TW200408620A - Substituted amides - Google Patents

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Linus S Lin
Shrenik K Shah
Ravindra N Guthikonda
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L Chang Linda
Liu Ping
M Armstrong Helen
P Jewell James
J Lanza Thomas Jr
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200408620 ⑴ 玖、發明說明 (發月說明應敘明·發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 先前技術 大麻葉（Cannabis sativa L·)及其衍生物為了治療與娛樂目 的已使用數世紀。大麻葉及印度大麻之主要活性成分經測 定為△ 9-四氫大麻油醇（△ 9_THC)。詳盡研究顯示△、THc 之生物作用及大麻科之其他部分透過二個G蛋白質偶合 受體稱為CB1與CB2發生。CB1受體主要發現於中樞與末梢 神經系統而在若干末梢器官内程度較低。CB2受體主要發 現於淋巴組織與細胞内。對自花生四晞酸衍生之大麻受體 二種内源性配位體已經確認（anandamide，2-花生四酸甘油 醇及2-花生四醯甘油醇醚）。各為具有類似於△ 9_THC活性 包括鎮靜作用、低體溫、腸蠕動性、抗疼痛性、止痛、偃 ?虫症、抗P區吐、及胃口刺激之激動劑。 各個大麻受體之基因各於老鼠中斷裂。CB1-/-受體基因 剔除的老鼠顯示正常並且有生育力。老鼠對△ 9-thc之功 效有抗性並證實在增強嗎啉特性及脫癮症狀的嚴重性方 面減少很多。其亦證實降低的運動活動力與痛覺減退。對 △ 9-THC之過度暴露可導致貪食、精神病、低體溫、記憶 喪失、及昏迷。至少有一種具有逆激動劑或對抗劑特性之 CB1調節劑，Ν_(1-六氫吡啶基）·5_(4_氯苯基卜丨-^‘二氯笨 基）·4-甲基吡唑-3_羧醯胺（SR141716A)，此時在臨床試驗上 供治療飲食疾病。仍需要一種具有藥效與藥物動力學特性 適合用作人類醫藥之有效低分子量CB1調節劑。 用CB1受體調節劑（如CB1逆激動劑）之治療氣喘係由突 200408620
(2) 觸前大麻類CB 1受體傳遞正腎上腺素釋放之抑制（於天竺 鼠肺中）之發現所支持。（Europ.J.of Pharmacology, 2001，431(2)， 237-244)。 用CB1受體調節劑之治療肝硬化係由CB1受體調節劑會 逆轉具有四氯化碳謗導之肝硬化的鼠中觀察的低血壓並 會降低上升腸繫膜的血液流動與門靜脈壓力之發現所支 持（Nature Medicine，2001，7(7)，827-832) ° 美國專利 US 5,624,941 及 US 6,028,084、PCT 申請案 WO 98/43636及W098/43635及EPO申請案EP-658546揭示具有對 抗大麻類受體之經取代吡唑。 PCT申請案WO 98/3 1227及WO 98/41 5 19亦揭示具有對抗大 麻類受體之經取代p比峻。 PCT申請案 WO 98/37061，WO 00/10967及 WO 00/10968揭示 具有對抗大麻類受體之二芳醚磺醯胺。 PCT申請案WO 97/29079及WO 99/02499揭示具有對抗大麻 類受體之烷氧基-異吲哚與烷氧基-喹諾酮。 美國專利US 5,532,237揭示具有對抗大麻類受體之N-苯 甲醯基-4丨嗓衍生物。 美國專利 US 4,973,587，US 5,013,837，US 5,081，122，US 5，112,820及US 5,292,736揭示具有對抗大麻類受體之胺基烷 基啕嗓衍生物。 PCT申請案WO 01/58869揭示用於治療呼吸及非呼吸白血 球激活相關病之吡唑、吡咯及咪唑大麻類受體調節劑。 PCT 申請案 WO 01/64632，01/64633 及 01/64634，讓渡於 200408620
(3)
Aventis，係關於作為大麻類對抗劑之氮p旦衍生物。
Schultz，E.M，等人，J. Med. Chem. 1967, 10, 717及 Pines，S.H·等 人，J. Med. Chem. 1967，10，725揭示影響血漿膽固醇與青黴 素分泌之馬來酿胺酸。 本發明化合物為大麻類-1(CB1)受體之調節劑並可用於 治療、預防及抑制由大麻類-1(CB1)受體傳遞的疾病。明 確而而，發明化合物為CB1受體對抗劑或逆激動劑。本發
明係關於此等化合物之用途以調節大麻類-1(CB1)受體。 因此，本發明化合物可用作治療精神病、記憶不足、認識 能力障礙、偏頭痛、神經病變、神經-發炎性疾病包括多 發性硬化及格巴二氏症候群與病毒性腦炎、腦血管破裂、 及頭部腫瘤之發炎性後遺症、焦慮病、緊張、癲癇、帕金 森氏症、運動障礙及神經分裂方面之中樞作用的藥物。此 化合物亦可用於治療物質濫用疾病、特別針對鴉片、酒 精、大麻葉及尼古丁。此化合物亦可用於藉抑制過量食物 攝入治療飲食病與所得肥胖症及相關併發症。此化合物亦 可用於治療便泌及慢性腸道假阻塞以及治療氣喘與肝硬 化。 發明内容 本發明係關於通式I之新穎經取代醯胺： R1
〇
(I) 200408620
(4)
及其醫藥上可接受鹽，其為大麻類-1(CB1)受體之對抗劑 及/或逆激動劑並可用於治療、預防及抑制由CB 1受體傳遞 的疾病。本發明係關於此等新穎化合物之用途以選擇性對 抗大麻類-1(CB1)受體。因此，本發明化合物可用作治療 精神病、記憶不足、認識能力障礙、偏頭痛、神經病變、 神經-發炎性疾病包括多發性硬化及格巴二氏症候群與病 毒性腦炎、腦血管破裂、及頭部腫瘤之發炎性後遺症、焦 慮病、緊張、癲癇、帕金森氏症、運動障礙及神經分裂方 面之中樞作用衲藥物。此化合物亦可用於治療物質濫用疾 病、特別針對鴉片、酒精、大麻葉及尼古丁，包括戒煙。 此化合物亦可用於治療與過量食物攝入相關之飲食病及 相關併發症。此化合物亦可用於治療便泌及慢性腸道假阻 塞。此化合物亦可用於治療肝硬化。此化合物亦可用於治 療氣喘。
本發明亦關於此等狀況之治療，以及本發明化合物供用 於治療此等狀況之藥物製造的用途。本發明亦關於透過式 I化合物與其他市售藥物之組合治療此等狀況。 本發明亦關於結構式I之新穎化合物。 本發明亦關於包含化合物之一作為有效成分之醫藥調 配物。 本發明亦關於製備本發明化合物之方法。 發明之實施方式 - 用於本發明方法之化合物係由結構式I化合物表示： -10- 200408620 (5)
(I) 或其醫藥上可接受鹽，其中： R1選自：
(1) 環雜烷基， (2) 芳基， _ (3) 雜芳基，及 (4) -NRaRc ； 其中芳基與雜芳基視需要經1至3個獨立選自0之取代基 取代； R2選自： (UCu烷基， (2) C3_1G環烷基-Cm烷基， (3) 芳基-Cy烷基，及 (4) 雜芳基-Cy烷基； 其中環烷基、芳基與雜芳基各視需要經1至3個獨立選自Rb 之取代基取代；
Ra各獨立選自： (1) 氫， - (2) 甲基，及 (3) - CF3 ; -11 - 200408620
⑹
Rb各獨立選自： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) 三氟甲基， (4) 三氟甲氧基’ (5) Ci_3烷氧基，及 (6) Cb3烷基；
Re獨立選自： (1) 氫， (2) Cb6烷基， (3) 芳基， (4) 雜芳基， (5) 芳基-甲基，及 (6) 雜芳基-甲基；
Re各可未經取代或經1至3個選自Rh之取代基取代； Rd獨立選自： (1) 環烷基， (2) 芳基，及 (3) 雜芳基；
Rd各可未經取代或經1至3個選自Rh之取代基取代； Rh各獨立選自： (1) 鹵素， - (2) Cb3烷基， (3) -CN，及 -12- 200408620 ⑺ (4)-CF3， 呈現為N-氧化 其中當吡啶基在氮上未經取代時，其視需要 物。 在本發明之一具體例中，R1選自： (1) 苯基， (2) p比淀基， (3) 4丨嗓基， (4) 7-氮雜-吲嗓基， (5) 硫代苯基/及
自Rb之取代 其中芳基與雜芳基各視需要經1或2個獨立i 基取代，且吡啶基各視需要呈現為N-氧化物 在本發明此具體例之一分類中，R1選自： (1) 苯基， (2) 3-氰基苯基， (3) 3-甲基苯基， (4) 3,5-二氟苯基， (5) 3-叶匕啶基， (6) 5-氯-3-吡啶基， (7) 5-甲基-3-吡啶基， (8) 5 -氰基-3-p比症基， -13 - 200408620
⑻ (9) 1 -氧化-5 -氰基-3 - p比淀基， (10) 1-吲哚基， (11) 7-氮雜-叫丨哚-N-基， (12) 2-硫代苯基，及 (13)
在本發明此分類之子類中，R1為5-氰基-3-吡啶基。 在本發明之另一具體例中，R2選自： (UCw烷基， (2) C3_6環烷基甲基， (3) 苯基甲基， (4) 雜芳基甲基， 其中環烷基、苯基及雜芳基各視需要經1至3個獨立選自Rb
在本發明此具體例之一分類中，R2選自： -14- 200408620
(9) (1) 2-甲基丙基， (2) 正戊基， (3) 環丁基甲基， (4) 環戊基甲基， (5) 環己基甲基， (6) 苄基， (7) 4-氯苄基， (8) 4-甲基苄基， (9) 4-氟芊基，— (10) 4-甲氧基苄基，及 (11) (5-氯-2-吡啶基）甲基。 在本發明之一具體例中，Ra各獨立選自： (1) 氫， (2) 甲基，及 (3) -CF3 〇 在本發明此具體例之一分類中，Ra各獨立選自： (1) 氫，及 (2) 甲基。 在本發明之一具體例中，Rb各獨立選自： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) Cb3烷氧基及 - (4) Cb3烷基。 在本發明此具體例之一分類中，Rb各獨立選自： -15 - 200408620
(ίο) (1) 氟， (2) 氯， (3) 溴， (4) 碘， (5) 氰基， (6) 甲氧基，及 (7) 甲基。 在此分類之一子類中，Rb各獨立選自： (1) 氟， _ (2) 氯， (3) 氰基， (4) 甲氧基，及 (5) 甲基。 在本發明之一具體例中，Re各獨立選自： ⑴氫， (2) Cb6烷基， (3) 苯基， (4) 吡啶基， (5) 芊基，及 (6) 说啶基-甲基； 以°各可未經取代或經選自Rh之取代基取代。 在一分類中，5^為苯基。 在本發明之一具體例中，Rd選自： (1)C4_6環烷基， 200408620
(11) (2) 芳基，及 (3) 雜芳基， 其中Rd可未經取代或經1或2個選自Rh之取代基取代。 在本發明之一分類中，Rd選自： (1) 苯基， (2) 吡啶基，及 (3) 喃淀基，
其中Rd可未經取代或經1或2個選自Rh之取代基取代。 在本發明一子類中，Rd選自·· (1) 苯基， (2) 4-氯苯基， (3) 3-氯苯基， (4) 3,5-二氟苯基， (5) 3,5-二氯苯基， (6) 2 - p比淀基，
(7) 5-氯-2-吡啶基， (8) 6-甲基-2-吡啶基， (9) 5-三氟甲基-2-p比淀基， (10) 4-三氟甲基-2-吡啶基， (11) 4-三氟甲基-2-嘧啶基，及 (12) 6-三氟曱基-4 -p密淀基。 在本發明之另一子類中，Rd為5-三氟甲基-2-吡啶基。 在本發明之一具體例中，Rh各獨立選自： (1)鹵素， -17- 200408620
(12) (2) (^_3烷基， (3) -CN，及 (4) -CF3 〇 在此具體例之一分類中，Rh各獨立選自： (1) 氟， (2) 氯， (3) 甲基，
(4) -CN，及 (5) -CF3。 _ 可用於本發明方法、用途及組合物之特定新穎化合物包 括： (1) Ν-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(4-氯苯氧 基）-2-甲基丙醯胺； (2) N-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(2-吡啶氧 基）-2-甲基丙醯胺；
(3) N-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-( 3-吡啶基）丙基]-2-(4-氯苯 氧基）-2-甲基丙醯胺； (4) N-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(3,5-二氟苯氧 基）-2-甲基丙醯胺； (5) N-[3-(4-氯苯基）-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(3,5-二氯苯氧 基）-2-甲基丙醯胺； (6) N-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(3-氯苯氧 基）-2-甲基丙醒胺； (7) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3,5-二氟苯基）_ 1-甲基丙基]-2-(2-吡 -18- 200408620
(13) 啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (8) 仏[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氯-2-吡啶 氧基）-2-甲基丙醯胺； (9) N-[3-( 4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-( 6-甲基-吡啶氧 基）-2-甲基丙醯胺； (10) N-[ 3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(苯氧基）-2-曱 基丙驢胺；
(11) N-[ (3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基）-2-(5-三氟甲基 p比淀氧基）-2 -申基丙si胺； (12) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-(3-吡啶基）-1-甲基丙基]-2-(5-三氟 甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (13) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3-氰基苯基）-1-甲基丙基]-2-(5-三 氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (14) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-(5-氯-3-吡啶基）-1-甲基丙基]-2-( 5- 三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺；
(15) N-[3-(4-氯苯基）-2-(5-甲基-3-吡啶基）-1-甲基丙 基]-2-( 5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (16) N-[3-(4-氯苯基）-2-(5-氰基-3-吡啶基）-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (17) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-(3-甲基苯基）-1-甲基丙基]-2-(5-三 氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (18) N-[3-(4-氯苯基）-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基 -2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (19) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基 -19- 200408620
(14) -2-嘧啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (20)N-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-(噻吩-3-基-)丙基]-2-(5-氯 -2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (2 1)N-[3-(5-氯-2-吡啶基）-2-苯基-1-甲基丙基]-2-( 5-三氟 甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (22) N-[3-(4-甲基-苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(4-三氟甲 基-苯氧基）-2-甲基丙醯胺；
(23) N-[3-(4-氟-苯基）-2-(3 -氰基-苯基）-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (24) N-[3-(4-氯苯基）-2-(1-啕哚基）-1-甲基]丙基]-2-(5-三 氟甲基-2-氧吡啶-2-基）-2-甲基丙醯胺； (25) N-[3-(4-氯苯基）-2-(7-氮雜啕哚-N-基）-1-甲基]丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (26) N-[ 3-(4-氯-苯基）-2-(1-啕哚啉基）-1甲基丙基]-2-( 5-三氟曱基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺；
(27) N-[3-(4-氯-苯基）-2-(N-甲基-苯胺基）-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (28) N-[3-(4-甲氧基-苯基）-2-(3-氰基-苯基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (29) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3-氰基苯基）-1-甲基丙基]-2-(6-三 氟甲基-4-嘧啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (30) N-[2-(3-氰基苯基）-1，4-二甲基苯基]-2-(5--三氟甲基-2- 吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (31) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-(1-氧化-5-氰基-3-吡啶基）-1-曱基 -20- 200408620
(15) 丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (32) 1[2-(3-氰基苯基）-3-環丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟 甲基-2-吡啶氧基）_2_甲基丙醯胺； (33) N-[ 2-(3-氰基苯基）-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (34) 1[2-(3-氰基苯基）-3-環戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟 甲基-2-p比淀氧基）-2-甲基丙Si胺；
(3 5)N-[2-(3-氰基苯基）-3 -環己基-1-甲基丙基]-2-( 5-三氟 甲基-2-吡啶氧"基）-2-甲基丙醯胺； 及其醫藥上可接受鹽。 ’’烷基’’及其他具有字首’’alk”之基團如烷氧基、鏈烷基， 意指可為直鏈、支鏈的碳鏈或其組合。烷基之例包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二與第三丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、壬基等。
'’環烷基”意指單或雙環或橋接飽和碳環狀環，其各具有 3 - 10碳原子。環燒基之例包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基等。 π芳基”意指僅含碳原子之單或雙環狀芳香族環。芳基之 例包括苯基、莕基等。 ”雜芳基π意指含有至少一個選自Ν,Ο及S之雜原子之單 或雙環狀芳香族環，各環含有5-6個原子。雜芳基之例包 括说ρ各基、異今峻基、異遽0坐基、ρ比峻基、ρ比淀基、崎峻 基、号二唑基、Ρ塞二峻基、遠唑基、咪唑基、三唑基、四 唑基、吱喃基、三畊基、魂吩基、嘧啶基、缝畊基、吡畊 -21 - 200408620
