CN101765428A - 多巴胺稳定剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多巴胺稳定物质通过1-20mg的日剂量口服、皮下或肌内的方式或以0.1-2mg的日剂量静脉内的方式在治疗以多巴胺系统功能减退为特征的神经学或精神病学病症中的用途。本发明还涉及多巴胺稳定物质通过25-50mg的日剂量口服、皮下或肌内的方式在治疗由神经回路不稳定引起的病症中的用途。
Description
背景技术
多巴胺稳定剂是一类具有逆转体内多巴胺功能不足以及过强的能力的化合物。这类化合物的例子为苯基哌啶(-)-OSU6162和ACR16。
化合物(-)-OSU6162(S-(-)-3-[3-甲基磺酰基苯基]-1-丙基哌啶)属于由瑞典哥德堡大学药学院与美国Kalamazoo,Michigan,Upjohn公司(Sonesson等1994)合作研发的一类苯基哌啶。若以动物体内模式表征时,这类药剂表现出与部分多巴胺D2/D3受体激动剂(-)-3-PPP(S-(-)-3-[3-羟苯基]-1-丙基哌啶)相似的特征。这在依赖于基线活性水平的行为方面尤其准确,不仅包括抑制作用还包括弱刺激作用。甚至在高剂量给药之后不动(immobility)(“癫痫症”)的趋向明显弱化(Natesan等2006),且在论证抗精神病药作用的临床研究中未出现锥体外副作用(Gefvert等2000,L Lind-stróm,未公开数据,Carlsson和Carlsson 2006)。在这些方面这类药剂类似于(-)-3-PPP。此外,在体外研究中,它们虽表现出对多巴胺D2受体的中度亲和力,但在动物离体实验中明确地记载了它们与这类受体的结合。然而,(-)-OSU6162及其同源物在体内或离体模式中对多巴胺受体未表现出任何固有的活性信号(Sonesson等1994)。这些化合物如(-)-3-PPP是苯基哌啶,但它们不同于在苯环的3位上具有吸电子取代基而不是(-)-3-PPP的OH基的这些药剂。假定OH基分别对于(-)-3-PP和(+)-3PPP的部分和接近全部的多巴胺D2/D3-受体激动剂特性都很重要。
在无部分激动剂(partial agonism)时,(-)-OSU6162和其同源物的行为特征与(-)-3-PPP有些类似,这需要一个解释。至今阐明这个问题的尝试是基于多巴胺D2受体异质性(heterogeneity)的假设(参见Carlsson等2004,Carlsson和Carlsson 2006)。
目前,物质(-)-OSU6162或S-(-)-3-[3-甲基磺酰基苯基]-1-丙基哌啶)以至少每天25mg且通常更高的临床剂量来应用。主要的缺点在于已发现如此的高剂量可能与高于正常的QTc值、心律不齐、或心律紊乱(例如扭转性室性心动过速)相关联。
发明内容
本发明是基于在体外多巴胺“稳定剂”(-)-OSU6162对多巴胺D2受体功能的刺激和抑制作用的发现的。本发明如所附权利要求所定义。
附图说明
图1.在不同浓度的多巴胺和(-)-OSU6162的存在下,GTPgammaS35并入CHO-hD21膜。完整实验的概况。对于统计,参见图2和3的图例。
图2.暴露于不同浓度且无多巴胺的(-)-OSU6162中,GTPgammaS35并入CHO-hD21膜。
数据是平均值和标准偏差值(SD),以cpm表示(零值N=6,其他组N=3)。ANOVA显示了处理组之间的显著差异(F(4,12)=4.76,P=0.0156)。零值不同于100(P=0.0361)、1000(P=0.0067)、以及10000nM(P=0.0032)浓度的(-)-OSU 6162。其他组之间的差异是不明显的。
图3.在两个浓度的多巴胺(10nM,图3a;和100nM,图3b)和不同浓度的(-)-OSU6162的存在下,GTPgammaS35并入CHO-hD21膜。
数据是三次重复的平均值和标准偏差值(SD)。它们是由减去无多巴胺和(-)-OSU6162时所记录的空白值而获得的。空白是8,291±281cpm(平均值±SD,n=6)。
对于任一多巴胺浓度(图3a中的10nM;图3b中的100nM),ANOVA显示了在处理组之间的显著差异,分别为F(4,10)=4.36和16.05。在10nM多巴胺浓度系列中,10nM(-)-OSU 6162不同于零(P=0.0246);且10nM(-)-OSU6162不同于1000nM(p=0.0176和10000nM(p=0.0033)(图3a)。在100nM多巴胺浓度系列中,100nM(-)-OSU6162所产生的值明显大于所有4个其他处理组(均为P=<0.003)(图3b),这证实了双相浓度反应曲线。
图4.(a)OSU6162(腹腔内,N=5;皮下N=5),(b)ACR16(腹腔内,N=5),(c)氟哌啶醇(腹腔内,N=5-21;皮下,N=4),(d)氨磺必利(腹腔内,N=4-9),(e)阿立哌唑(腹腔内,N=4-5)和(f)(-)-3-PPP(皮下,N=5-6)对活动大鼠运动活性的影响。在视频跟踪设备中测量活性并以速度来表示。在30分钟跟踪期之前30分钟给药。以单变量普通线性模型针对对照进行统计对比,之后进行Dunnett′s PostHoc检验。*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001(腹腔内注射)。###p<0.001(皮下注射)。
图5.在皮下注射之后t=0-30分钟和t=30-60分钟期间试验药物对活动箱中的已适应大鼠运动活性的影响。(a)OSU6162(N=7-10),(b)ACR16(N=9-10),(c)氟哌啶醇(N=4-5),(d)氨磺必利(N=6-14),(e)阿立哌唑(N=5-6),(f)(-)-3-PPP(N=4-5)。以累加的非重复光束切断测量活性。大鼠可适应65分钟然后注射试验药物。之后进行60分钟的记录。以Kruskal-Wallis单向方差分析法分类建立统计显著性影响,按Siegel和Castellan(1988)所述的进行与对照的比较。*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001(t=0-30分钟)。#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001(t=30-60分钟)。
图6.在(a)0.04-0.16μmol/kg(N=5)和(b)0.16-0.64μmol/kg(N=5)的剂量范围中低剂量的阿扑吗啡(皮下)对于活动大鼠运动活性的影响。以视频跟踪设备中测量运动活性并以速度来表示。在记录之前5分钟给药阿扑吗啡并对大鼠进行30分钟研究。以单变量普通线性模型针对对照进行统计对比,之后进行Dunnett′s Post Hoc检验。**p<0.01;***p<0.001。
图7.(a)OSU6162(腹腔内N=5-15),(b)ACR16(腹腔内N=10),(C)ACR16(腹腔内N=5),(d)氟哌啶醇(腹腔内N=5-15)和(e)阿脒舒必利(amisul-pride)(腹腔内N=5)对阿扑吗啡诱导的大鼠运动减退的影响。在记录前5分钟以0.16μmol/kg(a-b,d-e)或0.08μmol/kg(c)的剂量皮下给药阿扑吗啡。记录前30分钟给药试验药物。以视频跟踪设备测量运动活性30分钟并以速度来表示。以单变量普通线性模型与阿扑吗啡组进行统计对比,之后进行Dunnett′s Post Hoc检验。*p<0.05;*p<0.01;***p<0.001。
图8.在帕金森症小鼠模型中OSU6162的影响。在实验前18和24小时分别以利血平(10mg/kg腹腔内)和α-甲基对酪氨酸(500mg/kg腹腔内)对动物进行预处理,然后以不同腹腔内剂量的OSU6162(以μmol/kg表示)或盐水(″ctr″)处理。注射后立即将动物置于单笼中并进行60分钟以上的录像。显示的是移动距离的平均值和标准误差(S.E.M),每个处理组N=5-6。统计:*P<0.05,**p<0.01,与对照相比。
具体实施方式
如上所述,目前关于阐明在无部分激动剂时(-)-OSU6162和其同源物的行为特征与(-)-3-PPP有些类似的尝试是基于多巴胺D2受体异质性的假设。本发明的发明人现已发现一种另外的、但不一定可替换的解释。以下将通过克隆多巴胺D2受体的体外实验作进一步解释。
本发明人已发现低浓度的多巴胺稳定化合物例如(-)-OSU6162会增强多巴胺的刺激作用,显示为弱的部分激动剂。但是,这种增强效应被更高浓度的多巴胺稳定化合物例如(-)-OSU6162以复合双相方式(complex biphasicmanner)所逆转。多巴胺增强作用是由与变构位点的高亲和力结合和抑制成分与多巴胺受体正构位点的低亲和力结合所介导的。
本发明涉及以低剂量(例如1-20mg)的多巴胺稳定物质(也称为多巴胺能稳定剂(dopaminergic stabilizer)或多巴胺稳定剂(dopamine stabilizer))的药物用途。
所述多巴胺稳定物质可以是式I化合物,
其中:
R1和R2独立地选自由H;CONH2;OH;CN;CH2CN;OSO2CH3;OSO2CF3;SSO2CF3;COR;SOxCH3,其中x为0-2;SOxCF3;O(CH2)xCF3;OSO2N(R)2;CH=NOR;COCOOR;CO-COON(R)2;C3-8环烷基;NRSO2CF3;2位苯基、3位苯基或4位苯基;噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、N-吡咯啉基、三唑基、四唑基;或吡啶基所组成的组中,且R1和R2不同时为H;
