ES2242780T3 - Medios para la terapia adyuvante de la demencia que comprenden el acido alfa-lipoico. - Google Patents
Medios para la terapia adyuvante de la demencia que comprenden el acido alfa-lipoico.Info
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Abstract
Uso de ácido alfa-lipoico en forma reducida u oxidada, o derivados del mismo con la estructura de ditiolano intacta en forma de enantiómeros o sales, amidas, ésteres, tioésteres, éteres o metabolitos farmacéuticamente aceptables para producir un medicamento para la terapia adyuvante de demencias con una terapia básica de agentes pro- acetilcolinérgicos.
Description
Medios para la terapia adyuvante de la demencia
que comprenden el ácido alfa-lipoico.
La presente invención se refiere al uso de ácido
alfa-lipoico en forma reducida u oxidada, o
derivados del mismo con la estructura de ditiolano intacta en forma
de enantiómeros o sales, amidas, ésteres, tioésteres, éteres o
metabolitos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un
medicamento para la terapia adyuvante de demencias.
El estado anterior de la técnica se expone en las
siguientes publicaciones:
DE 4343592 C2, EP 0382066 A2, DE 4439477 C2, EP
0530446 B1, EP 0855396 A1, WO 99/06040, US nº 5.532.269, DE 4343593
A, US nº 5.599.835, US nº 5.569.670, EP 0869126 A1, PCT/GB98/02155,
PCT/US99/11178, DE 4327462 A1; The DANA Consortium, A randomized,
double-blind placebo-controlled
trial of deprenyl and thioctic acid in human immunodeficiency
virus-associated cognitive impairment, Neurology
50: 645-651, 1998; Di Ricco A., Roesler R., Quevedo
J., Walz R., Bianchin M., A randomized,
double-blind placebo-controlled
trial of deprenyl and thioctic acid in human immunodeficiency
virus-associated cognitive impairment, Neurology
52: 1920, 1999; Boysen K.H., Erfahrungen mit dem Präparat
Thioctacid auf einer psychiatrischen Station, Med. Welt,
395-400, 1967; Tirosh O., Sen C.K., Roy S.,
Kobayashi S., Packer L., Neuroprotective effects of
\alpha-lipoic acid and its positively charged
amide analogue, Free Rad. Biol. Med. 26 (11/12),
1418-1426, 1999; Packer L., Tritschler H.J., Wessel
K., Neuroprotection by the metabolic antioxidant
\alpha-lipoic acid, Free Rad. Biol. Med., 22
(1/2), 359-378, 1997; Stoll S., Hartmann H., Cohen
S.A., Müller W.E., The potent free radical scavenger
\alpha-lipoic acid improves memory in aged mice:
putative relationship to NMDA receptor deficits, Pharmacol.
Biochem. Behav. 46, 799-805, 1993; Stoll S., Rostock
A., Bartsch R., Korn E., Meichelbock A., Müller W.E., The potent
free radical scavenger \alpha-lipoic acid improves
memory in rodents, Ann. NY Acad. Sci. 717,
122-128, 1994; Loske C., Neumann A., Cunningham
A.M., Nichol K., Schinzel R., Riederer P., Münch G., Cytotoxicity
of advanced glycation endproducts is mediated by oxidative
stress, J. Neural Transm., 219-229, 1998; Hagen
T.M., Russel T., Ingersoll T., Lykkesfeldt J., Liu J., Wehr C.M.,
Vinarsky V., Batholomew J.C., Ames B.N.,
R-(+)-alpha-lipoic acid
supplemented old rats have improved mitochondrial function,
decreased oxidative damage and increased metabolic rate, FASEB
J. 13: 411-418, 1999; y Summary of product
characteristics for Thioctacid, ASTA Medica 1999.
El ácido \alpha-lipoico (ácido
tióctico, ácido
1,2-ditiolan-3-pentanoico)
es un cofactor biológico de las \alpha-cetoácido
deshidrogenasas en la mitocondria y participa en la
bio-oxidación de estos ácidos (piruvato,
\alpha-ceto-glutarato).
El ácido \alpha-lipoico se
utiliza en el tratamiento de sensaciones anormales asociadas con la
polineuropatía periférica diabética, y para el tratamiento de
desórdenes del hígado y de envenenamiento por setas y metales.
Mientras que anteriormente el efecto terapéutico se consideraba a
menudo incierto, estudios recientes de respuesta a la dosis y el
establecimiento de una terapia con una dosis suficientemente elevada
(>200 mg al día) en la práctica clínica han mejorado la situación
(resumen de características de producto para el Thioctacid).
Los efectos biológicos y terapéuticos del ácido
\alpha-lipoico en forma oxidada y reducida se
observan también en numerosos derivados y metabolitos, a veces
debilitados y a veces reforzados (por ejemplo en el ácido
3-cetolipoico, la lipoamida, la octotiamina, el
2-(N,N-dimetilamina)-etilamidolipoato-HCl,
el lipoato de tocoferilo y el lipoato de tocotrienilo, el
gamma-hidroxibuirato/lipoato, el éster de ácido
lipoico/vitamina E, derivados
N-acetil-p-aminofenólicos
del ácido lipoico y otros) (Tirosch et al., 1999, ver arriba,
EP 0855 396 A1, EP 0869126 A1, PCT/GB98/02155, PCT/WO 99/06040, DE
4327 462 A1).