(16) 基、苯并p号峻基、苯并魂咬基、苯并咪峻基、苯并吱喃基、 苯并硫代苯基、吱喃（2,3-b)峨淀基、峻琳基、啕嗓基、異 峻琳基、咪峻4 坐基等。特定而言，”雜芳基π包括p比淀基、 ρ密淀基及硫代苯基。雜芳基環可在一個或多個碳或氮原子 上取代。 ’’環雜烷基”意指含有至少一個選自Ν，S及Ο之雜原子之 單或雙環狀或橋接飽和環，該各環含有3-10個原子，其中 連接點可為碳或氮。術語亦包括熔合至芳基或雜芳基之單 環雜環，其中連接點在非芳香族部分上。’1環雜烷基’’之例 包括吲哚基、氮雜吲哚基等。環雜烷基環可在環碳及/或 環氮上取代。 π鹵素’’包括氟、氯、溴及琪。 當任何可變物（如R1，!^等）在任合組份或式I内發生超過 一次時，其在每一發生上之定義與在每一其他發生上之定 義無關。此外，取代基及/或可變物之組合僅容許該組合 導致穩定化合物。 在遍及此揭示物所用之標準術語下，標示側鏈之終端部 分首先說明，接著朝向連接點之鄰接官能度。例如，Cbf 烷基羰基胺基Ch6烷基取代基相等於 〇
II
Cw烷基-C-NH.-Cl-6烷基 在選擇本發明化合物中，熟悉此技藝者當可明白各種取代 -22- 200408620
(17) 基，即，R1，R2等，必須根據化學結構連接性與穩定性之 已知原則選擇。 術語”經取代”應視為包括由指定取代基之多重取代程 度。當揭示或請求多重取代部分時，經取代化合物可由一 個或多個揭示或請求的取代部分以單一或複數方式獨立 取代。獨立取代意指（二個或以上）取代基可相同或不同。 式I化合物可含有一個或多個非對稱中心而可發生作為 外消旋及外消旋混合物、單一對映異構物、非對映異構混 合物及各個非#映異構物。本發明意指涵蓋所有式j化合 物之異構形式。 本文所述之若干化合物含有烯烴雙鍵，除非另予指明， 意指包括E與Z幾何異構物。 互變異構物界定為化合物，其遭受自化合物之一原子至 化合物之另一原子之迅速質子移動。本文所述之若干化合 物可作為具有不同氫連接點之互變異構物存在。該實例可 為酮及其烯醇形式，已知為酮_烯醇互變異構物。各個互 兴構物及其混合物包含式I化合物。 式I化合物可藉例如分餾結晶自適當溶劑如Me〇H或 EtOAc或其混合物分離成對映異構物之非對映異構對。如 此所得之對映異構物對可藉傳統手段如使用學活性胺作 為解析d或在對手性HPLC^上分離成各個立體異構物。 或者，任何式ί化合物之對映異構物可藉立體定向人成 使用光學上純粹原料或具有已知組態之試劑獲得。"、 一般較佳的是，本發明化合物作為對映異構上純粹的調 -23- 200408620
配物給藥。外消旋混合物可藉任何傳統方法分離成其各個 對映異構物。其包括對掌性層析術、用對掌性輔助物之衍 生，接著藉層析或結晶分離、及非對映異構鹽之分餾結晶。 此外，有些本發明化合物之結晶形式可作為多晶形存在 並希望包含於本發明内。此外，若干本發明化合物亦可形 成具有水或普通有機溶劑之溶合物。該溶合物包含於本發 明之範圍内。 術語f’醫藥上可接受鹽’’意指自醫藥上可接受無毒性鹼 或酸包括無機或有機驗與無機或有機酸製備之鹽。自無機 驗衍生之鹽包括銘、铵、#5、銅、鐵、亞鐵、鐘、鎂、鐘 鹽、亞4孟、钾、鋼、鋅等。特佳者為铵、#5、鎂、钾、及 鋼鹽。自醫藥上可接受有機無毒性驗衍生之鹽包括第一、 第二及第三胺之鹽、經取代胺包括天然發生的經取代胺、 環狀胺、及驗性離子交換樹脂，如精胺酸、甜菜驗、咖啡 因、膽鹼、N，N’-二芊基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、 2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙 基哌啶、谷胺、葡萄糖胺、組織胺酸、羥基胺、異丙胺、 賴胺酸、甲基谷胺、嗎啉、哌畊、哌啶、聚胺樹脂、普魯 卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸 胺等。術語’’醫藥上可接受鹽’’另包括所有可接受鹽如醋酸 鹽、乳生物酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果 酸鹽、碳酸氫鹽、順丁婦二酸鹽、硫酸氫鹽、-杏仁酸鹽、 酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴、溴化物、甲基 硝酸鹽、依地酸鈣、曱基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、粘酸鹽、 -24- 200408620
(19) 碳酸鹽、莕磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、棒酸鹽、N-甲基谷 胺、檸檬酸鹽、按鹽、二氫氯化物、油酸鹽、依地酸鹽、 草酸鹽、乙二續酸鹽、雙#呈萘酸鹽（embonate)、依托酸鹽、 棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、反丁婦二酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳酸醛酸鹽、乙醇醯阿散酸 鹽、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽、次醋酸鹽、哈胺、琥珀酸 鹽、氫溴化物、鞣酸鹽、氫氯化物、酒石酸鹽、羥基莕酸 鹽、8-氯茶鹼鹽、碘化物、甲苯績酸鹽、異硫代硫酸鹽、 三乙碘化物、乳酸鹽、帕諾酸鹽、戊酸鹽等，其可用作劑 量形式供改良溶解度或水解性或可用於持續性釋放或前 驅藥物調配物。 須知本文所用之式I化合物的參考物意指亦包括醫藥上 可接受鹽。 本發明化合物為CB 1受體之調節劑。特定言之，結構式I 之化合物為CB 1受體之對抗劑或逆激動劑。 ’’激動劑π為一種化合物（荷爾蒙、神經介質或合成化合 物），其鍵結至受體，謗導受體之構象改變，其進而產生 一回應如收縮、鬆弛、分泌、S每活性之改變等，類似於由 該受體之生理上相關激動劑配位體所引起者。’f對抗劑π 為一種化合物，其可緩和激動劑之功效。”逆激動劑”為一 種化合物，其可在受體上作用但產生由特定受體之激動劑 所產生之反作用。 - 本發明化合物為CB 1受體之調節劑且其可用作治療精神 病、記憶不足、認識能力障礙、偏頭痛、神經病變、神經 -25- 200408620
(20) -發炎性疾病包括多發性硬化及格巴二氏症候群與病毒性 腦炎、腦血管破裂、及頭部腫瘤之發炎性後遺症、焦慮病、 緊張、癲癇、帕金森氏症、運動障礙及神經分裂方面之中 樞作用的藥物。此化合物亦可用於治療物質溢用疾病、特 別針對鴉片、酒精、大麻葉及尼古丁。此化合物亦可用於 治療與過量食物攝入相關之肥胖症或飲食病及相關併發 症。此化合物亦可用於治療便泌及慢性腸道假阻塞。此化 合物亦可用於治療肝硬化。此化合物亦可用於治療氣喘。 須知術語”給藥’’及或’’正給藥’’化合物意指提供一種本 發明化合物或本發明化合物之前驅藥物至需要治療之個 人。 結構式I化合物為了實行本發明治療方法之給藥係藉給 予有效量結構式I化合物至需要該項治療或預防之病患而 實施。根據本發明方法之預防性給藥的需求係藉由已知危 險因素的使用而決定。各個化合物之有效量係由主導病情 的醫生在最後分析時決定，但須視因素如欲治療之真正疾 病、病患遭受之疾病及其他疾病或狀況的嚴重性、病患可 能伴隨需要之騎他藥物與治療之所選擇給藥途經、及醫生 判斷之其他因素。 本發明化合物在此等疾病或障礙之實用性可在文件已 經報導的動物疾病型態證實。下列為該動物疾病型態之 例：a)老鼠中食物攝入之抑制與所得體重減少（Life Sciences 1998，63，113-117); b)狨中甜食攝入之減少（Behavioural Pharm 1998，9，179-181); c)老鼠中蔗糖與乙醇攝入之減少 -26- 200408620
(21) (Psychopharm. 1997, 132, 104- 106); d)老鼠中增加的運動活動 力與位置改善（Psychopharm. 1998， 135’ 324-332;
Psychopharmacol 2000，151，25-30); e)老鼠中自 I 運動斋备活 動力（J.Pharm. Exp· Ther· 1996, 277, 586-594);f)老鼠中鴉片自
行給藥之減少（Sci. 1999，283，401-404);羊與天竺鼠作為各 種氣喘相之模型之支氣管反應過度（例如’參照w· Μ· Abraham等人，’’羊中a 4-Integrins間接抗原诱導的後期支氣 管反應與延長氣道反應過度n，J. Clin· Invest. 93，776( 1993) 及 Α· A· Y. Milne與 Ρ· P. Piper，，’天竺鼠中 VLA-4 integrin於白血 球補充與支氣管反應過度中的角色nEur· J· Pharmacol，282, 243( 1995)) ;h)由四氯化碳謗導之進行中肝硬化之血管擴張 狀態之調和（Nature Medicine，2001，7(7)，827-832); i)獼猴屬 猴子中阿米替林謗導的便秘對緩瀉藥的評估有益（Biol. Pharm. Bulletin(日本），2000, 23(5)，657-9);j)兒科慢性腸假性 阻塞的神經病理學及與兒科慢性腸假性阻塞的神經病理 學相關的動物型態（Journal of Pathology(英國），2001，194(3)， 277-88)。 式I化合物預防性或治療性劑量之幅度端視欲治療狀況 之嚴重性的性質與式I的特殊化合物及其給藥途徑而定。 其亦根據各病患之年紀、體重及反應而定。通常，每日劑 量範圍為每公斤哺乳動物體重以單一或分開劑量約0.001 毫克至約100毫克，較佳為0.01毫克至約50毫克，最佳為〇.1 毫克至約10毫克。另一方面，在有些情形下其亦可使用此 等限制以外的劑量。 -27- 200408620
(22) 當使用靜脈内給藥的組合物時，適當劑量範圍為每日每 公斤體重約0.001毫克至約25毫克（較佳為約0.01毫克至約1 毫克）式I化合物，對於預防性使用，適當劑量範圍為每曰 每公斤體重約0.1毫克至約100毫克（較佳為約1毫克至約 100毫克，更佳為約1毫克至約10毫克）式I化合物。
在使用口服組合物的情形下，適當劑量範圍為例如每日 約0.01毫克至約1000毫克式I化合物，較佳為每曰約0.1毫克 至約10毫克式I化合物。關於口服，較佳以含有0.01至1，000 毫克之錠劑形X提供組合物，對欲治療病患之劑量的症狀 性調整，較佳為 0.01，0.05，0.1，0.5，1，2.5，5，10，15， 20，25，30，40，50，100，250，500，750或 1000毫克有效 成分。
本發明之另一態樣提供包含式I化合物與醫藥上可接受 載體之醫藥組合物。術語’’組合物”，如醫藥組合物，希望 包括含有有效成分與構成載體之惰性成分（醫藥上可接受 賦形劑）之產物以及任何直接或間接自任何二種或多種成 分之組合、錯合或聚集，或一種或多種成分之解離，或一 種或多種成分之其他類型反應或交互反應所產生之產 物。因此，本發明之醫藥組合物包括任何由摻合式I化合 物、附加有效成分及醫藥上可接受賦形劑製成之組合物。 可使用適當給藥途徑提供哺乳動物尤其是人類有效劑 量之本發明化合物。例如，可使用口服、直腸、局部、非 經腸、眼部、肺部、鼻部等。劑量形式包括錠劑、錠、分 散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠等。 -28- 200408620
(23) 本發明之醫藥組合物包含式I化合物作為有效成分或其 醫藥上可接受鹽，亦可含有醫藥上可接受載體及視需要其 他醫療成分。’’醫藥上可接受”意指載體、稀釋劑或賦形劑 必須與其他調配物之成分相容並對其受血者無害。特定而 言，術語’’醫藥上可接受’’意指自醫藥上可接受無毒性驗或 酸包括無機鹼或酸及有機鹼或酸製備之鹽。 組合物包括適於口服、直腸、局部、非經腸（包括皮下、 肌内、及靜脈内）、眼部（眼睛）、肺部（氣溶膠吸入）、或鼻 部給藥之組合初，但在任何指定情況下大部分適當途徑端 視欲治療狀況之性質及嚴重性與有效成分之性質而定。其 可方便地以單元劑量形式呈現並由任何醫藥技術已知之 方法製備。 關於吸入給藥，本發明化合物可以氣溶膠噴霧形式自加 壓填塞物或噴霧器輸送。化合物亦可調配為粉劑輸送，粉 劑組合物可以吹入粉劑吸入器裝置之助吸入。對吸入之較 佳輸送系統為計量劑量吸入（MDI)氣溶膠，其可在適當推 進劑如氟碳或烴内調配成式I化合物之懸浮液或溶液，與 乾粉吸入（DPI)氣溶膠，其可用附加賦形劑或不用附加賦 形劑調配成式I化合物之乾粉。 式I化合物之適當局部調配物包括經皮裝置、氣溶膠、 乳劑、溶液、軟膏、凝膠、洗劑、撒粉等。含有本發明化 合物之局部醫藥組合物通常包含0.005至5重量％與醫藥上 可接受載色劑摻合之有效化合物。可用於給藥本發明化合 物之經皮藥膏包括熟悉此技藝者已知之藥膏。為了以經皮 -29- 200408620
(24) 輸送系統形式給藥，劑量給藥當然在整個劑量規範為持續 性而非間歇性。 實務上，式I化合物可根據傳統醫藥化合技術組合成與 醫藥載體緊密摻合之有效成分。載體可採取廣泛形式，端 視給藥如口服或非經腸（包括靜脈内）所欲之製備形式而 定。在製備口服劑量形式之組合物中，可使用任何一般醫 藥介質，例如，水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐 劑、著色劑等，在口服液態製劑的情況下，例如，懸浮液、 藥液及溶液；或載體如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、 粒化劑、潤滑劑、黏合劑、分散劑等，在口服固態製劑的 情況下，例如，粉劑、膠囊及錠劑，固態口服製劑優於液 態製劑。由於容易給藥，錠劑與膠囊代表最有利口服劑量 單元劑量形式，在該情況下，顯然使用固態醫藥載體。必 要時，錠劑可由標準水製或非水製技術包衣。 適於口服之本發明醫藥組合物可作為離散單元呈現如 膠囊（包括定時釋放與持讀釋放性調配物）、藥丸、包藥 片、粉劑、各含有預定量有效成分之顆粒或錠劑、作為粉 劑或顆粒或作為於水性液體、非水性液體、油於水中乳液 或水於油中乳液内之溶液或懸浮液，包括藥液、酊劑、溶 液、懸浮液、糖漿及乳液。該組合物可藉任何製藥方法製 備’但所有方法皆包括使有效成分與構成一種或多種必要 成分之載體聯合之步驟。通常，組合物係藉均·勻又緊密地 摻合有效成分與液態載體或細分固態載體或二者，然後必 要時，將產物形成所欲外觀製備。例如，錠劑可藉壓縮或 -30- 200408620 (25) 成型，視需要用一種或多種副成分製備。壓製的錠劑可藉 適當機器壓縮自由流動形式之有效成分如粉末或顆粒，視 需要與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散 劑混合而製備。成型之錠劑可藉適當機器内成型用惰性液 態稀釋劑濕潤之粉狀化合物的混合物製造。最好是，各錠 劑對欲治療病患之劑量的症狀性調整含有0.01至1，000毫 克，特別是 0·(Π，0.05，0J，0.5，：1，2·5，3，5，6，10，15，
25，50，75，100，125，150，175，180，200，225，500，750 或1000毫克有鼓成分，而各包藥片或膠囊對欲治療病患之 劑量的症狀性調整含有約0.01至1，000毫克，特別是0.01， 0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，3，5，6，10，15，25，50，75， 100，125，150，175，180，200，225，500，750或 1000 毫克 有效成分。 本發明化合物之其他適當給藥手段包括注射、靜脈大量 注射或灌注、腹膜内、皮下、肌内及局部，具有或不具有 閉合。 本發明範例為含有任何上述化合物及醫藥上可接受載 體之醫藥組合物。又，本發明範例為由組合任何上述化合 物及醫藥上可接受載體所製造之醫藥組合物。本發明之例 示為一種製造包括組合任何上述化合物與醫藥上可接受 載體之醫藥組合物之方法。 劑量可以單一每曰劑量給藥或全部每曰劑·量可以每曰 二次、三次或四次的分開劑量給藥。此外，根據給藥選擇 之各個化合物之特性，劑量可例如每週、兩週、每月等較 -31 - 200408620 (26) 不經常給藥。單元劑量對較不經常給藥當然會相對提高。 當給藥透過鼻内途徑、經皮途徑、藉直腸或陰道栓劑、 或透過持續靜脈内溶液時，劑量給藥當然在整個劑量規範 為持續性而非間歇性。 下列為式I化合物之代表性醫藥劑量之例： 可注射懸浮液Π.Μ.) 毫克/毫升 式I化合物 10 甲基纖維素 5.0 . Tween 80 0.5 芊醇 9.0 氯化爷fe按 1.0 對全部容積注射之水為 1毫升 錠劑 毫克/錠劑 式I化合物 25 微晶纖維素 415 聚維酮 14.0 預凝膠化澱粉 43.5 硬脂酸鎂 2.5 500 膠嚢 毫克/膠嚢 式I化合物 25 乳糖粉 573.5 硬脂酸鎂 1.5 600 32- 200408620 (27) 氣溶膠 每罐
式I化合物
24毫克 1.2毫克
三氯氟甲烷，NF 二氯二氟甲烷，NF 4.025 克 12.15 克 式I化合物可與其他藥物組合使用，其可用於可使用式I 化合物之疾病或狀況之治療/預防/抑制或病情好轉。其他 藥物可藉一途徑及一般用量，同時或按序地與式I化合物 給藥。當式HI:合物與一種或多種其他藥物同時使用時， 較佳為除了式I化合物以外含有該其他藥物之醫藥組合 物。因此，本發明醫藥組合物包括除了式I化合物以外亦 含有一種或多種其他有效成分者。可與式I化合物組合之 其他有效成分之例包括但不限於：抑制精神劑、認識力增 強劑、抑制偏頭痛劑、抑制氣喘劑、抗發炎劑、抗焦慮藥、 抗帕金森氏劑、抗癲癇劑、厭食劑、及血清素再攝入抑制 劑、及其他抗肥胖劑，其可分開或於相同醫藥組合物内給 藥。 須知關於治療與預防飲食病，包括肥胖症、貪食症及強 迫性飲食病，本發明化合物可結合其他厭食劑使用。 本發明亦提供一種治療或預防飲食病之方法，該方法包 括將本發明化合物之量與厭食劑之量給藥至需要該項治 療之病患，使其提供有效減緩效果。 _ η肥胖症’’為一種有過度身體脂肪之狀況。肥胖症之工作 上定義乃根據身體質量指數（ΒΜΙ)，其係以體重/每平方米 -33- 200408620 (28) 南度（公斤/平方米）計算。”肥胖症，，意指一種狀況，藉此相 & ^ %下健康對象具有身體質量指數（BMI)大於或等於30 公斤/平方米，或一種狀況，藉此具有至少一種共同罹患 率之對象具有BMI大於或等於27公斤/平方米。，，肥胖對象” 為一種相反情況下健康對象，具有身體質量指數（BMI)大 於或等於30公斤/平方米，或一種具有至少一種共同罹患 率之對象，具有BMI大於或等於27公斤/平方米。，，冒肥胖 症危險之對象’’為一種相反情況下健康對象，具有BMI為25 公斤/平方米至低於30公斤/平方米，或一種具有至少一種 共同罹患率之對象，具有BMI為25公斤/平方米至低於27公 斤/平方米。 與肥胖症相關之增加危險發生在亞洲人中較低身體質 f指數（BMI)。在亞洲國家包括日本中，”肥胖症”意指一 種狀況，藉此一種具有至少一種肥胖症謗導或肥胖症相關 之共同罹患率之需要減輕重量或由重量減輕改善的對 象’具有BMI為大於或等於25公斤/平方米。在亞洲國家包 括曰本中，”肥胖對象”意指一種具有至少一種肥胖症謗導 或肥胖症相關之共同罹患率之需要減輕重量或由重量減 輕改善的對象，具有BMI為大於或等於25公斤/平方米。在 亞洲國家中，”冒肥胖症危險之對象”意指一種具有3麗為 大於23公斤/平方米至低於25公斤/平方米之對象。 本文所用術語”肥胖症”意指包含所有上述-定義之肥胖 症。 肥胖症謗導或肥胖症相關之共同罹患率包括但不限於 -34- 200408620 (29)
糖尿病、非胰島素依附性糖尿病-類型2、受損的葡萄糖容 忍性、受損的禁食葡萄糖、抗姨島素症狀、異常脂血症、 高血壓、高尿酸血症、痛風、冠狀動脈病、心肌梗塞、狹 心症、睡眠窒息症、比克維氏症候群、脂肪肝；大腦梗塞、 大腦栓塞、短暫缺血發作、骨科橋形病、關節時形、腰痛、 月經病、及不育症。特定而言，共同罹患率包括··高血壓、 高脂血症、異常脂血症、葡萄糖不容忍性、心肌病、睡眠 窒息、糖尿病、及其他肥胖症相關狀況。
’’治療π (肥脖症及肥胖症相關疾病）意指給藥本發明化 合物以降低或維持肥胖對象之體重。治療之一結果可為就 在給藥本發明化合物以前降低相對於對象體重之肥胖對 象的體重。治療之另一結果可為防止由於節食、運動或藥 物治療結果事先失去的體重之再獲得。另一治療結果可為 減少肥胖相關疾病之發生及/或嚴重性。治療可適當地導 致對象攝入食物或卡路里，包括減少全部食物攝入，或減 少攝入飲食之特定成分如碳水化合物或脂肪；及/或營養 吸收之抑制；及/或新陳代謝速率減少之抑制；及其需要 之病患之重量減少。治療亦可造成新陳代謝速率之改變， 如新陳代謝速率之增加而非新陳代謝速率減少之抑制；及 /或通常由重量失去導致的新陳代謝抗性之最小化。 '’預防π (肥胖症及肥胖症相關疾病）意指給藥本發明化 合物以降低或維持冒肥胖症危險之對象之體重。預防之一 結果可為就在給藥本發明化合物以前降低相對於該對象 體重之冒肥胖症危險之對象的體重。預防之另一結果可為 -35- 200408620