R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或CH2SCH3;
R4和R独立地选自氢、CF3CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或-(CH2)m-R5其中m为1-8;
R5为苯基;被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代基所取代的苯基;2-苯硫基;3-苯硫基;-NR6CONR6R7或-CONR6R7;和
R6和R7独立地为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基;
式I的多巴胺稳定物质及其药学可接受盐已在US 5462947中描述过,通过参照将其引入本文。US 5462947公开了属于这组的化合物,还给出了所用多个术语的定义-具体参见第4栏54行-第6栏25行。US 5462947还公开了如何获得这些化合物-具体参见第7栏26-28行和实施例。
根据一个实施方式,采用纯的对映异构体形式的式I化合物或其药学可接受盐。
根据一个实施方式,采用R1为CN、OSO2CF3或SO2CH3的式I化合物或其药学可接受盐。还可优选R2为H和R3为C1-8烷基,进一步R3为正丙基,且R4为H。
根据一个实施方式,采用R1为3-OH,R2为H,R3为正丙基且R4为C2-8烷基的式I化合物或其药学可接受盐。
根据一个实施方式,式I化合物是S-(-)-3-[3-甲基磺酰基苯基]-1-丙基哌啶。
所述多巴胺稳定物质还可以是式II化合物,
其中:
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COCH3和COCH2CH3所组成的组中,其中,R3如下所定义;
R2选自支化的或非支化的C2-C4烷基、末端烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基;
R3选自由C1-C3烷基、CF3和N(CH3)2所组成的组中;
其中,所述式II化合物对σ受体不具有高结合亲和力。
式II的多巴胺稳定物质及其药学可接受盐已在US6903120中描述过,通过参照将其引入本文。
根据一个实施方式,采用R1为选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3和SO2N(CH3)2所组成的组中的式II化合物或其药学可接受盐。还优选,R1选自由SO2CF3、SO2CH3和COCH3所组成的组中。
根据一个实施方式,采用R2选自由正丙基和乙基所组成的组中的式II化合物或其药学可接受盐。
根据一个实施方式,式II化合物是4-(3-甲磺酰基苯基)-1-丙基-哌啶。
所述多巴胺稳定物质还可以是式III化合物,
其中:
X选自由N、CH和C所组成的组中,且当所述化合物在虚线处包括双键时,X仅可为C;
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、NO2和CONHR3所组成的组中,其中R3如下所定义,当X为CH或C时,R1也可选自由CF3、CN、F、Cl、Br和I所组成的组中;
R2选自由C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和-(CH2)-R4所组成的组中,其中R4如下所定义;
R3选自由C1-C3烷基、CF3和N(R2)2所组成的组中,其中R2如上所定义;和
R4选自由C3-C6环烷基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基所组成的组中。
式III的多巴胺稳定物质及其药学可接受盐已在WO0146145中描述过,通过参照将其引入本文。
根据一个实施方式,使用X为CH或C的式III化合物或其药学可接受盐。
根据一个实施方式,使用R1为选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3、CF3、CN、CON(CH3)2和SO2N(CH3)2所组成的组中的式III化合物或其药学可接受盐。当X为CH时,优选R1选自由SO2CF3、SO2CH3、COCH3、CF3和CN所组成的组中。
根据一个实施方式,使用R2为选自由正丙基和乙基所组成的组中的式III化合物或其药学可接受盐。
根据一个实施方式,使用X为CH,R1为SO2CH3,且R2为正丙基的式III化合物或其药学可接受盐。
根据一个实施方式,式III化合物是4-(3-甲磺酰基苯基)-1-丙基-哌啶。所述多巴胺稳定物质也可以是式I化合物、式II化合物和/或III化合物的药学可接受盐。
而且,只要总剂量仍处于本发明所述低剂量范围内,可以使用两种或多种本发明所述多巴胺稳定物质的组合。
本发明至少有双重的临床意义。
首先,本发明所述多巴胺稳定剂可以高亲和力结合到多巴胺D2受体的推定变构位点上并导致激发多巴胺功能的发现,开创了用于治疗特征在于多巴胺系统功能减退的多种神经学和精神病学病症的可能。在这种情况下稳定剂的剂量应保持为低至符合适当反应所需的大约50纳摩尔的浓度,如以下所示。尽管不可能将体外数据精确地转换成体内剂量,但可合理地假定出,目前所使用的与稳定剂与相同受体正构位点的微摩尔亲和力相匹配的剂量,比经与变构位点的结合刺激多巴胺功能所需的剂量高几倍。目前所用的口服剂量规定为每天25-150mg。经与变构位点的结合刺激多巴胺系统所需的剂量可能至少低10倍,为每天2.5-15mg。本发明所述的普遍适用口服剂量是每天1-20mg,每天给药一次或分成两等份给药。适宜的皮下或肌内的剂量略低,而静脉内剂量比口服剂量低大约10倍。
本发明所述可治疗病症的实例是:
在引入L-多巴或直接作用多巴胺受体的激动剂,或以相同低剂量的它们的组合之前的早期帕金森症;不宁腿(restless legs),也以如上单一治疗或组合治疗;静坐不能(akathisia);肌张力不全(dystonias);与高龄、中风、脑炎后的或外伤后的病症有关的精神疲劳;注意力不足病症(ADHD);孤独性谱群病症;意识丧失(例如嗜眠症和癫痫小发作,晕厥);睡眠障碍(例如睡眠过度、睡眠呼吸暂停和由多巴胺受体激动剂诱导的睡眠发作);由多巴胺激动剂、其他药物、晕动病和其他原因诱导的呕吐和恶心;由抗精神病药诱导的多巴胺功能减退(例如锥体外综合征,抑郁症,能动丧失,认知缺陷(结合治疗))。
然而,本发明还具有其他重要的临床意义。除以上所述特征为多巴胺功能减退的病症之外,大量病症似乎是由于缺乏由多巴胺神经元控制的复杂神经回路的稳定性所引起的。在这种回路中,甚至当不稳定的主要原因位于多巴胺系统之外时,多巴胺稳定剂也能够修复稳定性。典型实例是亨廷顿病,其主要是由于基底神经节中γ氨基丁酸能神经元(gabaergic neuron)的退化。然而,如使用(-)-OSU6162和ACR16的临床试验所示,这些稳定剂可同时改善活动过度,例如舞蹈病;以及功能不足的症状,例如认知障碍和抑郁症。推断这种稳定作用是由于封闭了多巴胺D2受体互相拮抗的亚群,例如自体受体和突触后异体受体。推定自体受体比突触后受体更容易被多巴胺稳定剂封闭,对此存在一些证据。然而,本发明引入了一个新参与者,其是变构位点,稳定剂会以比正构位点情况低得多的浓度作用于其上,以均衡由封闭突触后异体受体引起的机能减退。明显地这会导致治疗窗(therapeutic window)的存在,其中最佳剂量应处于分别与变构位点和正构位点结合的功能相关程度所需剂量之间。结果应该是稳定的最佳剂量应处于与两个位点结合所需剂量之间,从而低于之前仅根据由正构位点研究所获得数据而推定的量。因此目前所试验的剂量似乎不可能高于治疗窗,从而低估了治疗的益处。本发明得到的结论是:在特征为神经回路不稳定的病症的将来的临床试验中必须通过将可能存在的治疗窗纳入考虑,来避免太高剂量。所提出的用于稳定的平均剂量可以是每天25-50mg,给药一次或优选分成两等份。
神经回路不稳定显得至关重要且足够剂量的多巴胺稳定剂被预期是有益的病症实例是:
具有阳性或阴性/认知缺陷症状或两者的精神分裂症;其他重性精神病症和妄想狂病症;躁狂抑郁病症;亨廷顿病(舞蹈病和精神症状,例如认知缺陷);抽搐、图雷特病(Tourette’disease)、呃逆(hiccup);L-多巴及其他多巴胺-受体激动剂诱导的运动失调;以多巴胺受体拮抗剂长期治疗诱导的迟发性运动障碍;药物滥用和成瘾(中枢兴奋药,中枢抑制药,酒精,大麻,阿片,尼古丁);赌博、特定食物成瘾等成瘾;情绪紊乱、攻击行为、病理冲动;重度疼痛诱导的情绪失调(与镇痛药结合治疗);焦虑症、惊恐症、广泛性焦虑症、强迫症;以及由抗精神病药引起的不良作用(锥体外的(extrapyramidal),执行性的(excutive),认知性的(cognitive)和情绪性的(emotional),通过与抗精神病药结合治疗来缓解抗精神病药的不良作用。
为了引导选择最佳剂量,将预期可从本发明获益的病症细分成两类。但是,应谨记在两类之间并无明显分界线。
还要考虑以纯粹的多巴胺系统机能减退为特征的第三类病症。但是,对这种病状的存在是有疑问的。即使,例如滥用中枢兴奋药最初能导致多巴胺机能亢进(hyperfunction),在寻求药物帮助时成瘾也会引起多巴胺系统的不稳定和/或明显衰弱。对于自发病症,具有主要阳性症状的精神分裂症指示出,多巴胺机能亢进也几乎总是伴随着多巴胺机能减退的迹象(阴性症状和认识缺陷)。相同的情况适用于狂躁症等等。
