O

OH

(Illb)

De entre os grupos alquilo preferidos consoante a invenção, podem citar-se nomeadamente os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo e t-butilo. Os átomos de cloro, de iodo, de bromo ou de flúor são átomos de halogéneo preferidos de acordo com a invenção. A patente FR 2.173.691 descreve a sintese do estiripentol, em especial a partir da (metilenodioxi-3,4-fenil)-l-dimetil-4,4-penten-l-ona-3. O especialista da técnica poderá igualmente sintetizar os outros compostos com a fórmula (I) a partir dos ensinamentos desta patente.

Utilização terapêutica

As «neuropatias periféricas» são bem conhecidas dos técnicos da especialidade e são nomeadamente definidas na sintese das recomendações profissionais relativas à responsabilidade do diagnóstico das neuropatias periféricas, emitida pela Alta Autoridade de Saúde (HAS, França) em Maio de 2007 e num artigo (Bouhassira (2008) 11

Presse Med. 37: 311-314), bem como noutro artigo (Bouhassira et al.r (2008) Pain 136: 380-7).

Mais especificamente, as neuropatias de acordo com a invenção podem ser neuropatias periféricas assimétricas ou simétricas. De preferência, as neuropatias periféricas de acordo com a invenção são simétricas.

Além disto, as neuropatias periféricas de acordo com a invenção são de preferência associadas à, ou manifestam-se por: • sintomas sensíveis: parestesia, disestesia, hipoestesia, dor, perturbações do equilíbrio, sintomas subjectivos distais; • sintomas motores: fraqueza, em especial das partes antero-externas das pernas, uma fraqueza proximal ou difusa, cãibras musculares durante o repouso ou fasciculações, ou • sintomas neurovegetativos: enjoos ortostáticos ou pós-prandiais, perturbações da sudação, perturbações da micção, perturbações da erecção e da ejaculação, diarreia motriz, sensação de repleção gástrica, sintomas tróficos, aparecimento de uma hiperqueratose e em seguida de uma ulceração indolor nos pontos de apoio da planta dos pés. 12

Mais preferivelmente, as neuropatias periféricas de acordo com a invenção associam-se ou manifestam-se com sintomas sensíveis-motores, em especial sintomas sensíveis, e mais especialmente uma dor.

As neuropatias periféricas de acordo com a invenção podem nomeadamente estar ligadas a, ser provenientes de, ou ser induzidas por uma diabetes em tratamento, um consumo regular e excessivo de álcool, uma insuficiência renal crónica, uma infecção (neuropatia infecciosa), tal como uma zona, uma irradiação (neuropatia radiativa), um processo inflamatório, lesões pós-traumáticas ou pós-cirúrgicas, por exemplo pós-ciáticas, eventuais antecedentes familiares de neuropatia, e da tomada de determinados medicamentos, em especial das seguintes classes: antimitóticos, antibióticos, antivirais, antiarrítmicos, anti-reumatismais, imunossupressores, antipsicóticos, antiepilépticos, antileprosos e antituberculosos. No entanto, é preferido, no quadro da invenção presente, que as neuropatias periféricas sejam ligadas a, induzidas por, ou que provenham da tomada de um medicamento, nomeadamente citostático ou anti-mitótico.

Os medicamentos ou compostos citostáticos ou anti-mitóticos são bem conhecidos dos especialistas da técnica. Trata-se de medicamentos ou de compostos que impedem ou limitam a multiplicação ou a divisão celular.

Estes medicamentos ou compostos são nomeadamente indicados 13 para o tratamento das doenças nas quais ocorre uma multiplicação celular anormal, tais como os cancros e as doenças proliferativas.

De preferência, os medicamentos ou compostos citostáticos ou antimitóticos de acordo com a invenção são seleccionados adentro do conjunto constituído por derivados da platina, tais como a cisplatina, a satraplatina, a carboplatina, e a oxaliplatina, da vincristina, da vinblastina, da doxorrubicina e dos taxóides.

Posologia e administração

De preferência, administra-se o composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima neste documento, ou o seu aceitável do ponto de vista farmacêutico, a uma dose unitária de entre 5 mg/kg e 100 mg/kg. Por outro lado, administra-se de preferência o composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima neste documento, ou o seu aceitável do ponto de vista farmacêutico, a um regímen de dosagem de entre 10 mg/kg/dia e 200 mg/kg/dia.

De preferência, igualmente, administra-se o composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima neste documento, ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, sob uma forma que seja conveniente para uma administração por via oral ou rectal. Deste modo, apresenta-se o composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima neste documento, ou o seu sal aceitável do 14 ponto de vista farmacêutico, sob a forma de um pó, de saquetas, de comprimidos, de gélulas ou de supositórios.

Composto adicional

Tal como se entende neste documento, «combinam-se» produtos ou compostos, que estão «em combinação», quando eles são ou estão associados de modo a que possam interactuar, ou que os seus efeitos ocorram ao mesmo tempo, no indivíduo ao qual eles são administrados, deste modo, os compostos ou os produtos podem ser administrados em conjunto, integrando uma mesma composição farmacêutica, ou então em separado, isto é em formas galénicas distintas e/ou por vias de administração distintas e/ou em alturas ou com durações da administração diferentes.