(30)
防止由於飲食、運動或藥物治療結果事先失去的體重之再 獲得。另一預防結果可為若在冒肥胖症危險之對象之肥胖 症開始前給藥治療時，防止肥胖症發生。另一預防結果可 為若在冒肥胖症危險之對象之肥胖症開始前給藥治療 時，減少肥胖相關疾病之'發生及/或嚴重性。此外，若對 已肥胖對象開始治療時，該治療可防止肥胖症相關疾病例 如但不限於動脈硬化、類型II糖尿病、多囊卵巢病、心肌 病、骨關節炎、皮膚病、高血壓、胰島素抗性、高膽固醇 血症、高三酸甘油酯血症及膽石病。
肥胖症相關疾病係與肥胖症相關、造成或導致。肥胖症 相關疾病之例包括飲食過度及貪食、高血壓、糖尿病、升 高的血漿胰島素濃度及胰島素抗性、異常脂血症、高脂血 症、子宮膜内、胸部、攝護腺及腸癌、骨關節炎、阻塞性 睡眠窒息、膽石病、膽石、心臟病、不正常心臟韻律及心 律失常、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、冠狀心臟病、猝死、 中風、多囊卵巢病、顱咽管瘤、Prader-Willi症候群、弗勒 利氏症候群、GH-不足的對象、正常變異短身材、特納氏 症候群、及其他病理狀況，顯示減少的新陳代謝作用或其 餘能量消耗的減少作為全部無脂肪質量之百分比，如具有 急性淋巴胚細胞白血病的孩童。肥胖症相關疾病之其他例 為新陳代謝症候群，亦稱為症候群X、胰島素抗性症候 群、性別與生殖障礙，如不育症、男性性腺機·能不足及女 性多毛症、腸胃蠕動病，如肥胖症相關腸-食道回流、呼 吸病，如肥胖症-換氣不足症候群（比克維氏症候群）、心 -36- 200408620 (31) 肌病、發炎如血管分布之全身性發炎、動脈硬化、高膽固 醇血症、尿酸過多、下背痛、膽囊病、痛風、及腎臟癌。 本發明組合物亦可用於減少肥胖症續發性結果之危險如 減少留下心室肥大之危險。 本文所用之術語’’糖尿病”包括胰島素依附性糖尿病 (即，IDDM，亦稱為類型I糖尿病）及非胰島素依附性糖尿 病（即，NIDDM，亦稱為類型II糖尿病）。類型I糖尿病，或 胰島素依附性糖尿病為胰島素、調節葡萄糖利用率之荷爾 蒙絕對不足的結果。類型II糖尿病，或胰島素獨立性糖尿 病（即，非胰島素依附性糖尿病）時常發生於正常甚至升高 準位胰島素的表面並顯示組織無法適當地回應胰島素的 結果。大部分類型II糖尿病患者亦肥胖。本發明化合物與 組合物可用於治療類型I與類型II糖尿病。本發明化合物 與組合物對於治療類型II糖尿病特別有效。本發明化合物 與組合物亦可用於治療及/或預防妊娠糖尿病。 本文所用之術語π物質濫用病π包括具有或不具有生理 依附性之物質依附性及濫用。與此等疾病相關之物質為： 酒精、安非他命（類似安非他命之物質）、咖啡因、大麻、 古柯驗、迷幻劑、吸藥、大麻葉、尼古丁、鸦片、苯環己 喊淀（或類似苯環己旅淀之化合物）、鎮靜-催眠藥或苯并 二氮吁、及其他（或未知）物質及所有上述之組合。 特定而言，術語’’物質濫用病”包括藥物斷除-病如具有或 不具有知覺障礙之酒精；酒精斷除妄想；安非他命斷除； 古柯鹼斷除；尼古丁斷除；鴉片斷除；具有或不具有知覺 -37- 200408620
(32) 障礙之鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮藥斷除；鎮靜藥、催眠藥 或抗焦慮藥斷除妄想；及由於其他物質之斷除症狀。須知 對尼古丁斷除治療之參考包括與戒煙相關之症狀治療。 其他’’物質濫用病”包括在斷除期間發作的物質謗導焦 慮病；在斷除期間發作的物質謗導情緒病；及在斷除期間 發作的物質謗導睡眠病。 須知精神抑制藥與CB 1受體調節劑之組合在治療躁狂病 方面提供增強效果。該組合預期提供迅速行為發作以治療 躁狂發作，藉此能”根據需要’’處方。此外，該組合可使用 較低劑量精神抑制劑而不會折衷精神抑制劑之效率，以使 不利副作用之危險降至最低。該組合之另一優點為，由於 CB 1受體調節劑的作用，可減少或預防由精神抑制劑所造 成之副作用如緊張度不足、運動困難、靜坐不能及震顫。 本發明亦提供一種治療或預防躁狂病之方法，該方法包 括將CB1受體調節劑之量與精神抑制劑之量給藥至需要 該項治療或在發展躁狂病危險之病患，使其一起可提供有 效減緩作用。 須知CB1受體調節劑與精神抑制劑可作為組合製劑呈現 供同時、分開或按序使用於治療或預防躁狂病。 須知當使用本發明之組合時，CB 1受體調節劑與精神抑 制劑可為相同醫藥上可接受載體而可同時給藥。其可為分 離醫藥載體如傳統口服劑量形式，其被同時取用。術語” 組合’’亦指化合物以分開劑量形式提供並且按序給藥的情 況。因此，舉例而言，精神抑制劑可作為錠劑給藥，然後 -38- 200408620 (33) 在合理時間内CB1受體調節劑可作為口服劑量形式如錠 劑或快速溶解口服劑量形式給藥。'’快速溶解口服調配物’’ 意指一種口輸送形式，當其放在病患舌頭上時，在約10 秒内即溶解。 須知傳統精神抑制藥與CB 1受體調節劑之組合在治療精 神分裂病方面可提供增強功效。該組合預期可提供快速行 為發作以治療精神分裂症，藉此能’’根據需要π處方。此 外，該組合可使用較低劑量CNS劑而不會折衷精神抑制劑 之效率，以使不利副作用之危險降至最低。該組合之另一 優點為，由於CB 1受體調節劑的作用，可減少或預防由精 神抑制劑所造成之不利副作用如急性緊張度不足、運動困 難、靜坐不能及震顫。 須知傳統止喘藥與CB1受體調節劑之組合在治療氣喘方 面可提供增強的功效。 因此，根據本發明之另一態樣，提供CB 1受體調節劑與 止喘劑之用於製造治療或預防氣喘之藥物。 本發明亦提供一種治療或預防氣喘之方法，該方法包括 將本發明化合物之量與止喘劑之量給藥至需要該項治療 之病患，使其一起可提供有效減緩作用。 本發明之治療方法包括一種將選擇性對抗CB 1受體優先 其他CB或G-蛋白偶合受體之有效量之本發明化合物給藥 至需要該項治療之病患來調節CB 1受體並治療CB 1受體傳 遞的疾病之方法。 術語’’治療上有效量”意指結構式I之化合物，其將引出 -39- 200408620
(34) 由研究員、獸醫、内科醫生或其他臨床醫生所尋求之組 織、系統、動物或人類之生物或醫藥反應，其包括緩和欲 治療之病狀。本發明之新穎治療方法乃針對熟悉此技藝者 已知疾病。術語”哺乳動物’’包括人類。 下列圖式與實例所用之縮寫如下：aq :水性；API-ES : 大體壓力離子化-電噴霧（質譜術語）；DMF :二甲基甲醯 胺；DMSO :二甲基亞颯；EDC : 1-乙基- 3-(3-二甲基胺基 丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽；EPA :聚丙烯醯胺乙烯（塑料）； EtOAc :醋酸乙酉旨；h :小時；Hex :己烷；HOBt : 1-羥基 苯并三唑；HPLC :高壓液態層析術；HPLC/MS : 高壓液 態層析術/質譜；在真空中：旋渦蒸發；IPAC :醋酸異丙 酯；KHMDS :六甲基二矽氮化鉀；LC :液態層析術； LC/MS，LC-MS :液態層析術-質譜；Μ :莫耳濃度；Me :甲 基；MeOH :甲醇；mmol :毫莫耳；MS或ms ·· 質譜；N : 正常；NaHMDS :六甲基二矽氮化鈉；NMR ··核磁共振； PyBOP ：(苯并三唑-1-基氧基）三吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽； Rt :保持時間；rt或RT :室溫；TFA :三氟醋酸；THF :四 氫呋喃；TLC :薄層層析術。 本發明化合物可藉伴隨圖式與實例例示之程序製備。 圖式1.
R
R3 R4 A
C 〇 EDC，HOBT, DMSO ^ r5A〇h 说淀，dmap，cdci3， 在20-25°C下4小時， R 然後在65°C下16小時 -40- 200408620 (35) 在圖式1中，適當地經取代胺A係在標準醯胺鍵結形成條 件下與羧酸B反應以得芳基醯胺£。為了例示本發明，包 括下列實例。此等實例不限制本發明。其僅意指建議一種 減少本發明實施之方法。熟悉此技藝者可發現其他容易明 白之實施本發明之方法。然而，該等方法亦可視為本發明 之範圍内。
一般程i LC/MS分析係使用偶合至AGILENT 1100系列 HPLC之MICROMASS ZMD質量光譜儀進行，利用YMC ODS-A 4.6x50亳米柱，在2.5亳升/分鐘下，用溶劑等級為10至95%B 洗提4.5分鐘，接著在95%b洗提〇·5分鐘··溶劑A=0.06%TFA 於水中；溶劑B=0.05%TFA於乙腈中。1H-NMR光譜係在500 MHz VARIAN光譜儀於指示的CDC13或CD3OD内獲得，化學移 位使用溶劑尖峰作為參考紀錄為5及偶合常數以Hz紀錄。 參考例1
雙（甲基丙基^胺_齡骧 二個非對映異構物（α及点）1[2,3_雙（心氯苯基）_丨_甲基 丙基]-胺鹽酸鹽之製備已經揭示（Schultz，E M:等人，J. Med Chem· 1967, 10, 717)。非對映異構物 α : LC-MS :對 293計算，觀察值m/e 294(M+H) + (保持時間2·5分鐘）。非對 -41 - 200408620
(36) 映異構物: LC-MS :對C16H17C12N 293計算，觀察值m/e 294(M+H) + (保持時間2.2分鐘）。 參考例2
2-胺基-4“4-氯笨基V3-笨基丁烷鹽酸鹽 標題化合物係藉參考例1所述之程序製備。 非對映異構物α : LC-MS ：對 C16H18C1N 259計算，觀察值 m/e 260(Μ+Η) + (2·3 分 鐘）。 非對映異構物/3 :
LC-MS :對 C16H18C1N 259計算，觀察值 m/e 260(Μ+Η) + (2.2分 鐘）。 參考例3
Ν-「3-(4-氣笨基）-2-笨基-1-甲基丙基1-胺鹽酸鹽 -42- 200408620
(非對晚異構物α ) 步驟A 苯基）-2-茉某丙酸，甲酯. 六甲基二矽氮化鈉（1 Μ於THF内，80毫升，80毫莫耳）（六 甲基二石夕氮化鉀於甲苯内可使用具有類似結果）在-78。〇 下加入苯基醋酸甲酯（12克，80毫莫耳）與4_氯苄基溴（16 克’ 8〇毫莫耳）於250毫升無水THF内之溶液中。讓反應加 溫至室溫隔夜。揮發性物質在旋轉式蒸發器上除去，所得 混合物分隔在飽和氯化銨（2〇〇毫升）與EtOAc(200毫升）之 間。分離有機-層及水層用EtOAc(2x200亳升）萃取。組合有 機萃取物經無水硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至乾燥狀態以 得標題化合物 ^NMRCSOOMHz, CD3OD) ： ^ 7.36-7.10 (m? 9H)? 3.81 (dd 1H) 3·52 (s，3H)，3.36 (dd，1H)，3.02 (dd，1H) 〇 步驟B 3-(4-氟苽基）-2-茉某丙_、 氫氧化鋰單水合物（8.8克，0·21莫耳）加入3 f ν’-鼠冬基）·2_ 苯基丙酸甲酯（.步驟A，20克，74毫莫耳r吐 今）万；乙腈（100毫升） 與水（100毫升）内之混合物中。在室溫下播& 视讦3日後，揮發 性物質在旋轉式蒸發器上藉濃縮除去，殘餘 v _ " ’、物分隔在水 (300毫升）與己烷/醚（1 : 1，200毫升）之間。八⑶ 刀離水層，酸 化至pH=2-3，並用Et〇Ac(2x200毫升）萃取。知 I 3有機萃取 物經無水硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至乾p^ 木狀怨以得標題 化合物。1H NMR (500 MHz，CD3OD) ·· 5 7 34 7 • ^Λ10(πι?9Η)5 3.82 (dd，1H)，3.36 (dd，1H)，2.98(dd，1H卜 步驟C N-甲氧基-N-曱基- 3-(4-氯苯某u公# -43- 200408620 (38) 二甲基甲醯胺（50微升）及草醯氯（14克，0.11莫耳）在〇°C 下滴入3-(4-氯苯基）-2-苯基丙酸（步驟B，14克，55毫莫耳） 於CH2C12( 125毫升）内之溶液中。讓反應加溫至室溫隔夜並 濃縮至乾燥狀態以得粗醯基氯，其被使用而不用進一步純 化。因此，N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽（11克，0.11莫耳）及三 乙胺（經活化分子篩乾燥，30毫升，0.22莫耳）在0°C下加入 醯基氯於CH2C12(250毫升）内之溶液中。在室溫下攪拌4小 時後，反應混合物用醚（500毫升）稀釋並連續用水、稀釋 的水性硫酸氫鈉及鹽水洗滌、經無水MgS04乾燥、過濾並 濃縮呈乾燥狀態以得粗產物，其被使用而不用進一步純 化。1H NMR(500 MHz，CD3OD) : 5 7.4-7.1(m，9H)，4.38 (br，1H)， 3.48 (s，3H)，3.35(dd，1H)，3.10(s，3H)，2.92(dd，1H);LC-MS : m/e 304(3.6分鐘）。 步驟D 4-(4-氯笨基二2-丁酮. 溴化甲基鎂（3M於醚内，35毫升，o.u莫耳）在〇。〇下加入 N-甲氧基-N-甲基- 3-(4-氯苯基）-2-苯基丙醯胺（步驟c，16 克，53毫莫耳，藉與甲苯共沸乾燥）於無水THF(200毫升）内 之溶液中。在〇°C下攪拌2小時後，反應用MeOH(5毫升）及2 Μ鹽酸（50毫升）淬冷。揮發性物質在旋轉式蒸發器上藉濃 縮除去，殘餘物分隔在飽和氯化銨（200毫升）與醚（200毫升） 之間。分離有機層，水層用酸（2χ200毫升）萃取。組合有機 萃取物經無水MgS04乾燥、過濾、及濃縮至乾燥狀態以得 標題化合物，其被使用而不用進一步純化。1H NMR( 500 MHz，CD3OD) : 5 7·45-7·〇2(ηι，9H)，4.08(dd，1H)，3.34(dd，1H)， -44 - 200408620 (39) 2·90 (dd，1H)，2·03 (s5 3H)。 步騾E 氩苯基茉基-I 丁醇 氫獨化鈉（3.8克，1〇〇毫莫耳）在〇t;下加入氯苯 基）-3 -苯基·2- 丁酮（步驟d , 13克，50毫莫耳）於MeOH( 100
毫升）内之溶液中。在Ot下攪拌30分鐘後，反應藉加入2M 鹽酸（50亳升）淬冷。揮發性物質在旋轉式蒸發器上藉濃縮 除去’殘餘物分隔在水（100毫升）與EtOAc(2〇〇毫升）之間。 分離有機層，水層用EtOAc (2x200亳升）萃取。組合有機萃 取物用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至乾 燥狀態以得粗產物，其係藉閃蒸柱式層析術在用
EtOAc於己烷内洗提之矽膠上純化以得純粹較快洗提的異 構物及含有較快洗提的異構物與較慢洗提的異構物之混 合物。 較快洗提的異構物：iH NMR(5〇〇 MHz，ce^〇d):占7·25_ 7.⑻ (m，9Η)，4·〇〇 (m，1H)，3·15 (m，1Η)，2·97 (m，1Η)，2·85 (m，1Η)， 1·10 (d，3H)。 ’ ’ 步驟F 磺醯氧某-3-茉某丁、境_ 二乙胺（經活化分子篩乾燥，5.8毫升，42毫莫耳）及甲烷 t醯氯（3·0亳升，38毫莫耳）在代下加入M4-氯苯基）-3-奉基-2-丁醇（步驟E，較快洗提的異構物克，w毫莫 耳）於EtOAc(l〇0^升）内之溶液中。在下攪拌％分鐘 後，反應藉加入飽和水性碳酸氫鈉（1〇〇毫升）淬冷。在室 下彳見拌1小時後，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥、過 滤、及 >農縮至乾燥狀態以得標題化合物，其被使用而不用 -45- 200408620 (40) 進一步純化。i；H NMR(500 MHz，CD3〇D) : (5 7.3-7.0 (m，9H)， 5.05 (m，1H)，3.2-3.0 (m，3H)，2.80 (s，3H)，1.40 (d，3H)。 步驟G 基-4-(4-氪苽某）-3-苽甚丁柃 ®氮化納（11克’ 0.1 7莫耳）加入4-(4-氯苯基）-2-甲烷磺醯 氧基-3_苯基丁烷（步驟F，12克，34毫莫耳）於DMF(50毫升） 内之溶液中。在120°C下攪拌1小時後，反應混合物澆入水 (200亳升）内’產物用醚（2χ1〇〇毫升）萃取。組合有機萃取物 用水洗滌、經MgSCU乾燥、過濾、及濃縮至乾燥狀態，殘 餘物在矽膠柱上用己烷洗提純化以得標題化合物。 步驟H 三丁氧羰某）胺基- 4-M-氣装某V3-笨基X- 二（第三丁基）碳酸氫鹽（8·〇克，37毫莫耳）及二氧化鉑 (〇.5〇克，2·2毫莫耳）加入2-疊氮基-4-(4-氯苯基）-3-苯基丁 垸（步驟G，7.0克，24毫莫耳）於EtOAc(150毫升）内之溶液 中。將混合物除氣並使用氣球充滿氫。在攪拌1日後，反 應混合物透過C.ELITE碎藻土過濾，濃縮濾、液以得粗產物， 其係用一些未反應的二（第三丁基）碳酸氫鹽污染。1Η NMR(50〇 MHz，CD3〇D) : 5 7.25-6.88 (m，9Η)，3.89 (m，1Η)，3·20 (m，1H)，2·86·2·77 (m，2H)，1·54 (s，9H)，0.92 (d，3H)。 步驟1 N-「3-(4-f 4-氣笨基）-2-笨某-1-甲某雨某胺 映異構物a ). 在室溫下用氯化氫於EtOAc( 100毫升）内之飽和溶液處理 2-(N-第三丁氧羰基）胺基_4-(心氯苯基）_3-苯基丁烷（步驟 H ’ 7.0克，24毫莫耳）30分鐘（可使用4 Μ氯化氫於二崎烷内 -46- 200408620 (41) 具有類似結果）°混合物濃縮至乾燥狀態以得標題化合 物。1H NMR(500 MHz，CD3OD) : δ 7·35-6·98 (m，9H)，3 62 (m 1H)，3.20 (dd，1H)，3.05 (m，1H)，2.98 (dd，1H)，1·19 (d，3H)。 LC-MS _· m/e 260(Μ+Η) + (2·3分鐘）。 參考例4
步驟A 4-(4-氯笨基）-3(^)-茇基二2(1〇_丁碎 鍰樣品（20克，0.82莫耳）在氮氣下藉攪拌12小時活化， 加入無水醚（100毫升）以覆蓋固體物質。混合物冷卻至〇 °C，並滴入4-氯苄基氯化物（40克，〇·25毫莫耳）於4〇〇毫升 無水醚内。在室溫下攪拌Η、時後，上述溶液樣品（32毫升） 在0°C下透過注射器加入（irjr)-^氧化苯基丙烯（1〇克， 7.5毫莫耳）於100毫升醚内。在〇。(：下攪拌2小時後，反應藉 加入飽和水性氯化銨（100毫升）綷冷。分離有機層及水層 用醚（2x1 〇〇耄升）萃取。組合有機萃取物用鹽水洗條、經無 水]VlgS〇4乾燥、過濾、及濃縮至乾燥狀態，殘餘物係藉閃 蒸拄式層析術在用己烷對15% EtOAc於己烷内-洗提之矽膠 上純化以得標題化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD) : 5 7.28-7.02 (m，9H)，4.01 (m，1H)，3.14 (dd，1H)，2.97 (dd，1H)， -47- 200408620 (42) 2·85 (Hi，1H)，1.12 (d，3H)。 步騾B Ν-Γ3-Μ-氯苯某-苯基- 丙基ι_胺， 鹽酸1 除了使用氯化氫於二呤烷（4 Μ)内取代氯化氫於Et0Ac内 以外，根據參考例3,步驟F-I所述之步驟，將步驟a之產物 (4-(4-氣冬基）-3(S) -幕基- 2(R)_ 丁醇’ 1.8克’ 7.0毫莫耳）轉 化成摞題化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD) ·· d 7·35-6 98 (m， 9H)，3.62 (m，1H)，3.20 (dd，1H)，3.05 (m，1H)，2.98 (dd，1H)， 1.19 (d，3H)。LC-MS : m/e 260(M+H) + (2.3分鐘）。 參考例5
N-「3-/ 4-_氯笨基）-2-(3 -p比淀基）-1-甲基丙基1-胺鹽酸鹽（非 對映熹構物α /沒10 : 1之混合物） 步驟A 4 - (4 -乱本基）-3 - ?比症某-2 - 丁酉同. 氫氧化铯單水合物（39克，0.23莫耳）及碘化四丁銨（1克） 在-78°C下加入3-吡啶丙酮鹽酸鹽（wibaud，van der V. Reel. !^¥.〇^111.?&73-；838.1952,71，798)(10克，58毫莫耳）及4-氯苄 基氯（9.1克，58毫莫耳）於100毫升CH2C12内之溶液中。讓反 應加溫至室溫隔夜，所得混合物分隔在鹽水（丨〇〇毫升）與