Estos derivados se propusieron con el objetivo de
mejorar el metabolismo y la distribución in vivo, lo que
posiblemente pueda ocurrir también en la distribución dentro del
sistema nervioso central. Algunos derivados pueden también mejorar
los efectos (por ejemplo, la afinidad y la tasa de renovación) en
las dianas biológicas (sistemas biológicos redox como las
\alpha-cetoácido deshidrogenasas, la proteína H,
la tiorredoxina, la glutationa reductasa, o sistemas celulares redox
como la glutationa, la ubiquinona, el complejo I de la cadena
respiratoria, o proteínas sensibles a mecanismos redox o al grupo SH
y enzimas, el sistema NO, la catalasa, la lanzadera celular
cistina/cisteína, la homocisteína, la tirosina quinasa, la MAP
quinasa, iones metálicos (para la formación de complejos), la
alfa1-antiproteinasa, o factores de transcripción
sensibles a sistemas redox como el NF-kB o el AP1)
del ácido \alpha-lipoico, o bien pueden acoplar
otras moléculas activas al ácido \alpha-lipoico
con el objetivo de obtener un efecto farmacológico sinérgico
o
aditivo.
aditivo.
Por estos motivos, el término "ácido
\alpha-lipoico" se utiliza en este texto como
término general que, además de incluir los distintos enantiómeros,
el racemato y mezclas de los enantiómeros, incluye también derivados
(ésteres, tioésteres, éteres, sales, amidas, metabolitos, etc.),
siempre y cuando el grupo ditiolano activo del ácido
\alpha-lipoico siga siendo parcialmente
responsable del efecto biológico y medicinal de dichos
derivados.
Debido a la función antioxidante del ácido
\alpha-lipoico, se ha propuesto utilizar el ácido
\alpha-lipoico como suplemento alimenticio o como
producto nutritivo con fines médicos, solo o combinado con otras
substancias (US nº 5.569.670, US nº 5.599.835). Los suplementos
alimenticios o los alimentos con fines médicos son categorías de
productos controladas por las leyes nacionales de cada país, que
controlan la producción y comercialización de productos con fines
específicamente sanitarios en humanos que se encuentran fuera del
ámbito del sector farmacéutico convencional.
El ácido \alpha-lipoico también
se ha propuesto para el tratamiento de desórdenes circulatorios en
fumadores y diabéticos (US nº 5.532.269) y como agente reológico en
diabéticos (DE 4439477 C2).
Se ha descubierto que el enantiómero R(+) es
ventajosamente adecuado para controlar desórdenes inflamatorios y
para la citoprotección de las células
(EP 0382066 A2).
Se ha propuesto el enantiómero R(+) como derivado
ventajoso del ácido \alpha-lipoico racémico para
el tratamiento de la resistencia a la insulina (DE 4343593 A1) y
para el tratamiento de desórdenes en la captación de glucosa en el
sistema nervioso central (DE 4343592C2).
Se ha descrito (EP 0530446 B1) el uso ventajoso
del ácido \alpha-lipoico para desórdenes de
transmisión en el sistema nervioso central. Debido a su acción de
bloqueo de radicales libres, se han realizado investigaciones de
amplio alcance que describen el efecto neuroprotector del ácido
\alpha-lipoico. Éstas incluyen lesiones en el
sistema nervioso central asociadas a la isquemia cerebral, lesiones
debidas a aminoácidos excitatorios, lesiones mitocondriales, en
resumen, lesiones en el tejido cerebral en las que predominan los
procesos de radicales libres (Packer et al., 1997; Loske
et al., 1998).
En contraste con estas investigaciones de amplio
alcance sobre la protección de células nerviosas en desórdenes
agudos y crónicos del sistema nervioso central, hasta el momento se
dispone de muy pocos datos sobre la influencia en pérdidas de
capacidad funcional en el cerebro. Los primeros resultados sobre la
mejora de las manifestaciones de demencia fueron descritos en
pacientes con demencia esclerótica y en depresiones involutivas tras
la administración de 25-50 mg de ácido
\alpha-lipoico (Boysen 1967). Sin embargo, estos
resultados no se han confirmado en las décadas de utilización del
ácido \alpha-lipoico y deben considerarse
engañosos, según los conocimientos actuales, debido a una dosis
demasiado baja.
Sin embargo, posteriormente se ha descrito que el
ácido \alpha-lipoico, en dosis elevadas, produce
efectivamente una mejora de la capacidad de memoria en ratones
viejos, pero no en animales jóvenes (Stoll et al., 1993;
Stoll et al., 1994). Se ha descrito una influencia
beneficiosa del ácido
R-(+)-\alpha-lipoico sobre las
funciones motrices en animales en proceso de envejecimiento (Hagen
et al., 1999).
En base a esta razón fundamental, se inició un
primer estudio clínico. Sin embargo, no se observaron efectos
similares con terapia de dosis efectiva (600 mg) de ácido
\alpha-lipoico sobre la función cognitiva de
pacientes con demencia asociada al VIH, aunque se esperaban dichos
efectos debido a las propiedades antioxidantes del ácido lipoico por
un lado, y a los numerosos resultados obtenidos en experimentos con
animales sobre el efecto neuroprotector y la mejora del aprendizaje
en ratones viejos, lo que había constituido la razón fundamental
para el estudio clínico. Sin embargo, el ácido
\alpha-lipoico no tuvo efectos nulos; de hecho, se
observó un deterioro del aprendizaje (Di Rocco et al., 1999;
Dana Consortium, 1998) mediante la administración de ácido
\alpha-lipoico. La capacidad de aprendizaje verbal
y la memoria mermaron significativamente. Se observaron deterioros
en todos los demás ensayos realizados. Por lo tanto, el ácido
\alpha-lipoico no tuvo efectos nulos; al contrario
de la razón fundamental, mostró un marcado efecto farmacológico que
causó el deterioro de los síntomas de demencia. Este resultado fue
aún más decepcionante por el hecho de que, en este estudio, un
fármaco de control activo (el deprenilo) confirmó sus efectos
beneficiosos conocidos sobre la capacidad cognitiva en pacientes
afectados de demencia, con lo que se puede descartar un resultado
negativo casual en detrimento del ácido
\alpha-lipoico.
