TW200826927A - Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof - Google Patents

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diphenyl
amino
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George Tetteh Magnus-Aryitey
Roger Benjamin Ruggeri
Benjamin Aaron Thuma
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Pfizer Prod Inc
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Description

200826927 九、發明說明： 【發明所屬^技術領威】 發明領域 本發明關於二芳基、二σ比啶基和芳基吡啶基衍生物 以及其等用於治療透過類鵪片受體媒介之疾病、病況和/ 或失調的用途。該化合物係特別有用於作為mu、kappa 和/或delta類鴉片受體的拮抗劑。
【jIiI H ι〇 發明背景 肥胖係一顯著地健康疾病，那是由於它造成嚴重的 醫學併發症，包括諸如高血壓、胰島素阻抗、糖尿病、 冠狀動脈疾病和心臟衰竭等相關病症（總結稱之為 代謝症候群）。肥胖與其相關的相關病症在已發展中國家 15持續引起更多的健康問題並開始影響發展中國家。肥胖的 負面健康結果是使它成為美國之可預防死亡原因中的第二 位，並且在社會上造成顯著地經濟與社會心理的影響。參 閱 McGinnis M，Foege WH·於 JAMA· 270，2207-12 (1993)中所著之“Actual Causes of Death in the United 2〇 States”。很清楚地，現今有需要去確認與發展新的藥劑來 治療和/或預防肥胖以及其之相關病症。 5 200826927 雖然使用曲酮之臨床資料已經顯示前後矛盾，但是 文獻中之不可忽視的支持性資料暗示類鴉片受體在能量恆 定性的調節中扮演一角，因此猜測一或更多種鴉片受體亞 型之拮抗作用可當成適當的標的用於治療肥胖。參見，例 5 如，Hadcock，J.R·，et al_，“Role of opiates and their receptors in the regulation of food intake and body weight，” Drug Discovery Today: Therapeutic
Strategies, 2(2)，171-175 (2005)。雖然曲酮有用於治療 酒精成瘾和依賴之疾病，但是卻鮮少觀察到可在。齒齒動物 10 和人類中有體重降低的功效。於是假定該鮮少的體重降低 可能由於在kappa和delta類鴉片受體上有部分的促效作 用。 泛-選擇性（Pan-selective)類鴆片受體拮抗劑（例如 LY255582)已經顯示出造成堅定的厭食影響。參見，例如 15 Gackenheimer，S.L.等人於 39，559-567 (2005)戶斤著之 “Localization of opioid receptor antagonist [ H]-LY255582 binding sites in mouse brain: Comparison with the distribution of mu, delta and kappa binding sites，”，Shaw，W.N 等人於 /«i J 20 (9Z?以，15(6)，387-95 (1991)所著之“The effect of the opioid antagonist LY255582 on body weight of the obese Zucker rat，”，Shaw，W.N 於尸 46(3)，653_9 (1993)所著之“Long-term treatment of obese Zucker rats with LY255582 and other appetite 200826927 suppressants，”，以及 Levine，A.S·等人於 及以， 566(1-2)，193-7 (1991)所著之“Central administration of the opioid antagonist，LY255582，decreases short-and long-term food intake in rats’，。在 mu、kappa 和 5 delta作用為反向促效劑或拮抗劑的類鴉片受體化合物也 已經被報導過。尤其是，LY5 1 5300(l-(3-環己基-3-羥基丙基)-3(R)，4(R)-二甲基-4-(3-羥基苯基)哌啶）已經顯 示對mu和kappa類鴻片受體亞型具有次-奈米級莫耳的 鍵結親和力，但是對delta類鴉片受體具有較低的親和 10 力。參見，例如 Statnick，Μ·A.等人於 尸/zarm，482, 139-150 (2003)所著之“Na + -dependent high affinity binding of [3H]LY5 1 5300，a 3，4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine opioid receptor inverse agonist”和 Zimmerman，D.M.等人於 / Med C/zem 15 36(20)，2833-2841 (1993)所著之“Structure-activity relations of trans-3?4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)- -piperidine antagonists for mu- and kappa-opioid receptor” 〇 雖然許多類鴉片受體拮抗劑已廣為人知，但是仍然 20有需要去鑑別一具有改良功效的化合物以及治療標準，尤 其是用於治療肥胖與肥胖-相關的病症。
L發明内容:J 發明概要 7 200826927 本發明提供式（i)之化合物
5 R係氫，或者 R —起與R1以及其等所接附之氮，形成一任意地 稠合至一苯環的吼咯啶或一任意地稠合至一苯環的哌 啶環，其中該吡咯啶、該稠合至一苯環的吡咯啶、該 哌啶、以及該稠合至一苯環的哌啶，係任意地以1至 10 3取代基所取代，該些取代基係獨立地選自甲基、鹵 基、_OH、或-(3(0)-0((^-(:4)烷基； R1係 (a) (C3-C8)烷基， (b) (C3-C8)烯基， 15 (c)任意地稠合至一苯環之部份或完全飽和的（(：5- C 6 )碳壞’ (d)含有1至2個雜原子之部份或完全飽和的5-至 6-員雜環，該些雜原子係獨立地選自Ο、S或N，可任 意地稠合至一苯環，或 20 (e)經一化學分子團取代之烷基，該分子團 係選自下列所組成之群： 200826927 ⑴任意地稠合至-苯環<部份或完全飽和的 (C3_C6)碳環， (ii)(CVC4)烷氧基， ㈣含有！至2雜原子之部份或完全飽和的5_ 至6-員雜環，其中該雜原子係獨立地選自〇、 S或N，可任意地稠合至一苯環， 〇ν) έ有1至3雜原子之5-至6-員雜環，其中 該雜原子係獨立地選自〇、S或Ν，可 任意地稠合至一苯環， (ν)苯基’可任意地稠合至含有1至2雜原子之 5-至6-員雜環，其中該雜原子係獨立地選自 〇、S 或 Ν， 〇i)萘基， (vii) 苯氧基，和 (viii) 2-側氧基_2,3_二氫苯并咪唑基， 其中該取代基⑷至⑷以及該化學分子團⑴至（剛之 每一者係任意地以一至三個取代基所取代，其中該取 代基係獨立地選自減、鹵基、甲基、或H〇_(c「 C3)烷基，· R2a與R2b之每一者係氫； R3係氫、i基、（cvco烧基、經基、（Ci_ C3)烧氧基、或苄氧基； R4係氫、鹵基、（Cl_c3)烷基、羥基、（cv C3)烧氧基、或經氟取代的甲基； 200826927 V係氮或C-R5，其中R5係氫、_基、（cv C3)燒基、羥基、（Ci-C3)烷氧基、經氟取代的甲基、 或苄氧基； R6係氫、（C「C3)烧基、羥基、（eve;)烷氧基、 5 或鹵基； R 係<(0州112、-NHSOdCVQ)烷基、或 1/ί-1，2,4-三唑_5_基，且R8係氫、氟、或_〇η ; 或者R7係氫、氟、或-OH，且R8係-C(0)NH2、-NHS〇2(ci_C4)烷基、或 li/-l，2,4-三唑-5-基； R係氫、羥基、（G-C3)烷基、經氟取代的甲基、 (Ci·。3)烷氧基、或鹵基；且 W係C-R1G以及X係氮， 或W係氮且X係C_Rn， 或W係C-R1。且X係C_Rn 15
其中R10係氫、（CVC3)烷基、羥基、（CV C3)燒氧基、經氟取代的甲基、氰基、或i基； 且R係氫、（CVC3)烷基、羥基、（Cl-c3)烷氧基、或 鹵基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 20 /谷劑化物或水合物。 ^更佳地，Rl係一非直鏈（c4-c6)烷基、一稠合至一 苯％ 之完全飽和的（c5-c6)碳環，或經一 予刀子團取代的（Cl-C3)烷基，該分子團係選自下列所 組成之群： 200826927 (i)任意地稠合至一苯環之完全飽和的（C3-C6)碳環， (iiMCVCd烷氧基， (iii)含有一可任意地稠合至一苯環之氧原子之 完全飽和的5-至6-員雜環， 5 (iv)任意地經氯或氟取代的苯基，以及 (V)苯氧基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之溶劑化物 或水合物。 較佳的化合物包括3’,5’-二氟-2-甲基-4’-[(3-甲基-l0 丁基胺基)-甲基]-二苯基-4-竣酸酿胺，2,2’ -二甲基- 4’· [(3-甲基_丁基胺基)-甲基]-二苯基-4-羧酸醯胺；和3’-氯-2-曱基-4’-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基]-二苯基-4-羧酸醯胺 鹽酸鹽；其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。一更佳的化合物係3’，5’-二氟-2-15 甲基- 4f-[(3 -甲基-丁基胺基)-甲基]-二苯基-4-魏酸酿胺； 一種其之鹽酸鹽的鹽類或一種該鹽酸鹽之鹽類的 水合物。最佳的化合物係3’，5’_二氟-2-甲基-4f-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基]-二苯基-4-羧酸醯胺鹽酸鹽單水化合物。 此中所述之若干化合物可能包含至少一種 20 對掌中心；因此，所屬領域具通常知識者可想見此中所示 或另外述及之化合物的所有立體異構物（例如， 鏡像異構物和非鏡像異構物）皆落於本發明之範疇中。此 外，該些化合物之互變異構體亦落於本發明之範疇中。 11 200826927 已經發現式（i)之化合物，其作用如同mu、kappa和 /或delta類鴉片受體的拮抗劑，也因此可用於治療受兮 拮抗作用盈處之疾病、病況和/或失調（例如，與 肥胖相關的疾病以及肥胖·相關的病症）。特別是，式（I)之 5化合物提供結合了 mu和kappa受體的拮抗作用，可改展 食物的吸收 '吸收的功效、和能力。因此，本發明之另— 方面係關於醫藥組成物，其包括（i) 一種本發明< 化合物，和（2)—種醫藥上可接受的賊形劑、稀釋液、或 載劑。較佳地，該組成物包括一治療上有效量之本發明的 10化合物。該組成物也可包含至少一種額外的醫藥劑（如此 中所述）。較佳的醫藥劑包含減肥藥（如下所述）且更加的係 CB-1拮抗劑（如下所述）。 在本發明之另一實施例中，提供治療透過拮抗動物 體中該些mu、kappa和/或delta類鴉片受體所媒介之 疾病、病況和/或失調的方法，該方法包括投藥給一動物 (較佳為人類）該治療所需之有效量之本發明化合物（或其之 醫藥組成物）的步驟，例如用來減少體重、降低血壓、和/ 或減少胰島素阻抗。 透過拮抗該些mu、kappa和/或delta類鴉片受體所 20 媒介之疾病、病況和/或失調包括肥胖（包含體重控制或體 重維持）、和肥胖-相關的病症（例如，血脂異常、高血壓、 胰島素阻抗、糖尿病、冠狀動脈疾病和心臟衰竭）。 本發明之化合物可與其他藥劑一起合併投予。較佳 的藥劑包括減肥藥，諸如apo-B/MTP抑制劑、 12 200826927 類大麻受體-l(CB-l)抬抗劑（或反向促效劑）、11β-經基類固醇去氫酶_ 1 (11 β-HSD 第 1 型）抑制劑 、 胜狀ΥΥ3_36(包含其之類似物）、MCR-4促效劑、CCK-Α 促效劑、單胺再吸收抑制劑、類交感神經劑、 5 β3 腎上腺素促效劑、多巴胺促效劑、黑色素細胞-刺激荷爾蒙類似物、5-HT2c促效劑、黑色素凝集 荷爾蒙拮抗劑、瘦體素（包含其之類似物）、 瘦體素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑、厭食 劑、神經胜肽-Υ拮抗劑（例如，ΝΡΥ Υ5拮抗劑，諸如此 10中下列所述者）、擬甲狀腺素劑、去氫皮質酮（包含其之 類似物）、腎上腺皮質素拮抗劑、食慾激素拮抗劑、類 昇糖素胜肽-1促效劑、睫狀神經營養因子、人類刺豚鼠_ 相關蛋白拮抗劑、食慾激素拮抗劑、組織胺3拮抗劑或反 向促效劑、和神經介素U促效劑等。 15 該合併療法可以下列形式被投藥：（a)單一醫藥 組成物，其包括本發明之化合物，至少一種此中所述之其 他的藥劑以及一醫藥上可接受的賦形劑、稀釋液、或 載劑；或者（b)兩種不同之醫藥組成物，包括（丨）一第一 組成物’包括本發明之化合物以及一 20醫藥上可接受的賦形劑、稀釋液、或載劑，和（ii) 一 第二組成物，包括至少一種此中所述之其他的藥劑以及一 醫藥上可接受的賦形劑、稀釋液、或載劑。該醫藥 組成物可被同時或依序且以任一種順序被投藥。 13 200826927 較佳實施例之詳細說明 定義 如文中使用，該名詞“烷基”係指通式CnH2n+1之烴基 5 。該烷基可以是直鏈或分支鏈。例如該名詞“（(^至(：6)烷 基”係指含1至6個碳原子之單價、直鏈或分支鏈脂肪族基 團（例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第二-丁基、正-戊基、1_甲基丁基、2_ 甲基丁基、3 -甲基丁基、新戊基、1，1_ 10 二甲基丙基、己基、2 -甲基戊基等）。同樣 地，烷氧基之烷基部份（亦即烷基分子團）具有如上文之定 義。當以“可選擇性地經取代”表示時，該烷基或烷基分子 團可未經取代或經取代。除非另外指出，一經取代之烷基 係通常以一至三取代基取代 ， 15 除了鹵素取代基（諸如全氣或全氟烷基）外。“經i基取代 之烷基”係指經一或多種i原子取代之烷基（例如氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等）。 該名詞“非直鏈烷基”係指具有至少一側鏈之一級 烷基的烷基原子團、二級烷基原子團、和/或三級烷基原 20 子團。適當的非直鏈烷基基群包括，例如，第三丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2 -乙基丁基、3 -甲基丁基、2 -乙基戍基、3- 200826927 =基戊基、2•乙基己基、3_乙基己基、2,4、甲基_3戍基 5 ^些名詞“碳環”係指部份或完全飽和的（即氯化卿 曰衣且可能以單一的環、雙環的環或螺旋枣存在。+ 環的環也稱作“環院基，，。除非特別另外: 出“錢的環通常為3-至8-員環。例如 全飽和之碳if & $ j 。卩伤或70 产丁美 衣的％包括基群如環丙基、環丙烯基、 乂丁基1T稀基、環戊基、環戊烯基 環己基、環己烯其心 辰戍一烯基、 10 15 20 基）、降冰“Λ 、降絲（二環[2.2.1]庚 告特別/ 環[2.2.2]辛基、螺[2.5]正辛基等。 :入外的曰日月是被“任意經取代的，，，1亥部份飽和或 一種=)可？未經取代的或經一 至抑環^代基）。當祠合至一苯環’取代基可被接附 基群如/3二二祠合苯環。稠合至一苯環之碳環的環包括 ，一風印基（或茚滿基)和節基。該 碳環或稠合環系綈由衣暴了糟由 分子團。、’、 碳原子被接附至該化學本體或 且可雜環系環”係指經部份或完全飽和(即氫化） 轉、雙環系環或«存在之非芳族環。除非另 有指定，該雜環系環通常 ”另 選自硫、氧及/或氮之雜二:(較佳為1至2個)獨立 a虱之雜原子的弘至6_員環。 完全飽和之雜環系環包括，諸如 ^縣飽和或 甲基酸、四氯μ基、乳基、氮丙咬基、乙氧 基，―、一二:定= 15 200826927 嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、 σ惡嗪基、嗎琳基、硫代嗎琳基、四氫σ塞吩基、四氫屬吩基 U-二氧化物等。 當以“可選擇性地經取代，，表示時，該部份飽和戒完 5全飽和雜環基可未經取代或經取代（典型上為1至3氆取代 基）。當稠合至一苯環時，取代基可接附至雜環基或經稠 合之苯環。 5亥名詞“芳基”或“芳族碳環系環，，係指具有單環(例如 10 15 20 本基）或稠環系（例如萘、冑、菲等）之芳族分子團。〆般芳 土為6至10_員芳族碳環系環（群）。