EtOAc (100毫升）之間。分離有機相，水層用Et〇Ac(2xl〇〇毫 -48- 200408620 (43) 升）萃取。組合有機萃取物經無水MgS04乾燥、過濾、及濃 縮至乾燥狀態以得標題化合物。1H NMR(500 MHz， CD3OD): 5 8.42 (d，1H)，8.34 (d，1H)，7.72 (d，1H)，7.40 (dd，1H)， 7.18 (d，2H)，7.06 (d，1H)，4.23 (dd，1H)，3.38 (dd，1H)，2.95 (dd， 1H)，2.10 (s，3H)。LC-MS : m/e 260(M+H) + (1.9分鐘）。 步驟B Ν-Π-(4-氯笨基）-2-(3-吡啶基）-1-甲基丙基1-胺， 鹽酸鹽（非對映異構物α /万10 : 1之混合物）
根據參考例3，步驟E-Ι所述之步驟，將步驟Α之產物 (4-(4-氯苯基）= 3-吡啶基-2-丁酮）（14克，57毫莫耳）轉化成 標題化合物。LC-MS: m/e261(M+H) + (1.2分鐘）。 參考例6
2-(2-氟苯氣基）-2-甲基丙酸 步驟A 2-(2-氟笨氣基）-2-甲基丙酸 氫氧化鈉（7.1克，0.18莫耳）加入2-氟苯酚（2.0克，18毫莫 耳）及1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇（7.9克，45毫莫耳）於丙酮 (1 00毫升）内之溶液中，定期施加冰-水浴以保持溫和回 流。在回流消退後，將反應攪拌另一小時。揮發性物質在 旋轉式蒸發器上除去，殘餘物分隔在醚（100毫升）、己烷 (100毫升）與水（100毫升）之間。分離水層，並用濃鹽酸酸 化（pH=2)，以及用醚（3x100毫升）萃取。組合萃取物經無水 -49- 200408620 (44)
MgS04乾燥、過濾、及濃縮至乾燥狀態以得標題化合物’ 其被使用而不用進一步純化。1H NMR(500 MHz，CD3OD): (5 7.15-7.05 (m，4H)，1·56 (s，6H)。LC-MS : m/e 199(Μ+1) + (2·3 分鐘）。 根據參考例6所述之程序用適當經取代苯酚取代2-氟苯 酚製備參考例7與8之酸。 參考例7
2-Π-氣笨氣基）-2-甲基丙酸 NMR (500 MHz, CDsOD) ： 5 7·23 (t，1H)，7.00 (dd，1H)，6·93 (t，1H)，6.84 (dd，1H)，1.59 (s，6H)。 LC-MS : m/e 215 (M+1) +， (2.7分鐘）。
參考例8 〇
2-(3.5-氣笨氣基）-2-甲某丙酸 - lU NMR(500 MHz, CD3OD) ： 5 7.05 (t5 1H)? 6.84 (d, 2H)? 1.60 (s, 6H)。 -50- 200408620 (45) 參考例9 〇
2-(2-吡啶氳某）-2-甲基丁酸 步騾A 2-Γ2-吡啶氣基）丙酸芊酯
一乙基偶鼠一 父酉曰（7_8愛升’45亳莫耳）在〇。〇下加入 2-¾基ρ比淀（2.9克’ 30¾莫耳）、乳故爷酿克，？！毫莫耳） 及三苯瞵（12克’ 47毫莫耳）於100亳升cH2Cl2内之混合物 中。讓反應加溫至室溫歷4小時。所得混合物用己烷（1〇〇 毫升）稀釋並用20克矽膠濃縮。將物質裝入石夕膠柱上，其 係用10%EtOAc於己烷内洗提以得標題化合物。！h nmr(5〇〇 MHz, CD3OD) ： 5 8.00 (dd? 1H)? 7.68 (ddd5 1H)? 7.36-7.28 (m, 5H)，6.94 (dd，1H)，6.84 (dd，1H)，5·30 (q，1H)，5.18 (s，2H)，1.59
(d，3H)。LC-MS : m/e 258(M+H) + (3.3分鐘）。 步驟B 2“2_吡啶氣某>>-2_甲基丁酸爷酯 六甲基二矽氮化鈉（1M於THF内，9.3毫升，9.3毫莫耳六 甲基二矽氮化鉀於甲苯内可使用具有類似結果）在_78。〇 下加入2-(2-吡啶氧基）丙酸苄酯（1·6克，6.2毫莫耳）與乙基 碘（1.5毫升，25毫莫耳）於1〇毫升無水THF内之溶液中。讓 反應加hnr至i 7m歷2小時’並分隔在飽和氯化、餘（1⑼毫升） 與ΕΐΟΑο(100^升）之間。分離有機層及水層用Et〇Ac(2x50 毫升）萃取。組合有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥、過滤、 -51 - 200408620
(46) 及濃縮至乾燥狀態，殘餘物係藉閃蒸柱式層析術在矽膠上 用10% EtOAc於己烷内洗提以得標題化合物。 咕 NMR(500 MHz，CD3OD): 5 7.87 (dd，1H)，7.63 (ddd，1H)，7.27 (m，3H)，7.18 (m，2H)，6.85 (dd，1H)，6.74 (dd，lH)，5·〇8 (ABq， 2H)，2.13 (m，1H)，1.94 (m，1H)，1.65 (s，3H)，〇·95 (t，3H)。 LC-MS: m/e 286(M+H) + (3.8分鐘）。 步驟C 2-Γ2-吡啶氣基甲某丁鹼 將2-(2-吡啶氧基）-2-甲基丁酸芊廟（1.6克，5.5毫莫耳）與 10%鈀/碳（50¾克）於50毫升MeOH内之混合物除氣並使用 氣球充滿氫。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物透過 CELITE矽藻土過濾，並用MeOH(20毫升）洗滌，濃縮濾液至 乾燥狀態以得標題化合物。4 NMR(500 MHz，CD3OD) : 6 8.03 (dd，1H)，7.64 (ddd，1H)，6.89 (dd，1H)，6·76 (dd，1H)，2.14 (m，1H)，1.94 (m，1H)，1.65 (s，3H)，0.99 (t，3H)。LC-MS: m/e 196 (Μ+Η) + (1·8分鐘）。
參考例10
2-(2-吡啶氣基）-2-甲基丙酸 根據參考例9所述之程序分別用在步驟B之甲基碘與六 甲基二矽氮化鉀取代乙基碘與六曱基二矽氮化鈉製備標 題化合物。 -52- 200408620 (47) lU NMR(500 MHz, CD3OD)： δ 8.04 (dd5 1H), 7.64 (ddd? 1H), 6.89 (dd，1H)，6.76 (dd，1H)，1.66 (s，6H)。LC-MS : m/e 182 (M+H) + (1·5分鐘）。 參考例11
F
N-「3-(4-氯苯基）-2-(3,5-二氟笨基）-1-甲基丙基1胺鹽酸鹽 (非#映異構物α )
根據參考例3所述之程序用在步驟Α之3,5-二氟苯基醋酸 甲酯（自3,5-二氟苯基醋酸與三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷 製備）取代苯基醋酸甲酯以及用在步驟Ε之三（第三丁基氫 硼化鋰於THF内取代氫硼化鈉於MeOH内製備標題化合 物。LC-MS: m/e 296(M+H) + (2.39分鐘）。 參考例12
N
II
CI
-53- (48) 200408620
步驟A 2-(N-第三丁基_苯基）丁烷
伸苄-丙酮）二鈀氯仿 氰化# (〇·16克，1.4毫莫耳）
錯合物（3.0毫克’ 2.8微莫耳）、(二苯基瞵基）f(5.c 毫克，9.0微莫耳）及水（(Μ毫升）力0入2_(义第三丁氧羰基） 胺基_3_溴苯基-4-(4-氯苯基）丁烷（報據參考例3，步驟 程序製備，U克’ 2_3毫莫耳）於5毫升〇經内之溶液中。在 12(TC氮氣下加熱6小時後’加入另—批氰化鋅（〇16克，14 毫莫耳）、參（二伸；-丙鲷）二鈀氣仿錯合物（5〇毫克，48 微莫耳）、1，Γ-雙（二苯基瞵基）第（5.〇毫克，9 〇微莫耳）及水 (0 · 0 5毫升）’持績加；^另外1 8小時。在冷卻至室溫後，所 得混合物分隔在水（50愛升）與醚（5〇毫升）之間。分離有機
層’水層用醚（2x50毫升）萃取。組合萃取物經無水MgS〇4 乾燥、過濾、及濃縮，殘餘物係藉閃蒸柱式層析術在用2〇% EtOAc於己烷内洗提之矽膠上純化以得標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz，CD30D) : δ Ί.6-1.3 (m3 4Η)5 7.10 (d, 2Η)? 6.92 (d，2Η)，3·88 (m，1Η)，3.20 (m，1Η)，2·97 (m，1Η)，1.82 (m，1Η)， 1.45 (s，9H)，0.94 (d，3H)。LC-MS : m/e 385(Μ+Η) + (3·9分鐘）。 步驟B N-「3 - (4:.1苯基）-2-(3 -氰某苯基）·1-甲基丙某1脉 鹽酸鹽（非對映異槿物^彳 - 根據參考例3，步驟I所述之程序製備標題化合物。 LC-MS : m/e 285(Μ+Η) + (2·2分鐘）。 -54- (49)200408620
參考例13 〇
步驟A 吨基）丙酸乙I 5-氯-2.#!基峨唉（5.Q克，39毫莫耳）、2_溴異丁炔乙酿（η 毫升，39毫莫耳）及唆酸铯（Μ克，π毫莫耳）於Μ毫升乙赌 内之混合物在50t T力口《隔夜。揮|性物質在旋轉式蒸發 器上藉濃縮除去，殘叙札八低产 一 茂餘物分隔在水（100¾升）與Et〇Ac(1〇〇 毫升）之間。分離有機相，水層用EtoAC(2xl00毫升）萃取。 組口有機萃取物經操水硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至乾燥 狀怨，殘餘物係藉閃蒸柱式層析術在用5% Et0AC於己烷内 洗提之矽膠上純化以得標題化合物。1H NMR(500 MHz， CD3OD)· 6 7.99 (d，1H)，7.67 (dd，1H)，6.68 (d，1H)，4.13 (q，2H) 1.64 (s’ 6H)’ 1·14 (t，3H)。LC-MS : m/e 244(Μ+Η) + (3·41 分鐘）。 步驟B 吡啶氳甚、而紿 2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基）丙酸乙酯與氫氧化鈉（〇 85 克2 1笔莫耳）於1 5耄升乙腈及1 5毫升水内之混合物在50 °C下加熱隔夜。揮發性物質在旋轉式蒸發器上藉濃縮除 去殘餘物分隔在2M鹽酸（1〇〇毫升）與謎（1〇〇亳升）之間。 分離有機層並用水（2x50亳升）洗滌、經無水MgS〇4乾燥、過 遽及；辰縮至乾燥狀態’以得標題化合物。1h nmr(500 MHz， -55- 200408620
(50) CD3OD) : 5 8·02 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，6.77 (d，1H)，1·62 (s 6H)。LC-MS : m/e 216(Μ+Η) + (2·33分鐘）。 參考例14
F 2-甲基- 2-(5-三氟甲基-2-吡啶氣基）丙酸
根據參考例~13所述之程序用在步驟A之5-三氟甲基，2-幾 基吡啶取代5-氯-2-羥基吡啶製備標題化合物。 4 NMR(500 MHz, CD3OD): (5 8·3 8 (br s，1H)，7.93 (dd，1H)，7.13 (d，1H)，1·70 (s，6H)。LC-MS : m/e 250(Μ+Η) + (2·6分鐘）。 參考例1 5
2-甲某- 2-(6-甲基-2-吡啶氫基）丙醢 根據參考例13所述之程序用在步驟A之6-甲基-2-羥基吡 淀取代5-氯-2-輕基p比違製備標題化合物。 NMR(500 MHz, CD3OD) ： δ 7.51 (t5 1H), 6.74 (d, 1H)? 6.53 (d, 1H)，2.34 (s，3H)，1.64 (s，6H)。LC-MS : m/e 196(M+H) + (1.3 分 鐘）。 參考例16 -56- 200408620 (51)
2-胺基-3-Π-Π ,2,3-三唑））-4-(4-氯苯基）丁烷： 步驟Α 2-Π-Π,2,3-三唑醋酸芊酯： 1，2,3-三唑（2.07克，30毫莫耳）、溴醋酸苯酯（6.9克，30毫 莫耳）、及二異丙基乙胺（5.1毫升，30毫莫耳）於40毫升 内之混合物在室溫下攪拌隔夜。然後，此混合物用 醚稀釋，直到無沉澱物形成為止。過濾固體並用醚洗滌。 濃縮濾液，殘餘物在矽膠上使用10%己烷於CH2C12内純化 以得標題化合物之異構物，2-(2-( 1，2,3-三唑）醋酸苄酯作為 非晶固體。用含有等量醚與CH2C12之溶劑混合物之進一步 洗提可得標題化合物作為非晶固體。1H NMR(400 MHz， CDC13) · 5 2.251 (s，2H)，7.267-7.390 (m，5H)，7.723 (s，1H)， 7.785 (s，1H) ° 步驟B 2-Π-Π.2.3-三唑））醋酸： 氫氧化鈀（20%在碳上，800毫克）加入2-(l-(l，2,3-三唑）醋 酸芊酯（步驟A，8.68克，39.9毫莫耳）於150毫升MeOH内.之溶 液中，混合物在氫氣壓、室溫及45 psi下，在Parr搖動器上 氫化隔夜。觸媒透過CELITE矽藻土床過濾並用MeOH洗 滌。濃縮濾液以得固體，其係在50°C下於真空中乾燥36小 時以得標題化合物。4 NMR(400 MHz，CD3OD) : 5 5.3 (s，2H)， -57- 200408620
(52) 7.75 (s，1H)，8.016 (s，1H)。
步驟C N-甲氣基-N-甲基-2-Π-(1,2,3-三唑））乙醯胺： 草醯氯（0·95毫升，11毫莫耳）滴入2-(l-(l，2,3-三唑）醋酸 (步驟B，1.27克，10毫莫耳）於10毫升含有0.05毫升DMF之 CH2C12内之懸浮液中。可看到強力泡騰。此混合物在室溫 下攪拌4小時並冷卻至-78°C。緩慢加入N，0-二甲基羥基胺 鹽酸鹽（1.2克，13毫莫耳）與二異丙基乙胺（6.0毫升，35毫 莫耳）於10毫升CH2C12内之溶液歷3分鐘。讓混合物加溫至 室溫並攪拌隔~夜。然後，反應混合物用醚稀釋，直到無沉 澱物出現為止。過濾固體並用醚洗滌。濃縮濾液，殘餘物 係在矽膠上使用EtOAc作為溶劑純化以提供非晶固體之標 題化合物。1H NMR(400 MHz，CDC13) ·· 5 3.252 (s, 3H)，3.812 (s， 3H)，5.379 (s5 2H)? 7.753&7.761 (s，s，2H) ° 步驟D N-甲氣基-N-甲基- 3-(4-氯笨基）-2-(1-Π,2,3-三唑）） 丙醯胺：
六甲基二矽氮化鋰（1莫耳於THF内，8.4毫升，8.4毫莫耳） 在-78°C下滴入N-甲氧基-N-甲基- 2-(l-(l，2,3-三唑））乙醯胺 (步驟C，1.19克，7毫莫耳）於15毫升THF内之溶液中。在附 加30分鐘攪拌後，滴入4-氯芊基溴（1.65克，8毫莫耳）於5 毫升THF内之溶液中。讓混合物加溫至室溫並攪拌5.5小 時。此混合物在矽膠上使用40%EtOAc於己烷内純化以得標 題化合物。1HNMR(400 MHz，CDCl3):(53·186Cs，3H)，3·234-3.276 (m，1H)，3·453_ 3·506 (m，1 Η)，3.582 (s，3H)，6· 145-6.1 88 (m，1H)，7.048-7.279 (m，4H)，7.726 (s，1H)，7·954 (s，1H)。 -58- 200408620 (53) 步驟E 2-疊氮基氯茉某）丁烷： 根據參考例3，步驟D-G之程序，將步驟〇之產物，N_甲 氧基-1^-甲基-3-(4-氯苯基）-2-(1-(1，2,3-三唑）丙醯胺轉化成 標題化合物。4 NMR(400 MHz，CDC13) : 5 1.219- 1.246 (d，s， 3H), 3.253-4.754 (m，4H)，6.866-7.299 (d’s，3H)，7.313，7.618, 7·63，&7·706 (s丨s，2H)。
步驟F _2-胺基- 3-Π-Π,2,3-三唑Ν·4-Μ-氣苽某、丁烷： 氧化鉑（14毫克）加入2-疊氮基-3-( 1-(1，2,3-三唑基）-4-(4-鼠冬基）丁 (步驟E’ 138¾克，0·5毫莫耳）於4毫升MeOH 内之溶液中。此混合物在氫氣壓中使用充滿氫氣球在室溫 下氫化3小時。觸媒透過CELITE矽藻土床過濾並用MeOH洗 滌。濃縮濾液以得作為油之標題化合物。1H NMR(400 MHz， CDC13) : δ 1.085- 1.174 (dfs? 3Η), 3.220-3.361 (m, 2H), 3.517 -3.563 (m，1H)，4.379-4.431 (m，1H)，6.679-7.179 (d，s，4H)， 7.297, 7.40, 7.592&7.607(s，s，2H)。
參考例17
Me
社氯笔2-(3-甲某苽基）-1-甲某丙某1胺鹽酸鹽 映像異楫^ -59- 200408620
(54) 步騾A KN-第三丁氣羰基）胺基-4二(4-氯苯某甲 羞笨某）丁烷 2-(N-第三丁氧羰基）胺基-3-(3-溴苯基）-4-(4-氯苯基）丁 烷（參考例3,步驟Η，0·50克，1·1毫莫耳）、四甲基錫（0.41克， 2.3毫莫耳）、三苯瞵（〇·12克，0.46毫莫耳）、氯化鋰（0.38克， 9.1毫莫耳）及二氯雙（三苯瞵）鈀（0.12克，〇·ΐ7毫莫耳）於20 毫升無水DMF内之混合物在100°C氮氣下加熱18小時。反應 混合物冷卻至室溫，並分隔在水（100毫升）與醚（1〇〇毫升） 之間。分離有_機層，水層用醚（100毫升）萃取。组合萃取 物經無水MgSCU乾燥並濃縮至乾燥狀態，殘餘物係藉閃蒸 柱式層析術在矽膠上使用10% EtOAc於己烷内洗提純化以 得標題化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD) : 5 7.2-6.8 (m，8H)， 3.84 (m，1H)，3.16 (m，1H)，2.80-2.68 (m，2H)，2.24 (s，3H)，1·45 (s，9H)，0.86 (d，3H)。LC-MS : m/e 396(M+Na) + (4.4分鐘）。 步驟B N-「3 氯苯基）-2-(3-甲某笨基甲基丙某1胺 鹽酸鹽（非映傻異構物π ) 根據參考例3，步驟I所述之程序製備標題化合物。 LC-MS : m/e 274(Μ+Η) + (2·5分鐘）。 參考例18
ΝΚ HCI -60- 200408620 (55) [3-(5-鼠- 2-p比咬基-笨基甲基丙基胺鹽酸鹽 (非映像異構物α ) 步驟A 5-鼠-2-甲基p比症 2,5-二氯吡啶（15克，0.10毫莫耳）、四甲基錫（15毫升，〇·11 莫耳）、及二氯雙（三苯瞵）免（2·〇克，2.8毫莫耳）於200毫升 無水DMF内之混合物在110它氮氣下加熱72小時。反應混合 物冷卻至室溫，並澆入氟化卸飽和溶液（2〇〇毫升）内。所 得混合物分隔在水（500毫升）與醚（ 500毫升）之間。分離有 機層，水層用醚（200毫升）萃取。組合萃取物經無水MgS04 乾燥並濃縮至乾燥狀態，殘餘物係藉閃蒸柱式層析術在矽 膠上使用2至1〇〇/0醚於己烷内洗提純化以得標題化合 物。1Η 匪R(500 MHz，CD3〇D) : 5 8.41(d，1H)，7.75 (dd，1H)， 7.30 (d，1H)，2.53 (s，3H)。 步驟B 4二（5·氣-2·吡啶VMS〗 -苯基- 2(R) - 丁醇 苯基鋰（1.8M於環己烷/醚内，7·2毫升，13毫莫耳）在〇。〇 下加入5 -氯-2-甲基吡啶（步騾a，1.1克，8.7毫莫耳）於15毫 升無水醚内之溶液中，反應在室溫下攪拌3 〇分鐘。所得混 合物冷卻至0°C ’並加入氧化苯基丙埽（2·3克， 17毫莫耳）’讓反應加溫至室溫隔夜。反應混合物分隔在 EtOAc(100毫升）與水（100毫升）之間。分離有機層，水層用 EtOAc(2xlOO毫升）萃取。組合萃取物經無水MgS〇4乾燥並濃 縮至乾燥狀態’殘餘物係藉閃蒸柱式層析術在矽膠上使用 10至40% EtOAc於己烷内洗提純化以得標題化合物。iH NMR (500 MHz，CD3OD) : 6 8·28 (d，1H)，7.59 (dd，1H)，7.25-7.12 (m， 200408620 (56) 5H)，7·〇5 (d，1H)，4·03 (m，1H)，3 29 (dd，1H)，3.19 (dd，1H)， 3.12 (m，1H)，1.12 (d，3H) 〇 步騾C 疊氮基氯吡啶笨_基丁烷 二乙基偶氮二羧酸鹽（〇·24毫升，1·4毫莫耳）加入心（5-氯 -2-毗啶）-3 -苯基-2· 丁醇（步驟B，〇 24克，〇·92毫莫耳）、三 苯瞵（1.5克’ 1.4¾莫耳）及二苯磷醯疊氮（0·3〇毫升，1.4毫 莫耳）於5毫升無水THF内之混合物中。在室溫下攪拌隔夜 後，所得混合物用矽膠（1 〇克）濃縮，殘餘物裝入矽膠柱 上。使用5至1 5% EtOAc於己烷内之洗提可得標題化合物。 NMR(500 MHz? CD30D) ： 5 8.35(d，lH)，7.52(dd，lH)，7.25-7·05 (m，5H)，6.95 (d，1H)，3.81 (m，1H)，3·48 (m，1H)，3.15-3.05 (m，2H)，1.14 (d，3H)。 步騾D N-「3-( 5•氯-2-吡啶某笨基- HS) -甲某丙某1 胺.鹽酸鹽 除了使用氯化氫於二呤烷内（4M)取代氯化氫於EtOAc内 以外，根據參考例3,步驟H-I所述之程序將步驟C之產物 (0.20克，0.70毫莫耳）轉化成標題化合物。NMR(500 MHz， CD30D) ： 5 8·75 (d，1H)，8.19 (dd，1H)，7.55 (d，1H)，7.4-7.2 (m， 5H)，3.78 (m，1H)，3.62 (dd，1H)，3.48 (m，1H)，3.43 (dd，1H)， 1.22 (d，3H)。LC-MS : m/e 261(Μ+Η) + (2·2分鐘）。 參考例19 -62- 200408620 (57)