Demencia es una designación general para la
incapacidad de una persona de utilizar sus propias capacidades
mentales. La demencia derivada de un desorden cerebral suele tener
un curso crónico o progresivo, con un trastorno de muchas funciones
corticales superiores, incluyendo la memoria, el pensamiento, la
orientación, la comprensión, el cálculo, la capacidad de
aprendizaje, el habla y el juicio. Generalmente, los trastornos
cognitivos van acompañados de un deterioro del control emocional,
del comportamiento social o de la motivación.
Los criterios de demencia incluyen:
- \ding{226}
- Pérdida de capacidades intelectuales hasta el punto de que se ven trastornadas las capacidades sociales y ocupacionales.
- \ding{226}
- Cambios de personalidad, incluyendo una reducción del control o del impulso emocionales, o un comportamiento social más agresivo (también labilidad emocional, irritabilidad, apatía).
- \ding{226}
- Dificultades con el trabajo rutinario.
- \ding{226}
- Problemas graves de memoria, por ejemplo trastornos de la memoria a corto plazo y memoria a largo plazo. Se pierde capacidad de reconocimiento de factores comunes y diferencias.
- \ding{226}
- Aprender información nueva se hace más difícil.
- \ding{226}
- Decisiones irracionales incorrectas que conducen a situaciones peligrosas.
- \ding{226}
- Trastorno incipiente del habla y de la comprensión de lenguaje (afasia).
- \ding{226}
- Dificultad de coordinación de movimientos (apraxia).
- \ding{226}
- Incapacidad para reconocer objetos y personas (agnosia)
- \ding{226}
- Pérdida de la capacidad de calcular y escribir.
Los procesos exactos que causan la enfermedad no
se han explicado aún de forma definitiva. Generalmente existe una
elevada similitud en el cuadro clínico, y la causa patógena o el
tipo de demencia muchas veces sólo pueden establecerse post mortem.
Además, como es evidente, existen muchos tipos mixtos en los que una
pluralidad de causas cerebrales orgánicas para la demencia se
conjugan simultáneamente (o sucesivamente). Independientemente de la
causa cerebral orgánica primaria, la disfunción neuronal es evidente
en todas las demencias. Esta disfunción se caracteriza por un
trastorno de la transmisión de señales en el cerebro (trastorno de
la neurotransmisión), con la síntesis reducida o disminución de la
excreción de varios neurotransmisores (como la acetilcolina, la
dopamina y el glutamato, la serotonina y otros) o por una
disminución del efecto post-receptor, jugando un
papel que difiere individualmente según el tipo de enfermedad. Este
trastorno de la neurotransmisión determina el cuadro clínico de la
demencia con todas las distintas causas cerebrales orgánicas. En el
estado avanzado, la disfunción puede desarrollarse hasta la muerte
de las células neuronales. Los procesos inflamatorios crónicos
parecen ser significativos en algunos tipos de demencia,
especialmente la asociada al VIH y la demencia por Alzheimer
(McArthur et al., 1999; McGeer y McGeer, 1997).
El proceso clínico de pérdida de la función
cognitiva progresa lentamente y generalmente afecta a personas de
edad mediana y avanzada. El envejecimiento es el principal factor de
riesgo en el desarrollo de la demencia (Payami et al.,
1997).
Los tipos de demencia más importantes son:
La enfermedad de Alzheimer es una demencia
básicamente degenerativa de etiología desconocida pero con
características neuropatológicas y neuroquímicas particulares.
Generalmente tiene un inicio insidioso y se desarrolla lentamente
pero de forma continua a lo largo de los años (de dos a tres años,
aunque ocasionalmente más). El comienzo se da raras veces en edad
mediana (enfermedad de Alzheimer con comienzo presenil) pero con
mucha frecuencia en edades avanzadas (enfermedad de Alzheimer con
comienzo senil). En los casos que se desencadenan a una edad
anterior a entre 65 y 70 años, se observan con relativa frecuencia
casos similares en la familia con una progresión más rápida y
síntomas principales de lesiones temporales y parietales, incluyendo
disfasia o dispraxia. Los casos con un comienzo más tardío tienden a
desarrollarse más lentamente y se caracterizan por un trastorno más
general de las funciones corticales superiores. Análogamente, los
pacientes con síndrome de Down muestran una forma similar de
enfermedad de Alzheimer.
Se observan cambios característicos en el
cerebro: una reducción pronunciada de las poblaciones de neuronas,
especialmente en el hipocampo, en la substantia innominata, en el
locus coeruleus, en el córtex temporoparietal y frontal; aparición
de ovillos neurofibrilares, que consisten en filamentos helicoidales
apareados de proteínas del citoesqueleto; placas neuríticas
(argentofílicas) que consisten básicamente en amiloide, con un
desarrollo claramente progresivo (pero también placas sin amiloide)
y cuerpos granulovacuolares. También se han observado cambios
neuroquímicos, por ejemplo una reducción marcada de la enzima colina
acetiltransferasa, de la acetilcolina y de otros neurotransmisores y
neuromoduladores.
Generalmente, el supuesto diagnóstico de la
enfermedad de Alzheimer se basa únicamente en la valoración clínica
de los síntomas. Además de la presencia de demencia, resulta
característico un inicio insidioso con un deterioro lento. Mientras
que el inicio resulta difícil de establecer con seguridad, la
observación de la presencia de deficiencias puede provenir de
terceras personas. Otros criterios son: ausencia de indicios
clínicos o resultados específicos por examinación que indiquen un
desorden sistémico o cerebral que pueda ser causa de demencia (por
ejemplo, hipotiroidismo, hipercalcemia, deficiencia de vitamina B12,
deficiencia de niacina, neurosífilis, hidrocefalia de presión
normal, hematoma subdural); ausencia de inicio apoplético repentino
o signos focales neurológicos como hemiparesis, pérdida de
sensibilidad, escotomas y aparición de trastornos de coordinación en
la fase temprana de la enfermedad.