本发明所述的,本发明所使用的或本发明所制备的药物组合物也可含有其他物质,例如本领域技术人员公知的惰性赋形剂(inert vehicle),或药学可接受佐剂、载体、防腐剂等。
实施例
研究了(-)-OSU6162对GTPgammaS35并入hD21转染CHO细胞的膜的影响。无多巴胺时,该化合物显露出轻微但明显的刺激作用,表现为弱的部分激动剂(weak partial agonism)。存在多巴胺时,低浓度(10-100nM)增强了多巴胺的刺激作用。这种增强效应被更高浓度的(-)-OSU6162以复合双相方式所逆转。多巴胺增强作用是由与变构位点的高亲和力结合和抑制成分与多巴胺受体正构位点的低亲和力结合所介导的。
方法
材料。(-)-OSU6162是由Dr.Clas Sonesson提供的(瑞典哥德堡,哥德堡大学)。多巴胺和GDP是从Sigma Chemical Co.(St Louis MO)购买的。未标记的GTPgammaS是从Roche(Indianapolis,IN)购买的。所有药物以去离子水溶解,并当天制备。GTPgammaS35(1250Ci/mmol)是从NEN Life ScienceProducts(Boston MA)购买的。
在T-150烧瓶中将CHO-hD21细胞培养至接近交汇(confluence),收集细胞,并如以前所述的方式制备膜(Lahti等1992)。以1mg蛋白/ml缓冲液的浓度将膜储存于-80℃。采用以下程序测定多巴胺刺激的GTPgammaS35并入:在pH 7.5且含20mM HEPES、5mM MgCl2、以及100mM NaCl的缓冲液中,将膜(60μg/ml)与赋形剂、药物和3μM GDP,在30℃温育30分钟,总体积为1.1ml。
然后加入30微升GTPgammaS35(160pM)并如前所述的方式继续温育30分钟。通过以Whatmann GF/B滤膜上的Brandel采集器过滤样品,以终止反应。将滤膜置于含10ml BCS闪烁液的液体(scintillation fluid)的闪烁瓶中第二天计数。所有样品进行三次重复。
结果
图1呈现了不同浓度的多巴胺和(-)-OSU6162影响GTPgammaS35并入的概况。单独添加多巴胺之后,呈现S形曲线,并在1000-10000nM多巴胺浓度之间有高限效应(ceiling effect)。在相同实验条件下的另一次实验中获得了类似的结果。
无多巴胺时,100-10000nM浓度的(-)-OSU6162使GTPgammaS35的并入增强了8-11%(图2,从图1提取的数据)。
当多巴胺和(-)-OSU6162浓度同时改变时,两种药剂对GTPgammaS35的并入表现出复合作用(图3,从图1提取的数据)。在低浓度的多巴胺(10-100nM)的情况下,低浓度的(-)-OSU6162(10-100nM)引起GTPgammaS35并入的增强。但是,提高(-)-OSU6162的浓度(1000-10000nM)之后,不再出现这种增强。在更高浓度的多巴胺(1000和10000nM)的情况下,尽管活性曲线更为平坦,但(-)-OSU6162水平的变化相似。
讨论
以上数据证实了(-)-OSU6162对多巴胺D2受体活性的刺激和抑制效应,以GTPgammaS35的并入来表示。若单独给药,发现(-)-OSU6162对GTPgammaS35并入显露出弱的刺激效应,表明了该药剂是多巴胺D2受体的部分激动剂。作为这种假设的支持,该化合物与3PPP在化学上密切相关,其对映异构体对多巴胺D2/D3受体具有激动剂特性。此外,(-)-OSU6162具有符合弱部分激动多巴胺D2受体的行为特征。Seeman和Guan(2006)也公开了(-)-OSU6162对GTPgammaS35并入到具有D2长多巴胺受体的克隆CHO细胞的中度激动剂效应,但未论证变化浓度的(-)-OSU6162对激动剂效应的复合作用。但是,目前(-)-OSU6162的直接体内试验不能证实任何多巴胺受体激动剂(Natesan等2006)。对可用数据最可能的解释看来是(-)-OSU6162为多巴胺D2受体的较弱部分激动剂。可能更容易在体外条件下检测到这种弱激动剂,因为在体内条件下难以达到完全不存在多巴胺。
当研究不同浓度的多巴胺和(-)-OSU6162组合时,发现(-)-OSU6162对多巴胺D2受体活性具有双相效应。增强多巴胺效应的刺激作用表现在低浓度的(-)-OSU6162之后,但这种增强效应被更高浓度所逆转,因此看似拮抗了多巴胺的效应。
以下的解释可能是最适于之前有关(-)-OSU6162的认识。体外结合和体内数据都支持了(-)-OSU6162是多巴胺D2受体拮抗剂的观点,尽管是以弱的固有活性,且目前仅可在体外条件中检测到。据此可解释在现有条件下高浓度的(-)-OSU6162诱导抗多巴胺能成分。这与之前的体外结合实验中化合物具有相当高的Ki(在微摩尔区)相吻合(Sonesson等1994)。
其次,低浓度(-)-OSU6162诱导的刺激是由于与变构位点的结合,导致多巴胺作用增强,甚至在无多巴胺时可能观察到受体的弱刺激。该化合物与变构位点的结合可能导致受体分子构象的改变,其可依次带来多个不同后果:a)对多巴胺亲和力的增强,b)由某些其他机制介导的对多巴胺反应性的增强,c)增强的受体结构活性,或d)这些可能后果之间的任意组合。需要考虑可选的解释,涉及例如与以一种或其他方式影响多巴胺受体的某些邻近蛋白的结合。
以上提出的复合机制可以看作受体稳定的模式:由一种和相同药剂同时占据变构位点和正构位点,无需破坏基线受体活性而使其相互均衡,这会导致稳定作用,因为由于降低了结合位点的可用性,对内源多巴胺释放的反应的幅度会被缓冲。但是,以在人工体外系统获得的数据来推定体内条件仅能被视为一种假设。
本实验是在人D2受体的长剪接变体上进行的。还不清楚在该实验模型中短变体是如何作用的。两种受体之间存在功能性差异,至少在自体比异体受体方面受到关注:前者似乎主要属于短变体,而后者是混合性的(Khan等1998,Centonze等2002)。异体受体可以是突触的或突触外的。可大胆假设短变体主要是突触外的,无论是自体或异体受体;而长变体主要位于突触间隙。且两种变体适合于不同的神经递质浓度。这可很好地证明对低递质浓度自体受体比异体受体具有更强的反应性(Carlsson和Carlsson 2006)。而且,多巴胺神经元退化之后突触外呈现的突触后多巴胺受体变成超敏。在本实验模型中比较两种剪接变体是很有趣的。通常在目前使用大量抗多巴胺能药的体外结合实验中它们表现出相同的行为(Leysen等1993)。但是,一个研究报道了非典型抗精神病药对短变体具有稍高的亲和力(Malmberg等1993)。
已提出的变构位点可能存在内源配体,这是一个要考虑的问题。这种配体可随着多巴胺作为共存递质被释放或由邻近细胞释放。它可增强或缓冲多巴胺的功能,从而充当扩增剂或稳定剂。也考虑了同时存在扩大的变构配体和稳定的变构配体。
支持发明的体内数据
简述
多巴胺能稳定剂(dopaminergic stabilizers)可被定义成依赖多巴胺能基调的刺激或抑制多巴胺能信号的药物。(-)-OSU6162和ACR16表现出具有这样的特性。已提出将它们作为部分多巴胺受体激动剂或优先作用于多巴胺能自体受体的拮抗剂。之前的研究已显示了响应(-)-OSU6162和ACR16的刺激或抑制行为,这反映了它们对多巴胺能信号的双相效应。本研究的目的是(1)调查对这些药物的行为反应和活性基线之间的关系,和(2)通过与已知D2受体部分激动剂(-)-3-PPP和阿立哌唑,D2自体受体优先拮抗剂氨磺必利在行为效应方面的密切比较,检验所提出的作用机制。从这些实验的结果可作出以下结论:1)对(-)-OSU6162和ACR16的反应方向取决于活性基线,其次在生理条件下主要由对环境的适应程度和试验活动区大小所决定。2)不能基于部分多巴胺受体激动剂或优先多巴胺自体受体激动剂,来解释(-)-OSU6162和ACR16的影响。然而,现有数据表明了与介导了对活性具有相反影响的靶点有关的至少两种不同的D2-受体。这个结果符合由最近体外研究所提出的机制,其提出(-)-OSU6162对多巴胺D2受体具有双相作用,a)导致对多巴胺反应增强的变构效应,和b)以前提出的拮抗多巴胺作用的正构效应。诱导前者效应所需的剂量明显低于后者所需的剂量。
导言
多巴胺能稳定剂(dopaminergic stabilizers)形成了一种新型的治疗精神分裂症和涉及脑部多巴胺能回路的其他病症的原理。在概念上,这些药物依赖多巴胺能的基调(dopaminergic tone),标准地作用于多巴胺能的信号。在提高多巴胺功能的情况下,这些药物引起多巴胺能的抑制。在低多巴胺能基调下,它们增强多巴胺能的信号。从而,这些药物对涉及多巴胺能途径的多种病状形成有效治疗。针对精神分裂症,适当程度地抑制多巴胺能可减缓阳性症状且不诱导与D2受体封闭相关的锥体外副作用和精神副作用。由于这些药物的刺激效应,也可改善由低多巴胺能引起的任何阴性症状。
一种多巴胺能稳定剂是D2-受体部分激动剂,其包括化合物如阿立哌唑(Jordan等,2002a;Jordan等,2002b)和(-)-3-PPP(Carlsson,1983)。部分激动剂被定义为稳定受体水平的传递,使其朝低于内源激动剂的活化程度作用。这将使平均的受体活性稳定至能够反映其固有活性的水平,即对受体的活性状态和非活性状态的相对选择(参见Buxton,2005)。在D2-受体部分激动剂中,阿立哌唑具有最低的已知固有活性(Jordan等,2007;Jordan等,2006;Tadori等,2005)。在已建立的D2-受体部分激动剂之中,仅阿立哌唑被供应出售,并用于治疗精神病和狂躁症。