Br
1丨2-(3-溴苯基」^-(5_氯_22比啶基）_1_甲基丙基~|胺鹽色^ (非映傻異構物
步驟A 3-溴笨某丙酮 溴化3 -溴苄基鎂（〇·25 Μ於醚内，200毫升，50毫莫耳）在〇 °C下加入Ν-甲氧基-Ν-甲基乙醯胺（1〇克，ι〇〇毫莫耳）於ι〇〇 毫升無水醚内之溶液中。讓反應加溫至室溫隔夜並藉加入 飽和氯化錄（100毫升）淬冷。分離有機層，水層用己烷（丨〇〇 毫升）萃取。組合萃取物經無水MgS〇4乾燥、過濾並濃縮至 乾燥狀態以得標題化合物。iH NMR(500 MHz，CD3〇D) : 3 7.45-7.40 (m，2H>，7.26 (t，1H)，7.19 (d，1H)，2·20 (s，3H)。 步驟B l (3 - >臭一圣基）-4-(5 -氣-2· p比症基）-2 -丁酉同 5-氯-2-甲基吡啶（參考例18，步驟a，6.4克，50毫莫耳）與 N-溴琥珀亞胺（12.5克，70亳莫耳）於1〇〇毫升四氯化碳内之 懸浮液加熱至溫和回流（浴溫90°C )，並以若干份加入2,2，-偶氮雙異丁腈（0,74克）歷30分鐘。在此溫度下攪拌5小時 後，濃縮反應混合物。所得淤漿用EtOAc( 100毫升）稀釋並 用水（1 〇〇毫升）、飽和水性碳酸氫鈉/飽和水性硫代硫酸 鈉、及鹽水洗滌。有機落液經無水硫酸鈉乾燥、過濾、並 -63- (58) (58)200408620 ί辰縮至乾燥狀悲’残餘物係精閃蒸柱式層析術在秒膠上使 用2至15%醚/CH2C12(1: 1)於己烷内洗提純化以得2_溴甲基 -5-氯吡啶（6.0克，60%)，其被直接使用於隨後反應。因此， 氫氧化铯單水合物（10克，60毫莫耳）在_78°C下加入2-溴甲 基-5 -氯吡啶（6.0克，29毫莫耳）、3_溴苯基丙酮（步騾a，6·〇 克，28毫莫耳）及碘化四丁銨（20毫克）於30毫升CH2C12内之 強力攪捽溶液中，讓反應緩慢加溫至室溫隔夜。反應混合 物分隔在EtOAc(100毫升）與水（1〇〇毫升）之間。分離有機 層，水層用EtOAc(2x100毫升）萃取。組合萃取物經無水硫 酸鈉乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態，殘餘物係藉閃蒸柱式 層析術在矽膠上使用5至40% EtOAc於己烷内洗提純化以 得標題化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD) : δ 8.44 (d, 1Η), 7.66 (dd，1H)，7.46-7.41 (m，2H)，7.24 (t，1H)，7·22 (d，1H)，7·15 (d，1H)，4.42 (dd，1H)，3.54 (dd，1H)，3.07 (dd，1H)，2.12 (s， 3H)。LC- MS ·· m/e 338(M+H) + (3.0分鐘）。 步驟C 3-(3- >臭東基）-4-(5 -鼠-2-p比在基）-2 -丁酵 三（第二丁基）氫硼化鋰（1.0 Μ於THF内，30毫升，30毫莫 耳）在- 78°C下加入3-(3-溴苯基）-4-(5-氯-2-吡啶基）-2-丁酮 (步驟B，6.7克，20毫莫耳）於50毫升無水THF内之溶液中， 讓反應加溫至室溫隔夜。反應冷卻至0°C，並小心地加入 2M鹽酸（50毫升），所得混合物分隔在己烷（200毫升）與水 (200毫升）之間。分離水層，有機層用2 Μ鹽酸（2x100毫升） 萃取。組合水性萃取物用5 Ν水性氫氧化鈉中和（ρΗ> 12)並 用EtOAc(2x200毫升）萃取。組合萃取物經無水硫酸鈉乾 200408620
(59) 燥、過濾並濃縮至乾燥狀態以得標題化合物。 步驟D N·「2-(3 - >臭本基）-3-(5-氣-2- p比淀基）-1 -甲基丙基] 胺.鹽酸鹽 根據參考例18,步驟C-D所述之程序將步驟C之產物（5.9 克，17毫莫耳）轉化成標題化合物。LC-MS : m/e 338(M+H) + (2.3分鐘）。 參考例20
N-「2-(5-氣-2-吡啶基3-(4-氣笨基）-1-甲基丙基1胺鹽酸鹽 (非映像異構物α )
步驟A 5-溴-3-吡啶基丙酮 3，5-二溴吡啶（50克，0.21莫耳）、醋酸異丙晞酯（26毫升， 0.23毫莫耳）、三（二伸芊丙酮）鈀（1.0克，1.1毫莫耳）及2-(二 苯瞵基）-2’（N，N-二甲胺基）聯苯基（1.6克，4.2毫莫耳）於400 毫升甲苯内之混合物在l〇〇°C氮氣下加熱2小時。反應混合 物冷卻至室溫並濃縮至約100毫升。所得混合物裝入矽膠 柱上，其係用0至60%EtOAc於己烷内洗提以_得標題化合 物。1H NMR(500 MHz，CD3OD) : 5 8.54 (br s，1H)，8.33 (br s，1H)， 7.88 (br s，1H)，3.90 (s，2H)，2.25 (s，3H)。 -65- 200408620 (60) 步驟B 3-(5-溴-3-吡啶基）-4-(4-氯笨基）-2-丁醇 根據參考例19,步驟B-C所述之程序，用4-氯苄基氯取代 2-溴甲基-5-氯吡啶及用5-溴-3-吡啶丙酮（步騾A)取代3-溴 苯基丙酮來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD):
5 8.43 (d，1H)，8.24 (d，1H)，7.98 (dd，1H)，7.17 (d，2H)，7.07 (d， 2H)，4.04 (m，1H)，3.16 (dd，1H)，3.0-2.9 (m，2H)，1.04 (d，3H)。 步驟C N·「2-(5-氯-3-吡啶基）-3-(4-氯苯基）-l-甲基丙基l 胺鹽酸鹽（非映像異構物a ) 根據參考例4,步驟B所述之程序製備標題化合物。 LC-MS : m/e 339(Μ+Η) + (2·5分鐘）。 參考例2 1 Ν
N-「3-M-氣笨基V2-(5-氰基-3-说啶基VI-甲基丙基1胺鹽 酸鹽 (非映像異構物a ) 步驟A 5-氰基-3-吡啶丙酮 - 根據參考例20所述之程序，用步騾A之5-溴尼古丁腈（5-溴-3-氰基吡啶）取代3,5-二溴吡啶來製備標題化合物。1Η -66- 200408620 (61) NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 8.89 (d，1H)，8.60 (d，1H)，8.02 (t， 1H)，3.98 (s，2H)，2.24 (s，3H)。 步驟B N-f 3-f 4-氯苯基）-2-(5-氰基-2-吡啶基）-1-甲基丙 基1胺鹽酸鹽（非映像異構物α / /3 5 : Π 根據參考例5所述之程序，用5-氰基-3-吡啶丙酮取代3-吡啶丙酮來製備標題化合物（步騾Α)。LC-MS : m/e 286 (Μ+Η) + (1·9分鐘）。
N-f3_(4-氣苯基）-2-(5-氣_3_口比症基）_1_甲基丙基1月安鹽酉钇鹽 (非映像異構物α )
步驟A 5-氯-3-吡啶丙酮 根據參考例20所述之程序，用3,5-二氯吡啶取代3,5-二溴 吡啶及用步驟A之2-(二-第三丁基瞵基）取代2-(二苯 瞵）-2’（N，N-二甲基胺基）聯苯基來製備標題化合物。咕 NMR (500 MHz，CD3OD) : 5 8·42 (d，1H)，8.27 (d，1H)，7.73 (dd， 1H)，3.90 (s，2H)，2.25 (s，3H)。 步驟B N-「3-(4-氣笨基）-2-(5-氯-3-吡啶基）-1-甲基丙基1 胺鹽酸鹽（非映像異構物α ) 根據參考例20,步驟B-C所述之程序，用步驟Β之5-氯-3- -67- 200408620
(62) 吡啶丙酮取代5-溴-3-吡啶丙酮來製備標題化合物。 LC-MS : m/e 295(Μ+Η) + (1·9分鐘）。 參考例23
4-氣笨基）-2-(5-甲基-3-吡啶基）-1-甲基丙基1胺鹽酸 鹽（非映像異構物α )
根據參考例17所述之程序，用步驟Α之2-(Ν-第三丁氧羰 基）胺基- 3-(5-溴-3-吡啶基）-4-(4-氯苯基）丁烷（參考例20, 步驟B之中間體）取代2-(N-第三丁氧羰基）胺基-3-(3-溴苯 基）-4_(4-氯苯基）丁烷來製備標題化合物。LC-MS : m/e 275 (M+H) + (1.3分鐘）。 參考例24
2-甲基-2-(2-嘧啶氣基）丙酸 * 根據參考例13所述之程序，用步騾A之2-羥基嘧啶取代 5-氯-2-羥基嘧啶來製備標題化合物。1H NMR( 500 MHz， -68- 200408620
CD3OD) : 5 8.53 (d，2H)，7·09 (t，1H)，1.74 (s，6H)。 參考例25
2-甲基-2-(4-三氣甲基-2-吡啶氧基）丙酸 根據參考例所述之程序，用步驟A之4-三氟甲基-2-羥 基吡啶取代5-氯-2-羥基吡啶來製備標題化合物。1H NMR (500 MHz，CD3OD) : δ 8·30 (d，1H)，7·18 (d，1H)，7·05 (s，1H)， 1.71 (s，6H)。 參考例26
2-甲基- 2-(6-三氣甲基-4-嘧啶氣基）丙酸 根據參考例13所述之程序，用步驟A之6-三氟甲基-4-羥 基嘧啶取代5-氯-2-羥基嘧啶來製備標題化合物。1H NMR (500 MHz，CD3OD) ·· 5 8.81 (s，1H)，7.28 (s，1H)，1.75 (s，6H)。 LC-MS : m/e 251(Μ+Η) + (2·1分鐘）。 參考例27 -69- 200408620
(64) 基二氟甲墓-2_毗啶氳某）丙齡 二個充滿氮氣12升3頸式圓底燒瓶，各設有溫度計與回 流冷凝器，裝有KHMDS於THF内（〇 91 M，各3 52升，3 2〇5 莫耳，1.5eq)。溶液冷卻至_7〇t：並以磁性攪拌。2_羥基異 丁酸乙酯（98%)(463毫升，447克，3.38莫耳）加入各燒瓶内 歷30分鐘，保持反應溫度在-62χ：。在1〇分鐘後，以一份2_ 氯-5-二氟甲基P比啶（388克，214莫耳）加入各燒瓶内。除去 冷卻浴’讓反應加溫至20°C隔夜（約16小時）。反應係藉 TLC(矽石 ’ 90/l〇 Hex/EtOAc)與 HPLC監視。 氯氧化趣（1.36升，5 N)加入各反應燒瓶内，讓反應回流 隔夜（約22小時）。反應在旋轉式蒸發器上濃縮一起以除去 THF。將水（4升）加入濃縮物内，溶液用正庚烷（2χ4升）萃 取。2Ν HC1(9升’ 18莫耳）攪拌加入水層歷1〇分鐘。所得懸 浮液热化10分鐘（溫度3〇°c )，然後過濾。濾餅用水（3χ2升） 洗條，並空氣乾燥成微濕棕黃色固體。 物質在65°C下溶解於正庚烷（4升）内。加入IpAc(1升）與
DARCO KB(40克，1〇〇篩孔攪拌混合物15分鐘、透過CELITE 石夕澡土過滤、及濾餅用4 : 1庚烷/IpAc(3x5〇〇毫升）洗滌。濃 縮過濾物至約2升，以得白色懸浮液。淤漿用庚烷（2x3升） 沖洗並丨辰縮至約3升。所得白色懸浮液冷卻〇並熟化！小 時。過滤產物’濾餅用冷庚烷（丨升）洗滌以提供白色結晶 物質之標題化合物。HPlc柱：YMC Combiscreen Pro C18, 50乂4.6毫升；流動相：a〇.1〇/〇TFAkh20内；BCH3CN。梯度： 90/10 A/B至10/90 A/B於4分鐘内·流速：4毫升/分鐘。檢測： -70- 200408620
(65) 254毫微米。RT 2-氯-5-三氟曱基毗啶2·1分鐘。RT 2-乙氧基 5三氟甲基吡啶2.9分鐘。RT產物酯3.1分鐘。RT最後酸2.05 分钂：° 參考例28
基 _4(4-氯）芨某丁A· 步驟A 氯笨基）-2-4丨嘴-N岐—乙在氮氣壓 下之爐乾燥燒瓶中’ 11克LiOH· Η2〇(26·25毫莫耳）於DMF(20 毫升）内加入4埃分子篩之攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌30 分鐘後’滴入2·8亳升（25毫莫耳）㈣。朵。在室溫下1小時後’ 滴入2.9毫升（26·25毫莫耳）溴醋酸乙酿。在h5小時後，過濾 固體物質，殘餘物用足量EtOAc洗滌。有機體用水洗滌3 次，有機物質經MgS04乾燥。溶劑在減壓下蒸發。然後， 粗物質溶解於乃毫升無水THF内，在氮氣壓下裝入爐乾燥 圓底燒瓶内，冷卻至-78°C，然後用26.25毫升NaHMDS之1 Μ 溶液處理。讓溶液在-78°C下攪拌3〇分鐘，其後埽醇化物 用5.4克（26.25笔莫耳）對氯芊基溴烷化（溶液於25毫升無水 THF内）。讓反應加溫至室溫隔夜。次日，反應用水淬冷。 水層用3大份EtOAc萃取。組合有機物經MgS〇4乾燥。溶劑 在減壓下除去，殘餘物藉閃蒸層析術純化，可得作為黃色 -71- 200408620 (66) 油之標題化合物。LC/MS m/e=331 (M+1)。TLC Rf=0.22(20:l 己燒：EtOAc)。4 NMR (500 MHz，CDC13):3 1.11 (t，J=3.55 Hz， 3H)，2·96 (m，2H)，3·06 (m，1H)，3.25 (m，1H)，3.60 (t，2H)，4.07 (m， 2H)，4.36 (t，J=3.75 Hz，1H)。 步驟B 基-3-(4-氯笨某）·2- 4丨哚-N-基丙醯胺〇
在氮氣壓下爐乾燥燒瓶中，（CH3)2A1C^ CH2C12内之1 Μ溶 液藉由附加漏斗在〇。〇下加入115克（n.M毫莫耳）Ν，〇-二 甲基#基胺鹽酸鹽之攪拌懸浮液中。在加溫至室溫後，藉 由漏斗加入970亳克（2.94亳莫耳）3-(4-氯苯基）-2-啕哚基丙 酸乙醋（獲自步驟A)於1〇亳升内之溶液。在室溫下攪拌5小 時後’加入35毫升pH 8之磷酸鹽緩衝溶液，並強力攪拌所 得混合物30分鐘。分離相，水層用氯仿萃取2次。組合有 機物用水洗滌’然後經MgS〇4乾燥。收集棕色油。粗物質 繼續於次一步驟。TLC R产〇.12(10: 1己烷：Et〇Ac)。4 NMR (500 MHz，CDC13):5 2.83 (m，1H)，2.97 (m，2H)，3.13 (s，3H)，3.34 (m，1H)，3.45 (s，3H)，3·61 (m，2H)，4.87 (b，1H)，6·54 (d，1H)，6·66 (t，J:7.1 Hz，1H)，7.07 (t，>7」Hz，2H)，7.18 (d，J=8.5 Hz，2H)， 7.24 (d，J=8.5 Hz，2H)。 步驟C 4- (4-氣·_^基）- 2^?丨嗓-N-某丁 -2-酮〇 在氮氣壓下爐乾燥燒瓶中，2.8毫升CH3MgBr於THF内之 1M溶液滴入N，0-二甲基-3-(4_氯苯基）_2-吲哚基丙醯胺（自 步驟B，965毫克）於25亳升無水THF内之攪拌溶液中。將溶 液攪拌4小時並加溫至室溫。加入大約2〇毫升水。混合物 用50¾升醚萃取3次。組合萃取物經MgS〇4乾燥。溶劑在減 -72- 200408620 (67) 壓下除去以得棕色油，其繼續用於次一步驟而不必純化。 LC/MS m/e = 301 (M+1)。TLC Rf二〇·5(4:1 己境：EtOAc)。4 NMR (500 MHz，CDC13):3 2.14 (s，3H)，2.81 (dd，J=14.6，6·6 Hz，1H)， 2.97 (t，J=8 Hz，1H)，3·26 (m，2H)，3.5 (m，1H)，4.21 (dd，J=6.6, 6.6 Hz)，6.39 (d，J=8 Hz，1H)，6·66 (dd，J=7.7 Hz，1H)，7.07 (m，2H)， 7.13 (d，J=8.5 Hz)，7.22 (d，J=8.3 Hz)。 步驟D 4-(4-氯苯基）-3-巧丨嗓-N-基丁 - 2-嗣甲支亏。 472毫克（1.573亳莫耳）步騾C之產物與263毫克（3.147毫莫耳） 甲氧基胺鹽酸鹽於無水乙醇内之溶液用255微升（3.147毫 莫耳）吡啶處理。溶液在室溫下攪拌2小時。溶劑在減壓下 除去，殘餘物分隔在水與醚之間。水再用醚萃取。然後組 合萃取物並經MgS〇4乾燥、過濾並濃縮以得粗物質。e與z異 構物均繼續用於次一步驟。LC/MS m/e=330 (M+l)〇TLC Rf=.77 及.65(4:1 己烷：EtOAc)。4 NMR (500 MHz，CDCl3)j 1.78 (2s， 1H)，2.88 (dd，J=6.2, 13.8 Hz，1H)，2·95 (m，2H)，3.30 (m，2H)，3.45 (m，1H)，3.75及 3.89 (2s，3H)，4·21 (dd，J=6.9, 7.8 Hz，1H)，6.28及 6.47 (2d，J=8.1，1H)，6.61 (m，1H)，7.02 (m，2H)，7.22 (m，4H)。 步驟E 2.胺基-3- ϋ -N-基丁 -4(4-氣）笨基丁燒 在氮氣壓下具有水凝結器之爐乾燥燒瓶中，3〇1毫克 (0.914耄莫耳）4- (4-氯苯基）-3 -吲嗓丁 -2-酮甲圬（獲自步驟 D)於1.5毫升無水THF内之溶液用3.7亳升（3.7毫莫耳μ M BH3 · THF在室溫下處理。然後溶加熱至75t：-歷2日。然後 溶液冷卻至0°C並用冰片處理直到起泡消失為止。然後加 入500微升20%KOH，溶液在45°C下加熱2小時。然後溶液冷 -73- 200408620 (68) 卻至室溫並用醚3x萃取。組合萃取物經MgS04乾燥、過濾 並濃縮以得粗胺，其繼續用於次一實驗而不必進一步純 化。LC/MS m/e=302 (M+1)。NMR (500 MHz，CDC13):3 1·13, 1.14 (2d，J=6.5 Ηζ，1Η)，1.55-1.60 (m，2Η)，2.80-3.10 (m，4Η)， 3·30-3·60 (m，2H)，6.348及 6.38 (2d，J=7.9 Hz，1H)，6·50-6·78 (m， 2H)，6.95-7.24 (m，5H) ° 參考例29
2-胺基-3-吲哚-N-基丁 -4(4-氯）笨基丁烷
除了在步驟A期間使用氫化鈉作為鹼取代氫氧化鋰單 水合物/分子篩組合以外，以類似於參考例28之方式製備 此化合物。LC/MS :對C18H19CIN2計算值299,觀察值m/e 300 (Μ+Η) + (2·4分鐘）。 參考例30
2-胺基-3-(Ν-甲基，Ν-笨基）胺基-4(4-氣）笨某丁烷 -74- 200408620
(69) 以類似於參考例28之方式製備此化合物。LC/MS :對 C17H21CIN2計算值 289,觀察值 m/e 290(Μ+Η) + (2·4分鐘）。 參考例3 1
CI 2-胺基- 3-(7-氮雜41哚-Ν-基）-4(4-氯）笨基丁烷 以類似於參考例28之方式製備此化合物。LC/MS :對 C17H18CIN3計算值 300,觀察值 m/e 301(M+H) + (2.7分鐘）。 參考例32
4-(4-甲基笨基）-3-苯基丁烷-2-胺（4個異構物之混合物） 步驟A 1 -笨基丙酮 氯化苄基鎂（97毫升，1 Μ溶液於醚内）在0°C下加入N-甲 基-N-甲氧基乙醯胺（9.9毫升，97毫莫耳）於醚（3 00毫升）内 之溶液中。渾濁白色反應混合物加溫至室溫歷2小時，然 後藉小心加入1 N鹽酸（100毫升）淬冷。分離有機相、用鹽 水洗滌、經MgS04乾燥並濃縮。粗物質係藉柱式層析術在 -75- 200408620
(70) 矽膠上自0-10% EtoAc/己烷洗提純化以得標題化合物。1Η NMR (500 MHz，CDC13):3 7.36 (t，J=7.1 Ηζ，2Η)，7·30 (t，J=7.3 Ηζ， 1H)，7.24 (d，J=7.3 Hz，2H)，3.72 (s，2H)，2.18 (s，3H)。LC-MS: m/e 135 (M+H) + (1.95 min)。 步驟B 4-(4-甲基笨基）-3-1某丁烷-2-酮 1-苯基丙酮（200毫克，1·49毫莫耳）係與粉狀氫氧化鉀 (167毫克，2.98毫莫耳）及四正丁基銨溴（1莫耳％，5毫克） 於無溶劑之燒瓶内混合。此混合物在加入(氯甲基4_ 甲基苯（198微弁，1.49毫莫耳）以前在室溫下攪拌9〇分鐘。 然後，反應混合物在用水與CH2C12稀釋前攪拌隔夜。分離 水層並用2N鹽酸中和至pH 7及再萃取入CH2C12。組合有機 洗滌物經MgSCU乾燥並濃縮。粗物質係藉柱式層析術在矽 膠上自0-10% EtOAc/己燒洗提純化以得標題化合物。1H NMR (500 MHz? CDC13)：6 7.35 (t, J=7.0 Hz, 2H)5 7.29 (t, J=7.4 Hz? 1H)，7.23 (d，J=7.1 Hz，2H)，7.05 (d，J=7.8 Hz，2H)，6.98 (d，J=7.8 Hz，2H)，3.94 (t，J:7.3 Hz，1H)，3.43 (dd，J=13.9, 7.5 Hz，1H)，2.91 (dd，J=14, 7.1 Hz，1H)，2.32 (s，3H)，2 〇8 (s，3H)。lc_mS: m/e 239 (Μ + Η).(3·61 min)。 步驟C 基—.苯基：基丁烷-2-脖 氰基氫硼化納（130¾克，2.06毫莫耳）加入4-(4-甲基苯 基）-3 -苯基丁恍酮（308毫克，129毫莫耳）於7 Μ氨於 MeOH (5毫升）及醋酸（3毫升）内之溶液中，反應在室溫下攪 拌隔夜。反應係藉洗入2M碳酸鈉溶液淬冷並萃取入 EtOAc。水層被鹽化並再萃取。組合有機萃取物經MgS04 -76- 200408620