當以“可選擇性經取代” 表丁夺忒等芳基可未經取代或經取代（通常為一至三種 取代基）。該芳基可藉該芳族環系内之任-個碳原子而與 该化學本體或分子團連接。 人#方秩裱，，係指在5-至10-員芳 丨如料基，定基，基、十朵基、•基 二料基、苯并W基、料基、咪唾基、四唾 土 一嗪基、嘧啶基、吡唪基、 唾基、嗤琳基、里啥倾二、，基、嗓呤基、苯并咪 . 、 土 本开笨硫基、苯并。亞唑美箄、 内含有至少-個雜原子(例如氧、 开:？ 芳族分子團。該4之組合）的 -般單-雜芳基二子 子的5-至6-員環，且一> k自氧、硫及氮之雜原 選自氧、硫及氮之雜原:稠^雜芳基環系為含1至4個獨立 '之雜原子的一員環系。當以“可選擇 16 200826927 性經取代表示時，該等雜芳基可未經取代或經取代（通常 為一至三種取代基）。當稠合至一苯環時，取代基可接附 至雜環基或經稠合之苯環。該雜芳基可藉該芳族環系（例 如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑_4_基、咪唑_5_基、咄啶_ 5 2_基、吡啶_3-基、吡啶·4-基、吡啶-5-基或吡啶_6-基）中 之任一個原子而與該化學主體或分子團連接。 該名詞“保護基”或“Pg”係指普遍使用以阻斷或保護 特殊官能性並與該化合物上之其它官能基反應之取代基。 例如“胺基保護基”為與胺基連接以阻斷或保護該化合物中 1〇之該胺基官能性的取代基。合適的胺基保護基包括乙醯基 、三氟乙醯基、第三-丁氧基羰基（B0C)、苄氧基羰基 (CBz)及9 -苐基亞曱氧基羰基(Fm〇c)。同樣，“羥基保 護基”係指可阻斷或保護羥基官能性之羥基取代基。合適 的保護基包括乙醯基及第三丁基二甲矽烷基。“羧基保護 15 基”係指可阻斷或保護羧基官能性之羧基取代基。一般羧 基保護基包括低級烷基(例如，甲基、乙基、第三丁基）、 苄基、晞丙基、_ CH2CH2S02Ph、氰基乙基、2-(三甲基 甲矽烷基）乙基、2-(三曱基曱矽烷基）乙氧基曱基、2-(對-甲苯磺醯基）乙基、2-(對_硝基苯基烴基硫）乙基、2-(二苯 20 基膦基）乙基、硝基乙基等。就保護基及其用途之一般說 明，見 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis· John Wiley & Sons， New York, 1991(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，1999，第三 17 200826927 版版權為 John Wiley & Sons，Inc 所有）。 5 10 在此使用之片语治療上有效量意指本發明之化 合物的劑量，其可（i)治療或預防特別的疾病、病況或失 凋（丨丨）減少、改善或排除該特別疾病、病況或失調之一 或多種症狀，或（iii)預防或延緩在此所述之特別疾病、 病況或失調之一或多種症狀之發作。 術°。動物意指人類（男性或女性）、伴<呂動物（如 狗、貓與馬)、食物來源動物、動物園動物、海洋動物、 鳥以及其它相似的動物種類。“食用動物” f、指食物來 源動物，諸如牛、豬、羊與家禽。 片語“醫藥上可接受的”指的是，基質或組成物與 包含調配物之其它成份，和/或欲以此治療之哺乳動物， 在化學上和/或毒性上必須是相容的。 15 該等名詞“治療”或“處理，，兼含 緩和性治療。 防止性（亦即預防性）及 該等名詞“調節類鸦片受體的活性,，或“類鴻片媒介 係指該mu、kappa切或delta <類鴆的活化或 去活化。 本發明化合物 20 L ^ k除昨另有明確指定）係指 式（I)化合物以及其之醫藥上可接 伐尺的鹽類。包含在所定 義之本發明化合物係為所有立辦 體異構物（其包括非對映異 構物及鏡像異構物）、互變里槿你 欠”稱物、同位素標誌之化合物 以及固有形成的部分（例如，溶南丨； 、、 剎和/或水合物），也因此 被視作是本發明化合物之同等物。 18 200826927 本發明化合物可藉合成方法，其包括與該等化學技 藝中皆已熟知之方法類似的方法（特定言之，係根據文中 所含之說明），而合成。該等起始物質通常在商業上係得 自’諸如 Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)或使用熟 5 悉本項技藝者已熟知之方法很容易製成[例如藉下述參考 文獻中一般描述的方法而製得：Louis F. Fieser and Mary Fieser，劑 for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999ed·)或 Beilsteins Handburh organischeji Chemie. 4，Aufl· ed. Springer-Verlag, 10 Berlin，其包括附刊（亦可藉Beilstein 線上資料庫而取得）]。 為了闡明，下文描述了反應流程圖係提供合成本發明 化合物及主要中間物之潛在方法。就個別反應步驟之更詳 細說明而言，見下文實例節。熟悉本項技藝者瞭解可使用 15其它合成法以合成本發明化合物。雖然在該等流程圖中描 述特疋起始物處及試劑並在下文中討論，但是可輕易地經 其它起始物f及試劑取代以得到各種衍生物及/或反應條 件。此外由下述方法所製成之許多化合物可進一步根據本 揭示内容，使用為熟悉本項技藝者熟知之習知化學技術而 20 進行修倚。 在製備本發明之化合物時，中間物之遠端官能性（例 如、、及或一級胺）須要經保護。此保護作用之需求可根據 μ〔知g此丨生之性質及製法條件而不同。合適的胺基保護 基(NH-Pg)包括乙醯基、三氣乙酿基、第三-丁氧基幾基 200826927 (BOC)、苄氧基羰基（cbz)及9 -苐基亞甲氧基羰基 (Fmoc)。此保護作用之需求很容易由熟悉本項技藝者測 知。就保護基及其用途之一般說明而言，見T.W· Greene， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & 5 Sons，New York，1991(Theodora W. Greene，Peter G· M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，1999 ’ 第三版’版權為 John Wiley & Sons， Inc所有）° 流程圖I概略出一種可用於提供本發明化合物之一般 ίο流程，其中r7係_c(〇)NH2 [或R8係-C(O)丽2，使用下 述適當的起始物質（sm-4)] ° 20 200826927
X〆 II 〇/ H (1a)
Br ,R3 R4
CN
(sm-3)
R(R1)NH
流程圖 21 200826927 使用熟習此藝者所已知之標準還原法，可自對應之 腈化合物（sm-l)製備該中間產物醛類（la)。舉例來說，可 在一低溫（大約_60°C)—非質子溶劑（例如甲苯與二氣甲烷) 中以氫化二異丁基鋁處理該腈化合物（sm-1)。然後以一強 5酸（例如鹽酸）逐步引起該反應。或者，可藉由在低溫（大 約-78°C)先以二異丙基胺基鐘處理，隨後以例如 二甲基甲醯胺甲醯化該對應芳基陰離子來製備醛類（la)。 以一弱酸（例如乙酸）水溶液引起該反應。也可透過下列方 法來製備該些芳基醛類，例如藉由氧化該苯甲醇、氧化裂 10 解一芳基乙烯基物類、水解該對應縮醛、或選擇性氧化一 芳酸或芳醯胺物類（例如以適當的氰化物物類將該N，0_ 二甲基羥基胺醯胺進行單一還原）。將所欲之 胺基化合物（R NH2)添加入該分子，透過熟習此藝者已知 之還原胺化法來產生該胺基化合物（lb)。例如，在所欲之 15胺化合物存在下’或在對應之亞胺透過縮合反應被形成 後，以一硼氫化物（例如三乙醯氧基硼氫化鈉、 氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉）來處理該醛類（la)。然後以—強 驗和/或酸(例如氫氧化卸或鹽酸）水淬該反應。 在以所欲之#位-經取代的氰基芳基或雜芳基蝴酸 20 化合物（sm-3)進行縮合來形成中間產物（ld)之前，將— 胺基保護基添加入該胺基化合物（lb)以形成（ic)。一較^圭 的保護基係第三丁氧基羰基(BOC)基群。中間產物（丨❼可 透過以该胺基-被保遠的中間產物（1 c )，在四（— 苯基膦）鈀和重碳酸鹽存在下縮合該所欲之對仇 22 200826927 經取代的氰基硼酸（sm-3)，隨後加熱至高溫（大約95〇c) 來製備。在製備式(I)化合物（其中R8 is -C(〇)NH2)中， 該所欲之間位-經取代的氰基硼酸（sm-4)被用來取代對位_ 經取代的氰基硼酸(sm-3)。至於這些其中R係非氣之 5化合物，一胺基-保護基是不必要的且該硼酸化合物（sm_3 和sm-4)可直接與中間產物（lb)耦合來產生本發明其中r 係非氫之化合物。
然後使用熟習此藝者所熟知之標準方法將氰基轉變 1〇成胺基。舉例來說，以含水之過氧化氫在碳酸卸存在下處 理中間產物（Id)。以為移除特定所使用保護基之適當條件 將該保護基自中間產物（le)移除。例如，可透過以4 〇 Μ 含有氯化氮之二氧雜環乙燒處理移除該BOC基群以產生 本發明之化合物（Ι-A)。 15 以下流程圖11提供另-種用於上面流程圖！中之 中間產物（lb)的合成法。 23 200826927
R(R1)NH
Br
^v^r4
Br
R3 R4 、N—R R1 (1b)
0 0H Or^N—R (2a) R1 (2b) 流程圖11 使用熟習此藝者所熟知之標準方法可將該 5敌酸衍生物（2a)轉變成該對應胺基化合物。舉例來說，藉 由將該酸(2a)與該所欲之胺（R^RqNH)在一耦合劑存在下 可形成胺基化合物（2b)。適當的搞合劑包括二 環己基碳二亞胺（DCCI)、1-羥基苯并三唑（H0BT)、6-氣-1-羥基苯并三唑（C1-HOBT) 、 1-乙基-3-(3，· 10 二甲基胺基丙基)碳二亞胺（EDC)、N_[(1H_苯并三唑-1-基)（一甲基胺基）亞甲基]-N_甲基甲銨六氟填酸N-氧化物 (HBTU)、N-[(二甲基胺基）-1Η-1，2,3-三唾[4,5-1)]〇比〇定_ 1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟碟酸鹽（HATU)、以及 苯并三唑-1-基-N-氧基-三（ϋ比咯烷）膦六氟磷酸鹽 15 (pyB〇p)。然後使用傳統還原法將該酿胺基還原成對應之 烧基胺。例如，將該醯胺（2b)在惰性溶劑中以氫化鋰銘、 氫化二異丁基铭、棚炫或氫侧化四丁基鏔處理來產生該 胺基化合物（lb)。 24 200826927 以下流程圖III提供另一種用於上面流程圖I中之 中間產物（Id)的合成法。 CN CNΒίο%
II 〇/ Η (3a) ,R3 R4
R(R1)NH
pg
4 3C) /tv 流程圖111 5 上面流程圖III中，該芳基或雜芳基化合物（3a)和 (sm-5)係在還原性胺化作用前耦合以產生中間產物（3c)。 舉例來說，中間產物（3b)可透過以該所欲之硼醛類（3a)， 在四（三苯基膦）鈀和重碳酸鹽存在下縮合該所欲之對位- 25 200826927 經取代的氰基溴化物（sm-5)，隨後加熱至高溫（大約95。(^ 來製備。在製備式(I)化合物（其中R8 is -C(〇)NH2)中， 該所欲之間位-經取代的氰基溴化物（sm-6)被用來取代對 位經取代的氰基溴化物（sm-5)。
5 (sm-6)白r 然後透過以所欲之胺基化合物（R(Ri)NH)進行還原 性胺化作用，隨後導入一適當的胺基_保護基（若必要，即 R = H)來製備中間產物（3a)，以產生中間產物（ld)。與上 面流程圖I中所述之步驟相似，該胺基中間產物（3b)可透 過以该所欲之胺化合物，在爛氫化物 (例如二乙醯氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉）存在下將醛類（3a) 進行還原性胺化作用來製備。然後以—強師/或酸(例如 氫氧化鉀或鹽酸)水淬該反應。當R非氫時，中間產物（3b) 之該氰基可被水解成該對應之醯胺基以產生本發明之 15化合物。 下面流程圖IV概述製備中間產物（3b)之替代性方 法0 26 200826927
流程圖IV 中間產物（3b)可透過以該硼酸（sm_3)，在四（三 5 苯基膦）鈀和重碳酸鹽存在下耦合該醛類（4a)，隨後加熱至 高溫（大約95°C)來製備。在製備式（I)化合物（其中R8 is - C(0)NH2)中，該所欲之間位-經取代的氰基硼酸化合物 (sm-4)被用來取代對位-經取代的氰基侧酸化合物（sm-3)。 10 下面流程圖V概述一種能用來製備式（I)化合物（其中 R7係1//-1，2,4-三唑-5-基）之一般方法。 27 200826927
R = P&
(IB) γ6 R9八广 χΛ^β3
II w^Ar4 U-Pg (5b)
流程圖V 當R係氫時，首先以一適當的胺基-保護基(例如 5 BOC)保護中間產物（5a)之該胺基以產生該胺基-經保護之 中間產物（5b)。藉由在二甲基曱醯胺二甲基乙縮醛存在下 加熱至高溫（大約120QC)，隨後揮發過多的試劑，並然後 在酸性條件下伴隨加熱至高溫（大約90°C)以肼單水合物 28 200826927 處理，來將中間產物5a (當R係非氫時）或中間產物5b (當R係一胺基保護基時）之胺基轉變成三唑基。以上述方 法將該胺保護基進行去保護作用以自中間產物5b產生產 物 1-B。 5 可使用上述用於製備（I-B)之相同一般方法來製備本 發明之化合物（其中R8係1//-1，2,4-三唑-5-基），除了更 換成適當的起始物質（sm-4或sm-6)以產生該些上述對位 中間產物5a或5b之對應的間位中間產物。 下面流程圖VI概述一種能用來製備式（I)化合物（其 10 中R7係-NHSOJCVC^)烷基）之方法。
29 200826927
Br
α»3〇2(〇^ι·〇4)貌基
0^) (6b)
流程圖VI 透過以該對位-經取代的硝基硼酸化合物（sm-7)，在 一搞合劑（例如四（三苯基膦）把）存在、驗性條件（例如碳 5 酸鈉）下，隨後加熱至高溫（大約80°C)來耦合中間產物 (lc)以形成該硝基中間產物（6a)。然後使用熟習此藝者所 30 200826927 熟知之標準還原法將M基還原成對應之胺基。舉例來 §兄，該确基可透過碳上Pd催化劑存在下進行氣化:應來 被還原。該胺基然後與所欲之磺醯氯 μ 用胺基-保4基之適當條件將該胺基_保護義移除· 可透過以4賴含有氯化氫之二氧雜環理:該 BOC基群以產生本發明之化合物（ι_〇。 ,、 製備本發明之 ’除了使用該對 )來取代該對位_
可使用上述相同的基本方法來 化合物（其中R8係-NHSCMCVCd烷基） 10應的間位_經取代的硝基硼酸化合物（sm_8 經取代的硝基硼酸化合物（sm_7)。 R7
至於這些其中R係非氫之化合物，—絲·保護基是 不必要的。上述相同步驟可被用在與起始物質（邮_7或 5 Sm_8)之耦合反應、該硝基之還原反應以及與該所欲之碏 酉敗氣之縮合反應以產生該所欲之化合物。 本發明化合物可經分離並由本身式以其藥學上可接 文鹽、溶劑化物及/或水合物之形式被使用。該名詞“鹽，， 係指本發明化合物之無機及有機鹽。這些鹽可當場於化合 20物之最終分離及純化期間製成，或藉個別使該化合物、N_ 氧化物或前藥與合適的有機或無機酸或鹼合適，並分離如 31 200826927 此形成之鹽而獲得。代表的鹽包括溴酸鹽、鹽酸鹽、峨酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、 草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pam〇ate)、内 二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、笨甲 5 酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲笨碏 酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽 、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸= 、乳糖酸鹽，及月桂基磺酸鹽等。這些可包括以鹼及驗土 金屬，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，為主之陽離子，以及 10非毒性銨、四級銨，及胺陽離子，其包括，但不限於：錢 、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙鞍 、乙胺等。見，例如 Berge 等人，J. Pharm. Sci，66, J 19 (1977) 。 ’ · 本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，因此， 可以不同立體異構物形式存在。已預期本發明化合物 有立體異構物形式及其混合物（包括外消旋混合物）可形 本毛明之-部份。此外，本發明包括所有幾何及位置異構 例如右本發明化合物併有雙鍵或稠環，則順式_ 弋^式以及其混合物皆涵蓋在本發明之範圍内。 可藉…。本項技藝者已熟知之方法，諸如藉層析法 2、或法’基於非對映異構物混合物之物理及化 、… ：^刀離成個別非對映異構物。可分離鏡像異 構物，其係藉與入 σ、之光學上活性化合物（例如對掌性輔 ^諸如對單性醇或莫雪氏氯化醯[Mosher，s acid 32 200826927 chloride)]反應而將該鏡像異構物混合物轉化成非對映異 構物混合物，分離該等非對映異構物，並將各該非對映異 構物轉化(例如水解）成對應純鏡像異構物。而且，本發明 化合物之一部份可以是構形異構物（例如經取代之雙芳基 5物）且被視為本發明之一部份。亦可藉使用對掌性HPI^c 柱以分離鏡像異構物。 本發明之化合物和鹽類可固有地與醫藥上可接受的