La demencia vascular (antiguamente
arteriosclerótica), incluyendo la demencia
multi-infarto, difiere de la demencia asociada a la
enfermedad de Alzheimer por su inicio, sus características clínicas
y su curso. Con bastante frecuencia la historia presenta ataques
isquémicos transitorios con trastornos breves de la conciencia,
paresis transitoria o pérdida de visión. La demencia puede seguir a
una sucesión de accidentes cerebrovasculares agudos o, con menor
frecuencia, un ataque individual. Este tipo de demencia, que suele
presentar su inicio a una edad avanzada, puede aparecer de repente
después de un único episodio isquémico, o bien desarrollarse
progresivamente. Generalmente es consecuencia de un infarto en el
cerebro como resultado de un desorden vascular, incluyendo la
hipertensión cerebrovascular. Los infartos suelen ser pequeños pero
sus efectos son acumulativos.
La demencia es una condición previa para el
diagnóstico. Generalmente, el trastorno cognitivo es no uniforme, de
modo que puede aparecer pérdida de memoria, trastornos intelectuales
y signos focales neurológicos. La comprensión y el juicio pueden
conservarse relativamente bien. Un inicio repentino, un deterioro
progresivo y los signos y síntomas focales neurológicos aumentan la
probabilidad del diagnóstico. En algunos casos, puede confirmarse
únicamente mediante tomografía computarizada o, eventualmente,
mediante investigación neuropatológica. Algunas características
adicionales que pueden aparecer son hipertensión, soplos carotídeos,
labilidad emocional con episodios depresivos transitorios, lloros o
risa descontrolada y episodios transitorios de nublamiento de la
conciencia o delirios, generalmente causados por infartos
posteriores. La personalidad se suele conservar relativamente bien,
pero en cierto número de casos pueden desarrollarse cambios de
personalidad con apatía o desinhibición o una acentuación de rasgos
previos de personalidad como egotismo, actitudes paranoides o
irritabilidad.
Demencia progresiva con inicio en edad mediana,
generalmente entre los 50 y los 60 años, caracterizada por cambios
tempranos y lentamente progresivos en el carácter y pérdida de
capacidades sociales. La enfermedad es causa de trastornos de las
funciones intelectuales, memorísticas y del habla con apatía,
euforia y ocasionalmente fenómenos extrapiramidales. El cuadro
neuropatológico muestra una atrofia localizada de los lóbulos
frontal y temporal, pero sin más placas neuríticas ni ovillos
neurofibrilares que los habituales para la edad. Los casos con un
inicio temprano suelen presentar un curso maligno. Los trastornos
sociales y de comportamiento suelen producirse antes de los
trastornos obvios de memoria. Al contrario que en la enfermedad de
Alzheimer, los síntomas cerebrales frontales son más pronunciados
que los síntomas cerebrales temporales y parietales.
Una demencia que se desarrolla durante el curso
de una enfermedad de Parkinson preexistente (especialmente en sus
formas graves). Hasta hoy, no ha sido posible describir
características clínicas inequívocamente distintivas. La demencia
puede ser distinta a una demencia asociada a la enfermedad de
Alzheimer o a una demencia vascular; sin embargo, existen indicios
de que se dan simultáneamente una de estas dos formas de demencia
junto con la enfermedad de Parkinson.
Esta forma de demencia se asume en casos de
cognición fluctuante (especialmente variaciones de la atención y
vigilancia) y dos de los tres puntos siguientes:
alucinaciones visuales detalladas
síntomas parkinsonianos
sensibilidad neuroléptica excepcional en relación
con el desarrollo de parkinsonismo.
Desorden caracterizado por trastornos cognitivos
que satisfacen los criterios clínicos para el diagnóstico de
demencia en ausencia de una enfermedad o desorden de existencia
simultánea (aparte de la infección por VIH) que pueda explicar el
cuadro clínico. Los síntomas típicos de la demencia asociada al VIH
son falta de memoria, lentitud, falta de concentración y
dificultades para resolver problemas y leer. Son frecuentes la
apatía, disminución de la espontaneidad y la exclusión social. En
una minoría de los afectados, la enfermedad puede tomar la
apariencia de un desorden afectivo, de una psicosis o ataques. Con
frecuencia, la exploración física revela temblores, trastornos de
los movimientos repetidos rápidos, trastornos del equilibrio,
ataxia, hipertonía, hiperreflexia general, fenómenos de
desinhibición frontal y trastornos de los movimientos de seguimiento
y sacádicos del ojo. Los niños pueden presentar un desarrollo
defectuoso del SNC causado por el VIH, que se caracteriza por
retraso del desarrollo, hipertonía, microcefalia y calcificación de
los ganglios basales. Una diferencia respecto a los adultos es que
la implicación neurológica suele tener lugar sin infecciones
oportunistas y neoplasmas.
Generalmente, pero no exclusivamente, la demencia
asociada al VIH conduce a una demencia comprensiva grave, al mutismo
y a la muerte.
Se han desarrollado métodos estándares para el
análisis rutinario de demencias, por ejemplo, el miniexamen del
estado mental (MMSE) o la escala de evaluación para la enfermedad de
Alzheimer (ADAS). Otros métodos son: GDS: escala de deterioro global
(Reisberg et al., 1982); FAST: evaluación funcional del
estadio (Reisberg, 1988).
El ensayo para el miniexamen del estado mental
fue publicado por Marshall Folstein en 1975 y en un principio se
concibió como un ensayo para diferenciar funciones cognitivas
(Folstein et al., 1975). Como el ensayo es breve, ahora se
utiliza como ensayo analítico en estudios para establecer criterios
de inclusión/exclusión. El ensayo abarca la orientación, la
atención, la memoria a corto y medio plazo, la búsqueda de palabras,
la lectura, la escritura, y además debe obedecerse una orden para
llevar a cabo un acción. Las tareas están designadas en el ensayo de
tal modo que pueden ser llevadas a cabo sin dificultad por personas
sin trastornos cognitivos. La puntuación máxima que puede alcanzarse
es 30, y una puntuación menor de 24 indica un desorden de demencia.