另一种多巴胺能稳定剂显然是纯的D2-受体拮抗剂,其包括结构相关分子(-)-OSU6162(OSU6162)(化合物编号16,Sonesson等,1994)和ACR16(Ponten等,2002;Waters等,2002)。已表明OSU6162和ACR16是优先作用于自体受体的D2-受体拮抗剂(Carlsson等,2004)(参见Carlsson等,2004)。但是,最近主张OSU6162是具有最低固有活性的部分多巴胺受体激动剂(Seeman和Guan,2006)。在早期临床研究中已调查过OSU6162和ACR16并发现了对精神分裂症、L-多巴诱导运动失调的帕金森症和亨廷顿病具有治疗活性(Gefvert等,2000;Lundberg等,2002;Tedroff等,1999,未公开数据;来自丹麦Neurosearch A/S的信息,由International Offering Circular于2006年9月22日公开)。在本文中需要提到非典型抗精神病药氨磺必利;其具有优先多巴胺能自体受体拮抗剂的特征(Perrault等,1997;Schoemaker等,1997),但通常不标识为多巴胺能稳定剂。
以前,在社会性的合作试验(social interaction experiments)中,我们在MK-801处理大鼠以及之前未处理的大鼠中,观察了响应OSU6162和ACR16的运动活性。后者的结果与其他研究相反,其中OSU6162和ACR16对置于新环境中的未用药的大鼠没有或几乎没有激活作用,或对适应相同环境的动物有明显的激活(Natesan等,2006;Sonesson等,1994)。我们推定这些不同结果的主要原因是在基线活性上的差异。在高活性水平的大鼠中诱导行为抑制;通过发现刺激大鼠的新环境(Rung等,2005)或以多巴胺能增强剂处理诱导高活性,而在之前适应于低刺激环境的非活动大鼠中观察到激活(Sonesson等,1994;Natesan等,2006)。可推测,环境诱导的运动活性水平和多巴胺能基调的变化密切相关。OSU6162和ACR16在大鼠中表现出逆转苯丙胺诱导的过度活性(Natesan等,2006),这指示在超多巴胺功能状态(hyperdopaminergic state)下的多巴胺能的抑制。
本研究的目的是(1)调查活性基线对OSU6162和ACR16行为反应的影响和(2)通过与熟知特征的化合物阿立哌唑,(-)-3PPP和氨磺必利在不同行为设置中的密切比较,检验之前提出的有关这些药物作用模式的假设。
材料和方法
动物
在这些实验中使用体重255-340g的雄性斯普拉格-道利大鼠(Scanbur BKAB,Sollentuna,瑞典)。试验之前,将大鼠饲养大约1周,其可自由摄食和饮水,4只或5只一组,置于哥德堡大学萨尔格伦斯卡研究院动物房的模克隆III型笼中。实验获得了哥德堡动物伦理委员会的批准。
药物
(-)-OSU6162氢氯化物(MW=317.9)异名为PNU-96391A是由Pfizer Inc.(Groton,Connecticut,USA)购得的。氨磺必利(MW=369.5)是由Sanofi-Aventis(Bagneux,法国)购得的。ACR16酒石酸盐(MW=431.5)和阿立哌唑(MW=448.4)是从Lilly研究实验室(Indianapolis,U.S.A)购得的。R-(-)-阿扑吗啡氢氯化物半水化物(MW=312.8)、氟哌啶醇(MW=375.9)和(-)-3-PPP氢氯化物(MW=255.8)是从Sigma-Aldrich Sweden AB(Stock-holm,瑞典)购买的。
将OSU6162、ACR16、阿扑吗啡和(-)-3-PPP溶解在0.9%的盐水中。在阿扑吗啡溶液中添加几克抗坏血酸,以防止药物氧化。氟哌啶醇和氨磺必利溶解在最小量的乙酸中并以5.5%葡萄糖稀释。以重碳酸钠将溶液调节至pH5-7。阿立哌唑溶解在最小量的热乙酸中,并以5.5%温葡萄糖稀释且调节至pH4-5。所有药物按5ml/kg的体积进行腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.)给药。对照处理是根据所讨论的药物处理给药适宜的赋形剂(vehicle)。
视频跟踪
该方法是由之前社会性合作实验所采用的设备改良而成(Rung等,2005b)。在颠倒的日照周期下饲养大鼠,并在暗光下进行所有的动物操作。试验之前5分钟皮下给药阿扑吗啡,而在试验前30分钟腹膜内或皮下注射所有其他药物。将单个大鼠引入到由一个红外灯间接照明的矩形活动区中(长/宽/高:150×100×40cm)(Neocom,南韩)。利用连接到装配有MPEG-编码器(MVR1000SX,Canopus Co.)的PC上的IR灵敏摄像机(PanasonicWV-CPR480,镜头:Panasonic LA-408C3),将大鼠的运动记录成数码(MPEG2)视频文件。然后以视频跟踪软件EthoVision 3.1Color Pro(Noldus InformationTechnology,Wageningen,荷兰),按每秒12.5个样品的采样频率分析该视频文件。在具有本实验室所开发功能的MatLab(The MathWorks,Inc.,USA)中从踪迹中提取行为变量。使用平均速度测量运动活性。计算速度之前,以奔跑均值滤波器处理踪迹,即以15个连续样品的平均值替代每个样品。
在活动箱中的运动活性
将这些实验设计成与Sonesson等(1994)的类似。在正常日照周期下饲养大鼠并在白天进行试验。将动物引入低噪的、明亮活动箱中(长/宽/高:40×40×20cm)使其在新环境中适应65分钟。在之后5分钟皮下注射试验药物,之后让大鼠返回箱内60分钟。地面水平的五乘五行光电池束,允许基于计算机的系统记录水平活性。运动活性以非重复光束切断的累加数来表示,即几个连续的光束切断被计为一个光束切断。软件被设置成从大鼠第一次进入面积直至最终离开活动箱即130分钟内记录行为。活性分别以注射后t=0-30分钟和t=30-60分钟表示。
统计
在几个案例中将来自两次或多次实验的数据混合。对极端值进行Grubbs′检验的时候,对可疑的极端值进行评估价(De Muth,1999;Grubbs,1969)。将经确认的极端值(每个实验N=0-3)排除出统计分析和制图。以单变量普通线性模型(GLM)分析来自视频跟踪设备的数据。GLM分析之后,以Dunnet′s Post Hoc检验进行与适当对照组的比较。GLM分析显示了在药物对运动活性的影响方面混合数据中不存在统计学显著实验间差异。因此“实验”不包含在GLM分析的因素内。以Kruskal-Wallis单向方差分析法分类分析由活动箱获得的数据。如Siegel和Castellan(1988)所述与对照进行比较。所有统计检验都是两面的且p<0.05被认为是统计学显著性。
结果
对活动大鼠运动活性的影响
在视频跟踪设备中,对照大鼠具有高的起始活性水平,在30分钟行为试验期内活性显著地下降,但不会消失。
OSU6162和ACR16(30-120μmol/kg,腹腔内)造成运动活性的剂量依赖性和统计学显著下降(图4a-b)。当皮下给药OSU6162(50-200μmol,皮下)时诱导了相似的剂量依赖性行为抑制(图4a)。经典的安定药氟哌啶醇(0.067-0.53μmol/kg)在最高剂量时造成统计学显著抑制(图4c)。但是,接受最高剂量氟哌啶醇的大鼠可分成对处理没有反应的一组(N=4)和运动活性明显下降的一组(N=6)。这表明这个剂量可能处于活性方面反应和无反应之间的阈值。当以更高剂量皮下给药时,氟哌啶醇(0.8μmol/kg,皮下)抑制运动活性至大约对照水平的7%(图4c)。自体受体优先D2/D3-受体拮抗剂的氨磺必利(4-270μmol/kg,腹腔内)在最高试验剂量下轻微抑制运动活性(图4d)。D2-受体部分激动剂阿立哌唑(0.4-10μmol/kg,腹腔内)(图4e)和(-)-3-PPP(2.5和10μmol/kg,皮下)(图4f)诱导了对运动活性的明显和剂量依赖性抑制,在所有试验剂量下都有统计学显著性。
对非活动大鼠运动活性的影响
注射试验药物之前使大鼠在活动箱中适应65分钟。适应期间运动活性急剧衰减。大约30分钟之后,运动活性达到接近零的基线。注射之后,大鼠显示出中等但明确的运动激活。对照动物通常在注射之后10分钟内变得稳定,并一直保持直至离开活动箱。
所有剂量的OSU6162(25-200μmol/kg,皮下)在注射药物后最初30分钟期间诱导了明显的运动激活。在记录的最后30分钟期间,三个最高剂量显著地刺激了运动(图5a)。尽管小于OSU6162的激活作用,但ACR16(25-200μmol/kg,皮下)也能够造成激活。在注射后的最初30分钟期间,这种效应依赖剂量而增强。在观察的最后30分钟期间,影响在50μmol/kg剂量下显现出峰值(图5b)。尽管OSU6162和ACR16明显刺激了已适应大鼠的活性,所得活性水平低于适应之前的活性。而氟哌啶醇(0.1-0.8μmol/kg)和氨磺必利(33-300μmol/kg)都对运动活性无任何显著影响(图5c-d)。阿立哌唑(0.4-10μmol/kg,皮下)在注射后最初30分钟期间造成了剂量依赖性抑制,其在最高剂量时具有统计学显著性,但在记录的最后30分钟期间不影响运动活性(图5e)。(-)-3-PPP在任意时间间隔下都对运动活性不具有任何统计学显著影响(图5f)。
在后面的实验中图5a显示的数据被扩展至包括两个更低的OSU6162剂量,即6.25和12.5μmol/kg,皮下(参见图5a扩展,显示所有剂量的数据)。在12.5μmol/kg剂量时就已表现出显著影响,其是比诱导行为抑制所需的剂量低几倍的剂量(参见图4a)。