/ \ 溶劑（包括水）形成溶劑化物，因此本發明意圖包括 心劑化物與非溶劑化物形式兩種。該名詞“溶劑化物，，係指 10本發明化合物與一或多種溶劑分子之一分子複合物（包括 其之醫藥上可接受的鹽類）。該些溶劑分子係那些通常用 於醫藥學領域者，已知其對接受者無害，例如包括水、乙 醇等。該名詞“水合物，，係指其中該溶劑分子為水之該複合 物。 σ 本發明之中間產物和化合物也可能以不同的 互變異構體存在，且所有的該些形態接包含在本發明之範 圍之内。該名詞“互變體，，或“互變異構體”係指透過—低 能量屏障能互相轉變之不同能量的結構上異構物。舉例來 說，質子互變體（也稱作質子移變的互變體）包括透過—質 子移動的互變現象，例如酮_烯醇和亞胺-烯胺的異構化。 貝子互變體的特定範例係該其中質子可在兩個環氮之間 移動的咪。坐分子團。價互變體包含藉由若干鍵結電子重組 之互變現象。 33 200826927 本發明亦涵盍除了一或多種原子經具有原子質量或 貝1數不同於在自然界中經常發現之原子質量或質量數不 同外與文中所揭不者相同之本發明同位素標記化合物。可 併入本發明化合物内之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、 磷、氟、碘，及氯之同位素，諸如分別為2H、3H、、 14C、15N、180、17〇、31p、32p、35S、18ρ、123ι，及 36cl 本發明之特定同位素標記化合物（例如以3H及！4c標 記者）適用於化合物及/或基質組織分佈分析。由於製法及 10 可才欢測之谷易性，所以氚飽和（亦即3H)及碳_14(亦即14C) 同位素更特佳。而且，經更重同位素（諸如氘，亦即2H) 取代可由於更大的代謝安定性而得到特定治療優點（例如 增加的活體内半衰期或減少的劑量需求），因此在某些情 15 況下較佳。正子發射同位素諸如15〇 13N、nC、和 18F 係 有用於正子發射造影（PET)研究以檢視基質佔有率。 本卷月之同位素標記化合物通常可藉以下類似於該等流程 圖及/或下文之實例中所揭示之程式，以同位素標記試劑 取代非同位素標記試劑而製成。 20 月化5物適用於治療藉mu、kappa和/或 delta類牙良η a μ …、、' 文體拮抗劑而調節之疾病、病症及/或障礙； 因此，本於gg ^ 之另一實施例係一包括治療上有效量之本發 明化合物和 米予上可接受輔藥、稀釋劑或載劑之藥學組成 ^月化合物（其包括文中使用之組成物及方法）可用 、，义用於文中所述之治療應用的藥物。 34 200826927 典型的調配物係藉由將本發明化合物與載劑、稀釋 劑或賦型劑混合而製得。適合的載劑、稀釋劑與賦型劑係 燕悉此技藝之人士所熟知的，包括諸如碳水化合物、蠟、 水溶性和/或可膨脹的聚合物之材料；親水或疏水材料； 5明膠；油；溶劑；水等等。所使用之特定的載劑、稀釋劑 或賦型劑，取決於本發明化合物欲被施用之方法與目的。 /合劑之選擇一般以，經熟悉此技藝之人士認定投與至哺乳 動物日守疋女全的（gras)的溶劑為依據。一般而言，安全 的溶劑係諸如水之無毒性水性溶劑，以及其它可溶於水中 10或可溶混於水中之無毒性溶劑。適合的水性溶劑包括水、 乙醇、丙二醇、聚乙二醇（如PEG4〇〇、pEG3〇〇)等以及其 等之混合物。該調配物亦可包括一或多種緩衝劑、安定劑 、界面活性劑、濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑 抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜劑 15 、芳香劑、調味料以及其它提供藥物（即本發明之化合物 或其之醫藥組成物）之漂亮的外觀或幫助藥學製品（即藥劑 )製造之已知的添加劑。 該調配物亦可使用習知的溶解與混合程序製得。例 如，在-或多種上述之賦型劑之存在下，將原料藥物質[ 2〇即本發明化合物或該化合物之安定型（如，與環糊精衍生 物或其它已知錯合劑錯合）]溶於適合的溶劑中。典型地， 將本發明化合物調配物成藥學劑型，以提供可易於控制的 藥物劑型以及給病人漂亮的且容易操作之產品。 35 200826927 供施用之藥學組成物（或調配物），可依據投與該藥 物時所使用方法，而被包裝成各種型式。大體而言，用於 分配之物件包括一容器，在其容器裡面放置有呈適當形式 之藥學調配物。適合的容器係熟悉此技藝人士所熟知的， 5 包括諸如瓶子（塑膠與玻璃）、小藥囊、安瓿、塑膠袋、金 屬圓筒等等之材料。該容器亦可包括干預防護的裝置，以 避免輕率的取得該組合件之内容物。此外，在該容器裡面 放置有一標籤，其說明該容器中之内容物。該標籤亦可包 括適當的警語。 10 本發明更進一步提供治療動物體中透過 類鴉片受體（等）調節之疾病、病況和/或失調的方法，其包 括投予一動物體該治療所需之有效劑量之本發明化合物或 一包含一有效量之本發明化合物及一 醫藥上可接受賦形劑、稀釋液、或載劑的醫藥組成物。該 15 方法特別有用於治療可藉拮抗該mu、kappa和/或 delta類鴉片受體（尤其是該mu和kappa類牙鳥片受體）而受 惠之疾病、病況、和/或失調。 本發明之一態樣係關於肥胖以及肥胖-相關失調（例如 過重、體重增加、或體重維持）的治療。 20 肥胖症及過重通常係藉身體質量指數(BMI)而定義， 身體質量指數係與總身體脂肪有關聯，且可估計相對的疾 病風險。BMI之計演算法為以公斤表示之體重除以以平方 米表示之身高（kg/m2)。過重之定義典型上為25至29.9 kg/m2之BMI，而肥胖症之定義典型上為30 kg/m2之 36 200826927 BMI。見，例如 National Heart，Lung，and Blood Institute， Clinical Guidelines on the Identification， Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. 5 Department of Health and Human Services， NIH publication no· 98-4083 (1998) o 本發明之另一態樣係包括代謝症候群之肥胖相關病 症的治療。代謝症候群包括諸如血脂異常、高血壓、 胰島素阻抗、糖尿病（例如第2型糖尿病）、冠狀動脈疾病 10 和心臟衰竭的疾病、病況或失調。更多關於代謝症候群 之詳細資訊請參見例如Zimmet，P.Z.等人於Diabetes & Endocrinology，7(2)，（2005)中所著之“The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth — Where Does the International Diabetes 15 Federation Stand?” ；以及 Alberti, K.G.等人於
Lancet，366，1059-62 (2005)中所著之“The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition”。最好本發 明之化合物的投藥，在至少一種心血管疾病機率因子，諸 如降低血漿痩體素、C-反應蛋白（CRP)和/或膽固醇，上 20 提供一統計學上有意義（Ρ<〇·〇5)的降低。本發明之化合物 的投藥也可在血糖值上提供一統計學上有意義（ρ<0·05)的 降低。 對於一體重約100公斤之正常成人來說，劑量介於 每公斤體重大約0.001毫克至大約10毫克通常是足夠 37 200826927 的，但範圍最^介於大約__至大約5·〇 叫㈣，更佳的是從大約0.01mg/kg至大約img/kg。然 而 U里執圍可能需要依據所治療者之年齡和體重、 所欲投藥之途徑、被投藥之特定化合物等進行—些改變。 =於-特定病患之劑量範圍以及理想劑量關定最好為 受心於本揭露之熟習此藝者的技能中。意到本發明之 化合物可被用於持續釋放型、控制釋放型、和延遲釋放型 調配物m切為熟f此藝者所熟知。 10 15 20 本發明化合物亦可與其它_-起使μ治療文中 所述之疾病、病症及/或障礙。因此，本發明亦提供包括 投予本發明化合物及其它藥劑之治療方法。可與本發明化 合物一起使用之適當的藥劑包括減肥藥。 ★合適的減肥藥包括類大麻受體_1(叫）枯抗劑（例如 到莫那班）11β_經基類固醇去氫酶·1(11卜HSD第i型) 抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素_a(cck_a)促效 劑、單胺再吸收抑制劑(例如諾美婷）、類交感神經劑、& 腎上腺素受體促效劑、多巴胺受體促效劑（例如舰亭）、 黑色素細胞_刺激素^:體類似物、5HT2e促效劑、黑色素 凝集荷爾蒙拮抗劑、瘦體素（該〇B蛋白）、痩體素類似 物、瘦體素^:體促效劑、甘㊉胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑 (例如塞尼可，即奥利司他）、厭食劑（例如蛙皮素促效 劑）、神經胜肽-Y拮抗劑（例如Νργ γ5拮抗劑）、ργγ3 36 (包含其之類似物）、擬曱狀腺素劑、去氫皮質酮或其之類 似物、用上腺皮吳素促效劑或拮抗劑、食慾激素（〇rexin) 38 200826927 拮抗劑、類昇糖素胜肽_丨促效劑、睫狀神經營養因子（例 如 Axokine™，可從 Regener(m pharmaceuticals，^，
Tarrytown，NY 以及 procter & Gamble c〇mpany，
Cincinnati，OH獲得）、人類刺豚鼠相關蛋白（AGRp)抑制 5劑、食慾激素（Shrelin)拮抗劑、組織胺3拮抗劑或反向 促效劑、神經介素U促效劑、以及ΜΤΡ/ΑροΒ·分泌抑制 劑[例如腸選擇性ΜΤΡ抑制劑，諸如德洛他帕（dirlotapide)] 等。 與本發明之態樣合併使用之較佳減肥藥包括CB-ίο 1拮抗劑、腸選擇性MTP抑制劑、CCKa促效劑、 5HT2c促效劑、PYYl 36 (更佳係ργγ3-36，包括類似物， 諸如聚乙烯二醇化ργγ3·36)、ΝΡΥ Υ5拮抗劑、溴隱 亭、奥利司他、和諾美婷。本發明化合物和合併療法較佳 地與適當運動以及低卡飲食一起進行。 15 諾美婷可依照美國專利編號4,929,629中所述製 備；溴隱亭可依照美國專利編號3,752,814和3,752,888 中所述製備；奥利司他可依照美國專利編號5,274，143 ; 5,420,305 ; 5,540,917 ;和 5,643,874 中所述製 備；ΡγΥ3-36 (包括其之類似物）可依照美國公開 20 號 2002/0141985 和 WO 03/027637 中所述製備；且 5HT2c促效劑可依照美國專利編號6,825，198中所述製 備。 於本發明之方法中使用之較佳的CB-1受體拮抗劑包 括·可自Sanofi-Synthelabo買到或可以美國專利案第 39 200826927 5, 624, 941號所述之方法製備得之利莫那班（利莫那班） (SR141716A，亦以商品名Acompi ia tm販售）；可由 Toais' EllisviUe，_得到之舲（哌啶—i 基）+ (2, 4-二氯苯基）-5-(4-碘笨基）—4一甲基_1Η—σ比唑—3—羧 5醯胺（—251);[5 — (4—溴苯基）-1-(2,4-二氯基-苯基）一 4-乙基-趴（1-哌啶基）— Μ_吡唑—3—羧醯胺] (SR147778)，其可以美國專利案第6, 645, 9肋號中所述 之方法製得；舲（哌啶—丨—基）—4,5_二苯基_丨—甲基咪唑一 2-羧醯胺、哌啶-丨—基）—4_(2, 4_二氯苯基）—5 —(4—氯 10苯基）-1 一甲基咪唑—2 —羧醯胺、ΛΚ哌啶-1-基）-4, 5-二-(4-甲基苯基）-：1-甲基咪唑—2一羧醯胺、環己基-4, 5_ 二-（4-甲基苯基）-1 一甲基咪唑_2 —羧醯胺、妗（環己基）一 4-（2, 4-二氣苯基）一5一（4一氯苯基）4-甲基咪唑—2一羧醯 胺以及ΛΚ苯基）-4-(2,4-二氣苯基）-5-(4—氯苯基）—卜 15甲基咪唑羧醯胺，其等可依據PCT專利公開案w〇 03/075660中所述之方法製得；卜[9一（4—氯基苯基）8 — (2-氣基-苯基）-9H—嘌呤—6—基]_4_乙胺基—哌啶_4_羧酸 醯胺之氫氯化物、甲磺酸與苯磺酸鹽，其等可依據美國專 利公開案第2004/0092520號中所述之方法製得；1 — [7一 2〇 (2一氯基一苯基）一8_(4一氣基-苯基）-2-甲基-吼唑並u，5一 a] [ 1，3, 5]三嗪-4-基]-3-乙胺基-吖丁啶—3 —羧酸醯胺與 1-[7-(2-氯基-苯基）—8—(4-氣基-苯基）一2一甲基—〇比唑並 [1’ 5 a] [1，3, 5]二嗪-4-基]-3-甲胺基-吖丁啶-3_羧酸 醯胺，其等可依據美國專利公開案第2〇〇4/〇157839號中 200826927 所述之方法製得；3-(4-氯基-苯基）—2—(2_氯基—苯基）〜 6-(2, 2-二氟基-丙基）-2, 4, 5, 6-四氫—吼唑並[3, 4-c]口比 啶-7-酮，其可依據美國專利公開案第2〇〇4/〇214855號 中所述之方法製得；3-(4-氯基—苯基）—2 —(2_氯基—^ 5 基7—(2, 2—二氟基-丙基6, 7-二氫-2H，5H-4-噁— 1，2, 7-三氮雜-奠—8-酮，其可依據美國專利公開案第 2005/0101592號中所述之方法製得；2 — (2—氯基—苯基）〜 6 (2, 2, 2-二氟基-乙基）—3-(4-三氟甲基—苯基）—2, 6一二 虱-吡唑並[4, 3-d]嘧啶-7-酮，其可依據美國專利公開案 10第2004/0214838號中所述之方法製得；（s)-4—氯基— {[3-(4-氯基-苯基）-4-苯基-4, 5-二氫-π比唑—1 —基]—甲 胺基-亞甲基}-苯磺醯胺（SLV-319)與（S)-N-{ [3-(4-氯 基笨基）-4-笨基-4, 5-二氫-吡唑一1 一基]一甲胺基一亞甲 基}-4-三氟甲基-苯磺醯胺（SLV—326)，其等可依據pcT 15專利公開案W〇 02/076949中所述之方法製得；N-哌啶 基-5-(4-溴苯基）-l-(2, 4-二氯苯基）—4—乙吼唑—3-羧醯 胺，其可依據美國專利案第6, 432, 984號中所述之方法製 得；1-[雙-（4-氯基-苯基）一甲基]一3一[(3, 5 —二氟基一笨 基）-甲磺醯基-亞甲基]-吖丁啶，其可依據美國專利案第 20 6,518,264號中所述之方法製得；2-(5-(三氟甲基）吡 啶-2-基氧）-N-(4-(4-氣苯基）—3-(3—氰苯基）丁烷一2一 基）-2-甲基丙醯胺，其可依據pcT專利公開案w〇 04/048317中所述之方法製得；4—丨[6一甲氧基2一（4一甲 氧苯基）-1-苯并呋喃-3-基]羰基}苯甲腈（LY—32〇135)， 200826927 其可依據美國專利案第5, 747, 524號中所述之方法製得； 1-[2-(2,4_二氯苯基）-2-(4-氟苯基）-苯并[1，3]二惡 茂-5-磺醯基]-哌啶，其可依據W0 04/013120中所述之 方法製得；以及[3-胺基-5-(4 -氣苯基）-6-(2，4 -二氯苯 5 基）-呋[2, 3-b]吡啶-2-基]-苯基-甲酮，其可依據WO 04/012671中所述之方法製得。 較佳的腸作用的MTP抑制劑包括：得洛塔皮德 (dirlotapide) ((S)-TV-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-側氧-1-苯 乙基}-1-甲基·5-[4’-(三氟甲基）[1，1’_二苯基]-2-甲醯胺 10 基]-1//-吲哚-2-羧醯胺）以及1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-二苯 基-2 -域基)-胺基]-1Η-ϋ引ϋ朵-2-竣酸（胺基甲酿-苯基-曱基）-醯胺，二者均可使用美國專利案第6,720,351號中所述之 方法製得；（S)-2_[(4’_三氟甲基-二苯基-2-羰基)-胺基]-喹 琳-6-竣酸（苯基胺基甲酿-苯基-甲基)-酿胺、（S)-2-[(4f-叔-15 丁基-二苯基-2-被基）-胺基]-啥琳-6-竣酸{[(4 -氣基-苯甲 基)-甲基-胺基曱酿]-苯基-甲基}-驢胺以及（S)-2-[(4f -叔-丁 基-二苯基-2-辕基)-胺基]-喧琳-6 -竣酸[(4 -鼠基-苯甲基胺 基甲醯)-苯基-甲基]-醯胺，其等均可依據美國專利公開案 第2005/0234099號中所述之方法製得；（-)_4-[4-[4-[4-20 [[(2&47〇-2_(4-氯苯基）-2_[[(4·甲基·4//_1，2,4-三唑-3-基) 硫醇]甲基-1，3-二惡茂烷-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯 基]甲丙基]-2，4-二鼠-31，2，4-二唾-3-嗣（亦稱 米特拉塔皮德(Mitratapide)或R103757，也被識別為商標 名Yarvitan™)，其可依據美國專利案第5,521，186號與 42 200826927 第5,929,075號中所述之方法製得；以及因普利塔皮德 (implitapide) (BAY 13-9952)，其可依據美國專利案第 6,265,431號中所述之方法製得。 