Generalmente se diferencian los siguientes niveles (Zec et
al., 1992):
| Puntuación MMSE mayor de 24 | = muy leve |
| 20 – 23 | = leve |
| 10 - 19 | = moderado |
| 0 – 9 | = grave |
Otro ensayo para establecer el estado
neuropsicológico de un paciente de demencia es la "escala de
evaluación para la enfermedad de Alzheimer-subescala
cognitiva (ADAS-Cog)" (Rosen et al.,
1984). La escala de evaluación para la enfermedad de Alzheimer fue
inventada por W. G. Rosen, R. C. Mohs, 1988, Rosen y K. L. Davis,
1984, y la versión alemana fue producida por R. Ihl y G. Weyer,
Beltz Test 1993. El ADAS, en un principio, no se concibió como
instrumento de diagnóstico, pero diferencia muy bien las personas
afectadas de demencia de sujetos de control sanos de la misma edad.
En el ADAS pueden distinguirse los siguientes criterios: área
cognitiva, área no-cognitiva, memoria,
orientación/praxis, función motriz, depresión, síntomas psicóticos,
concentración/cooperación, habla. En la versión utilizada aquí, el
habla se incluye en el área cognitiva, siendo así posible una
puntuación negativa máxima de 70. Fue posible demostrar para
personas afectadas de demencia tipo Alzheimer que toda la escala se
incrementa de 5 a 7 puntos de promedio en el curso de 12 meses, y 14
puntos de promedio en el curso de 24 meses. En este sentido, los
aspectos incluidos en la parte cognitiva son los más sensibles.
Como para el MMSE, puede establecerse una
categorización para el ADAS:
| Puntuación ADAS: menor de 23 | = muy leve, |
| 24 - 38 | = leve, |
| 39 - 53 | = moderado, |
| más de 54 | = grave. |
Todas las sustancias reactivas disponibles en
este momento en el sector de las demencias (incluyendo los fármacos
nootrópicos), desgraciadamente, sólo proporcionan mejoras marginales
en terapia para pacientes que presentan deficiencias cognitivas
sintomáticas. A menudo, las medicinas proporcionan una mejora
únicamente durante unos meses y deben ser seleccionadas
cuidadosamente en base al perfil de tolerabilidad. Incluso una
ralentización de la progresión de la pérdida de función cognitiva
debe considerarse un avance terapéutico. Muy raramente, los
pacientes responden tan positivamente como para apreciar una mejora
temporal en la cognición, pero esto no conduce a la detención
permanente del curso de la enfermedad.
Es común a todas las sustancias activas que la
transmisión de señales neuronales trastornada mejore de formas muy
variadas. Esto es válido tanto para los ingredientes activos que
mejoran el flujo sanguíneo del cerebro (extractos de gingko,
cinarizina, hihidroergotoxinas, nicergolina, piracetam,
pentoxifilina, piritinol, vinpocetina), para los que mejoran el
rendimiento de las células nerviosas o las protegen (bloqueantes del
canal de calcio, antagonistas del NMDA, memantinas) o para los que
mejoran la transmisión de señales en el cerebro por otras vías (por
ejemplo, pro-acetilcolinérgicos, como el Aricept
(sustancia activa: donezepilo), Exolon (sustancia activa: ENA 713),
o rivastigmina).
Debido a la inmensa demanda de otros medicamentos
eficaces y bien tolerados, hay una serie de sustancias en desarrollo
clínico (galantamina, propentofilina). Junto a estas sustancias se
emplean agentes antiinflamatorios (fármacos antiinflamatorios
no-esteroideos como el ibuprofeno, el ácido
acetilsalicílico o el diclofenaco). También se investiga si
sustancias como la vitamina E muestran efecto clínico.
En resumen, puede decirse que, desgraciadamente,
hasta ahora existen muy pocos enfoques terapéuticos que, a lo sumo,
tienen un efecto estabilizador temporal pero no proporcionan una
protección permanente frente al progreso ulterior de la
demencia.
Sorprendentemente, ahora se ha observado que la
administración adyuvante de ácido \alpha-lipoico
en una dosis suficiente a una terapia básica con agentes
pro-acetilcolinérgicos mejora de un modo particular
las deficiencias de capacidad de las personas afectadas de demencia
y retrasa o detiene el deterioro natural en las manifestaciones de
las deficiencias. Este comportamiento es inusual en una sustancia
medicinal, que muestra un efecto beneficioso claro y pronunciado
únicamente en combinación. Normalmente, la combinación de dos
sustancias efectivas en monoterapia puede tener un efecto
beneficioso aditivo o sinérgico. Resulta inesperado, sin embargo,
que una sustancia que presenta un efecto nulo o incluso adverso en
monoterapia presente un efecto beneficioso en combinación.
Los pacientes con manifestaciones clínicas de
deficiencias asociadas a demencias y supuestas lesiones cerebrales
basadas en demencia por Alzheimer o demencia vascular o un supuesto
diagnóstico similar se trataron con medicamentos para mejorar las
deficiencias cognitivas sintomáticas (nootrópicos). Como todas las
sustancias activas actualmente disponibles en el sector de las
demencias proporcionan únicamente demencias marginales, se
justificó, a pesar del primer estudio de resultados decepcionantes,
la administración de ácido \alpha-lipoico en dosis
elevadas en pacientes con esta terapia básica. El efecto de la
terapia se evaluó utilizando escalas clínicas estandarizadas de
demencia, usuales actualmente y caracterizadas por una gran
fiabilidad. Estas comprenden el miniexamen del estado mental (MMSE)
o la escala de evaluación para la enfermedad de Alzheimer (ADAS). La
ventaja de estos instrumentos clínicos consiste en que puede
establecerse de forma fiable la gravedad de la demencia
independientemente de la base cerebral orgánica del cuadro clínico
de la demencia, que generalmente no es inequívoco.