(71) 乾燥並濃縮以得標題化合物作為4個異構物之混合物，其 被使用而不必進一步純化。LC-MS ·· m/e 240(M+H) + (2.22 分鐘）。 參考例33
CN
3-「2-胺基-1-(4-氟芊基）丙基1苯甲腈 使用實例i，步驟B及C所述之程序，使用3-(2-氧代丙基） 苯甲腈及1-(氯甲基）-4-氟苯作為反應物於步驟B内製備。 LC-MS : m/e 269(Μ+Η) + (2·87分鐘）。 參考例34
2_ΠΗ-12,3-笨并三唑-1-基）-3-(4-氣笨基）-1-甲基丙胺 步驟Α 2-ΠΗ-1,2.3-笨并三唑-1-基）-N-甲氣基-N-甲基乙 醯胺 ' 1.77克（10毫莫耳）2-(1Η-1，2,3-苯并三唑-1-基）醋酸、1.07 克（11毫莫耳）N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽、5.8克（11毫莫 -77- (72) 200408620 耳）PyBOP、及3·4亳升（24·2毫莫耳）二異丙基乙胺於5〇毫升 2 2内之此&物在室溫下攪拌隔夜。此混合物分隔在 AC與水 < 間。有機層用鹽水洗滌並經無水MgS04乾燥。 ”合」以知粗產物，其係在矽膠上使用60%EtOAc於己烷 内作為溶劑純化以得2·〇1克所欲醯胺作為固體。屯NMR : 3)占 3·26 (s，3H)，3.84 (s，3H)，5.63 (s，2H)，7.35-8.2 (m，
步驟B ^^^^11-苯_并三-唑-1-基.丄1^(4-氪苽基）-1甲氣 基丙―胺 、10毛升（10¾莫耳）i…雙（三曱基甲矽烷基）胺在下 碼入2.0克（9毫莫耳）2_(1Η-1，2,3-苯并三嗤]-基）善甲氧基 =·甲基乙醯胺於15毫升無水THF内之溶液中。在攪拌25分 ，後加入2·06克（10¾莫耳）4-氯苄基溴於2毫升無水THF 内之浴液。讓所得反應混合物加溫至室溫並攪拌6小時。 V此反應、用75¾升EtOAc稀釋並用1〇毫升各鹽水洗滌3 人在乾燥有機相後，除去溶劑以得粗產物，其係在矽膠 上使用40%EtOAc於己烷内作為溶劑純化以得所欲產物作 為固體。1H NMR: (CDC13) : 5 3.2 (s，3H)，3.34 (s，3H)，3.52 (m， 1H)，3.7 (m，1H)，6.32 (t，1H)，6.9-8.2 (m，8H)。 步驟C X1H-L_2J-苯并三味二1-基）-344-氰笨某丁 -2- 4愛升（10耄莫耳）2·5 Μ甲基鎂溴於醚内在〇°c下加入i.73 克（5亳莫耳）2-(111-1，2,3-苯并三唑-1-基）_3-(4-氯苯基）-1 甲氧基-N-甲基-丙醯胺於10毫升無水THF内之溶液中。反 -78- 200408620
(73) 應混合物加溫至室溫時攪拌4小時。藉加入10毫升1 N HC1 淬冷此反應’所得混合物分隔在EtOAc與水之間。有機層 用鹽水洗滌並經無水MgSCU乾燥。除去溶劑以得粗酮，其 係在矽膠上使用40%EtOAc於己烷内純化以得所欲酮。 步驟ϋ 2·τϋΗ：ϋ^2_，3-苯并三唑-1二^ )-3-(4-氣苯j μι_甲基 丙胺 4毫升（964毫莫耳）冰醋酸，接著410亳升（6.5毫莫耳）氰基 氫硼化鈉在〇°C下加入1.18克（4亳莫耳）2-(1Η-1，2,3-苯并三 峻-1-基）-3-(4-氯冬基）-丁 -2-酮於8.5毫升（60毫莫耳）7Ν氨 於MeOH内之溶液中。讓反應混合物加溫至室溫並攪拌隔 夜。反應分隔在EtO Ac與飽和NaHC〇3溶液之間。有機相經 無水MgSCU乾燥。溶劑在真空中除去而殘餘物係在矽膠上 使用5% 2 N甲醇氨溶亦與95% CH2C12之混合物純化以得所 欲胺作為非對映異構物之混合物。LC-MS，RT=2.0分鐘， m/eyOl 0 參考例35
3-(4-氣笨基）-2-(嘍吩-3-某）-1-甲基丙脍 根據參考例34所述之方法用嘍吩-3-醋酸取代步驟a之 2-( 1H-1，2,3 -苯并三唑-1-基）醋酸來製備標題胺。LC-MS， RT=2.19分鐘，m/e=266 o 參考例36 -79- 200408620 (74)
2-(氰基笨基）-3 -環丁基-1-甲基丙醯胺 步驟A W3 -氰基笨基）丙酮 根據參考例2 0，步騾A之程序，自3 -溴苯甲腈與醋酸異 丙晞酯製備此標題化合物。
1.1毫升（9.5毫莫耳）環丁基溴與5.91克（18.1毫莫耳）碳酸 铯加入1.45克（9·07毫莫耳）1-(3-氰基苯基）丙酮於18毫升乙 腈内之溶液中。在加熱溶液於60°C浴内隔夜後，冷卻並過 濾之。過濾物分隔在水與EtOAc之間，水層用EtOAc萃取。 組合有機層用鹽水洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物在閃蒸柱上 使用梯度為5-10%EtOAc/己烷純化以單離標題化合物。1Η NMR : (500 MHz，CDC13) : (5 1 ·5-2·2 (m，9H)，2· 13 (s，3H)，3.64 (m，1H)，7.4-7.7 (m，4H)。
步驟C 2-(3-氰基笨基）-3-環丁基-1-甲基丙胺 根據參考例3，步驟E-Ι所述之法製備此胺。LC-MS， RT=2.48 分鐘，m/e=229 〇 根據參考例36所述之程序可得參考例37與38之化合物。 參考例37
CN
NH2 -80- 200408620
(75) 2-Π-氰基笨某V3-瑗戊基_:.1·甲基丙_胺 LC-MS，RT=2.7分鐘，m/e=243。 參考例38
CN
NH2 2-Π -氰基笨某）-3-環己基-卜甲基丙胺 LC-MS，RT=2.8分鐘，m/e=257。 實例1 一因次醯胺庫之自_動合成 1-因次單一純化合物庫係在MYRIAD CORE系統上進 行。所有反應容器在使用前在120°C氮流下乾燥12小時。 所有溶劑在使用前經篩乾燥至少12小時。N-[2,3-雙（4-氯苯 基）-1-甲基丙基]-胺鹽酸鹽（α異構物）之適當儲存溶液直 接在使用前加入0·05當量（相對於Ν- [2,3-雙（4-氯苯基）-1-甲基丙基]-胺鹽fel鹽（α兴構物））一甲基胺基ρ比淀於ρ比咬 内製備；市面上可得之各種羧酸在使用前直接溶解於 D M S Ο内。反應物與偶合试劑之相對量顯示於表1。 表1 物質 每反應容器量 MW 濃度 毫莫耳 當量 酸於DMSO内 1毫升 Ν/Α 0.2 Μ 0.2 1.67 EDC/HOBt 雞尾 於氣化氯仿内 0·8毫升 EDC:191.71 HOBt:135.13 各〇·25 Μ 各0、2 各 1.67 胺於咐咬内與催化 一甲基胺基p比淀 (-0.05 eq) 〇·6亳升 ^_ 294.227 0.2 Μ 0.12 1.0 -81 - 200408620
(76) 程序：各種適當酸次單元（1.0毫升，0.2亳莫耳，0·2Μ於DMSO 内）在氮》氣下加入全部192個乾燥10¾升燒結之myriad反 應容器之一内；對其餘191個反應容器重複此，直到各種 酸已經編號至所有192個反應容器為止。然後，EDC/H〇Bt 難尾酒（0·8毫升’ 0.2¾莫耳’ 0.25 Μ各於氘化氯仿内）在氮 氣下加入192各反應容為内。最後，Ν-[2,3-雙（4-氯苯基）-1_ 甲基丙基]-胺鹽酸鹽（α異構物）（〇·6毫升，〇12毫莫耳，〇·2 Μ於吡啶内）加入192各反應容器内。然後，反應在室溫下 (20-25°C)熟化4小時，然後在65°C下用氮氣噴射攪拌16小 時（母隔30为叙1 鼠氣脈衝）。粗反應係藉hplc-MS法1分 析。 分析LC法1 : 柱： MetaChem Polaris C_18A，3〇亳米 Χ4·6毫米，5.0微米 洗提液A : 0.1%TFA於水中 洗提液B : 0.1%TFA於乙腈中
梯度：在3.3分鐘内5%B至95%B ’在〇·3分鐘内降回至5〇/〇b 流動： 2.5毫升/分鐘 柱溫： 50°C 注射量： 5微升未稀釋粗反應混合物 檢測： UV在220與254毫微米下 MS : API-ES離子化模式，質量掃插範圍（1〇〇-7〇〇) ELSD :光散射檢測器 - 粗反應係藉製備性HPLC使用UV基礎的檢測（製備性方法2) 純化。然後，藉LC_MS(分析法3)分析收集的餾份之純度； -82 - 200408620
(77) 頃發現大於90%純度之餾份集中進入淨重40毫升EPA小藥 水瓶内並冷滚乾燥。 分析LC法2 : 柱： MetaChem Polaris C-18A，100毫升 x21.2毫升，10微 米 洗提液A : 0.1%TFA於水中 洗提液B : 0.1%TFA於乙腈中
預注射平衡：1.0分鐘 注射後保持：0.0分鐘 梯度： 在6.0分鐘内10%B至100%B，保持在100%B附力口 2.0 分鐘，在1.5分鐘内自100%B降回至10%B。 流動： 25毫升/分鐘 柱溫· 周圍 注射量： 1.5毫升未稀釋粗反應混合物
檢測： UV在220與254毫微米下 分析LC法3 : 柱： MetaChem Polaris C-18A，30 毫米 χ2·0毫米，3.0微米 洗提液A : 0.1%TFA於水中 洗提液B : 0.1%TFA於乙腈中 梯度： 在2.0分鐘内5%B至95%B，在0.1分鐘内降回至5%B 流動： 1.75毫升/分鐘 柱溫： 60°C ' 注射量： 5微升未稀釋餾份 檢測： UV在220與254毫微米下 -83- 200408620 (78) MS : API-ES離子化模式，質量掃描範圍（ 100-700) ELSD :光散射檢測器 冷凍乾燥法參數 最初冷凍定值：在-70°C下1小時 乾燥相冷凝器定值：-50°C 乾燥相表
自行溫度(C) 耐久性(分鐘） 真空定值(毫托爾） -60° 240 25 -40° 240 25 5° 480 25 20° 1000 25 實例2與3 义「2,3-雙（4-氣苯基）-1-甲基丙基1-2-(4-氯茉氣某）-2-甲基 丙醯胺（非對映異構物α與汐）. 一滴DMF及草醯氯（0.27毫升，3.0毫莫耳）在0°C下加入 2-(4-氯苯氧基）-2-曱基丙酸（Alddch，0.22克，1.0毫莫耳）於 CH2C12(2毫升）内之溶液中。在室溫下攪拌1小時後，反應 混合物在旋轉式蒸發器上濃縮並在真空下乾燥，所得粗醯 基氯可使用而不必進一步純化。因此，醯基氯溶解於1毫 -84- (79) (79)200408620
升CHWl2内並加入2_胺基_3,4•雙（心氯苯基）丁烷鹽酸鹽（參 考例1)(用某一非對映異構物点污染之非對映異構物α ， 0·20克’ 0.60¾莫耳）及Ν-甲基嗎啉（〇27毫升，2·4毫莫耳） 於4¾升CHzCl2内之懸浮液中。在室溫下攪拌6小時後，反 應混合物裝入珍膠柱上，其係用1〇% Et0Ac洗提以得純粹 較快洗提異構物（非對映異構物^ )及較慢洗提異構物（非 對映異構物/3 )。 非對映異構物 a: iH NMR (500 MHz，CD3OD):3 7.24 (d，2Η) 7.20 (d，2H)，7.05 (d，2H)，7·01 (d，2H)，6·94 (d，2H)，6.76 (d，2H)， 4.25 (m，1H)，3.03 (dd，1H)，2.88 (ddd，1H)，2.67 (d，1H)，I·% (s， 3H)，1.53 (s，3H)，0.88 (d，3H)。LC-MS: m/e 490 (Μ+Η)+(4·7 min)。 非對映異構物 β: NMR (500 MHz，CD3OD)j 7.16 (d，2H) 7.14 (d，2H)，7.09 (d，2H)，6.99 (d，2H)，6·88 (d，2H)，6.64 (d，2H)， 4·33 (m，1H)，3.12 (dd，1H)，3.03 (ddd，1H)，2·74 (d，1H)，1.36 (s， 3H)，1.30 (d，3H)，1.30 (s，3H)。LC-MS: m/e 490 (Μ+Η)+(4·7 min)。 根據實例2與3所述之程序，用參考例之適當胺取代2-胺 基-3,4-雙（4-氯苯基）丁烷鹽酸鹽及用參考例之適當酸取代 2-(4-氣苯氧基）甲基丙酸來製備實例4-7(表2)。在有些 情況下，可使用具有類似結果之商用酸或醯基氯，並可使 用N-二異丙基-乙胺取代甲基嗎啉。非對映異構物標示（α 或沒）對應起始胺之標示。 -85- 200408620 (80) 表2.根據實例2-3所述之方法製備之化合物。 實 例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 非對映 異構物 α及β 4. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-苯基丙基]-2_(3-氯苯 氧基)-2-甲基丙醯胺 4.5 456 α 5. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-苯基丙基]-2-(3,5-二 氟苯氧基)-2-甲~基丙醯 胺 C,^NV 4.4 458 α 6. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-苯基丙基]-2-(2-吡啶 氧基)-2-甲基丙醯胺 3.9 423 α 7. N-〇(4-氯苯基)小甲基 -2-(3-吡啶基)丙基]-2-(4_氯苯氧基)-2-甲基丙 醯胺 3.0 457 α 實例8與9
CI
CI
N-「2,3-雙氣笨基）-1-甲基丙基氯笨氣基）-2-甲基 -86- 200408620 (81) 应對映構物α .對映異槿^ 製備性HPLC在Gilson HPLC系統上進行供對映異構物之 分離。因此，N-[2,3-雙（4-氯苯基甲基丙基]_2_(4_氯苯 氧基）-2-甲基丙醯胺（非對映異構物α )(實例6〇，1 〇克）於 己燒（3¾升/乙醇（7毫升）内之溶液裝入chiralpak AD柱（2公 分x25公分），其係用5%乙醇於己烷内洗提（流速9毫升/分 鐘，每注射500微升）以得二個純對映異構物。 較快洗提對映異構物（對映異構物A):分析HPLC :保持時 間=7.8分鐘（Chiralpak AD柱，流速=0.75毫升/分鐘，5%乙醇/ 己烷）。LC-MS ·· m/e 490(Μ+Η) + (4·7分鐘）。 較慢洗提對映異構物（對映異構物Β):分析HPLC ··保持時 間=9.6分鐘（Chiralpak AD柱，流速= 0.75毫升/分鐘，5%乙醇/ 己烷）。LC-MS : m/e 490(Μ+Η) + (4·7分鐘）。 實例10-17(表3)係根據實例8-9所述之程序自對應外消 旋物質（表2)單離成單一對映異構物，但適當改變為（1)洗 提組合物（4-15%乙醇/己烷），（2)流速（6-9毫升/分鐘）及（3) 注射容積（200-2000微升）。 -87- 200408620 (82)
表3.根據實例8-9所述之方法單離之對應異構化合物。 實 例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 非對映 異構物 A及B 10. N-[3-(4-氯苯基)小甲基 -2-苯基丙基]-2-(3-氯苯 氧基)-2-甲基丙醯胺 4.5 456 A 11. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-苯基丙基]-2-(3-氯苯 氧基)-2-甲基丙醯胺 4.5 456 B 12. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-苯基丙基]-2-(3,5-二 氟苯氧基)-2-甲基丙醯 胺 4.3 458 A 13. N-[3-(4-氯苯基)小甲基 -2-苯基丙基]-2-(3,5-二 氟苯氧基)-2-甲基丙醯 胺 c 丨 4.3 458 B 14. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-苯基丙基]-2-(2-吡啶 氧基)-2-甲基丙醯胺 芝V〇 3.9 423 A 15. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-苯基丙基]-2-(2-吡啶 氧基)-2-甲基丙醯胺 女人Ό 3.9 423 B 16. N-[3-(4-氯苯基)小甲基 -2-(3-0比淀氧基)丙基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙 醯胺 女人"α, 3.0 457 A -88- 200408620 (83) 17. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 -2-(3-吡啶氧基)丙基]-2- r 认， 3.0 457 B (4-氯苯氧基)-2-甲基丙 醯胺 根據實例2 - 3所述之程序，使用偶合至適當羧酸之參考 例4之N-[3-(4-氯苯基）-2-(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺，鹽 酸製備實例18(表4)。
表4.用自參考例4之N-[3-(4-氯苯基）-2(S)-苯基-1(S)-甲 基丙基]胺，鹽酸鹽製備之單一對映異構化合物。_ φ 實例 號 名稱 - 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 10. N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基 -1(S)-甲基丙基]-2-(3,5-二氯苯 氧基)-2-甲基丙醯胺 4.7 490 實例1 9 化「2,3-雙（4-氯笨基）-1-甲基丙基1-2-(4-氣笨基胺基卜2-甲 基丙酉&胺. N-甲基嗎啉（0.41毫升，3.5毫莫耳）及參（吡咯啶基）銹六 氟磷酸鹽（0.73克，1·4毫莫耳）加入2-胺基-3，4-雙（4-氯苯基） 丁烷鹽酸鹽（非對映異構物α ，部分I，參考例1，0.31克， 0.94毫莫耳）與2_(4_氯苯基胺基）-2-甲基丙酸（0.20克，0.94 -89- 200408620
(84) 毫莫耳）於5毫升CH2C12内之混合物中。在室溫下攪捽隔夜 後，反應混合物裝入矽膠内’用30% Et0Ac於己燒内洗提 以得標題化合物。1H NMR (400 MHz，CD3OD):5 7.18 (d，2H)， 7.04 (d，2H)，7.02 (d，2H)，6.97 (d，2H)，6.70 (d，2H)，6.56 (d，2H)， 4.20 (m，1H)，3.02 (dd，1H)，2.78 (ddd，1H)，2.64 (dd，1H)，1.52 (s， 3H)，1.45 (s，3H)，0.82 (d，3H)°LC-MS: m/e 489 (Μ+Η) + (4·3分鐘）。 實例20
N-(2,3-H基二_1-甲基丙某）-2-(4-氯苽氧甚）-2-甲基丙醯1 Γ非掛映異構物θ ) 2-(4-鼠冬氧基）-2-甲基丙酸（20毫克，0.095毫莫耳）於 CHzChU毫升）與DMF(l〇微升）内之溶液用草醯氯（11微升） 處理。在30分鐘後，濃縮反應，殘餘物溶解於1毫升cH2C12 内。此溶液加入16亳克N-(2,3-聯苯基-1-甲基丙胺（參考例2 之Θ異構物）與1毫升飽和NaHC〇3之混合物内。反應攪拌隔 夜’有機層用滴官除去。此溶液藉製備性TLC用3〇% EtOAc/ 己：fe洗提之純化可得標題化合物。lH nmR (500 MHz， CDC13)A 1.17 (d，3H)，1·36 (s，3H)，i 46 (s，3H)，2 85_3 〇5 (m，3H)， 4.44 (m，1H)，6.37 (d，iH)，6 75_7·4 (m， 14H)。LC-MS: Rt=4.4 分 鐘。m/e 422·2(Μ+1) 〇 -90- 200408620 (85) 根據實例20之程序，用適當胺取代N-(2,3-聯苯基-1-甲基 丙胺及適當羧酸取代2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸來製備 表5中下列化合物。 表5 實例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 21. N- [3 -(4-氯苯基)小甲基-2-苯 基丙基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲 基丙酿胺 Me 0 方 ώ<：αα 4.5 456.0 22. N-(3-(4-氯苯基)-2-苯基小甲 基丙基)-2-甲基-2-苯氧基-丙 醯胺 r^j] Me 0 ^η^：Ί〇 4.3 422.2
根據實例2-3之程序，用適當胺取代N-(2,3-聯苯基-1-甲 基丙胺及適當羧酸取代2-(4-氯苯氧基）-2-曱基丙酸來製 備表6中下列化合物。 表6.根據實例2-3所述之方法製備之化合物。 實 名稱 結構 保持 HPLC-質 非對映 例 時間 量光譜 異構物 號 (分鐘） m/e α及/或β 23. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-甲基丙 F 3.9 459 α 基]-2-甲基-2-(2-吡啶氧 基)丙醯胺 - 根據分離實例8-9所述之對映異構物之程序單離表7中 下列化合物。 -91 - 200408620