最佳的是得洛塔皮德（dirlotapide)、米特拉塔皮德 5 (Mitratapide)、（S)_2-[(4’_三氟甲基-二苯基-2-¾ 基）胺 基]-喹啉-6-羧酸（戊基胺基甲醯-苯基-甲基)_醢胺、 [(4，_叔-丁基-二苯基-2_羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸{[(4_氟 基-苯甲基)·>甲基-胺基甲醯]-苯基-甲基}-醯胺或 叔-丁基-二苯基-2-羰基)_胺基]•喹啉-6-羧酸[(4-氟基-苯甲 10 基胺基甲醯)-苯基-甲基]-醯胺。 一較佳的CCKa促效劑包括N·苄基-2-[4-(1Η-吲哚-3-基甲基）-5_侧氧基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮雜-苯并[e]奠-6-基]-N_異丙基-乙醯胺，其可依照pcτ公開號 WO 2005/1 16034 或 US 公開號 2005-0267100 A1 中所 15 述製備。 較佳的NPY Y5拮抗劑包括：2-側氧基_n-(5-苯基吡 嗪基)-螺[異苯并呋喃_1(3H)，4，_哌啶羧醯胺，其可依 照U.S.公開號2002/0151456中所述製備；和％側氧基 N-(5-苯基如比嗪基)螺[異苯并咳喃_1(3h),4，_派幻！ 叛醯胺；3-側氧基善（7-三氣甲基^多[3,2仲比咬冬 基)_螺-[異笨并吱喃4，^μι，德酿胺；n_ [5_ (3_氟基苯基)_2•較基]_3側氧基螺.[異苯并咬喃·i(3h), [4、派咬H，-Mm-3，·侧氧基_Ν_(5·苯基_2-㈣ 基)]螺[環己烧-^，㈣-異苯并咳喃卜以醯胺：跡 43 200826927 3、側氧基-N- [1-(3-喹啉基）-4-咪唑基]螺[環己烷_ 1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-羧醯胺；及式-3-側氧基-N-(5-苯基_2-吼嗪基）螺[4-氮雜異-苯并呋喃-i(3H)，l，-環己烷]· 4’-羧醯胺；及4、-N-[5-(3_‘基苯基)-2-嘧啶基]-3-側氧基 5螺氮雜異苯并呋喃_1(3H)，1，-環己烷]-4，-羧醯胺；及 式-N-[5-(2-氟基苯基)-2-嘧啶基]-3-側氧基螺[5-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，1，-環己烷]·4'_羧醯胺：及4、_n_[1-(3,5-二 氟苯基）_4-咪唑基]-3-側氧基螺[7-氮雜異苯并呋喃· 1(3Η)，Γ·環己烷]羧醯胺；及式_3_側氧基_N_(1_苯基_ 10 4_吡唑基）螺[4_氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1，_環己烷]-4'-羧醯 胺，及4’-Ν-[1_(2-氟基苯基)-3-。比唑基]-3-側氧基螺[6-氮 雜異苯并呋喃-1(3H)，i'_環己烷]_4,_羧醯胺；及式_3_側氧 基_1^(1-苯基吼唑基）螺[&氮雜異苯并呋喃環 己烷]-4、羧醯胺；和及側氧基_N_(2_苯基-丨二％三 15 °坐冰基）螺[6_氮雜異苯并呋喃_1(祀)，1、環己烧]_4,_羧醯 月女，以上所有皆可依照PCT公開號w〇〇3/〇8219〇中所 述製備，以及其之醫藥上可接受的鹽類和酯類。 以上所有引用之us•專利和公開號皆併入此中當作 參考。 2〇 事實上文獻中亦顯示類鴉片受體拮抗劑對於治療第2 型糖尿病（胰島素阻抗）、發炎、«、和肝臟纖維化可能 有用。因此，本發明之化合物可用於治療除了上述肥胖與 肥胖相關疾病之外的該些適應症。 44 200826927 胰島素阻抗:參見Cucinelli蓉人所荖之Fertilitv and Sterility，81(4)1047-1054 (2004)。（顯示出曲酮可改善 具有胰島素過多之更年期後婦女中的胰島素敏感 度）；Fulghesu 等人所著之 Metabolism，47(2): 158-162 5 (1998)。（顯示出曲酮可改善具有胰島素過多之多囊性卵 巢症候群(PCOS)婦中的胰島素敏感度）；和Villa等人所 著之 Metabolism, Clinical and Experimental，46(5) 538 -543 (1997)。（顯示出曲酮可改善具有胰島素過多之 多囊性卵巢症候群(PCOS)婦中的胰島素敏感度）。 10 發炎：參見Greeneltech等人所著之Brain,
Behavior and Immunity，18:476-484 (2004)。（顯示出 曲酮可抑制大鼠中LPS-經刺激之TNF-α的製造）。 憂營：參見 Mague 所著之 J Pharmacol Exp Ther， 305·· 323-330 (2003)。（顯示具憂鬱症之嚅齒動物中 15 Kappa類鴉片受體拮抗劑係被激活）。 肝臟纖維化：參見Ebrahimkhani等人所著之Gut ’ 55: 1606-1616 (2006)。（顯示曲酮在膽管結扎大鼠中減少 了肝臟纖維化）。 本發明之實施例透過下列範例說明。然而需知悉的 2〇 是’本發明之實施例並不限於該些特定詳述之範例，因為 熟習此藝者將了解其之它種變化或顯然參考本發明揭露者 皆落於本發明之範圍内。 45 200826927 除非另有指定，起始物質通常係得自商業來源，諸 如 Aldrich Chemical Co· (Milwaukee，WI) Lancaster Synthesis， Inc. (Windham， NH)、Acros Organics (Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd. 5 (Cornwall， England)、Tyger Scientific (Princeton, NJ) ’ 及 AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)。下列製備中所用之簡稱用於來代表下面所列出 之對應物質。 1〇 EDCI:1-乙基-3- [3-(二甲基胺基）丙基]-碳二亞胺鹽 酸鹽 一般實驗程戽 於室溫下在 Varian Unity™ 400 (得自 Varian Inc， 15 Palo Alto, CA)上記錄於400MHz之質子的NMR光譜。 化學位移係以相對於作為内參考物之殘留溶劑的每百萬之 份數（ρριη)(δ)表示。該等尖峰形狀之表示如下：s，單 峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰； bs，寬單峰；2s，兩個單峰。在FisonsTM Platform II分 20 光計（載送氣體：乙腈，得自Micromass Ltd, Manchester， UK)上獲得常壓化學電離質譜（APCI)。在Hewlett-Packard™ 5989 儀器（氨電離，PBMS，得自 Hewlett-Packard Company，Palo Alto, CA)上獲得化學電離質譜 (CI)。在Waters™ ZMD儀器（載送氣體：乙腈，得自 46 200826927
Waters Corp·，Milford，ΜΑ)上獲得電喷電離質譜(ES)。 若描述含氯或溴-離子之強度，則可測定預定強度比（就含 35C1/37C1-離子而言，約3 : 1，而就含79Br/81Br-離子而 言，1 : 1)，且僅提供較低質量離子之強度。在某些情況 5 下僅提供代表性1H NMR。報告所有實例之MS尖峰。使
PerkinElmerTM 241 偏光計（得自 PerkinElmer Inc·， Wellesley，ΜΑ)上於指定溫度下使用鈉D線(λ = 589奈米） 以測定旋光度，並報告如下：[a]D溫度、濃度（c=克/100 毫升），及溶劑。 10 於低氮壓下使用Baker™矽膠(40微米；J.T. Baker,
Phillipsburg，NJ)或 Silica Gel 50(EM Sciences™， Gibbstown，NJ)在玻璃柱或 Flash 40 Biotage™TM 柱（ISC， Inc.，Shelton，CT)内進行柱式層析法。 15 主要中間產物的製備 中間產物4-溴基-2,6-二氟-苯甲醛（I 一la)的製備:
(Ι-la) 將含有二異丙胺（194.4 mmol)於四氫吱喃（350 mL) 2〇 中之一溶液至於一冰/水浴中冷卻，同時透過注射器緩慢 地加入n-BuLi (69.5 mL之2·5 Μ溶液於己烷中）。30分 47 200826927 鐘之後，將該溶液置於乾冰/丙酮浴中冷卻，同時逐漸加 入1-溴基·3,5-二氟苯（173.7 mmol於50 mL之四氫呋喃 中），該過程超過25分鐘。在攪拌30分鐘之後，逐漸將 二甲基甲醯胺（208.4 mmol)加入該反應混合物，過程超 5 過30分鐘。於冰浴中再攪拌2小時之後，加入乙酸(35 mL)，移除冰浴，然後加入水（500 mL)。然後以乙醚（1L) 萃取該反應混合物，並以1 N HC1 (250 mL)、鹽水沖洗 該有機相，透過硫酸鎂乾燥，然後過濾。在以減壓濃縮裝 置濃縮該有機相後，過濾前先將所產生之棕色固狀物以 10 己烷磨碎以產生如一無色固狀物之該標題化合物 lA)(37_8 g)。 ]H NMR (CDC13)： 57.20 (d? 2H)? 10.27 (s? 1H) MS: (M+l) 220. 15 中間產物（4-溴基-2,6-二氟-节基)-(3-甲基-丁基)-胺（I-lb 之製備:
q-ib) 在環境溫度下，將4-溴-2,6-二氟-苯甲醛（LJa: 30 20 g)與異戊胺（13 g)於二氣乙烷（1 L)中化合。攪拌2小時 候，將三乙醯氧基硼氫化鈉（144 g)加入該反應混合物 中。攪拌一整夜後，以2 Μ氫氧化鉀水溶液處理該 48 200826927 反應混合物。數層分離，並在以減壓濃縮裝置過濾及濃縮 前將該有機相透過硫酸鎮乾燥，以產生如一油狀物之該 標題化合物α-ib)，其被用於接下來的轉化反應而無經進 一步純化。 5 NMR (CDCI3)： δ 0.84 (d? 6H)? 1.22 (bs5 1H)? 1.34 (dt，2H)，1.57 (m，1H)，2.54 (m，2H)，3.80 (s，2H)， 7.04 (d? 2H). MS: 292 (M+l). 中間產物(4-漠基-2，6-二氣-¥基)-(3-曱基-丁基)-10 胺基甲酸第三丁酯（I-lc)之製備: ch3 h3c^^ch3
,ch3 、ch3 g-lc)
將 （4->臭-2,6 -二氣节基)-(3 -甲基丁基)-胺(L j_b:40g)、Boc2〇(210 mmol)和碳酸鉀（29 g)在乙酸乙酉旨 15 (250 mL)中化合並將該混合物加熱至60°C。8小時後， 將水加入該反應混合物中、該有機層分離、透過硫酸鎮乾 燥、過濾和濃縮。將該殘於物透過色層分析於石夕膠上以 1%至5%之乙酸乙酯於庚烷中洗提來純化，以產生該 標題化合物(I-lc)。 49 200826927 lH NMR (CDC13)： δ 0.85 (d? 6H)5 1.30-1.60 (m? 12 H)，3.00-3.20 (m，2H)，4.40-4.55 (m，2H)，7.00-7.10 (m? 2H). 5 中間產物（4，-乱基_3，5_二-2，_曱基-二笨基-4_基曱基)_ (3-曱基-丁基胺基曱酸第三丁酯（I-ld)之製備of: CH3 H3C、/CH3
在氮大氣下，將（4-溴基-2,6-二氟_苄基)-(3-甲基-10 丁基）-胺基甲酸第三丁酯（LJ丄:10.0 g)與4-氰基-2- 甲基苯基硼酸（6.0 g)、四（三苯基膦）鈀（2.2 g)，1，2-二 甲氧基乙烧（60 ml)和2M之碳酸鈉水溶液（5.0 ml)化 合。經劇烈攪拌同時在迴流加熱12小時後，將該 反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取（2 15 次）。該經化合之有機層以鹽水沖洗，透過硫酸鎂乾燥， 在減壓下過濾並濃縮。將該殘於物透過色層分析於矽膠上 以乙酸乙酯於庚烷中洗提來純化，以產生該標題化合物（L· M) 〇 200826927 ln NMR (CDC13): δ 0.87 (d? 6H)? 1.3-1.6 (m? l2 H)，2.28 (s，3H)，3.1-3.3 (m，2H)，4·5_4·7 (m，2H)， 6.81 (d，2H)，7.27 (d，1H)，7.20 (d, 1H), 7.56 (s，1H) 5 中間產物(4’·胺基曱醯-3、5-二氟-2’-甲基笨基-4、 基甲基)-(V甲—基-丁基)-胺1甲_竿二丁酯（I-le)之复 CH3 H3C 〜^ch3
(Me) 將（4’-氰基_3,5_二氟-2，-甲基-二苯基_4_基甲基)-(3-10甲基-丁基）-胺基甲酸第三丁酯（i-id: 30 g)溶於150 mL 之二甲基亞砜中，並與碳酸鉀（20 g)和20 mL之30%過 氧化氫水溶液化合。於室溫攪拌12小時後，以水水淬該 反應混合物並使用乙酸乙酯（250 mL)萃取。以水(2次）、 鹽水沖洗該有機層，透過硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將該 15 殘於物透過色層分析於矽膠上以50%乙酸乙酯於庚烷中洗 提來純化，以產生28 g之該標題化合物（Ι-le)。 ]H NMR (CDCI3): δ 0.87 (d? 6H), 1.3-1.6 (m? 12 H)，2.30 (s，3H)，3.1-3.3 (m，2H)，4.5-4.7 (m，2H)， 5.78 (bs，1H)，6.14 (bs，1H)，6.83 (d，2H)，7·25 (d，1H)， 20 7.64 (d，1H)，7.74 (S，1H)· 51 200826927 中間產物4-溴-3-曱基-笨曱醛（I-2a)之製備:
Br
Ο八Η (I-2a) 5 將該起始物質（4-溴基-3-甲基-苯并腈，12.8g，65.3 mmol)溶於曱苯（120 mL)和二氯甲烷(20 mL)中，然後冷 卻至-60°C，同時逐滴加入1.5M之氫化二異丁基鋁於 甲苯(67 mL，100 mmol)中超過30分鐘，並將溫度維持 在-60和-50QC之間。將該反應緩慢加溫至室溫並攪拌額 10 外3小時。在0°C添加1N氫氣酸水溶液之前透過添加乙 酸乙酯並攪拌20分鐘終止該反應。然後將該反應混合物 在使用乙酸乙酯萃取（2次）開始前緩慢加溫至室溫。該經 化合的有機層以鹽水沖洗，透過硫酸鎂乾燥，在減壓下過 濾並濃縮。將該殘於物透過色層分析於矽膠上以5%乙酸 15 乙酯於庚烷中洗提來純化，以產生5.6 g之該標題化合物 (L2a) 〇 屯 NMR (CDC13): δ 2.47 (s，3H)，7.54 (dd，1H)， 7.69-7.72 (m，2H)，9.94 (s，1H) 20 中間產物（4-溴基-3-曱基-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺（I-2b) 之製備: 52 200826927
g-2b) 在添加異戊胺（6.75g，77 mmol)之前將4-溴基-3-甲基·苯甲酸(I-2a: 10.20g ，51.2 mmol)溶於 ί \ 10 15 甲醇（150ml)中。室溫攪拌整夜後，添加硼氫化鈉（5.9g， 154 mmol)。室溫攪拌1小時後，使用濃鹽酸（37%)終止 該反應並在減壓下以一減壓濃縮裝置移除揮發物。以一 2 N氫氧化鈉水溶液驗化該產生的殘餘物並以乙酸乙酯萃取 兩次。以一飽和的碳酸氫納水溶液沖洗該經化合的有機 物，然後透過硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生 13.7 g之該標顳化合物（I-2b)。 lU NMR (CDC13)： δ 0.87 (d? 6H)? 1.38 (m? 2H)? 1.44 (bs，1H)，1.61 (m，1H)，2.36 (s，3H)，2.60 (m，2H)， 3.69 (s，2H)，6.98 (dd，1H)，7.19 (d，1H)，7.44 (d，1H)· MS: 270 (M+l) 中間產物(4-溴基-3-曱基-节基)-(3-甲基-丁基)-胺基曱酸 第三丁酯（I-2c之製備: CH3 h3c^^ch3
53 200826927 (I-2c) 將 （4->臭基-3-曱基-节基)-(3-甲基-丁基)-胺 d 2b: 13.7 g)溶於100 mL之乙酸乙S旨中，並以200 mL之 飽和的碳酸氩鈉水溶液與碳酸二第三丁酯（14.3 g，65.5 5 mmol)處理。冷卻至室溫前於50°C攪拌該反應混合物達 2小時，然後以乙酸乙酯萃取該水相。以鹽水沖洗該經化 合的有機相，透過硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以產生該 標顳化合物（I-2c)。 NMR (CDC13)： δ 0.86 (d9 6H)? 1.35-1.56 (m? 10 12 H)，2.36 (s，3H)，3.0-3.3 (m，2H)，4.3 (m，2H)，6.9 (m，1H)，7.1 (m，1H)，7.44 (d，1H)· 中間產物(4f-氰基-2,2f-二甲基-二笨基-4-基曱基)-(3-甲基-丁基)-胺基曱酸第三丁酯（I-2d)之製備:
(1-2ά)
將（4 ->臭基-3 -甲基-卡基)-(3 -曱基-丁基)-胺基甲酸弟 二丁醋(I-2c) 12g)與4 -氣基-2 -甲基苯基侧酸(7.20g)、 四（三苯基膦）鈀（3.0g)、1，2-二甲氧基乙烷（100 ml)和2M 20 碳酸鈉水溶液（50 mL)化合。劇烈攪拌同時加熱至95QC 54 200826927 達48小時後，將該反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋， 並以乙酸乙酯萃取（2次）。以鹽水沖洗該經化合的有機 相，透過硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘於 物透過色層分析於矽膠上以10%乙酸乙酯於庚烷中洗提來 5 純化，以產生該標題化合物（H)。
'H NMR (CDC13)： δ 0.87 (d? 6H)? 1.3-1.6 (m? 12 H)，1.99 (s，3H)，2.06 (s，3H)，3.1-3.3 (m，2H)，4.4 (m， 2H)，6.97 (d，1H)，7.08-7.11 (m，2H)，7.18 (d，1H)， 7.50 (d，1H)，7.55 (s，1H)· 10 中間產物(41-胺基曱醯-2二甲基-二笨基-4-基曱基)-(3-甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯（I-2e)之製備: CH3 H3C^j^CH3
(I-2e) 15 將（4’-氰基-2,2’-二甲基-二苯基-4-基甲基)-(3-甲基- 丁基胺基甲酸第三丁酯（I-2d:12.5 g)溶於100 mL之 二甲基亞砜並與碳酸鉀(4.3 g)和4.OmL之30%過氧化氫 水溶液化合。經室溫攪拌2小時後，以水終止該 反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取（2次）。以水（5次）、 20 鹽水沖洗該經化合的有機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並濃 55 200826927 縮。將該殘於物透過色層分析於矽膠上以50-60%乙酸乙 酯於庚烷中洗提來純化，以產生該標題化合物（I-2e)。 NMR (CDCI3)： δ 0.87 (d? 6H)? 1.3-1.6 (m? 12 H)，2.00 (s，3H)，2.08 (s，3H)，3.1-3.3 (m，2H)，4.4 (m， 5 2H)，5.6 (m，1H)，6.1 (m，1H)，6.99 (d，1H)，7.08 (d， 1H)，7.11 (s，1H)，7.16 (d，1H)，7.62 (d，1H)，7.73 (s， 1H). 中間產物4-溴基-2-氮-笨甲醛（I-3a)之製備:
Br
10 Ο入 Η a-3a) 使用 MW. 1981, 24, 1 155-1 161 中所述 之步驟製備該4_溴基-2-氯·苯甲醛。 將4-溴基-2-氯-苯并腈（7.05g，32.5 mmol)溶於 15 甲苯(60 mL)和二氯甲烷（10mL)中並冷卻至_60°C，同時 逐滴加入1.5M之含有氫化二異丁基鋁於甲苯中之一溶液 (33.4 ml，49.8 mmol)超過30分鐘，維持溫度在-60與-50°C之間。使反應緩慢加溫至室溫並另攪拌3小時。使 用乙酸乙酯終止該反應並在MC添加1N鹽酸之前攪拌 20 20分鐘。然後使反應緩慢加溫至室溫。以乙酸乙酯萃取 該反應（2次）。以除該溶劑以產生該標題化合物（I-3a)。 56 200826927 ]H NMR (CDC13)： δ 7.52 (dd5 1H)? 7.64 (d? 1H)? 7.77 (d，1H)，10.4 (s，1H) 中間產物（4-溴基-2-氦-苄基)-(3-曱基-丁基)-胺（I-3b)之 5 製備:
(I-3b) 將 4-溴基-2-氯-苯甲醛 g-3a: lO.Og，46.0 mmol)溶 於曱醇中並以異戊基胺（4.78g，54.7 mmol)處理。室溫 10 攪拌整夜後，添加硼氫化鈉（5.2g，138 mmol)於該 反應混合物中。室溫攪拌1小時後，使用濃鹽酸(37%)終 止該反應混合物並在減壓下以一減壓濃縮裝置移除揮發 物。自一 2 N氫氧化鈉水溶液取出殘餘物並以乙酸乙酯萃 取（2次）。以一飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗該經化合的有 15 機相，然後透過硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產 生該標題產物〇^互：12.7 g)。 lH NMR (CDCI3)： δ 0.87 (d? 6H)5 1.40 (dt5 2H)5 1.62 (th，1H)，1.8 (bs，1H)，2.61 (t，2H)，3.82 (s，2H)， 7.28 (d，1H)，7.36 (d，1H)，7·50 (s，1H)· 中間產物(4-溴基-2-氮-苄基)-(3-甲基-丁基)- 胺基甲酸第三丁酯（I-3c)之製備: 57 200826927 CH.
將溶於乙酸乙酯（100 mL)中之（4-溴基-2·氣-苄基）-(3-甲基丁基)-胺 〇^:12.7g ， 43.7 mmol)與一 5 飽和的碳酸氫鈉水溶液（200 mL))和重碳酸二第三丁酯 (14.3g，65.5 mmol)化合。於50°C攪拌2小時後，將該 反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋並轉移至一分液漏斗。 以乙酸乙酯萃取該水相。以鹽水沖洗該經化合的有機層， 透過硫酸納乾燥，過濾並濃縮。透過管柱色層分析，使用 ίο 快速矽膠並以ίο%之乙酸乙酯於庚烷中洗提來純化該產 物，以產生該標顳化合物（I-3c)。 lU NMR (CDC13)： δ 0.87 (d? 6H)? 1.35-1.56 (m9 12 H)，3.1-3.3 (m，2H)，4.4-4.5 (m，2H)，7.0-7.15 (m， 1H)，7.3-7.4 (m，1H)，7.49 (bs，1H)· 15 中間產物（3-氯-4f-氦基甲基-二苯基-4-基甲基)-(3-曱基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯（I-3d)之製備: 58 200826927 ch3 h3c-^ch3
,ch3 、ch3 g-3d) 在一 250 ml圓底燒瓶中加入(4-溴基-2-氯苄基)-(3-甲基-丁基V胺基甲酸第三丁酯（I-3c: 12g)，隨後加入4-5 氰基_2-甲基苯基硼酸（7.20g)、1，2-二甲氧基乙烷（100 mL)、2M碳酸鈉水溶液（50 ml)和四（三苯基膦）鈀 (3.0g)。在95QC加熱該反應混合物達48小時之後，將該 混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取（2次）。 以鹽水沖洗該經化合的有機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並 ίο 在減壓下濃縮以產生該標題化合物（LiM)。 lU NMR (CDC13)： δ 0.89 (d9 6H)9 1.3-1.6 (m9 12 H)，2.28 (s，3H)，3.2-3.3 (m，2H)，4.5-4.6 (m，2H)， 7.15 (d，1H)，7.28 (bs，3H)，7.51 (d，1H)，7.55 (s，1H)· 15 中間產物（4^胺基甲醯-3-氯-2’-曱基-二笨基-4-基曱基)-(3-曱基-丁基胺基甲酸第三丁酯（I-3e)之製備: 59 200826927 ch3 H3C、/CH:
(I-3e、 將Ο氣-4’_氰基_2匕甲基·二苯基冰基甲基)_(3_甲基· 丁基）-胺基曱酸第三丁酯(i_3d、溶於100 mL之 5二曱基亞砜(DMSO)中，並在其中加入碳酸鉀以及4.0 mL 之30%含水過氧化氫。室溫攪拌該反應達2小時。以水 終止該反應並以乙酸乙S旨萃取（2次）。以水（5次）、鹽水沖 洗該經化合的有機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。透 過溶解該粗產物於乙酸乙酯中並添加庚烷來分離出該產物 10 (L3e)。 屯 NMR (CDC13): δ 0.89 (d，6H), 1.3-1.6 (m，12 H)，2.30 (s，3H)，3.1-3.3 (m，2H)，4.5-4.6 (m，2H)，5·6 (m，1H)，6.1 (m，1H)，7·17 (d，1H)，7.2-7.3 (m，3H)， 7.61 (d，1H)，7·74 (s，1H). 中間產物4f-甲酸基-2-甲基二笨基醢胺(l-4a) ^ 製備:
60 200826927 (L4a) 將4_漠基-3-甲基-苯甲醯胺（15.02 g，70 mmol)、 4-甲酸基苯基硼酸（14.03g，91 mmol)和四（三苯基膦) 鈀（5.03 g，4 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷（5 ml)和2M碳 5 酸鈉水溶液(2.5 ml)中化合。95QC加熱48小時後，將該 反應混合物冷卻至環境溫度並通過一赛洛（Celite)塞，以 1，2-二曱氧基乙烷沖洗。減壓下移除該揮發物以產生如一 無色固狀物之16g的該標題化合物（ϋ)。 4 NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) δ ppm 2.31 (s，3 Η)， 10 5.66 (s，1 H)，6.10 (s，1 H)，7·30 (d，/=7.89 Hz，1 H)， 7.48 (d，/=8.10 Hz，2 H)，7.67 (d，J=7.89 Hz，1 H)， 7.77 (s，1 H)，7.95 (d，/=7.89 Hz，2 H)，10.07 (s，1 H)· 質譜：（m/z+1 = 240) 15 (4’-胺基甲醯-2、甲基-二笨基-4-基曱基)-(3-曱基-丁基)- 胺基甲酸第三丁酯（I-4b)之製備:
(Mb) 將[2 -甲基-4’-[(3 -甲基-丁基胺基)-甲基]-二苯基-4_ 20 魏酸醯胺（4A: 5.8 g，19 mmol)溶於乙酸乙酯（25 ml) 中，並以飽和的碳酸氫鈉水溶液（50 ml)和重碳酸二第三 200826927 丁酯（6·12 g ’ 28 mmol)處理。將該反應混合物加熱至 50°C並在2小時後冷卻至室溫，以水稀釋並將該些層分 離。以鹽水沖洗該有機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並在減 壓下濃縮。將該殘於物透過色層分析於矽膠上以1〇%乙酸 5乙酯於己炫中洗提來純化，以產生7.0 g之(4，-胺基甲醯-2’-甲基-二苯基-4-基甲基)_(弘甲基-丁基)_ 胺基甲酸第三丁酯(L_4b)。 (3甲篡丁基）笨甲脍 10 之製備: 15
:甲、-(mL)並於冰/水浴中冷卻，同時加入edci =0 g ’ 10·9 mmQl)。添加後，使該反應混合物加溫至 室溫，並在添加異戊基胺〇·59 g，18.3 mmol)之前麟 刀鐘2小時之後，添加水並以乙醚萃取該 反應混合物。依序以1N聰、IN NaOH和鹽水沖洗該^ 化合的有機層。透過硫酸鈉乾燥該有機相，過濾並濃縮。 將所產生之殘於物透過色層分析於矽膠上以5 %乙酸乙酯 於庚烧中洗提來純化，以產生該標題化合物(也）。 62 20 200826927 NMR (400 MHz，氯仿d) δ ppm 0.94 (d， /=6.44 Hz，6 H)，1.46 - 1.53 (m，2 H)，1.66 (dt， J=13.44, 6.67 Hz，1 H)，3.42 - 3.48 (m，2 H)，6.01 (s，1 H)，7.38 (dd，J=8.20，1.97 Hz，1 H)，7.52 (dd，J=9.03, 5 1.97 Hz，1 H)，7.60 (dd，/=8.31，6.64 Hz，1 H).質譜: (m/z+l= 289) 中間產物（4-溴基-3-氟基-节基)-(3-甲基-丁基)-胺（I-5b) 之製備:
(Izlb) 在室溫將4 - >臭-3-氣-N-(3-甲基丁基）苯甲酿胺(1-5a: 2.6g，9.02 mmol)溶於四氫吱喃（20 ml)中，並以1M含 棚烧之四氫吱喃（20 ml，18.04 mmol)處理。在迴流加熱 15 24小時後，以濃鹽酸小心地處理該反應混合物，然後在 迴流額外加熱1小時。冷卻至環境溫度後，過濾該 反應混合物，將該產生之固狀物懸浮於IN NaOH水溶 液，以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水沖洗該經化合 的有機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所產 20 生的物質無經純化即用於接下來的反應。 NMR (400 MHz?氯仿d) δ ppm 0·87 (dd， J=6.64，1.04 Ηζ，6 Η)，1.32 - 1.42 (m，2 Η)，1.62 (dt， 63 200826927 J=13.24, 6·57 Hz，1 Η)，2·59 (t，J=7.48 Hz，2 H)，3.73 (s，2 H)，6.98 (d，《7=8.10 Hz，1 H)，7.11 (d，J=9.55 Hz， 1 H)，7.45 (t，/=7.68 Hz，1 H)· 質譜:(m/z+1 = 275) 5 中間產物 (4-漠基-3 - 基-卡基)-(3-甲基-丁基)-胺基甲酉复 第三丁酯（I-5c)之製備:
10 將(4_>奥-3-亂-节基）-(3 -甲基-丁基胺（I-5b: 1.78 g，6.5 mmol)溶於乙酸乙S旨（20 ml)中，並以飽和的碳酸 氫納（40 ml)和重碳酸二第三丁醋（2.13 g，9.73 mmol)處 理。2小時後，以水稀釋該反應混合物並以乙酸乙酯萃取 兩次。以水、鹽水沖洗該經化合的有機層，透過硫酸納乾 15 燥，過濾並在減壓下濃縮。將該殘於物透過色層分析於矽 膠上以5%乙酸乙酯於己烷中洗提來純化，以產生2.45 g 之該標題產物（ϋ)。 lU NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 0.87 (d， J=6.64 Hz，6 H)，1.33 - 1.50 (m，3 H)，1.51 (s，9 H)， 20 3.16 (d，2 H)，4.35 (s，2 H)，6.88 (s，1 H)，6.98 (s，1 H)， 7.46 (t，《7=7.58 Hz，1 H).質譜：（m/z+l= 375) 64 200826927 中間產物(3,_氣基_2_乱基-二笨基_4_基甲基)_(3_曱基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯（I-5d)之製備:
5 g-5d)
氣氣下將 （4 ->臭-3-氣-节基)-(3 -甲基-丁基)_ 胺基甲酸第三丁酯（1-5c: 1.5 g，4.00 mmol)溶於1，2 -二 甲氧基乙烧（15 ml)中。加入四（三苯基膦）I巴（5 mol %) ’隨後加入2 Μ碳酸納水溶液（7 m 1)和3 -氣基-10 苯基硼酸(0.883 g，6.01 mmol)。將該反應混合物於冷卻 至室溫和透過賽洛過滤之前，先在迴流加熱24小時，以 二甲氧基乙烷沖洗。減壓下濃縮該濾液並將該殘於物透過 色層分析於矽膠上以10%乙酸乙酯於己烷中洗提來純化， 以產生1.25g (78%)之標題產物（IzM)。 15 JH NMR (400 MHz,氯仿d) δ ppm 0·89 (d， /=6.44 Hz，6 H)，1.35 - 1.55 (m，12 H)，3.12 - 3.32 (m， 2 H)，4.45 (s，2 H)，7.02 - 7.13 (m，/=11.63 Hz，2 H)， 7.35 (t，J=7.89 Hz，1 H)，7.53 (t，/=7.79 Hz，1 H)，7·63 (d，J=7.68 Hz，1 H)，7·76 (d，/=7.68 Hz，1 H) 7.82 (s， 20 1 H).質譜：（m/z+1 = 397) 65 200826927 (3’_胺基甲醯-2-氟-二苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯（I-5e):