Paciente 1 (nacido en 1945), hombre, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 12/98; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 3/4, pérdidas cognitivas moderadas; FAST: disminución
de las capacidades para completar tareas complejas, pierde el
trabajo porque el paciente se vuelve muy inseguro, necesita ayuda en
las relaciones oficiales y en la planificación de sus tareas
rutinarias en casa.
El paciente ha recibido Aricept (5/10 mg/dia)
durante 4 meses, durante los cuales el estado cognitivo se deterioró
1 punto en el MMSE. Tras 4 semanas de terapia adicional con 600 mg
de ácido \alpha-lipoico, la puntuación MMSE mejoró
2 puntos y la puntuación ADAS decreció entre 6 y 18 puntos. El
paciente volvió a ser capaz de escribir su nombre y dirección de
forma legible, conducir una bicicleta y participar en deportes.
Paciente 2 (nacido en 1948), mujer, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 10/97; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 5/6, pérdidas moderadamente graves; FAST: necesita
mucha ayuda en la realización de tareas rutinarias, y debe ser
vigilada por sus padres, con los que vive.
El paciente ha recibido Aricept (5/10 mg/dia)
durante 12 meses. El estado cognitivo se ha deteriorado
continuamente, en 7 puntos en el MMSE y hasta llegar a los 53 puntos
en el ADAS.
Debido a un ánimo depresivo típico de la
demencia, el paciente ha estado tomando Remotiv (hierba de San Juan)
durante 5 meses y 600 mg de vitamina E durante 12 meses. Al
incorporar la terapia adicional con 600 mg de ácido lipoico, la
obediencia del paciente mejoró considerablemente, y en el curso de
los 7 meses siguientes la puntuación MMSE mejoró en 1 punto y la
ADAS mejoró en 11 puntos.
Paciente 3 (nacido en 1930), hombre, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 5/97; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 4/5, pérdidas cognitivas moderadas; FAST: necesita
mucha ayuda de su mujer.
El paciente ha recibido Aricept (5 mg/dia)
durante 13 meses y adicionalmente 600 mg de vitamina E.
Durante este período, la puntuación MMSE se deterioró 2 puntos y la
ADAS aumentó 14 puntos. Tras la terapia adicional con 600 mg de
ácido lipoico, las funciones cognitivas mejoraron en 1 punto en la
puntuación MMSE, y la ADAS se recuperó en 2 puntos. El paciente se
siente mejor y vuelve a ser capaz de acompañar a su mujer con
bastante frecuencia. Es capaz de hacer pequeñas compras porque la
tienda es directamente adyacente a su casa. El GDS mejoró en 4
puntos.
Paciente 4 (nacido en 1940), hombre, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 11/96; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 3/4, pérdidas cognitivas moderadas, pérdida de
trabajo, FAST: necesita ayuda de su mujer.
El paciente ha recibido Aricept (5/10 mg/dia)
durante 19 meses, y durante 20 meses 300 mg de aspirina y 600 mg de
vitamina E. La capacidad cognitiva mostró un decrecimiento de 5
puntos en la puntuación del MMSE y de 9 en la ADAS. Tras
administrarle 600 mg de ácido lipoico durante 8 meses, la puntuación
MMSE mejoró en 2 puntos, y la ADAS retrocedió 3 puntos. El paciente
vuelve a ser capaz de tomar parte en conversaciones, participar en
deportes y llevar a cabo pequeñas tareas domésticas.
Paciente 5 (nacido en 1931), mujer, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 5/1998; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 4/5, pérdidas cognitivas moderadas, FAST: necesita
ayuda en todas las tareas domésticas, al lavarse y al vestirse. El
paciente ha recibido Aricept (5/10 mg/dia) durante 24 meses,
tratamiento adicional con Accuzide 20 (agente reductor de la presión
sanguínea), con Akatinol y 600 mg de vitamina E. A pesar de esta
terapia, el paciente mostró un deterioro de 6 puntos en la
puntuación MMSE. En los primeros 3 meses posteriores a la
administración de 600 mg de ácido lipoico, la puntuación MMSE del
paciente mejoró en 1 punto, y el GDS mejoró en un nivel, ahora nivel
4. Actualmente el estado se está manteniendo. Además, el paciente
muestra una mejora en las funciones motrices coordinadas y por lo
tanto es capaz de conducir una bicicleta si va acompañado y realizar
algunas tareas en el
jardín.
jardín.
Paciente 6 (nacido en 1919), hombre, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 9/1996; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 4/5, pérdidas cognitivas moderadas, FAST: necesita
ayuda en todas las áreas domésticas de la vida cotidiana.
El paciente se ha tratado con Aricept (5/10
mg/dia) durante 13 meses y ha estado tomando aspirina 100 durante 5
años y Rökan (Gingko biloba) y 600 mg de vitamina E durante 3 años.
A pesar de ello, la puntuación MMSE mostró un deterioro de 5 puntos
en la demencia. Desde que fue tratado con 600 mg de ácido lipoico no
ha habido más deterioro, y la puntuación ADAS ha perdido 8 puntos.
El paciente es capaz de participar en muchas actividades fuera de su
casa y el GDS mejoró 4 puntos.
Paciente 7 (nacido en 1939), hombre, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 4/97; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 4, pérdidas cognitivas hasta el punto que el paciente
tuvo que dejar su trabajo como directivo, FAST: problemas al tratar
con autoridades y afrontar temas complejos.
El paciente ha recibido Aricept (5 mg/dia)
durante 6 meses y adicionalmente con 600 mg de vitamina E. En este
periodo la demencia mostró un deterioro de 6 puntos en la puntuación
MMSE. Desde que fue tratado con 600 mg de ácido lipoico, el progreso
pronto se detuvo y tras 2 meses se observó una ligera mejora, de 1
punto, en la puntuación MMSE, mientras que la ADAS se mantuvo
constante. El paciente fue capaz de cuidar de sí mismo con poca
ayuda durante algunos días en los que su mujer tuvo que ausentarse.