Quando o composto com a fórmula (I), tal como se definiu acima neste documento, ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, é combinado com pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas, a sua administração é de preferência tal que os seus efeitos terapêuticos se acumulem, de um modo aditivo ou sinérgico. São bem conhecidos do especialista da técnica compostos adicionais destinados à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas de acordo com a invenção, e eles estão nomeadamente descritos em Stojkovic & Donzé (2001) Neurologies 3: 291-301 e na conferência de 15 consenso e recomendações da Canadian Pain Society (2007) Pain Res. Manag. 12: 13-21. Trata-se em geral de compostos neuroprotectores e/ou analgésicos. De preferência, no quadro da invenção presente, o composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas é seleccionado de entre o conjunto constituído pelo NGF, pelo BDNF, pelo CNTF, pelo IGF-I, pela NT-3 e pela L-carnitina. O BDNF (brain-derived neurotrophic factor, factor neurotrófico derivado do cérebro), o CNTF (ciliary neurotrophic factor, factor neurotrófico ciliar), o IGF-I (Insulin-like growth factor-I, factor de crescimento análogo à insulina-I), e a NT-3 (neurotrofina-3) estão nomeadamente descritos em Apfel & Kessler (1995) Bailliere's Clin. Neurol. 4: 593-606. A L-carnitina está nomeadamente descrita em Uzun et al. (2005) Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 45: 343-51.

Quando o composto com a fórmula (I) tal como se definiu acima neste documento, ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, é combinado com pelo menos um composto adicional, citostático ou anti-mitótico tal como se definiu acima neste documento, a sua administração é de preferência tal que os efeitos do composto com a fórmula (I) tal como definida acima neste documento, ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, se oponham, impedindo-os, limitando-os, ou reparando as suas consequências, ao efeitos pró-neuropáticos do composto adicional citostático ou anti-mitótico. 16

Descrição das figuras

Figura 1 A figura 1 representa os efeitos do veiculo (testemunho), do estiripentol (1, 3, ou 10 μΜ) e do NGF (a 5 ng/mL) sobre o comprimento total dos neuritos (eixo das ordenadas, em pm) na ausência e em presença de cisplatina (a 4,5 pg/mL) durante 24 horas.

Cada coluna representa a média ± desvio padrão da média (DPM, n=12 medições por grupo). O símbolo estrela (*) representa a p<0,05 em comparação com os testemunhos respectivos (Veículo; sem cisplatina); o símbolo cardinal (#) representa a p<0,05 em comparação com os controlos tratados com a cisplatina (ANOVA ou prova de Kruskall Wallis, seguidas respectivamente pelo teste de Student Newmann Keuls ou de Dunn).

Figura 2 A figura 2 representa os efeitos do veículo (testemunhos), do estiripentol (1, 3, 10 pM) e do NGF (a 5 ng/mL) sobre o número de corpos celulares (eixo das ordenadas), na ausência ou na presença de cisplatina (a 4,5 pg/mL) durante 24 horas. 17

Cada coluna representa a média ± DPM (n=12 medições por grupo). 0 símbolo estrela (*) representa a p<0,05 em comparação com os testemunhos respectivos (Veiculo; sem cisplatina); o simbolo cardinal (#) representa a p<0,05 em comparação com os controlos tratados com a cisplatina (prova de Kruskall Wallis, seguida pelo teste de Dunn).

Figura 3 A figura 3 representa os efeitos do veiculo (testemunhos), do estiripentol (1, 3, 10 μΜ) e do NGF (a 5 ng/mL) sobre a libertação de LDH pelas células (eixo das ordenadas, valor da densidade óptica (DO)), na ausência ou na presença de cisplatina (a 4,5 pg/mL) durante 24 horas.

Cada coluna representa a média ± DPM (n=6 medições/grupo). O símbolo estrela (*) representa a p<0,05 em comparação com os testemunhos respectivos (Veículo; sem cisplatina); o símbolo cardinal (#) representa a p<0,05 em comparação com os controlos tratados com a cisplatina (prova de Kruskall Wallis, seguida pelo teste de Dunn).

Exemplo 18 0 princípio do estudo levado a cabo pelos inventores era o de estudar os efeitos neuroprotectores do estiripentol num modelo in vitro de neuropatias periféricas. Mais precisamente, eles estudaram a sobrevivência de neurónio sensíveis extraídos de gânglios raquidianos dorsais de embriões de rato cultivados em presença de um agente citotóxico, a cisplatina, co-aplicado com o estiripentol. Métodos

Produz-se uma co-cultura durante 5 dias, de neurónios sensíveis (—5—10 % da população celular cultivada) assocados com células de Schwann e fibroblastos (— 95 — 90% da população celular cultivada) num meio apropriado, tal como está descrito em Hall et al., (1997) J. Neurosci. 17: 2775-2784.