(Me) 將（3’-氰基-2-氟-二苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺某甲酸第三丁酯(1-5d: 1.20 g，3.02 mmol)溶於 二甲基亞石風（5.5 ml )中，並以碳酸鉀（0.502g，3.6 mmol) 和0.250 ml之30%過氧化氫溶液處理。18小時之後，以水 10 稀釋該反應混合物並以乙酸乙酯萃取（3Χ)。以水和鹽水 沖洗該經化合的有機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓 下濃縮以產生該標題化合物（1.25g，99%)，其具有足夠純 度可直接被取用於接下來之反應. NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 0.88 (t，/=6.96 15 Hz，6 H)，1.40 - 1.52 (m，12 H)，3.09 - 3·33 (m，2 H)， 4.45 (s，2 H)，5.64 (s，1 H)，6.11 (s，1 H)，7.05 (s，2 H)， 7.40 (t，/=7.89 Hz, 1 H)，7.51 (t，《7=7.79 Hz，1 H)，7.70 (d，/=7.68 Hz，1 H)，7.79 (dt，J=7.89，1.45 Hz，1 H)， 7.97 (s，1 H)· 66 200826927 中間產物三氟-曱烷磺酸2-氯-4-曱酸基-笨酯（I-6a)之 製備:
(I-6a) 將3-氯-4-羥基-苯甲醛（10.0 g)和吡啶（9.16 g)於 250 mL之二氯甲烷中化合，並將該產生的溶液於冰/水浴 中冷卻，同時逐漸加入三氟甲基磺酸酐（19.6 g)，整個過 程超過15分鐘。1小時之後，移除冰/水浴，並將該 反應混合物再攪拌1小時，此時應加溫至環境溫度。將該 10 反應混合物與經由冰冷卻之碳酸氫鈉溶液化合，分離該有 機層，以1 N HC1水溶液沖洗兩次，透過硫酸鎮乾燥，過 濾並在減壓下濃縮。將所產生之殘於物透過色層分析於石夕 膠上以5%乙酸乙酯於庚烷中洗提來純化，以產生該 標題化合物（I-6a)。 15 ln NMR (400 MHz，氯仿d) δ ppm 7.54 (d， /=8.51 Hz，1 H)，7·86 (dd，/=8.41，1.97 Hz，1 H)，8.03 (d，/=2.08 Hz，1 H)，9.98 (s，1 H)· 中間產物2’-氣-4f-甲酸基-二苯基-3-甲腈（I-6b)之製備:
(L6b) 67 200826927 將二亂-甲烧績酸2 -氣-4 -甲酸基-苯酉旨(I-6a: 10.0 g)、3-氰基-苯基-硼酸（5.26 g)和四（三苯基膦）鈀（3.00 g) 於100 mL之二甲氧基乙烷中化合，然後在置於100°C油 浴加熱前，以10 mL之2M碳酸鈉水溶液處理。24小時 5 之後，將該反應混合物冷卻至環境溫度，分離該有機相， 透過硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所產生之殘於 物透過色層分析於矽膠上以10%乙酸乙酯於庚烷中洗提來 純化，以產生該標題化合物（H)。 NMR (400 MHz，氯仿d) δ ppm 7.49 (d， 10 /=7.89 Hz，1 H)，7·59 (t，/=7.99 Hz，1 H)，7.68 - 7.76 (m，3 H)，7.86 (dd，/=7.79，1.56 Hz，1 H)，8.01 (d， J=1.45 Hz，1 H)，10.03 (s，1 H)· 中間產物2f-氣-4’-羥基甲基-二苯基-3-曱腈（I-6c)之製備:
(Me) 先將2’-氯-4’-甲酸基-二苯基-3-甲腈6.0 g)溶 於150 mL of甲醇，然後逐漸加入硼氫化鈉（3·4 g)。1 小時之後，在減壓下濃縮該反應混合物，自100 mL之乙 20 酸乙酯取出該產生的殘餘物，並以20 mL之水沖洗兩 次。透過硫酸鎂乾燥該有機相，過濾，並在減壓下濃縮以 產生該標題化合物a-6c)。 68 200826927 H NMR (400 MHz,氯仿δ ppm 4 74 (d， /=5.81 Hz, 2 H), 7.27 - 7.30 (m, i H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.51- 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.71- 7.72 (m，1 H). 5 土羥基甲暮^酸醯胺（I_6d)
(L6d) 10 將2’·氣-4’-羥基甲基-二苯基_3·甲腈n_6c)溶於5〇 mL之二甲基亞砜中，並以碳酸鉀(2·8 g)隨後過氧化氫水 溶液（10 mL之30%溶液）處理。18小時之後，將該 反應混合物與200 mL之水化合，並以乙酸乙酯萃取。以 15水沖洗該有機層兩次，透過硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下 濃縮以產生該標題化合物(1-6(1)。 4 NMR (400 MHz，氯仿⑷ S ppm 4 73 (d， /=4.57Hz，2H)，5.73(bs，lH)，6.13(bS，lH)，7.31- 7.33 (m? 2 H)? 7.48 - 7.53 (m9 2 H)? 7.60 (ddd? /=7.89, 20 1.45, 1.25 Hz，1 H)，7.81 (dt，扣7.73, L53 Hz，1 H)， 7.86 (t，J=1.56 Hz，1 H)· 69 200826927 2’-氣-4’-甲酸基-二笨基-3-m酸醯胺fT-6d夕 製備:
q-6e) 5 將2’-氣-4’·羥基甲基-二苯基-3-羧酸醯胺g-6d: 5.0 g)懸浮於500 mL之乙酸乙酯中，並以活化之二氧化錳（5 當量）處理。攪拌12小時之後，將該反應混合物過濾通過 一赛洛墊並在減壓下濃縮以產生該標題化合物(I-.6e)。 4 NMR (400 MHz，氣仿-t/) δ ppm 5.79 (bs，1 H)， 10 6]4 (bs，1 H)，7.52 - 7.57 (m，2 H)，7.62 - 7.65 (m，1 H)，7.82 - 7.87 (m，2 H)，7.91 (t，/=1.66 Hz，1 H)，7.99 (d，J=1.66 Hz，1 H)，10.00 (s，1 H). 史ΜΛ物（4，-Π1-二曱基胺基-亞甲臬1-胺基甲醯}-2 ’二 15 二笨基-4-某甲篡)-(3-甲基-丁基胺基甲酸第三丁霞 之 Μ備:
(I-7a-l) 70 200826927 將（4’-胺基甲醯-2’·甲基_二苯基-4-基甲基）-(3-甲基-丁基）-胺基甲酸第三丁酯200.0 mg，0.487 mmol) 溶於二甲基甲醯胺二甲基縮醛（5〇 ml)中並加熱至 120 C。2小時之後，將該反應混合物冷卻至室溫並在減 5壓下移除該揮發物。所產生的殘餘物無經純化被用於接下 來的反應。 4 NMR (400 MHz，氯仿-J) δ ppm 0.87 (d， •7=6.44 Hz，6 Η)，1·24 _ 1.63 (m，12 H)，2.31 (s，3 H)， 3.12 - 3·27 (m，2 H)，3.31 (s，6 H)，4.44 (d，/=20.56 10 Hz，2 H)，7.27 (s，5 H)，8.12 (d，/=7.89 Hz，1 H)，8.15 (s，1 H) 8.65 (s，1 H).質譜：（m/Z= 466)· 土間產物r3f-(二甲基胺基亞甲基-胺基甲醯)_2_氟某_ 1苯基-4-皋甲基1-(3-甲基-丁基)_胺基甲酸第三丁酯（工_ 15 1β-2)之製備:
(L7a-2) 將（3’-胺基甲醯·2-氟基-二苯基-4-基甲基)-(3-甲基_ 丁基）-胺基甲酸第三丁酯（I_5e: 〇·8 g，1.92 mmol)溶於 一甲基甲醯胺二甲基縮酸（10 ml)中並加熱至120°C達 71 20 200826927 2小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下移除 該揮發物。該粗產的殘餘物（0.9 g)無經純化被用於接下來 的反應。質譜：（m/z+l= 470)· 5 中間產物（3-甲某-丁篡、甲基-4’-硝基-二装某-4-基曱基)-胺基甲酸Μ三丁酯（1-8卫）之製備:
〇^〇 〇h3 c(ch3)3 (L8a) (4-溴基_3-甲基-苄基)-(3-甲基·丁基)_ 10 月女基甲酸弟二丁g旨(lz2c: 250 mg，0.675 mmol)加入—5 mL微波小瓶並溶於2 mL之1，2-二曱氧基乙烷。在此溶液 中添加4-硝基-苯基硼酸（146 mg，0.878 mmol)以及1 mL 之2M碳酸鈉水溶液與四（三苯基膦）纪（〇 〇4〇 g，〇 〇338 mmol)。將该反應混合物在透過；^波加熱至8〇。匚達15 15分鐘前，以氮淨化並密封。以水（10 mL)稀釋該 反應混合物並以乙酸乙酯萃取（2 χ 1〇 mL)。以鹽水沖洗 孩經化合的有機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃 縮。使用製備型薄層層析法以15%乙酸乙醋於庚燒中洗 提來純化該殘餘物。收集並萃取該含有產物之產物帶，隨 2〇後在減壓下濃縮以產生該標題化合物(n: G15〇g)。 H NMR (400 MHz，氣仿W) δ ppm 0.89 (d， 扣6.64 Hz，6 H)，1.49 (s，12 H)，2.25 (S，3 H)，3.20 (d， 72 200826927 /=25.96 Hz，2 H)，4.44 (d，J=〇.83Hz，2H) 6 99 -7.21 (m，3 H)，7.47 (d，>8.51 Hz，2 H)，8 26 (d， /=8.72 Hz，2 H). 5 J7間產物(4 -脸基-2_甲基-二苯基甲基甲基_ 工基)-胺皋甲酸第三丁酯（I_8b)之h
C(CH3)3 (Mb) 使用一Η-立方塊裝置（大氣壓，流速=1 mL/min，氫 1〇值=全氫，溫度=35°C)將含有（3-甲基-丁基)-(2-甲基-4，-硝基-二苯基-4-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯 2jJ〇.150mg，〇.364mmol)之甲醇（12.1 ml)氫化。將該 反應混合物通過一碳芯上鈀，並將内容物收集和在減壓下 濃縮。所產生的標題化合物a-8b)無經純化被用於接下來 15 的反應。 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 0.91 (d， /=6.74 Hz，6 H)，1.52 (s，12 H)，2.27 (s，3 H)，3.21 (d， /=36.29 Hz，2 H)，4.45 (s，2 H)，7.01 (d，/=8.03 Hz，2 H)，7.12 (s，2 H)，7.15 - 7.19 (m，1 H)，7.22 (d，J=8.29 20 Hz，2 H). 73 200826927 中間產物（4，-甲烷磺醯基胺基-2-甲基-二笨基_4_某甲基)_ (3_甲基-丁某V胺基甲酸第_三丁酯（1-86夕
(L8.C) 5 10 15 將 （4’-胺基-2-甲基-二苯基-4-基metyl)-(3-甲基- 丁基）-胺基甲酸第三丁 S旨〇^: 128mg，0.335mm〇1)溶 於7 ml之二氯甲烷中，並以三乙胺（〇188M1，134 mmol)和甲基磺醯氯（0.077 mL，1·〇 mmol)處理。 12小時之後，在減壓下移除揮發物，然後將該殘餘物溶於 甲醇（15 mL)中並以2N氫氧化鈉溶液（15 mL)處理。在 5〇Qc攪拌丨小時之後，將該反應混合物在減壓下濃縮並將 殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後以水萃取。以鹽水沖洗該有 機層，透過硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用製備 里4層層析法以65%乙酸乙酯於庚烷中洗提來純化該殘 餘物以產生該標題化合物（I-8c)。 iH NMR (400 MHz，氯仿⑷ δ ppm 〇 88 (( ^6.64 Hz?6H)91.31.1.52 (m? 12 Η), 2.24 (s? 3 ^ 3·06 (s，3 H)，3.19 (d，/=31.35 Hz，2 H)，4.42 (s，2 h 6·35 (s，1 H)，7.09 (s，2 H)，7.12 - 7.15 (m，1 H)，7 2 7.24(m，2H)，7.27 - 7.32 (m，2H).質譜：（m/ 461) 74 20 200826927 範例Jj 基-4’-f(3- 丁基胺某ι甲篡扒二苯篡 酸鹽（El-οι、之 ψ供· CH〇 p u
題化合物（E1-01: 25 g) 〇 HNMR(CD3OD):〇.98(d，6H，J = 6.6Hz)，1.6-18 (m，3 Η)，2·32 (s，3H)，3.10-3.2 (m，2H)，4.39 (s， 2H)，7.17 (d，2H，J = 8·3 Hz)，7.31 (d，1H，J = 7.9 Hz)， 7.76 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.83 (s，1H)· MS: 347 (M+l)· 20 氟_2_甲基基：：J2^胺基)_甲基卜二苹年_ izMJt醯胺酸簟太合物（E1-(U、夕製M·· 將3’，5’-二氟-2-甲基-4’-[(3-甲基-丁基胺基甲基卜 二苯基-4·羧酸醯胺鹽酸（E1-01:丨g)溶於1〇 mL之無水 乙醇並加熱。在該固狀物溶化後，停止加熱並攪拌該溶 75 200826927 液，同時加入10 mL的水。當在環境溫度攪拌達24小時 後，一沉澱物形成，其被透過過濾收集並風乾以產生如 一無色固狀物之該標題化合物（E1-02)。m.p. = 229°C ; C20H24F2N2OHC卜H20 之分析計算為：C，59.92 ; H， 5 6.79 ； N，6.99 ; C1，8.84 ; F，9.48·實測值：C， 59.97 ； Η, 6·82 ; N，6.80 ; C1，8.97 ; F，9.65. 使用類似於之前3’，5’-二氟_2_甲基-4’-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-二苯基-4-羧酸醯胺鹽酸鹽（豆所述 之合成法製備下列表格1A和1B中所列之化合物，使用 10 商業上可得之適當起始物質，使用熟習此藝者熟知之製備 法來製備，或以用於上面其他中間產物之類似方法途徑 來製備。
表格1A
76 200826927 ί匕合物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 1Α- 012 H (CH3)2CH(CH2 )2- H H H H H H H C(0)N h2 H :h3 H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.57 - 1.64 (m，2H)，1.66 - 1.71 (m，1H)，2.29 (s， 3H)，3.05 - 3.11 (m，2H)，4.20 (s，2H)，7.30 - 7.34 (m， 1H)，7.35 - 7.39 (m，1H)，7.42 (s，1H)，7.49 (dt，J=7.68， 1.56 Hz，1H)，7.54 (t，J=7.58 Hz，1H)，7.81 (t，J=1.56 Hz， 1H)，7.87 (dt，J=7.68, 1·56 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 311) 1A- 022 H (ch3)2ch(ch2 )2_ H H H CH： H H H C(0)N h2 H :h3 H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.57 - 1·63 (m, 2H)，1.65 - 1.71 (m，1H)，2.04 (s， 6H)，3.04 3.10 (m，2H)，4.15 (s，2H)，7·24 (s，2H)，7.29 (dt，J=7.53, 1.43 Hz，1H)，7.57 (t，J=7.68 Hz，1H)，7.62 (t， J=1.76 Hz，1H)，7.89 (dt，J=7.89, 1·45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 325) 1A- 032 H (ch3)2ch(ch2 )2· H H H Cl H H H C(0)N h2 H Cl H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.58 - 1.65 (m，2H)，1.65 _ 1.74 (m，1H)，3.08 - 3.13 (m，2H)，4.24 (s，2H)，7.41 (ddd，J=7.99, 1.45, 1.14 Hz， 1H)，7.59 (t，J=7.79 Hz，1H)，7.68 (s，2H)，7.76 (t，J=1.56 Hz，1H)，7.94 - 7.97 (m，1H). 