Vuelve a ser capaz de realizar pequeñas compras.
En UB, se observó que la terapia con ácido
\alpha-lipoico se puede proseguir con éxito
incluso deteniendo la terapia básica.
Paciente 8 (nacido en 1942), hombre, diagnóstico
de demencia de Alzheimer 6/99; al inicio de la terapia con ácido
lipoico: GDS: 3, el paciente debe renunciar a su trabajo porque ha
perdido la capacidad de cálculo. Tratamiento con Aricept (5/10
mg/día) durante 8 semanas, tratamiento con 600 mg de ácido lipoico
durante 4 semanas. Al inicio del tratamiento con 600 mg de ácido
lipoico, la puntuación MMSE era 18, y ahora es 20; La puntuación
ADAS ha decrecido 3 puntos, hasta los 35 puntos de error.
Paciente 9 (nacido en 1938), hombre, diagnóstico
de demencia de cuerpos de Lewy 7/96; GDS: 5/6, trastornos cognitivos
graves, FAST: necesita ayuda de su mujer en todos los ámbitos de la
vida diaria. El paciente ha sido tratado con Aricept 5 mg durante 12
meses, Madopar T 1x125/diario y Madopar Depot durante la noche. El
paciente alcanzó una puntuación MMSE de 17. Tras el tratamiento con
600 mg de ácido lipoico, se observó una mejora de 3 puntos en la
puntuación MMSE, el paciente mejora su capacidad de habla hasta el
punto de que vuelve a ser capaz de comunicarle informaciones
importantes a su mujer, y la progresión se detiene. El paciente está
más capacitado para realizar muchas actividades cotidianas.
Paciente 10 (nacido en 1929), hombre, diagnóstico
de atrofia cerebral frontal 3/1999; GDS: 3, FAST: el paciente es
ligeramente agresivo y a su mujer le resulta muy difícil manejarlo.
El paciente ha sido tratado con Exelon 6 mg/día durante 9 meses,
periodo durante el cual la puntuación MMSE decreció 5 puntos. Tras
el tratamiento adicional con 600 mg de ácido lipoico, fue posible
alcanzar una mejora de 1 punto en la puntuación MMSE. El paciente
vuelve a ser capaz de salir a pasear solo y realizar muchas
actividades cotidianas, como conducir una bicicleta.
Paciente 11 (nacido en 1925), hombre, diagnóstico
de demencia más parkinsonismo 11/96; GDS: 5, FAST: el paciente
necesita ayuda de su mujer en todas las actividades diarias. El
paciente ha sido tratado con Aricept 5/10 mg/día durante 17 meses,
adicionalmente con Madopar T (3x125 mg) desde 6/1999 y
adicionalmente con 600 mg de ácido lipoico durante 4 meses. Fue
posible detener la progresión observada hasta ese momento y
actualmente no hay deterioro evidente. Las puntuaciones MMSE y ADAS
se han mantenido al mismo nivel. El paciente vuelve a ser capaz de
realizar pequeñas actividades cotidianas sencillas.
Paciente 12 (nacido en 1935), mujer, diagnóstico
de atrofia cerebral frontal desde 4/1966; GDS: 3, FAST: paciente
significativamente agresivo con, además, deficiencias cognitivas y
afasia motora.
El paciente ha sido tratado con Zoloft 50
(fármaco psicoactivo), aspirina 100, gingko biloba, Eunerpan
(fármaco psicoactivo, discontinuamente) y durante 8 semanas con
Aricept (5/10 mg/día), y durante 4 semanas con 600 mg de ácido
lipoico. La puntuación MMSE ha aumentado de 16 a 18 puntos en este
breve período de tiempo y la puntuación ADAS disminuyó en 5 puntos
desde los 41 a los 36 puntos. La obediencia del paciente aumenta
marcadamente (fases agresivas) de modo que su marido puede cuidar
mucho mejor ahora de su mujer.
El ácido \alpha-lipoico o sus
derivados pueden producirse en formas de dosificación oral
(comprimidos o cápsulas de liberación rápida o lenta, soluciones
para ser bebidas o suspensiones) o parenteralmente por vía
intravenosa o intramuscular a partir de ampollas o infusiones listas
para su uso según la técnica anterior general, como se describe, por
ejemplo, en los siguientes documentos:
EP 901211340.5, EP 0858 802 A2, EP 0318 891 A1,
EP 0 560 092 B1, US 005650429A, US 005334612A,
US 005569670A, US 9755433 A, PCT/US99/11178 y especificación
publicada japonesa (hei) 1-335772 (25.12.1989).
Los productos fabricados de este modo pueden
sacarse al mercado etiquetados con el objetivo de utilizarse para
demencias, siendo necesario que cumplan con las regulaciones
nacionales apropiadas en las instrucciones de uso para el personal
médico y los pacientes. A este respecto, los productos pueden variar
dentro del marco legal a partir de medicamentos o, en caso
apropiado, a partir de suplementos alimenticios.
Es posible utilizar dosis efectivas de ácido
\alpha-lipoico como adyuvante en una terapia de
demencia. Las demencias pueden variar ampliamente en su base
cerebral orgánica (demencia de Alzheimer, demencia de Pick, demencia
vascular, demencia parkinsoniana y muchas otras o, por otro lado,
sobre la base de los tipos mixtos comunes).
A este respecto, la terapia básica consiste en la
administración de agentes pro-acetilcolinérgicos. El
ácido \alpha-lipoico puede administrarse como
terapia adicional en casos de demencia leve, moderada o grave, junto
con uno o más productos contra la demencia, o bien administrarse
solo a ciertos intervalos después de un pretratamiento y hasta que
aparece un deterioro significativo.