对阿扑吗啡诱导的活性减退的影响
在视频跟踪设备中试验时,阿扑吗啡在0.04-0.16μmol/kg(皮下)剂量下对运动活性具有剂量依赖性抑制效应(图6a)。当以更高的剂量间隔(0.16-64μmol/kg)试验时,运动活性开始向类似于对照所观察的水平回落(图6b)。阿扑吗啡的最大抑制出现在0.16μmol/kg剂量,其看来也是这类实验的标准剂量(例如Stahle和Ungerstedt,1986;Svensson等,1986)。
试验了几种药物对阿扑吗啡(0.16μmol/kg,皮下)诱导的运动减退的影响。OSU6162(30-120μmol/kg,腹腔内)在高至60μmol/kg的剂量下对阿扑吗啡诱导的运动减退造成了中度但明显的剂量依赖性逆转。但是,更高剂量(120μmol/kg)似乎造成了运动活性的明显下降(图7a)。ACR16(30,60μmol/kg,腹腔内)对阿扑吗啡诱导的运动减退不具有任何显著影响(图7b)。当以更低剂量的阿扑吗啡(0.08μmol/kg,皮下)试验时,更高剂量的ACR16趋于进一步抑制活性(图7c)。当添加阿扑吗啡时(0.16μmol/kg,皮下)氟哌啶醇(0.13-0.53μmol/kg,腹腔内)对运动活性无显著影响(图7d)。氨磺必利(20-100μmol/kg,腹腔内)有效地拮抗了阿扑吗啡诱导的活性减退(图7e)。当以更高剂量(270μmol/kg,皮下)试验时,氨磺必利仅诱导了逆转阿朴吗啡诱导的活性减退的趋向(数据未显示)。
讨论
本研究显示了多巴胺能稳定剂OSU6162和ACR16抑制高活性水平的未用药大鼠的运动活性但对低活性的大鼠具有相反效应,即将行为活性稳定至中间水平。就我们所知,这在之前相同研究中未曾披露过。
在早期研究中已观察到在未用药大鼠响应OSU6162和ACR16的行为抑制(Rung等,2005a)。在以苯丙胺和阿扑吗啡处理的大鼠中也观察到响应这些药物的抑制(未公开数据,哥德堡大学药学院,Carlsson公开的摘要附图,2001;Natesan等,2006)。在之前对未用药大鼠的研究中,报道了这些药物依赖基线活性对行为有不同影响。对引入新环境的激活动物,影响是轻微和可变的(Sonesson等,1994),而对适应环境之后的低活性动物是有明显刺激的(Natesan等,2006;Sonesson等,1994)。使用相似的设备在现有研究中也观察到后种反应。
问题在于为什么除Rung等(2005a)之外,在早期对未用药大鼠研究中未观察到抑制效应。对此应考虑很多因素,例如试验活动区面积、适应程度、药物预处理时间、药物给药途径、日照周期和照明。我们得出了试验活动区大小和对环境的适应程度在决定对OSU6162和ACR16的行为反应上是最重要的结论。本研究中活动区的表面积几乎比Rung等的实验高一个数量级。合理地假定活动区越大刺激越强。在OSU6162和ACR16未降低活性的研究中,在小活动箱中研究大鼠并在大鼠引入设备之前立即进行注射。通过观察来自于本研究适应期的记录,发现大鼠在记录的最初15分钟内几乎完全适应了这些小活动箱。从而,当记录行为之前立即给药药物时,在药物达到完全影响之前大鼠将部分适应。在预实验中,ACR16确实在小活动箱中造成了运动活性的明显下降;在该实验中,我们使用了30分钟的预处理时间并在关闭箱内灯的黑暗期研究大鼠。在不同程序和研究中给药途径通常是不同的。因此,我们进行了两个附加实验以研究给药途径的重要性。OSU6162和氟哌啶醇被选择在视频跟踪设备内皮下给药。皮下给药之后的结果与腹腔内注射药物的反应完全相符。因此,至少对于这两种化合物,给药途径似乎对行为反应不是非常重要。
对于照明和日照周期的问题,在大鼠昼夜节律的黑暗期间在紫外(Rung等,2005b)或红外线(本研究)下观察了行为抑制。根据人感知到的光程度,我们假定在这些研究中所使用的紫外和红外线可分别被大鼠感知为暗光和黑暗。在一个预实验中,在白天大照明活动区中研究大鼠对OSU6162反应的行为抑制类似于在黑暗中观察到的。初步数据也显示了适应该环境的大鼠在以OSU6162处理之后活性变化上无任何反应。
总之,我们的观察显示,不论是OSU6162还是ACR16都对行为具有刺激或抑制效应,这取决于大鼠的活性和觉醒水平。其次在生理条件下主要是由(1)活动区大小和(2)对环境的适应程度决定的。这两者强烈地相互关联,因为适应率受活动区大小影响很大。一般来说给药途径、照明条件和日照周期似乎不太重要的因素。我们观察到OSU6162和ACR16对行为的抑制影响可在不以任何刺激预处理即在生理条件下被证实,这当然是很重要的,且进一步强调了这些药剂的稳定行为特性。
本发明所报道的数据,其中我们一方面在OSU6162和ACR16之间进行了密切比较,另一方面建立了多巴胺部分激动剂和D2自体受体选择性拮抗剂,得到了有关上述药物稳定特性的潜在机制的确定结论。
如导言所提及的,多巴胺部分激动剂可表征为稳定剂,因为它们可充当混合型激动剂/拮抗剂。当内源配体为低丰度时,部分激动剂更可能表现为激动剂,而当内源激动剂浓度高时更容易表现出拮抗剂特性。在受体水平上,部分多巴胺能激动剂使多巴胺能传递至反映其固有活性;这被受体反应性所影响,其次受到之前长期刺激受体程度的影响(参见Carlsson,1983)。最近报道了OSU6162在体外对D2受体具有较小激动剂效应(Lahti等,2007;Seeman和Guan,2006)。根据另一研究,ACR16似乎不具有这种效应(Tadori等,2007)。尽管阿立哌唑和(-)-3-PPP对D2受体具有更高固有活性,但它们在非活动大鼠中都不诱导激动。因此,现有数据有力地表明了OSU6162和ACR16的行为刺激作用不能由经典意义上的部分多巴胺受体激动所解释。由Natesan等(2006;参见816页)总结了在体内条件下OSU6162或ACR16缺乏经典意义上的部分激动的更多有力证据。
在本研究中,由于引入新型刺激环境而具有高活性水平的大鼠对OSU6162和ACR16处理的反应是明显的行为抑制。这可能是由于多巴胺活性的提高。作为这种假设的支持,显示了当大鼠被置于新环境中时,在伏核中的细胞外多巴胺水平增加了(Rebec,1998)。我们正在分析活性和非活动大鼠脑部的生物化学多巴胺相关差异。初步数据表明了相对于非活动大鼠,活动大鼠在纹状体中具有更高浓度的高草香酸,这指示了更高的多巴胺能活性。而且,OSU6162和ACR16表现出在大鼠(Natesan等,2006)和类人猴(Brandt-Christensen等,2006)中可逆转苯丙胺激活效应。可合理地假定在本研究看到的抑制效应是由于对多巴胺能基调生理诱导增强的逆转和由于突触后受体的封闭。因此,OSU6162和ACR16似乎作用于至少两种对活性和多巴胺能信号具有相反效应的不同靶点。
多巴胺受体可在两个方向上影响动物的行为活性水平:刺激自体受体和异体受体分别造成行为的抑制和激活;以及任一受体的封闭具有相反效应。如上所述,实际上OSU6162、ACR16和它们的同源物都被看作多巴胺D2/D3受体拮抗剂,因为在体内环境下我们可忽视最小固体活性其在体外可表现出来(Lahti等,2007;Seeman和Guan,2006;Sonesson等,1994)。以前我们考虑过这些药剂刺激或抑制行为的能力是由于转移两种相反作用即分别封闭自体受体和异体受体之间的平衡的可能性。换而言之,它们的刺激作用可能是由于优先自体受体拮抗。
为了检测OSU6162和ACR16的自体受体优先性,我们试验了这些药物对阿扑吗啡诱导的活动减退的逆转。我们采用了0.16μmol/kg(0.05mg/kg)剂量的阿扑吗啡,因为它在该设备中对抑制是最有效的。OSU6162诱导了对阿扑吗啡诱导的活动减退的部分逆转,这表明了相对于突触受体对D2自体受体的优先性。但是,在该模型中ACR16不具有这样的效应。因为ACR16对D2受体具有比OSU6162更低的亲和力,据讨论这种药物不能与阿扑吗啡竞争D2自体受体的结合位点。因此,我们还以ACR16和更低剂量(0.08μmol/kg)的阿扑吗啡一同试验。在这样的条件下ACR16不再拮抗阿扑吗啡诱导的运动减退而是趋向于进一步抑制行为,这种效应可能是由于D2异体受体的封闭。
以前氨磺必利已被确认表征为优先的多巴胺自体受体拮抗剂(Perrault等,1997)。因此我们很有兴趣地将该药剂的行为作用与OSU6162和ACR16进行密切比较。这种比较的结果是非常清楚的。通过证实对阿扑吗啡诱导的运动减退的逆转可容易地证明氨磺必利对多巴胺能自体受体的优先作用。尽管在该自体受体优先模型中氨磺必利有相对于OSU6162和ACR16的优越性,但它却不能够刺激适应动物的行为。从而可以排除优先自体受体拮抗作用的类型由氨磺必利作为唯一或甚至主要机制解释OSU6162和ACR16诱导的行为激活所导致的。这对D2和D3都适用,因为氨磺必利似乎相同强度作用于这两种受体亚型(Schoemaker等,1997)。
如现有研究所显示的(cf Perrault等,1997),氨磺必利不能在大剂量范围内抑制活动大鼠行为,这是值得关注的其表明了该化合物影响突触受体的低能力。这与氨磺必利显示出对生物膜的弱渗透力的观察结果非常一致(Hartter等,2003)。之前显示了氨磺必利可逆转由苯丙胺和阿扑吗啡诱导的行为激活(Perrault等,1997),这表明了响应刺激药物的增强觉醒在性质上不同于生理条件下所发生的其可能是由突触外受体的封闭造成的(参见Carlsson等,2004)。因为自体受体也是突触外的,从而显得氨磺必利是具有突触外受体选择性的化合物,可能是由于药代动力学因素。