質譜：（m/z+1 = 365) 1A- 042 H (ch3)2ch(ch2 )2· H H H H H H H C(0)N h2 H CN H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.58 1.67 (m，2H)，1.70 (dd，J=12.98, 6·54 Hz，1H)， 3.07 3.16 (m，2H)，4.33 (s，2H)，7.63 (t，J=7.79 Hz，1H)， 7.74 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.77 - 7.81 (m，1H)，7.91 (dd， J=8.10, 2.08 Hz，1H)，7.99 (ddd，J=7.79, 1.45, 1.35 Hz， 1H)，8.03 (d，J=1.66 Hz，1H)，8.08 (t，J=1.56 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 322) 77 200826927 ΙΑ- 052 Η (CH3)2CH(CH2 )2- H H H H H H H C(0)N h2 H H )CH ^ NMR (400 ΜΗζ，甲醇_d4) δ ppm 0·97 (d，J=6.44 Ηζ， 6H)，1·58 1.70 (m，3H)，3·04 3.11 (m，3H)，4.02 (s， 3Η)，4·24 (s，2Η)，7·33 - 7·35 (m，1Η)，7·38 (d，J=1.66 Hz, 1H)，7.47 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.56 (t，J=7.68 Hz，1H)， 7.83 - 7.89 (m，2H)，8.16 (t，J=1.87 Hz，1H)· 質譜:(m/z+1 = 327) 1Α- 061 H (CH3)2CH(CH2 )2· H H H H H H H C(0)N h2 H H OH iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.96 (d，J=6.44 Hz, 6H)，1.58 1.70 (m，3H)，3.03 - 3.08 (m，2H)，4.23 (s， 2H)，7.19 (d，J=1.87 Hz，1H)，7.22 (dd，J=7.89, 1.87 Hz， 1H)，7.41 (d，J=7.68 Hz，1H)，7.54 (t，J=7.79 Hz，1H)， 7.75 - 7.79 (m，1H)，7.85 (ddd，J=7.79, 1.45, 1.35 Hz， 1H)，8.10 (t，J=1.66 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 3 13) 1Α- 072 H (CH3)2CH(CH2 )2- H H H H F H H C(0)N h2 H F H 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.58 _ 1.65 (m，2H)，1.70 (dt，J=13.24, 6·57 Hz，1H)， 3.08 - 3.14 (m，2H)，4.28 (s，2H)，7.29 - 7.35 (m，1H)， 7·4〇 - 7·46 (m，2H)，7.57 (t，J=7.79 Hz，1H)，7.95 - 8.01 (m，2H)· 質譜：（m/z+1 = 333) ΙΑ- 082 H (ch3)2ch(ch2 )2· H H F H H H H C(0)N h2 H F H iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.60 - 1.67 (m，2H)，1.67 - 1.75 (m，J=13.19, 6.54， 6.44 Hz，1H)，3.11 - 3.18 (m，2H)，4.38 (s，2H)，7.52 (d， J=8.93 Hz，2H)，7.60 (t，J=7.79 Hz，1H)，7.88 (ddd， J=7.73, 1.92, L14 Hz，1H)，7.94 (dt，J=7.73, 1.43 Hz， 1H)，8.18 (t，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 333) 78 200826927 1A- 092 Η (ch3)2ch(ch2 )2· H H F H F H H C(0)N h2 H F H 巾 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Ηζ， 6H)，1_58 - 1.66 (m，2H)，1·71 (ddd，J=13.19, 6.54, 6.44 Hz，1H)，3.10 - 3.19 (m, 2H)，4.39 (s，2H)，7.35 (dd， J=10.49, 8.62 Hz，1H)，7.44 (d，J=7.89 Hz，2H)，7.99 (ddd，J=8.67, 4.72, 2·39 Hz，1H)，8.09 (dd，J=7.37, 2.39 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 351) ΙΑ- 102 H 0> H H F H H H H C(0)N h2 H H F 4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 3.22 (dd，J=16.30， 6.33 Hz，2H)，3.53 (dd，J=16.40, 7.89 Hz, 2H)，4.21 - 4.29 (m，1H)，4.46 (s，2H)，7.20 - 7.25 (m，2H)，7.29 (ddd， J=8.82, 3.63, 3.53 Hz，2H)，7.51 - 7.56 (m，2H)，7·60 (t， J=7.79 Hz，1H)，7.88 (ddd，J=7.79, 1.97, 1.04 Hz，1H)， 7.94 (dt，J=7.68, 1·35 Hz，1H)，8.18 (t，J=1.56 Hz，1 H)· 質譜：（m/z+1 = 379) ΙΑ- II2 H 〇> H H F H F H H C(0)N h2 H H F 屯 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 3.21 (dd，J=16.30， 6.13 Hz，2H)，3.53 (dd，J=16.51，7·99 Hz，2H)，4.22 - 4_29 (m，J=7.11，7.11，7.11，7.11Hz，lH)，4.47(s，2H)，7.21-7.25 (m，2H)，7.27 - 7.31 (m，2Η)，，7·35 (dd，J=10.59, 8.72 Hz，1H)，7.45 (d，J=7.89 Hz，2H)，7.98 (ddd，J=8.57, 4.72, 2·28 Hz，1H)，8.09 (dd，J=7.48, 2·28 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 397) 79 200826927 1A- 122 Η (CH3)2CH(CH2 )2- H H H H F H H C(0)N h2 H H F 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0·97 (d，J=6.44 Ηζ， 6H)，1·59 - 1.67 (m，2H)，1·68 - 1·72 (m，1H)，3.10 3.15 (m，2H)，4.34 (s，2H)，7.33 (dd，J=10.49, 8.62 Hz，1H)， 7.50 - 7.56 (m，2H)，7.64 - 7.70 (m，1H)，7.95 (ddd， J=8.57, 4.72, 2.28 Hz，1H)，8.06 (dd, J=7.37, 2.39 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 333) 1A- 132 H (ch3)2ch(ch2 )2- H H H H H H H C(0)N h2 H H Cl 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.02 (d，J=6.22 Hz， 6H)，1.65 - 1.70 (m，2H)，1.72 - 1.76 (m，1H)，3.17 - 3.22 (m，2H)，4.45 (s，2H)，7.62 (t，J=7.78 Hz, 1H)，7.72 (d， J=8.03 Hz，1H)，7.79 (dd，J=7.91，1.43 Hz，1H)，7.88 (d， J=7.78 Hz，1H)，7.91 - 7.96 (m，2 H) 8.20 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 33 1) 離析並鑑定為游離驗。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 3離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。
表格1B
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 1B- 012 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H C(0)N h2 H H c H3 H 80 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.64 Hz， 6H)，1.57 - 1.63 (m，2H)，1.65 - 1.72 (m，1H)，2.29 (s， 3H)，3.05 - 3.12 (m，2H)，4.20 (s，2H)，7.31 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.36 (d，J=1.45 Hz，1H)，7.40 (ddd，J=8.41， 1.87, 1.77 Hz，2H)，7.42 (d，J=1.04 Hz，1H)，7.94 (dt， J=8.31，1.87 Hz，2H)· 質譜：（m/z+1 = 3 11) 1B- 022 H (ch3)2ch( CH2)2- H H H H H H C(0)N h2 H H F H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.64 Hz， 6H)，1.58 - 1.64 (m，2H)，1.66 - 1.72 (m，1H)，3.07 - 3.12 (m，2H)，4.26 (s，2H)，7.39 - 7.43 (m, 2H)，7.62 - 7.68 (m，3H)，7.97 (ddd，J=8.62, 1.97, 1.87 Hz，2H)· 質譜：（m/z+1 = 311) 1B- 032 H (CH3)2CH( ch2)2. H H H H C h3 H C(0)N h2 H H F H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.58 - 1.65 (m，2H)，1.67 1.74 (m，1H)，2.21 (s， 3H)，3.09 - 3.14 (m，2H)，4.27 (s，2H)，7.27 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.37 - 7.43 (m，3H)，7.75 (dd，J=8.10，1.87 Hz， 1H)，7.82 (d，J=1.25 Hz，1H)_ 質譜：（m/z+1 = 329) 1B- 042 H 〇> H H H F H H C(0)N h2 H C h3 F H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.20 (s，3H)，3.18 (dd，J=16.30, 5.09 Hz，2H)，3.48 (dd，J=16.20, 6.64 Hz， 2H)，4.15-4.24(m，J=5.61Hz，lH)，4.39(s，2H)，7.18-7.23 (m，2H)，7.24 7.29 (m，2H)，7.31 (d，J=7.68 Hz， 2H)，7.70 (d，J=6.23 Hz，1H)，7.76 (d，J=7.68 Hz，1H)， 7.85 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 393) 1B- 052 H (ch3)2ch( CH2)2- H H F H H H C(0)N h2 H H H F 81 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.23 Hz， 6H)，1.61 - 1.68 (m，2H)，1.68 1.75 (m，1H)，3.11 - 3.18 (m，2H)，4.38 (s, 2H)，7.51 (d，J=8.93 Hz，2H)，7.79 (d， J=8.51 Hz，2H)，7.99 (d，J=8.72 Hz，2H)· 質譜··（m/z+1 = 333) 1B- 062 H 〇> H H H H C H3 H C(0)N h2 H H F H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.21 (s，3H)，3.21 (dd，J=16.51，6·54 Hz，2H)，3.49 (dd，J=16.20, 7.89 Hz， 2H)，4.16 - 4.23 (m，1H)，4.38 (s，2H)，7.21 - 7.31 (m， 5H)，7.38 - 7.47 (m，3H)，7.75 (dd，J=7.99, 1.56 Hz，1H)， 7.82 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 375) 1B- 072 H 〇> H H F H c H3 H C(0)N h2 H H H F 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.32 (s，3H)，3.22 (dd，J=16.40, 6·44 Hz，2H)，3.53 (dd，J=16.30, 7.99 Hz， 2H)，4.22 4.30 (m，J=7.11，7.11，7.11，7.11 Hz，1H)， 4.47 (s，2H)，7.15 - 7.20 (m，2H)，7.21 - 7.25 (m，2H)， 7.28 - 7.33 (m，3H)，7.76 (dd，J=8.31，1.66 Hz，1 H) 7.83 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 393) 1B- 082 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H c h3 H C(0)N h2 H H H F 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.60 - 1.67 (m，2H)，1.68 - 1.72 (m，1H)，2.30 (s， 3H)，3.11 - 3.16 (m，2H)，4.34 (s，2H)，7.24 - 7.31 (m， 3H)，7.63 (t，J=7.79 Hz，1H)，7.75 (dd，J=7.89，1.87 Hz， 1H)，7.82 (d，J=1.87 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 328) 1B- 091 H ch3〇(ch2 )2- H H F H c H3 H C(0)N h2 H H H F 82 200826927
J=5.19 Hz，2H)，3.34 (s，3H)，3.51 (t，J=5.40 Hz，2H)， 3.94 (s，2H)，5_82 (s，1H)，6_13 (s，1H) 6.80 - 6.87 (m， 2H)，7.22 _ 7·27 (m，1H)，7.63 (dd，J=7.89, 1·66 Hz，1H)， 7.74 (d? J=1.25 Hz? 1H). 質譜：（m/z+1 = 335) 1B- H H c - 102 H H H h3 H C(0)N h2 H H H F NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 2.30 (s，3H)，3·19 (dd，J=16.20, 6·64 Hz，2H)，3.51 (dd，J=16.30, 7.99 Hz， 2H)，4.17 - 4.25 (m，1H)，4.42 (s，2H)，7.21 - 7.25 (m， 2H)，7.26 _ 7.32 (m，5H)，7.65 (t，J=7.79 Hz，1H)，7·75 (dd，J=7.89, 1·87 Hz，1H)，7.82 (d，J=1.87 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 375) 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.30 (s，3H)，2.82 (t， 1離析並鑑定為游離鹼。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 3離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。 “Et”係指乙基且“OBn”係指苄氧基
表格1C R21?