También son adecuados para la terapia pacientes
afectados de predemencia con trastornos crónicos o temporales de las
capacidades cognitivas o de las actividades de la vida cotidiana o
un trastorno general del tono. En la literatura, este grupo de
pacientes se denominan pacientes DCL (pacientes de deterioro
cognitivo leve). La prioridad para pacientes con predemencia y
pacientes con demencia leve que hasta el momento hayan mostrado
pocos síntomas clínicamente remarcables se debe a aspectos
preventivos como el mantenimiento durante tanto tiempo como sea
posible de las capacidades ocupacionales y privadas y la capacidad
de trabajo, y la evitación durante tanto tiempo como sea posible de
la necesidad de cuidados, sin que estos objetivos terapéuticos dejen
de tener importancia para pacientes totalmente dementes.
Durante la administración de ácido
\alpha-lipoico es posible también administrar
otros productos para la terapia de trastornos cognitivos
(politerapia) o integrar procedimientos psiquiátricos en la
estrategia individual de tratamiento. Otros objetivos de la terapia,
además de la mejora efectiva de las funciones cognitivas, pueden
ser: mejora de las capacidades motrices deterioradas y del tono
físico y mental, alivio de los síntomas concomitantes depresivos y
psiquiátricos/psicóticos, mejora de la respuesta del paciente a la
terapia básica efectiva y al régimen terapéutico individual no
médico, y además mejora de la tolerabilidad del régimen terapéutico
global, reducción de la necesidad de cuidados y de los gastos por
cuidados, mejora en las actividades de la vida diaria, y donde
resulte apropiado, restauración de la capacidad de trabajo. Los
últimos puntos pueden ser importantes también en el marco de una
estrategia de tratamiento de predemencia.
El ácido \alpha-lipoico puede
administrarse por vía oral o parenteral (intravenoso,
intramuscular), siendo posible para una terapia oral la utilización
de formulaciones farmacéuticas sólidas o líquidas de liberación
rápida o de liberación lenta.
Pueden administrarse como dosis diaria dosis de
100-2000 mg de ácido
\alpha-lipoico o cantidades molares equivalentes
de un derivado -considerándose como unidad molar la estructura
intacta de ditiolano-, siendo posible la administración de la dosis
diaria como dosis individual o en dosis divididas distribuidas a lo
largo del día, preferentemente de 1 a 3 dosis. Preferentemente, se
administran como dosis diaria 300-1200 mg de ácido
\alpha-lipoico, siendo posible la
administración de la dosis diaria como dosis individual o en
2-3 dosis divididas equivalentes distribuidas a lo
largo del día.
Análogamente, pueden utilizarse derivados del
ácido \alpha-lipoico en forma reducida u oxidada
(por ejemplo, sales, ésteres, tioésteres, éteres, amidas,
metabolitos), siempre que sean administrados en una dosis tal que se
alcancen concentraciones o efectos biológicos equivalentes en las
estructuras diana (sistemas biológicos redox).
Se utiliza preferentemente el ácido
\alpha-lipoico ópticamente dextrorrotatorio (ácido
R-(+)-\alpha-lipoico o ácido
R-(-)-dihidrolipoico). El ácido
\alpha-lipoico o sus derivados pueden
administrarse en combinación libre o fija con una o más sustancias
activas para mejorar los trastornos cognitivos en combinaciones
efectivas.
Es posible añadir vitamina C y derivados,
vitamina E y tocoferoles, ubiquinona, vitaminas
B1-12, tiamina, riboflavina, ácido pantoténico,
niacina, biotina, inositol,
\beta-caroteno, zinc, magnesio, selenio, taurinas,
colina, N-acetilcisteína y derivados, ácidos grasos
insaturados, ácidos grasos esenciales de las series
n-3 y n-6, ácido
gamma-linolenico y derivados, aspirina y fármacos
antiinflamatorios no esteroideos, L-carnitina y
derivados, hierba de San Juan y preparaciones de ajo en combinación
libre o fija con el ácido \alpha-lipoico.
El ácido \alpha-lipoico y las
sustancias activas básicas para la terapia de trastornos cognitivos
pueden procesarse y usarse en forma de las categorías de productos
medicamentos, suplementos alimenticios o alimentos con fines
médicos.
Claims (6)
1. Uso de ácido alfa-lipoico en
forma reducida u oxidada, o derivados del mismo con la estructura de
ditiolano intacta en forma de enantiómeros o sales, amidas, ésteres,
tioésteres, éteres o metabolitos farmacéuticamente aceptables para
producir un medicamento para la terapia adyuvante de demencias con
una terapia básica de agentes
pro-acetilcolinérgicos.
2. Uso según la reivindicación 1 de ácido
R(+)-alfa-lipoico en forma oxidada o
reducida como derivado del ácido alfa-lipoico.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
existe un uso adicional de uno o más agentes terapéuticos contra la
demencia, o uno o más ingredientes activos para mejorar la
neurotransmisión.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en el que existe un uso adicional de una o más de las
siguientes substancias, seleccionadas de entre la vitamina C y
derivados, la vitamina E y los tocoferoles, la ubiquinona, las
vitaminas B1-12, la tiamina, la riboflavina, el
ácido pantoténico, la niacina, la biotina, el inositol, el
beta-caroteno, el zinc, el magnesio, el selenio, las
taurinas, la colina, la N-acetilcisteína y
derivados, los ácidos grasos insaturados, los ácidos grasos
esenciales de las series n-3 y n-6,
el ácido gamma-linolenico y derivados, la aspirina y
fármacos antiinflamatorios no esteroideos, la
L-carnitina y derivados, la hierba de San Juan y las
preparaciones de ajo.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 para pacientes con predemencia.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, en el que el ácido alfa-lipoico se administra
sólo a determinados intervalos como terapia adyuvante al agente
pro-acetilcolinérgico después de haber realizado el
pretratamiento hasta que aparece un deterioro significativo.
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