总之,我们现有结果显示了不论是部分多巴胺受体激动还是优先多巴胺自体受体拮抗都不是解释OSU6162和ACR16独特行为特性的主要机制,因此,我们需要寻找第三种机制。
最近研究中,在测量GTPγS并入以人D21受体转染的CHO-细胞的膜的体外试验中发现,OSU6162对D2-受体活性具有刺激和抑制效应。低浓度的OSU6162强化多巴胺效应;而更高浓度则抑制受体活性,导致双相浓度反应曲线。无多巴胺时,OSU6162具有较小刺激效应,表明了该化合物具有弱的固有活性。这些数据的解释是OSU6162通过受体的变构位点增强了D2-受体的激活,而抑制归因于多巴胺结合位点即“正构”位点的封闭(Lahti等,2007,参见以上12-16页)。现有数据表明了这些机制为OSU6162和ACR16的两个靶点提供了有力的和受欢迎的候选。D2-受体的变构和正构位点分别负责行为激活和抑制。
由体外数据来判断(Sonesson等,1994),本文所讨论的具有多巴胺稳定特性的苯基哌啶衍生物OSU6162和ACR16通常对多巴胺D3具有比D2受体更高亲和力。问题在于这些药物的抑制效应是否是由于对D3受体的优选结合。曾经认为后一亚型是行为抑制的从而对前一亚型是拮抗性的(Waters等,1994)。然而,最近大量证据表明D2和D3异体受体(即,突触后受体)都是行为激活的(参见Sokoloff等,2003)。当考虑部分激动剂时,发现(-)-3-PPP也是多巴胺D3受体的部分激动剂(Malmberg等,1998),从而提出针对解释由OSU6162及其同源物诱导行为激活的部分激动对D3受体也是同样有效的争论。在涉及D3受体的自体受体拮抗的情况下,可适用同样的争论,因为如体外所观察到的氨磺必利对D2和D3受体具有大约相同的亲和力(Schoemaker等,1997)。
在本文中有趣的是提到了相当强D2对D3优选化合物U99194A,其导致了突触后D3异体受体具有行为抑制功能。该药物显示出诱导非常强烈的行为激活,而且加强了苯丙胺和阿扑吗啡对行为的刺激效应(Waters等,1994;Waters等,1993)。存在由对所提出的D2受体的变构位点具有显著优先性的药物所期望的效应。鉴于最近的观察和现有研究的结果,这些文献所提供的数据看起来都很符合该化合物与多巴胺D2受体的变构和正构位点结合的假设。鉴于最近的发现,这可看作是必需重查更早药理数据的例子。
结果,本研究显示了多巴胺能稳定剂OSU6162和ACR16抑制高活性水平的未用药大鼠的运动活性,但对低活性水平的大鼠具有相反效应。这表明了这些药物甚至在生理条件下稳定多巴胺能信号。并不能基于多巴胺受体部分激动剂或优先多巴胺自体受体拮抗来解释(-)-OSU6162和ACR16的效应。然而,我们的结果显示了(-)-OSU6162和ACR16经由至少对多巴胺能传递具有相反作用的两个D2-受体相关靶点起作用。这符合以上参照的体外研究所提出的机制,据此(-)-OSU6162对多巴胺D2受体具有双相作用,a)导致对多巴胺反应增强的变构效应,和b)以前提出的拮抗多巴胺作用的正构效应。本研究第一次使其从成为可能,以比较多巴胺稳定剂如OSU6162的两种相互拮抗作用的剂量要求。发现诱导行为刺激效应所需的剂量明显低于诱导抑制所需的(比较图4a和图5a,扩展)。
使用帕金森症小鼠模型的附加数据
在这些实验中我们在试验期内使用了体重25-30g的雄性NMRI小鼠。在实验前分别以利血平10mg/kg腹膜内18小时,和α-甲基对酪氨酸HCl,500mg/kg腹膜内2小时,预处理小鼠。发现这样的处理事实上可诱导完全不动,还可封闭多巴胺释放剂例如苯丙胺的刺激作用。
通过以5、25或125μmol/kg的剂量腹膜内注射OSU6162或安慰剂(生理盐水溶液)开始本实验。每个剂量组由5-6只小鼠组成。注射后立即将小鼠置于单笼中,并进行60分钟以上的视频录像。从录像带中分析运动性的各方面。
如图8所示,对照和以最低剂量OSU6162(5μmol/kg)处理的动物只表现出最小运动性信号。两个更高剂量在运动性上表现出明显的剂量依赖性增强,其模式几乎与正常无区别。以非参数Mann-Whitney U-检验进行统计计算,图中的星号表示与对照组相比有显著差异(*p<0.05;**p<0.01)。
令人惊讶的是之前未曾检测到OSU6162对帕金森症动物模型的这种深刻,潜在“治疗”作用。来自大鼠实验的类似数据已被公开(Sonesson等1994),且它们通常被解释为表明缺乏活性。但是,鉴于现在的观察,进一步检查这些数据要求注意相关的解释。明显需要更多研究以获得有关OSU6162在大鼠模型中抗帕金森症活性的明确结论。
支持本发明的体外和体内数据的总结
在OSU6162的体外实验中,发现属于一类苯基哌啶的原型多巴胺稳定剂对人D21受体活性显露出双相作用,即在更低浓度(10-100nM)下的刺激成分和在更高浓度的抑制成分。
在大鼠的体内实验中,发现OSU6162和ACR16刺激具有低觉醒状态动物的低活性,低觉醒状态是由小笼适应环境所诱导的。在低剂量下已出现这种刺激,在本发明中第一次报道了这个发现。另一方面,这些药物对具有高觉醒状态的动物显露出抑制效应,高觉醒状态是由刺激环境的新奇性所诱导的。这种抑制比适应性动物的刺激需要明显更高剂量。
这样的行为模式不同于在已建立的部分多巴胺受体激动剂(-)-3PPP和阿立哌唑中发现的,其被证实不能刺激适应性动物的行为。它也不同于优先多巴胺自体受体拮抗剂氨磺必利,其同样被证实不能刺激适应性动物的行为。
体外和体内数据总结了OSU6162,ACR 16和其同源物的独特作用机制,即在更低浓度/剂量下的刺激成分和更高浓度/剂量之后的抑制成分。这表明了该机制所涉及的比典型的部分多巴胺受体激动剂的更为复杂,其中不仅有多巴胺D2受体的正构位点,此外还有异构位点参与该效应中。
最后,我们的研究揭示了以前未知的和令人惊奇的OSU6162,即在典型的帕金森症动物模型中的明显刺激作用(以利血平和α-甲基对酪氨酸预处理小鼠)。共同提取后,这些数据表明了本发明苯基哌啶的独特稳定剂特性,即在低剂量下表现出对中度和严重的多巴胺能功能减退的激活效应,同时缓冲生理的或不适当程度的多巴胺能活性过度的能力。这种特性在多种神经学和精神病学病症中显示出很好的前景,其中使多巴胺功能朝正常水平的稳定作用被证明是有益的。
Claims (46)
1.多巴胺稳定物质在制备用于治疗特征为多巴胺系统功能减退的神经学或精神病学病症的药物或药物组合物中的用途,其中,以1-20mg的日剂量口服、皮下或肌内给药或以0.1-2mg的日剂量静脉内给药所述多巴胺稳定物质,该多巴胺稳定物质选自由式I化合物、式II化合物、式III化合物以及它们的药学可接受盐所组成的组中:
式I化合物
其中:
R1和R2独立地选自由H;CONH2;OH;CN;CH2CN;OSO2CH3;OSO2CF3;SSO2CF3;COR;SOxCH3,其中,x为0-2;SOxCF3;O(CH2)xCF3;OSO2N(R)2;CH=NOR;COCOOR;CO-COON(R)2;C3-8环烷基;NRSO2CF3;2位苯基、3位苯基或4位苯基;噻吩基;呋喃基;吡咯基;噁唑基;噻唑基;N-吡咯啉基;三唑基;四唑基;或吡啶基所组成的组中,且R1和R2不同时为H;
R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或CH2SCH3;
R4和R独立地选自氢、CF3CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或-(CH2)m-R5,其中m为1-8;
R5为苯基;被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代基所取代的苯基;2-苯硫基、3-苯硫基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7;和
R6和R7独立地为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基;
式II化合物
其中:
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COCH3和COCH2CH3所组成的组中,其中,R3如下所定义;
R2选自由支化的或非支化的C2-C4烷基、末端烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基所组成的组中;
R3选自由C1-C3烷基、CF3和N(CH3)2所组成的组中;
其中,所述式II化合物对σ受体不具有高结合亲和力;
式III化合物
其中:
X选自由N、CH和C所组成的组中;且当所述化合物在虚线处包括双键时,X仅为C;
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR5、SO2R5、COR5、CN、NO2、CONHR5、CF3、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基、F、Cl、Br和I所组成的组中,其中R5如下所定义;
R2选自由C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和-(CH2)-R6所组成的组中,其中R6如下所定义;
R3和R4独立地选自由H和C1-C4烷基所组成的组中,且R3和R4不同时为H;
R5选自由C1-C3烷基、CF3和N(R2)2所组成的组中,其中R2如上所定义;和
R6选自由C3-C6环烷基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基所组成的组中。