No 5o dia, inicia-se a incubação da cultura

celular durante 24 horas em presença de DMSO (a 0,1 %, veículo líquido) e de estiripentol (lote 162, Biocodex, França) a concentrações de 1, 3, e 10 μΜ, ou de NGF (referência 13290-010 da Invitrogen, França) (a 5 ng/mL), que se seleccionou como produto de referência. Associam-se 19 estas diferentes substâncias, ou não, com cisplatina (referência P4394, Sigma, França) (a 4,5 yg/mL).

Determina-se então a densidade das redes de neuritos (axónios e dendrites) marcada por um anticorpo anti-p-tubulina (referência T8660, Sigma, França), medindo o seu comprimento, bem como o número de corpos celulares objectivados por intervenção de um anticorpo anti-MAP2 (referência M4403, Sigma, França) tal como foi indicado por Gill & Windebank (1998) J. Clin. Invest. 101: 2842-2850.

Além disto, determina-se a quantidade de lactato desidrogenase (LDH) (Estojo de detecção, referência 1 644 793, Roche) libertada no meio extracelular, quantidade esta que é proporcional ao número de células lesionadas ou mortas devido á lise celular induzida pela cisplatina, tal como foi indicado por Koh & Choi (1987) J. Neurosci. Methods 20: 83-90.

Resultados

Tal como se esperava, a cisplatina induz uma diminuição da densidade das redes de neuritos (Fig. 1) bem como uma degenerescência dos corpos celulares (Fig. 2) , associada a uma lise celular (Fig. 3). Ά contrario, o NGF à concentração de 5 ng/ml apresenta uma actividade neurotrófica (Fig. 1, Fig. 2) e neuroprotectora (Fig. 1 a 3) . 20

No que toca ao estiripentol, ele tem como efeito diminuir o decréscimo da densidade das redes de neuritos (Fig. 1) e do número de corpos celulares neuronais (Fig. 2) induzida pela cisplatina. Além disto, os resultados obtidos após uma dosagem da LDH revelam um efeito neuroprotector do estiripentol (Fig. 3). Deste modo, neste modelo in vitro de neuropatia periférica, o estiripentol (1-10 μΜ) apresenta uma actividade neuroprotectora da mesma ordem da do NGF (a 5 ng/mL).

Lisboa, 3 de Outubro de 2012.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula (I) seguinte:

(0 na qual: • Ai, A2 e A3, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, • Ri, R2 e R3 representem independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, e • Y represente -OH, =0 ou -SH; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico 2 para utilização no tratamento das neuropatias periféricas.

2. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização conforme a reivindicação 1, com a fórmula (II) seguinte:

na qual n, Ai, A2, A3 e Ri sejam tais como se definiram na reivindicação 1.

3. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização conforme a reivindicação 1 ou a 2, com a fórmula (III) seguinte: OH

4. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização conforme uma das reivindicações 1 a 3, em que a neuropatia periférica esteja associada a uma dor. 3

5. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que a neuropatia periférica esteja ligada à tomada de um medicamento.

6. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante a reivindicação 5, na qual o medicamento seja um citostático ou um anti-mitótico.

7. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante uma das reivindicações 1 a 6, para uma administração a uma dose unitária de entre 5 mg/kg e 100 mg/kg.

8. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante uma das reivindicações 1 a 7, para administração com um regime de dosagem de entre 10 mg/kg/dia e 200 mg/kg/dia.

9. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante uma das reivindicações 1 a 8, sob uma forma conveniente para uma administração por via oral ou rectal.

10. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante uma das 4 reivindicações 1 a 9, sob a forma de um pó, de saquetas, de comprimidos, de gélulas ou de supositórios.

11. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante uma das reivindicações 1 a 10, combinado com pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas.

12. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante a reivindicação 11, em que o composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das neuropatias periféricas seja seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído pelo NGF, pelo BDNF, pelo CNTF, pelo IGF-I, pela NT-3 e pela L-carnitina.

13. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante uma das reivindicações 1 a 12, combinado com pelo menos um composto adicional citostático ou anti-mitótico.

14. Composto ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização consoante a reivindicação 13, em que o composto adicional citostático ou anti-mitótico seja seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído por cisplatina, satraplatina, carboplatina, oxaliplatina, vincristina, vinblastina, doxorrubicina, e os taxóides. 5

15. Composição farmacêutica, contendo a titulo de substâncias activas, pelo menos um composto com a fórmula (I) tal como se definiu numa das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos um composto adicional tal como se definiu na reivindicação 12 e/ou pelo menos um composto adicional tal como se definiu na reivindicação 13 ou na 14, eventualmente em associação com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.

16. Produtos contendo: - pelo menos um composto com a fórmula (I) tal como se definiu numa das reivindicações 1 a 3, ou um seu aceitável do ponto de vista farmacêutico, e - pelo menos um composto adicional tal como se definiu na reivindicação 11 ou na 12, e/ou - pelo menos um composto adicional tal como se definiu na reivindicação 13 ou na 14, a titulo de produto de combinação para uma utilização em simultâneo, em separado ou em alturas diferentes, para a prevenção ou para o tratamento das neuropatias periféricas. Lisboa, 3 de Outubro de 2012.