(86) 表7.根據實例8-9所述之方法單離對映異構化合物。 實 例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 非對映 異構物 A或B 24. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-甲基丙 基]-2-甲基-2-(2-吡啶氧 基)丙醯胺 F 3.9 459 A 25. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3,5_ 二氟苯基)-1-甲基丙 基]-2-甲基-2-(2-吡啶氧 基)丙S&胺 F 含人。ΰ 3.9 459 B 丨參考例4之N-[3 -(4-氯苯基）-2(S)- 苯基- 1(S)-甲 基丙 基]-胺，鹽酸鹽及適當酸製備表8中下列化合物以得單一
對映異構物。 表8.用N-[3-(4-氯苯基）-2(S)-苯基-1(S) -甲基丙基]-胺，鹽酸 鹽製備之單一對映異構化合物。 實例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 26. N-[(2S，3S)-3-(4-氯苯基)小甲 基-2-苯基丙基]-2-(5-氯p比咬氧 基)-2-甲基丙醯胺 4.2 457 27. N-[(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-1-甲 基-2-苯基丙基]-2-(6-甲基吡啶 氧基)-2-甲基丙醯月安 3.8 437 28. N-[(2S，3S)-3-(4-氯苯基)小甲 基-2-苯基丙基]-2-(4-三氟甲氧 苯氧基)-2-甲基丙醯胺 4.5 490 -92- 200408620
(87) 29. N-[(2S，3S)-3-(4-氯苯基)小甲 基-2-苯基丙基]-2-(5-三氟甲基 4.3 491 吡啶氧基>2-甲基丙醯胺 c,iT ^ 根據實例2-3(藉由醯基氯中間體）或實例19(用偶合試劑） 所述之程序，自N-[3-(4-氯苯基）-2(S)-苯基-1(S)_甲基丙 基]-胺，鹽酸鹽（參考例4)或N-[3-(5-氯-2-吡啶基）-2(S)-苯 基-1 ( S)-甲基丙基]胺，鹽酸鹽（參考例1 8)及適當羧酸製備
實例30-33(表9)。 表9 ' 實例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 30. N-[3-(5-氯-2-p比啶基)-2(S)-苯 基H(S)-甲基丙基]-2-(5-三氟 曱基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙醯 胺 3.7 492 31. N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基] -1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲 基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙醯胺 F 4.3 491 32. N-[3_(4-氯苯基)-2(S)_ 苯基] -1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲 基啶氧基)-2-甲基丙醯胺 F-T-F 3.9 492 33. N-〇(4-氯苯基)-2(S)-苯基] -1(S)-甲基丙基]-2·(4-三氟甲 基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙醯胺 n 4.1 492
-93 - 200408620 (88) 根據實例2-3(藉由醯基氯中間體）或實例19(用偶合試劑） 所述之程序，自參考例之適當胺與酸製備實例34-39(表 10) 〇 表10· 實 例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 非對映 異構物 α及/或β 34. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲 基苯基)1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基比啶氧 基>2-甲基丙醯胺 4.4 505 α 35. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲 基苯基)1-甲基丙基]-2-(5-二氣甲基-2-p比淀氧 基)-2-甲基丙醯胺 N 4.1 516 α 36. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲 基苯基)1-甲基丙基]-2-(6-三氟甲基-2-p比咬氧 基)-2-甲基丙醯胺 N 4.0 517 α 37. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡 啶基)1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧 基)-2-甲基丙醯胺 2.7 492 α 38. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯 -3-吡啶基)1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧 基)-2-甲基丙醯胺 3.9 526 α 39. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰 基-3-p比症基)1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶氧基)-2-甲基丙醯胺 N 。合冬': 3.7 517 α
-94- 200408620
(89) 40. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲 基-3-吡啶基)1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 2.8 506 淀氧基)-2-甲基丙酿胺 實例41-52(表11)係根據實例8-9所述之程序自對應外消 旋物質（表10)單離成單一對映異構物，但適當改變為（1) 洗提組合物（4-15%乙醇/己烷），（2)流速（6-9毫升/分鐘）及（3) 注射容積（200-2000微升）。 表11.根據實例8-9所述之方法單離之對應異構化合物。
實 例 號 名稱 - 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 非對映 異構物 A或B 41. N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基 丙基]-2-(5-三氟甲基_2_ 吡啶氧基)-2-甲基丙醯 胺 4.4 505 A 42. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲 基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2^比淀氧 基)-2-甲基丙醯胺 4.4 505 B 43. N-[3-(4-鼠夺基)-2-(3-^ 基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-二氣甲基-2-p比淀氧 基)-2-甲基丙醯胺 N 3.9 516 A 44. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰 基苯基)-1-曱基丙基]_2_ (5-三氟甲基-2-吡啶氧 基)-2-甲基丙醯胺 N 3.9 516 B 45. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡 啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2_吡啶氧基） -2-甲基丙醯胺 2.7 492 A -95- 200408620
(90)
46. N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡 啶基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2·吡啶氧基） -2-甲基丙醯胺 2.7 492 B 47. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯 -3-p比p定基)-1-甲基丙基] -2-(5-三氟甲基-2-吡啶 氧基)-2-甲基丙醯胺 CI 3.8 526 A 48. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯 -3-吡啶基)小甲基丙基] -2-(5-三氟甲基-2-p比啶 氧基)·2-甲基丙醯胺 Cl 3.8 526 B 49. Ν-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰 基-3-吡啶基)-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶氧基)-2-甲基丙醯胺 N 3.7 517 A 50. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰 基-3-吡啶基)小甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶氧基)-2-甲基丙醯胺 N 3.7 517 B 51. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲 基-3-吡啶基)-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶氧基)-2·甲基丙醯胺 2.8 506 A 52. N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-曱 基-3-吡啶基)-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶氧基)-2-甲基丙醯胺 2.8 506 A
實例5 3 - 5 6(表12)在矽膠層析術柱上單離成非對映異構 物，如（異構物A或B)所示。所示單一對映異構物在上述 對掌性AD柱上分離。 -96- 200408620
(91) 表12
實 例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-質 量光譜 m/e 非對映 異構物 A或B 53. N-(3-(4-氯苯基)-2-(7-氮 雜吲哚-N-基)-1-甲基） 丙基-2-(5-三氟甲基-2-氧吡啶-2-基)-2-甲基丙 醯胺 〇 ch3 ο 广丫J H CB^3 3.89 532.1 B 54. N-(3-(4-氯苯基)-2-(N-甲基-N-苯基)胺基-1-甲 基)丙基-2_(5-三氟甲基 -2-氧吡啶-2-基)-2-甲基 丙醯胺 CH3。 4.40 521 自異構 物B衍 生之單 一對映 異構物 55. N-(3-(4-氯苯基)-2 十 51 哚-N-甲基)-1-甲基)丙 基-2-(5-三氟甲基-2-氧 吡啶-2·基)·2-甲基丙醯 胺 Pco “yvto· H υ〇!Π3 Cl 4.32b，c 531 自異構 物B衍 生之單 一對映 異構物 56. Ν-(3-(4-氯苯基)-2七5丨 哚-Ν-基)-1-甲基)丙基 -2-(5-二鼠甲基-2-氧p比 啶-2-基)-2-甲基丙醯胺 %Vrx C1jy h 4.40 533 B 實例57
2-甲基-N-「l -甲某- 3-M-甲基笨基）-2-茉基丙某1-2-丨「5-(三 X, 氟甲基V比啶-2-基1氣基丨丙醯胺 -97- 200408620 (92) 二異丙基乙胺（272微升，1.56毫莫耳），接著PyBOP(649 毫克，1.25毫莫耳）在室溫下加入2-甲基-2-{[5-(三氟甲基） 吡啶-2-基]氧基}丙酸（參考例14, 250毫克，1.04毫莫耳）與 4-(4-甲基苯基）-3-苯基丁 -2-胺（參考例102, 260毫克，1.04 毫莫耳，4個異構物之混合物）於CH2C12(5.5毫升）内之溶液 中，反應混合物攪拌隔夜。反應係藉直接將反應混合物裝 入矽膠拄上並自0-30% EtOAc/己烷洗提純化以得標題化合 物作為4個異構物之混合物。非對映異構物係藉HPLC在 ZORBAX RxSi柱上分離，在20毫升/分鐘下用97%己烷：3% 乙醇洗提，保持時間為： -較低極性非對映異構物在4.73分鐘洗提；較高極性非對映 異構物在5.87分鐘洗提。較高極性非對映異構物另外在 ChiralPak AD柱上分離成對映異構物，在8毫升/分鐘下用 95%己烷：5%乙醇洗提，保持時間為： 較低極性對映異構物在6·84分鐘洗提；較高極性非對映異 構物在8.36分鐘洗提。 較低極性非對映異構物：iH NMR (500 MHz，CDC13):5 8.44 (s， 1H)，7.86 (dd，J=8.6, 2.5 Hz，1H)，7.19 (t，J=3.2 Hz，3H)，7.00 (dd， J-21.3, 8.0 Hz，4H)，6.91 (m，2H)，6·83 (d，J=8.7 Hz，1H)，5.70 (d， J二9.4 Hz，1H)，4.43 (m，1H)，3.02 (dd，J=13.3, 6·7 Hz，1H)，2,84 (dt， J-7.3, 4·3 Hz，1H)，2.84 (dd，J=i3.2, 7·7 HZ，1H)，2.29 (s，3H)，1.69 (s，3H)，1.66 (s，3H)，1.03 (d，J=6.8 Hz，3H)。LC-MS: m/e 471 (M+H)+(4.22分鐘）。 較南極性非對映異構物：〖H NMR (500 MHz，CDC13):5 8.40 (s， •98- 200408620
(93) 1H)，7.83 (dd，J=8.7, 2.6 Hz，1H)，7.21 (m，3H)，7.00 (dd，J=30.4, 6.2 Hz，4H)，6·82 (t，J=9.2 Hz，3H)，5.84 (d，J=9.2 Hz，1H)，4.36 (ddt，J=9.1，6.7, 6·6 Hz，1H)，3.06 (dd，J=12.8, 4·1 Hz，1H)，2.88 (m， 1H)，2.26 (s，3H)，1.78 (s，3H)，1.73 (s，3H)，〇·92 (d，J=6.6 Hz， 3H)。LC-MS: m/e 471 (M+H) + (4.17分鐘）。 實例5 8
CN
m(3-_氰基苯—基――1-3:(4-氟茉基）-1-甲某丙基I·〗·曱甚_ -2-丨『5-(三氟甲基）吡啶-2-基1氳某}丙醯胳： 僅使用3-[2-胺基-1-(4-氟苄基）丙基]苯甲腈（參考例33) 作為胺成分如實例57般製備以得標題化合物作為4個異構 物之混合物。非對映異構物係藉HpLC在RxSi柱上 分離’在20毫升/分鐘下用96%己烷：4%乙醇洗提，保持時 間為：較低極性非對映異構物在η·75分鐘洗提；-較高極 性非對映異構物在15.17分鐘洗提。較高極性非對映異構物 另外在ChiralPakAD柱上分離成對映異構物，在8毫升/分鐘 下用92%己烷：8%乙醇洗提，保持時間為：較低極性對映 兴構物在9.65分鐘洗提；較高極性非對映異構物在丨丨…分 鐘洗提。 較低極性非對映異構物：lH NMR (5㈧MHz彳D3QD):s 8 29⑷ -99- 200408620 (94) 1H)，7.93 (dd，J=8.7, 2.5 Hz，1H)，7.50 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.27 (m，2H)，6.96-6.78 (m，5H 5.70 (d，J=9.6 Hz，1H)，4.33 (m，1H)， 3.18-3.04 (m，2H)，2.7 (dd，J=13.5, 6.6 Hz，1H)，1.52 (s，3H)，1.35 (s， 3H)，1·Π (d，J=6.6 Hz，3H)。LC-MS: m/e 500 (M+H)+(4.33分鐘）。 較高極性非對映異構物：4 NMR (500 MHz，CD3OD):5 8·28 (s， 1Η)，7.95 (dd，J=8.7, 2·5 Ηζ，1Η)，7.50 (d，J=7.5 Ηζ，1Η)，7·36 (m， 3H)，7.05 (d，J=8.9 Hz，3H)，6.78 (m，2H)，6.72 (m，2H)，4.26 (dq， J-l〇? 6.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (ddt 1=11.2, 3.7 Hz，1H)，2.63 (dd，J=13.7, 11.4 Hz，1H)，1.77 (s，3H)，1.74 (s， 3H)，0.81 (d，J=6.8 Hz，3H)。LC-MS: m/e 500 (M+H) + (4.25分鐘）。 根據實例2 - 3 (藉由酿基氯中間體）或實例1 9 (用偶合試劑） 所述之程序，自參考例之適當胺與酸製備表丨3之化合物。 表立3___ 實例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-f 量光譜 m/e 59. ^—----— N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2七塞 吩-3-基)丙基)-2-甲基-2-(5-氯 叶匕咬-2-基)氧基)-2-甲基丙驢 胺 X 4.21 463 根據分離實例8-9所述之對映異構物之程序單離表14中 化合物。 -100. 200408620 (95)
表14.根據實例8-9所述之方法單離之對應異構化合物。 實 例 號 名稱 結構 保持 時間 (分鐘） HPLC-f 量光譜 m/e 非對映 異構物 A或B 60. N-(2-(3-氰基苯基)-1，4-二甲基苯基)-2-甲基 -2-((5-(三氟甲基)吡啶 -2-基)氧基)丙醯胺 CN ^VxXF3 4.0 448 B 61. N-(2_(3-氰基苯基)-3-氯 丁基-1-甲基丙基)-2-甲 基_2-((5_(三氟甲基)吡 淀-2-基)氧基)-呙酿胺 CN 4.1 460 B 62. N-(2-(3-氰基苯基)-3-環 戊基-1-甲基丙基)-2-甲 基_2_((5_(三氟甲基)吡 淀-2-基)氧基)-丙酿胺 CN &VxXF3 4.18 474 B 63. N-(2-(3-氰基苯基)-3-環 己基_1·甲基丙基)-2-甲 基-2-((5-(三氟甲基)叶匕 啶-2-基)氧基)-丙醯胺 CN 八。XXF3 4.29 488 B 實例64
N
CI
N-「3-(4-氯笨基）-2-(5-氰基-3-吡啶基）-1-甲基丙基1-2-(5- -101 - 200408620 (96) 三氟甲基-2-_吡啶氯某-2-甲基丙醯胺（對映異構物B)
N-[3-(4-氯苯基）-2-(5-氰基-3- p比淀基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基-2-甲基丙醯胺（對映異構 物B，實例50，〇·1〇克，〇·19毫莫耳）與間氯過苯甲酸（77%， 0.15克，0.67毫莫耳）於2毫升二氯甲烷内之混合物在室溫下 攪拌14小時。濃縮反應混合物，殘餘物係藉HPLC在逆相 C1 8柱上用30- 100〇/〇乙腈於水内（含有0.1%三氟醋酸）洗提純 化以得標題化合物。4 NMR (500 MHz，CD3OD):S 8·58 (s，1H)， 8·32 (br s，1Η)，8.17 (s，1Η)，7.99 (br d，1Η)，7_97 (dd，1Η)，7.81 (s， 1H)，7.16 (d，2H)，7·06 (d，1H)，6.87 (d，2H)，4.28 (m，1H)，3.11 (dd， 1H)，3.01 (m，1H)，2.71 (dd，1H)，1.75 (s，3H)，1.74 (s，3H)，0.94 (d， 3H)。LC-MS: m/e 533 (M+H)+(4.1分鐘）。 實例65 大麻類受體（CB1)結合鑑定