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述特征为多巴胺系统功能减退的神经学或精神病学病症选自由以下疾病所组成的组中:早期帕金森病;不宁腿;静坐不能;肌张力不全;与高龄、中风、脑炎后的或外伤后的病症有关的精神疲劳;注意力不足病症;孤独性谱群病症;意识丧失,包括嗜眠症、癫痫小发作和晕厥;睡眠障碍,包括睡眠过度、睡眠呼吸暂停和由多巴胺受体激动剂诱导的睡眠发作;呕吐和恶心;由抗精神病药诱导的多巴胺功能减退。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其中,所述口服、皮下或肌内的日剂量为2.5-15mg。
4.多巴胺稳定物质在制备用于治疗由神经回路不稳定引起的病症的药物或药物组合物中的用途,其中,以25-50mg的日剂量口服、皮下或肌内给药所述多巴胺稳定物质,该多巴胺稳定物质选自由式I化合物、式II化合物、式III化合物以及它们的药学可接受盐所组成的组中:
式I化合物
其中:
R1和R2独立地选自H;CONH2;OH;CN;CH2CN;OSO2CH3;OSO2CF3;SSO2CF3;COR;SOxCH3,其中,x为0-2;SOxCF3;O(CH2)xCF3;OSO2N(R)2;CH=NOR;COCOOR;CO-COON(R)2;C3-8环烷基;NRSO2CF3;2位苯基、3位苯基或4位苯基;噻吩基;呋喃基;吡咯基;噁唑基;噻唑基;N-吡咯啉基;三唑基;四唑基;或吡啶基所组成的组中,且R1和R2不同时为H;
R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或CH2SCH3;
R4和R独立地选自氢、CF3CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或-(CH2)m-R5,其中m为1-8;
R5为苯基;被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代基所取代的苯基;2-苯硫基;3-苯硫基;-NR6CONR6R7或-CONR6R7;和
R6和R7独立地为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基;
式II化合物
其中:
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COCH3和COCH2CH3所组成的组中,其中,R3如下所定义;
R2选自由支化的或非支化的C2-C4烷基、末端烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基所组成的组中;
R3选自由C1-C3烷基、CF3和N(CH3)2所组成的组中;
其中,所述式II化合物对σ受体不具有高结合亲和力;
式III化合物
其中:
X选自由N、CH和C所组成的组中,且当所述化合物在虚线处包括双键时,X仅为C;
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR5、SO2R5、COR5、CN、NO2、CONHR5、CF3、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基、F、Cl、Br和I所组成的组中,其中,R5如下所定义;
R2选自由C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和-(CH2)-R6所组成的组中,其中,R6如下所定义;
R3和R4独立地选自由H和C1-C4烷基所组成的组中,且R3和R4不同时为H;
R5选自由C1-C3烷基、CF3和N(R2)2所组成的组中,其中,R2如上所定义;和
R6选自由C3-C6环烷基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基所组成的组中。
5.根据权利要求4所述的用途,其中,所述由神经回路不稳定引起的病症选自由以下病症组成的组中:精神分裂症;其他重性精神病和妄想狂病症;躁狂抑郁病症;亨廷顿病;抽搐;图雷特病;呃逆;L-多巴及其他多巴胺-受体激动剂诱导的运动失调;以多巴胺受体拮抗剂长期治疗诱导的迟发性运动障碍;药物滥用和成瘾;赌博成瘾;特定食物成瘾等;情绪紊乱,包括攻击行为和病理冲动;重度疼痛诱导的情绪失调;焦虑症,包括惊恐症、广泛性焦虑症和强迫症;以及不良作用,包括由抗精神病药引起的锥体外的、执行性的、认知性的和情绪性的不良作用。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,使用纯的对映异构体形式的式I化合物或其药学可接受盐。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,使用式I化合物或其药学可接受盐,其中,R1为CN、OSO2CF3或SO2CH3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,R2为H,且R3为C1-8烷基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,R2为H,且R3为正丙基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,R4为H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,使用式I化合物或其药学可接受盐,其中,R1为3-OH,R2为H,R3为正丙基,且R4为C2-8烷基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,所述物质为S-(-)-3-[3-甲基磺酰基苯基]-1-丙基哌啶。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的用途,其中,使用式II化合物或其药学可接受盐,其中,R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3和SO2N(CH3)2所组成的组中。
14.根据权利要求13所述的用途,其中,R1选自由SO2CF3、SO2CH3和COCH3所组成的组中。
15.根据权利要求1-5、13或14中任一项所述的用途,其中,使用式II化合物或其药学可接受盐,其中R2选自由正丙基和乙基所组成的组中。
16.根据权利要求1-5或13-15中任一项所述的用途,其中,使用式II化合物或其药学可接受盐,且所述化合物为4-(3-甲磺酰基苯基)-1-丙基-哌啶。
17.根据权利要求1-5中任一项所述的用途,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中,X为CH或C。
18.权利要求1-5或17中任一项所述的用途,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SO2Me、SO2CF3、COCH3、CN、CF3、CON(CH3)2和SO2N(CH3)2所组成的组中。
19.根据权利要求1-5、17或18中任一项所述的用途,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中R3和R4均为CH3。
20.根据权利要求1-5或17-19中任一项所述的用途,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中,R1选自由SO2CF3、SO2CH3、COCH3、CF3和CN所组成的组中,且X为CH。
21.根据权利要求1-5或17-20中任一项所述的用途,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中R2选自由正丙基和乙基所组成的组中。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中,所述日剂量按一天一剂的方式给药。
23.根据权利要求1-21中任一项的用途,其中,将所述日剂量分成两份相等的剂量。
24.一种治疗特征为多巴胺系统功能减退的神经学或精神病学病症的方法,其中,该方法包括将选自由式I化合物、式II化合物、式II化合物以及它们的药学可接受盐组成的组中的多巴胺稳定物质,以1-20mg的日剂量口服、皮下或肌内给药或以0.1-2mg的日剂量静脉内给药至需要的患者:
式I化合物
其中:
R1和R2独立地选自由H;CONH2;OH;CN;CH2CN;OSO2CH3;OSO2CF3;SSO2CF3;COR;SOxCH3,其中,x为0-2;SOxCF3;O(CH2)xCF3;OSO2N(R)2;CH=NOR;COCOOR;CO-COON(R)2;C3-8环烷基;NRSO2CF3;2位苯基、3位苯基或4位苯基;噻吩基;呋喃基;吡咯基;噁唑基;噻唑基;N-吡咯啉基;三唑基;四唑基;或吡啶基所组成的组中,且R1和R2不同时为H;
R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或CH2SCH3;
R4和R独立地选自氢、CF3CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或-(CH2)m-R5,其中m为1-8;
R5为苯基;被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代基所取代的苯基;2-苯硫基;3-苯硫基;-NR6CONR6R7或-CONR6R7;和
R6和R7独立地为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基;
式II化合物
其中:R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COCH3和COCH2CH3所组成的组中,其中,R3如下所定义;
R2选自由支化的或非支化的C2-C4烷基、末端烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基所组成的组中;
R3选自由C1-C3烷基、CF3和N(CH3)2所组成的组中;
其中,所述式II化合物对σ受体不具有高结合亲和力;
式III化合物
其中:
X选自由N、CH和C所组成的组中,且当所述化合物在虚线处包括双键时,X仅为C;
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR5、SO2R5、COR5、CN、NO2、CONHR5、CF3、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基、F、Cl、Br和I所组成的组中,其中,R5如下所定义;
R2选自由C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和-(CH2)-R6所组成的组中,其中,R6如下所定义;
R3和R4独立地选自由H和C1-C4烷基所组成的组中,且R3和R4不同时为H;
R5选自由C1-C3烷基、CF3和N(R2)2所组成的组中,其中,R2如上所定义;和
R6选自由C3-C6环烷基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基所组成的组中。
25.根据权利要求24所述的方法,其中,所述特征为多巴胺系统功能减退的神经学或精神病学病症选自由以下病症组成的组中:早期帕金森病;不宁腿;静坐不能;肌张力不全;与高龄、中风、脑炎后的或外伤后的病症有关的精神疲劳;注意力不足病症;孤独性谱群病症;意识丧失,包括嗜眠症、癫痫小发作和晕厥;睡眠病症,包括睡眠过度、睡眠呼吸暂停和由多巴胺受体激动剂诱导的睡眠发作;呕吐和恶心;由抗精神病药诱导的多巴胺功能减退。
26.根据权利要求24所述的方法,其中,所述口服、皮下或肌内的日剂量为2.5-15mg。
27.一种治疗由神经回路不稳定引起的病症的方法,其中,该方法包括将选自由式I化合物、式II化合物和式III化合物以及它们的药学可接受盐所组成的组中的多巴胺稳定物质,以25-50mg的日剂量口服、皮下或肌内给药至需要的患者:
式I化合物
其中:
R1和R2独立地选自H;CONH2;OH;CN;CH2CN;OSO2CH3;OSO2CF3;SSO2CF3;COR;SOxCH3,其中,x为0-2;SOxCF3;O(CH2)xCF3;OSO2N(R)2;CH=NOR;COCOOR;CO-COON(R)2;C3-8环烷基;NRSO2CF3;2位苯基、3位苯基或4位苯基;噻吩基;呋喃基;吡咯基;噁唑基;噻唑基;N-吡咯啉基;三唑基;四唑基;或吡啶基所组成的组中;
R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或CH2SCH3;
R4和R独立地选自氢、CF3CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或-(CH2)m-R5,其中m为1-8;
R5为苯基;被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基取代基取代的苯基;2-苯硫基;3-苯硫基;-NR6CONR6R7或-CONR6R7;和
R6和R7独立地为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8烯基或C2-C8炔基;
式II化合物
其中:
R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COCH3和COCH2CH3所组成的组中,其中,R3如下所定义;
R2选自由支化的或非支化的C2-C4烷基、末端烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基所组成的组中;
R3选自由C1-C3烷基、CF3和N(CH3)2所组成的组中;
其中,所述式II化合物对σ受体不具有高结合亲和力;
式III化合物
其中:
X选自由N、CH和C所组成的组中,且当所述化合物在虚线处包括双键时,X仅为C;
R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、SOR5、SO2R5、COR5、CN、NO2、CONHR5、CF3、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基、F、Cl、Br和I,其中,R5如下所定义;
R2选自由C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和-(CH2)-R6所组成的组中,其中,R6如下所定义;
R3和R4独立地选自由H和C1-C4烷基所组成的组中,且R3和R4不同时为H;
R5选自由C1-C3烷基、CF3和N(R2)2所组成的组中,其中,R2如上所定义;和
R6选自由C3-C6环烷基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基所组成的组中。
28.根据权利要求27所述的方法,其中,所述由神经回路不稳定引起的病症选自由以下病症组成的组中:精神分裂症;其他重性精神病和妄想狂病症;躁狂抑郁病症;亨廷顿病;抽搐;图雷特病;呃逆;L-多巴及其他多巴胺-受体激动剂诱导的运动失调;以多巴胺受体拮抗剂长期治疗诱导的迟发性运动障碍;药物滥用和成瘾;赌博成瘾;特定食物成瘾等;情绪紊乱,包括攻击行为和病理冲动;重度痛诱导的情绪失调;焦虑症,包括惊恐症、广泛性焦虑症和强迫症;以及不良作用,包括由抗精神病药引起的锥体外的、执行性的、认知性的和情绪性的不良作用。
29.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用纯的对映异构体形式的式I化合物或其药学可接受盐。
30.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式I化合物或其药学可接受盐,其中R1为CN、OSO2CF3或SO2CH3。
31.根据权利要求30所述的方法,其中,R2为H,且R3为C1-8烷基。
32.根据权利要求31所述的方法,其中,R2为H,且R3为正丙基。
33.根据权利要求30所述的方法,其中,R4为H。
34.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式I化合物或其药学可接受盐,其中R1为3-OH,R2为H,R3为正丙基,且R4为C2-8烷基。
35.根据权利要求24或27所述的方法,其中,所述物质为S-(-)-3-[3-甲基磺酰基苯基]-1-丙基哌啶。
36.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式II化合物或其药学可接受盐,其中R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、SO2CF3、COCH3和SO2N(CH3)2所组成的组中。
37.根据权利要求36所述的方法,其中,R1选自由SO2CF3、SO2CH3和COCH3所组成的组中。
38.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式II化合物或其药学可接受盐,其中R2选自由正丙基和乙基所组成的组中。
39.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式II化合物或其药学可接受盐,且所述化合物为4-(3-甲磺酰基苯基)-1-丙基-哌啶。
40.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中X为CH或C。
41.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中R1选自由OSO2CF3、OSO2CH3、SO2Me、SO2CF3、COCH3、CN、CF3、CON(CH3)2和SO2N(CH3)2所组成的组中。
42.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中R3和R4均为CH3。
43.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中R1选自由SO2CF3、SO2CH3、COCH3、CF3和CN所组成的组中,且X为CH。
44.根据权利要求24或27所述的方法,其中,使用式III化合物或其药学可接受盐,其中R2选自由正丙基和乙基所组成的组中。
45.根据权利要求24或27所述的方法,其中,所述日剂量按一天一剂的方式给药。
46.根据权利要求24或27所述的方法,其中,将所述日剂量分成两份相等的剂量。
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