結合親和力測定乃根據中國田鼠卵巢（CHO)細胞表現的 重組體人類 CBr受體（Felder等人，Mol· Pharmacol· 48: 443-450, 1995)。全部鑑定容積為250微升（240微升CB1受體膜溶液加 上5微升試驗化合物溶液加上5微升[3H]CP-55940溶液）。 [3H]CP-55940之最後濃度為0.6 nM。結合緩衝劑含有50 mM Tri-HCn，ρΗ7·4，2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2，0.5毫克 /毫升月旨 肪酸游離牛血清蛋白及蛋白質酵素（Cat#P8340，自Sigma公 司）。為了開始結合反應，加入5微升放射配位體，混合物 在3 0 °C下在搖動器上溫和搖動培育1.5小時。結合作用係藉 使用9 6井採集器並透過預浸泡於〇 · 〇 5 %聚乙蹄亞胺内之 -102- 200408620 (97) GF/C濾器過濾而終止。結合放射性標記係使用閃爍計數器 數量表示。對各種化合物之表觀結合親和力係由IC50值計 算（DeBlasi等人，Trends Pharmacol Sci 10 : 227-229，1989)。 對CB2之結合鑑定類似於用CHO細胞表現的重組體人類 CB1受體完成。 實例66 大麻類受體（CB1)機能活性鑑定
CB1受體之機能活性乃根據CHO細胞表現的重組體人類 CB 1 受體（Felder等人，Mol. Pharmacol· 48 : 443-450，1995) 0 為 了任何試驗化合物之激動劑活性或逆激動劑活性，50微升 CB1-CHO細胞懸浮液係與試驗化合物及含有0.34 mM 3-異 丁基-1-甲基黃嗓呤與5.1 μΜ forskolin之70微升鑑定緩衝劑 於96井盤内混合。鑑定緩衝劑係由補充有5 mM MgCl2、1 mM 谷胺、10 mM HEPES及1毫克/毫升牛血清蛋白所組成之Earle 氏平衡鹽溶液。混合物在室溫下培育30分鐘，並藉加入30 微升/井0.5 M HC1終止。全部細胞内cAMP準位係使用新英 格蘭核快速電鍍及cAMP放色免疫分析藥箱數量表示。 為了測定試驗化合物之對抗劑活性，反應混合物亦含有 0.5 mM激動劑CP55940，CP55940功效之逆轉被數量表示。 或者，對CP55940—系列劑量回應曲線係用增加試驗化合 物之濃度於各劑量回應曲線内進行。 對CB2之機能鑑定類似於用CHO細胞表現的-重組體人類 CB1受體完成。 雖然本發明已參照其某些特定具體例說明並例示，惟熟 -103- 200408620
(98) 悉此技藝者當可明白在不脫離本發明之精神與範圍外可 對其作各種改變、修正及取代。因此，希望本發明應由下 列申請專利範圍定義且該等申請專利範圍應盡量廣泛合 理地闡明。 -104-

Claims (1)

  1. 200408620 拾、申請專利範圍 1。一種結構式I化合物，
    (I) 或其醫藥上可接受鹽，其中： R1選自： (1) 環雜烷基， (2) 芳基， (3) 雜芳基，及 (4) -NRaRc ; 其中芳基與雜芳基視需要經1至3個獨立選自Rb之取代 基取代； R2選自·· (OCu烷基， (2) C3_1G環烷基-Cw烷基， (3) 芳基-CN4烷基，及 (4) 雜芳基-C^烷基； 其中環烷基、芳基與雜芳基各視需要經1至3個獨立選 自Rb之取代基取代； Ra各獨立選自： (1)氫，
    200408620 (2) 甲基，及 (3) _CF3 ; Rb各獨立選自： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) 三氟甲基， (4) 三氟甲氧基， (5) (^3烷氧基，及 (6) (^_3烷基； Re獨立選自： (1) 氫， (2) Cb6烷基， (3) 芳基， (4) 雜芳基， (5) 芳基-甲基，及 (6) 雜芳基-甲基； Re各可未經取代或經1至3個選自Rh之取代基取代； “獨立選自： (1) 環烷基， (2) 芳基，及 (3) 雜芳基； Rd各可未經取代或經1至3個選自Rh之取代基取代； Rh各獨立選自： (1)鹵素， 200408620
    (2) (^-3烷基， (3) -CN，及 (4) -CF3， 其中當吡啶基在氮上未經取代時，其視需要呈現為N-氧化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1選自： (1) 苯基， (2) p比淀基， (3) 啕哚基， (4) 7-氮雜-啕哚基， (5) 硫代苯基，及 ch3
    其中芳基與雜芳基各視需要經1或2個獨立選自Rb之取 代基取代，且吡啶基各視需要呈現為N-氧化物； 及其醫藥上可接受鹽。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1選自： (1) 苯基， (2) 3-氰基苯基， (3) 3-甲基苯基， * (4) 3,5-二氟苯基， (5) 3-吡啶基， 200408620
    (6) 5 -氯-3 - p比p定基 (7) 5-甲基-3-吡啶基 (8) 5-氰基-3-吡啶基 (9) 1-氧化-5-氰基-3-吡啶基 (10) 1-啕哚基， (11) 7-氮雜-41 哚-N-基， (12) 2-硫代苯基，及 (13) ch3
    /N 及其醫藥上可接受鹽。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1為5-氰基-3-吡 淀基；及其醫藥上可接受鹽。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2選自： (OCm烷基， (2) C3_6環烷基甲基， (3) 苯基甲基， (4) 雜芳基甲基， 其中環烷基、芳基及雜芳基各視需要經1至3個獨立選 自Rb之取代基取代；及其醫藥上可接受鹽。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2選自： (1) 2-甲基丙基， (2) 正戊基， 200408620
    (3) 環丁基甲基， (4) 環戊基甲基， (5) 環己基甲基， (6) 芊基 (7) 4-氯芊基 (8) 4-甲基芊基 (9) 4-氟芊基 (10) 4-甲氧基苄基，及 (11) (5-氯-2-吡啶基）甲基； 及其醫藥上可接受鹽。 7.如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Rd選自： (1) C4_6環烷基， (2) 芳基，及 (3) 雜芳基， 其中1^可未經取代或經1或2個選自Rh之取代基取代； 及其醫藥上可接受鹽。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中，Rd選自： (1) 苯基， (2) p比淀基，及 (3) p密淀基， 其中Rd可未經取代或經1或2個選自Rh之取代基取代； 及其醫藥上可接受鹽。 — 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中，Rd選自： (1)苯基， 200408620
    (2) 4-氯苯基， (3) 3-氯苯基， (4) 3,5-二氟苯基， (5) 3,5-二氯苯基， (6) 2 - p比淀基， (7) 5-氯-2-吡啶基， (8) 6-曱基-2-吡啶基， (9) 5-三氟甲基-2-吡啶基， (10) 4-三氟甲基-2-吡啶基， (11) 4-三氣甲基-2 -u密淀基，及 (12) 6-三氟甲基-4-嘧啶基； 及其醫藥上可接受鹽。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，選自 (1) Ν-[ 3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(4-氯苯 氧基）-2-甲基丙醯胺； (2) N-[ 3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(2-吡啶 氧基）-2-甲基丙醯胺； (3) 1[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-(3-吡啶基）丙基]-2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙醯胺； (4) Ν·[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]·2-(3,5-二氟 苯氧基）-2-甲基丙醯胺； (5) N-[3-(4-氯苯基）-2 -苯基-1-甲基丙基]-2-(3,5 -二氯 苯氧基）-2-甲基丙醯胺； (6)N-[ 3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(3-氯苯
    200408620 氧基）-2-甲基丙醯胺； (7) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3,5-二氟苯基）-1-甲基丙 基]-2-(2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (8) 1^-[3-(4-氯苯基）-1_甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氯-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (9) N-[ 3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(6-甲基-p比淀氧基）_2_甲基丙醯胺； (10) N-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(苯氧 基）-2-甲基丙驢胺； (11) N-[(3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基）-2-(5-三氟 甲基吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (12) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3-吡啶基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (13) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3-氰基苯基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）·2-甲基丙醯胺； (14) Ν-[ 3-(4-氯苯基）-2-(5-氯-3-吡啶基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-曱基丙醯胺； (15) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-(5-甲基-3-吡啶基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-曱基丙醯胺； (16) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-( 5-氰基-3-吡啶基）-1-曱基丙 基]-2-( 5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (17) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3-甲基苯基）-1-甲基丙 基]-2-( 5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (18)N-[3-(4-鼠本基）-2•苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氣
    甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (19) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟 甲基-2-嘧啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (20) N-[3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-(嘧吩-3-基-)丙 基]-2-(5-氯-2-吡啶氧基）-2·甲基丙醯胺； (21) N-[ 3-(5-氯-2-吡啶基）-2-苯基-1-甲基丙基]-2-( 5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (22) N-[ 3-(4-甲基-苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]-2-( 4-三 氟甲基-苯氧基）-2-甲基丙醯胺； (23) N-[3-(4-氟-苯基）-2-(3-氰基-苯基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (24) N-[3-(4-氯苯基）-2-(1-吲哚基）-1-甲基]丙 基]-2-(5·三氟曱基-2-氧吡啶-2-基）-2-甲基丙醯胺； (25) 1[3-(4-氯苯基）-2_(7-氮雜吲哚-1基）-1-曱基] 丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (26) N-[3-(4-氯-苯基）-2-(1-吲哚啉基）-1-甲基丙 基]-2-( 5-三氟曱基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (27) N-[3-(4-氣-冬基）-2-(N-甲基-琴胺基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (28) N-[ 3-(4-甲氧基-苯基）-2-(3-氰基-苯基）-1-甲基 丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (29) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3-氰基苯基）-1-甲基丙 基]-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (30) 1[2-(3-氰基苯基）-1，4-二甲基苯基]-2-(5-三氟甲 200408620
    基-2-p比症氧基）-2-甲基丙S&胺； (3 1)N-[3-(4-氯苯基）-2-(1-氧化-5-氰基-3-吡啶基）-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯 胺； (32) N-[2-(3-氰基苯基）-3-環丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺；
    (33) N-[ 2-(3-氰基苯基）-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟甲基 -2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (34) N-[2-(3-氰基苯基）-3-環戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (35) N-[2-(3-氰基苯基）-3-環己基-1-甲基丙基]-2-( 5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2·甲基丙醯胺； 及其醫藥上可接受鹽。 11·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Rd為5-三氟甲基 -2 - p比淀基；
    及其醫藥上可接受鹽。 12.如申請專利範圍第11項之化合物，選自： (1) N-[(3-(4-氯苯基）-1-甲基-2-苯基丙基）-2-(5-三氟 甲基吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (2) N-[3-( 4-氯苯基）-2-(3-吡啶基）-1-甲基丙基]-2-( 5-二氣甲基-2 -p比淀氧基）-2-甲基丙S盈胺， (3) Ν-[3·(4-氯苯基）-2-(3-氰基苯基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (4) N-[3-(4-氯苯基）-2-(5-氯-3-吡啶基）-1-甲基丙 -9- 200408620
    基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (5) N-[3-(4-氯苯基）-2-(5-甲基-3-吡啶基）-1-甲基丙 基]-2-( 5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (6) N-[3-(4-氯苯基）-2-(5-氰基-3-吡啶基）·1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺；
    (7) N-[3-(4-氯苯基）-2-(3-甲基苯基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (8) N-[3-(5-氯-2-吡啶基）-2-苯基-1-曱基丙基]-2-(5_ 三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (9) N-[3-(4-氟-苯基）-2-(3-氰基-苯基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (10) N-[3-(4-氯苯基）-2-(1-啕哚基）-1-甲基]丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-氧吡啶-2-基）-2-甲基丙醯胺； (11) 义[3-(4-氯苯基）-2-(7-氮雜吲哚-义基）-1_甲基]丙 基]-2-(5-三氟甲基-2·吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (12) N-[3-(4-氯-苯基）-2-(1- 4丨嗓p林基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (13) N-[3-(4-鼠-豕基）-2-(N-甲基·苯胺基）-1-甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (14) N-[ 3-(4-甲氧基-苯基）-2-(3-氰基-苯基）-1-甲基 丙基]-2-( 5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺； (15) 义[2-(3-氰基苯基）-1，4-二甲基苯基]:2-(5-三氟甲 基-2 - p比嗅氧基）-2 -甲基丙酿胺， (16) N-[ 3-(4-氯苯基）-2-(1-氧化-5-氰基-3-吡啶基）-1- -10- 200408620
    甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯 胺； (17) N-[2-(3-氰基苯基）-3-環丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）·2-甲基丙醯胺； (18) N-[2-(3-氰基苯基）-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟甲基 -2-吡啶氧基）-2-甲基丙醯胺；
    (19) N-[2-(3-氰基苯基）-3-環戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基）·2·甲基丙醯胺； (20) Ν-[2-(3-氰基苯基）-3-環己基-1-甲基丙基]-2-(5-三 氟曱基 -2-吡 啶氧基 ）-2- 甲基丙 醯胺； 及其醫藥上可接受鹽。 13. —種組合物，其係包含如申請專利範圍第1項之化合物 及其醫藥上可接受載體。
    14. 如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製造 用於治療由需要該項治療之病患中大麻類-1受體所傳 遞之疾病的藥物。 15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中由大麻類-1受體所 傳遞之疾病為與過量食物攝取相關之飲食病。 16. 如申請專利範圍第1 5項之用途，其中與過量食物攝取相 關之飲食病為肥胖症。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物之用途，用於製造預防 有肥胖危險之人的肥胖症的藥物。 — -11 - 200408620 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：~
    ⑴
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