R2a、 R1—Ν’
R 化合 物 R R1 R2a R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R8 R9 W X 編號 R2b 83 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R8 R9 w X 1C- 012 Η (ch3)2ch(c h2)2- H H H H H H H c(o) nh2 H C- H N 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0.99 (d，J=6.23 Ηζ， 6H)，1.63 - 1·75 (m，3H)，3.11 - 3·21 (m，2H)，4.46 (s， 2H)，7.60 7.67 (m，2H)，7.88 - 7.91 (m，1H)，7.95 (dt， J=7.73, 1.43 Hz，1H)，8.21 (t，J=l.87 Hz，1H)，8.28 (dd， J=8.10, 2·28 Hz，1H)，9.01 (d，J=2.28 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 298) 2離析並鑑定為鹽酸鹽。
表格1D
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R 3 R 4 V R 6 R7 R8 R9 W X 1D- 012 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H H C- ch3 H C(0)N h2 H H C- H N 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.99 (d，J=6.23 Hz， 6H)，1.63 - 1.76 (m，3H)，2.32 (s，3H)，3.14 - 3.20 (m， 2H)，4.46 (s，2H)，7.34 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.61 (d， J=8.10 Hz，1H)，7.79 (dd，J=7.89, 1·87 Hz，1H)，7.86 (d， J=1.87 Hz，1H)，7.94 (td，J=5.29，2·49 Hz，1H)，8.66 -8.68 (m，1H)· 質譜：（m/z+1 = 3 12) 1D- 022 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H H c- ch3 H C(0)N h2 H H N C- H 84 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R 3 R 4 V R 6 R7 R8 R9 w X 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 1.00 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.62 - 1.75 (m，3H)，2.40 (s，3H)，3.18 - 3.23 (m，2 H)，4.50 (s，2H)，7·58 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.89 (d，J=8.31 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，8.11 (d，J=8.51 Hz，1H)，8·63 (dd， J=8.31，1·87 Hz，1H)，9.05 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 312) 1D- 032 H c H H H H C- ch3 H C(0)N h2 H H N C- H 4 NMR (400 MHz，甲醇-(14)5 0卩1112.4〇(8,311)，3.25-3.33(m，2H)，3.53(dd，J=16.40，7.68Hz，3H)，4.24· 4.31 (m，1H)，4.59 (s，2H)，7.22 - 7.27 (m，3H)，7.31 (dd， J=5.29, 3.22 Hz，2H)，7.56 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.88 (dd， J=8.10，1.66 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，8.06 (d，J=8.31 Hz， 1H)，8.59 (dd，J=8.20, 2.18 Hz，1H)，9.06 (d，J=2.08 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 358) 1D- 042 H 0 〇 H H H H c- ch3 H C(0)N h2 H H C- H N 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.35 (s，3H)，3.27 (dd，J=16.07, 6.74 Hz，2H)，3.52 (dd，J=16.33，8.03 Hz， 2H)，4.27 (t，J=7.26 Hz，1H)，4.56 (s，2H)，7.24 - 7.28 (m，2H)，7.32 (dd，J=5.05, 3.50 Hz，2H)，7.36 (d，J=8.03 Hz，1H)，7.63 (d，J=8.03 Hz，1H)，7.82 (dd，J=7.90, 1.43 Hz，1H)，7.88 (s，1H)，7.93 (dd，J=8.03，2.33 Hz，1H)， 8.68 (d，J=1.81 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 358) 1D- 052 H 0 〇 H H H H C-H H C(0)N h2 H Cl C- H N NMR結果不一致 質譜：（m/z+1 = 378) 1D- 062 Η 0 H H H H C-H H C(0)N h2 H Cl N C- H 85 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R 3 R 4 V R 6 R7 R8 R9 w X iH NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 3.27 - 3.33 (m，2 H) 3.53 (dd，J=16.40, 7·68 Hz，2 Η) 4·28 (t，J=7.27 Hz，1 H) 4.60 (s，2 H) 7.21 - 7.26 (m，2 H) 7.28 - 7.37 (m，2 H) 7.76 (d，J=7.89 Hz，1 H) 8.01 (d，J=8.10 Hz，1 H) 8.13 (s， 2 H) 8.60 (d，J=7.06 Hz，1 H) 9.10 (s，1 H). 質譜：（m/z+1 = 378) 1D- 072 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H CH 3 N H C(0)N H2 H c H3 c- H c- H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.60 - 1.72 (m，3H)，2.19 (s，3H)，2.31 (s，3H)，3.09 -3.14 (m，2H)，4.30 (s，2H)，7.50 (d，J=7.68 Hz，1H)， 7.59 (dd，J=7.99，1.35 Hz，1H)，7.64 (s，1H)，8.90 (d， J=1.25 Hz，1H)，9.12 (d，J=2.08 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 326) 離析並鑑定為游離驗。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 3離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。 5 範例2: 2、2’-二甲基-4’-「（3-甲基-丁基胺基)-甲基1-二茉基-4-魏酸醯胺鹽酸鹽(E2-01)製備：
(Ε2-0Π 10 將（4’-胺基甲醯-2’，2-二甲基-二苯基-4-基甲基)-(3- 甲某-丁某V胺某曱酸#三T鍇（I-2e: 12g，28.3 mmol)溶 86 200826927 於乙酸乙酯中並以20 mL之4.0 Μ含氯化氫的 二氧雜環乙烷處理。室溫攪拌整夜後，在減壓下移除該揮 發物並將所產生的粗產物溶於甲醇中，然後加入乙酸乙酯 去沉澱一白色固狀物，其透過過濾離析。將該固狀物懸浮 5 於異丙醇（lg: 20 mL)中，在迴流加熱20分鐘，並在室溫 攪拌整夜。透過過濾收集所產生的漿液，以冰異丙醇沖 洗，並在直空下乾燥以產生該標顳化合物（Ε2-0Π。 lH NMR (CD3OD): δ 0.97 (d? 6H? J = 6.6 Hz)? 1.6-1.8 (m，3 H)，2.06 (s，3H)，2.07 (s，3H)，3.05-3.15 10 (m，2H)，4.21 (s，2H)，7.13 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.17 (d， 1H，J = 7.9 Hz), 7.38 (d，1H, J = 7.9 Hz)，7.45 (s，1H)， 7.74 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.82 (s，1H). MS: 325 (M+l) 15 範例3: 3f-氮-2-甲基-4f-「（3-甲基-丁基胺基)-甲基1-二茉基-4- 幾酸醯胺鹽酸鹽(E3-01)製備：
(Ε3-0Π 將（4’-胺基甲酿-3 -氣-2’-甲基-二苯基-4 -基甲基)-(3-曱基-丁基）-胺基甲酸第三丁酯a-3e: 12.6g ^ 28.3 mmol) 87 200826927 溶於乙酸乙酯中，並以30 ml之4.0M含氯化氫的 二氧雜環乙烷處理。室溫攪拌24小時之後，在減壓下移 除該揮發物，並藉由將該粗產物溶於曱醇中，並緩慢地添 加乙酸乙酯以沉澱產物來將該產物分離出，透過過濾分 5 離。冷卻至室溫前透過溶10份之熱乙醇來將該固狀物再 結晶。攪拌48小時之後，透過過濾收集所產生的漿液， 以冰乙醇沖洗，以提供如一無色固狀物之該 標顳化合物（Ε3-0Π。 lR NMR (CD3OD): δ 0.99 (d? 6H? J = 6.2 Hz)5 10 1.6-1.8 (m，3 H)，2.29 (s，3H)，3.15-3.30 (m，2H)，4.43 (s，2H)，7.28 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7_41 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.55 (s，1H)，7.68 (d，1H，J = 7.9 Hz), 7.75 (d，1H， J = 7.9)，7.82 (s，1H)· MS: 345 (M+l) 15 範例4: 2-甲基-4 -f(3_曱基丁基胺基)-甲基1 -二笨基_4-破酸酿胺 (E4-01)製備:
(Ε4-0Π 將4’-甲酸某-2-甲某二茉某-4-羧醯胺（I-4a: 4.3 g， 18.0 mmol)和異戊基胺（36.2 mg，0.425 mmol)於 甲醇（100 ml)中化合。12小時之後，以硼氫化鈉（2.10 88 200826927 g，53.9 mmol)處理該反應混合物。1小時之後，以濃氫 氯酸水溶液（37%)處理該反應混合物，並在減壓下移除該 揮發物。自2N氫氧化鈉中取出該殘餘物並以乙酸乙酯萃 取（2次）。以飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗該經化合的有機 5 相，透過硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生該 標題化合物(Ε4-0Π。 lU NMR (400 MHz，氯仿d) δ ppm 0.90 (d， /=6.64 Hz，6 H)，1.36 - 1.47 (m，2 H)，1.65 (dt， /=13.44, 6.67 Hz，1 H)，2.31 (s，3 H)，2.63 - 2.71 (m，2 10 H)，3.83 (s, 2 H)，5.61 (s，1 H)，6.11 (s，1 H)，7.26 (d， /=8.51 Hz，2 H)，7·29 (d，/=8.10 Hz，1 H)，7·38 (d， J=8.31 Hz，2 H), 7.63 (dd，J=7.68, 1.66 Hz，1 H)，7·74 (d，/=1.87 Hz，1 H)· 質譜：（m/z+l= 3 11) 15 轉換成銨鹽-(4’-胺基甲醯-2’-甲基-二苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氯化銨(E4-02): 將（4’-胺基甲醯-2’-甲基-二苯基-4-基甲基H3-甲基-丁基胺基甲酸第三丁酯（I-4b: 8.0 g，23 mmol)溶於 20 甲醇（50 mL)中，並以4M之含氯化氫的二氧雜環乙烷（10 mL)處理。攪拌12小時之後，在減壓下移除該揮發物， 並以己烧滴定所產生的固狀物，然後透過過濾分離以產生 7.1 g無色固狀物之該標題化合物。 200826927 NMR (400 MHz?甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d， J=6.44 Hz，6 H)，1.58 _ 1.65 (m，2 H) 1.66 _ 1.71 (m，1 H)，2.28 (s，3 H)，3.08 - 3.13 (m，2 H)，4.26 (s，2 H)， 7.27 (d，J=8.10 Hz，1 H)，7.44 (d，J=8.31 Hz，2 H)， 5 7·58 (d，J=8.31 Hz，2 H)，7.74 (dd，J=7.99，1.97 Hz，1 H)，7·81 (s，1 H).質譜：（m/z+1 = 311) 使用類似於之前2_甲基·4，·[(3·甲基-丁基胺基）- 甲基]-二苯基-4-羧酸醯胺(Ε4-0Π與（4’-胺基甲醯-2，- 甲基-二苯基-4-基甲基)-(3_甲基-丁基)-氯化銨（E4-02)所 10述之合成法製備下列表格4A和4B中所列之化合物，使 用商業上可得之適當起始物質，使用熟習此藝者熟知之製 備法來製備，或以用於上面其他中間產物之類似方法途徑 來製備。 &
15 表格4A
200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.57 - 1.64 (m，2H)，1.65 - 1.71 (m，1H)，3.06 - 3.12 (m，2H)，4.25 (s，2H)，7.54 - 7.61 (m，3H)，7.77 - 7.89 (m， 4H)，8.16 (t，J=1.76 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 297) 4A- 022 H (ch3)2ch(c h2)2- H H H H H H F C(0 )NH 2 H H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.96 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1·58 - 1.64 (m，2H)，1.68 (dd，J=13.19, 6·54 Hz，1H)， 3.05 3.12 (m，2H)，4.24 (s，2H)，7.32 (dd，J=10_80, 8.72 Hz，1H)，7.59 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.73 (d，J=8.51 Hz， 2H)，7.82 (ddd，J=8.62，4.78，2.60 Hz，1H)，8.06 (dd， J=6.85, 2.49 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 315) 4A- 032 H 〇>- H H H H H H F C(0 )NH 2 H H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 3.21 (dd，J=16.30, 6·75 Hz，2H)，3.47 (dd，J=16.20，8.10 Hz，2H)，4.17 (t， J=7.48Hz，lH)，4.35(s，2H)，7.19-7_23(m，2H)，7.25-7.29 (m，2H)，7.32 (dd，J=10.69，8.62 Hz，1H)，7.64 (d， J=8.31 Hz，2H)，7.74 (d, J=8.51 Hz，2H)，7.83 (ddd， J=8.67，4.72，2.60 Hz，1H)，8.06 (dd，J=7.06，2.49 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 361) 4A- 042 H (CH3)2CH(C h2)2- H H H H H F H C(0 )NH 2 H H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.57 - 1.64 (m，2H)，1.65 - 1.71 (m，1H)，3.06 3.12 (m，2H)，4.25 (s，2H)，7.61 (ddd，J=1 1.42, 4.46, 2.39 Hz， 4H)，7.81 (ddd，J=8.41，2.08，1.97 Hz，2H)，8.00 (t， J=1.56 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 315) 91 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4A- 052 Η (ch3)2ch(c h2)2- H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4〕 H)，1.58 1.64 (m，2 H)，1 H)，3.08 - 3.13 (m，2 H)，4.2 (t，J=7.58 Hz，1 H)，7.61 (dt (s，1 H)，7.89 - 7.93 (m，2 H) 丨 δ ppm 0.98 (d，J=6.64 Hz，6 • 69 (dd，J=13.19，6.75 Hz，1 5 (s，2 H)，7.52 (s，2 H)，7.55 ，J=7.73, 1.53 Hz，1 H)，7.71 4A- 061 H u H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.18 - 1.29 (m，1 H)， 1.54 - 1.64 (m，2 H)，1.80 (ddd，J=10.02, 6.59, 3.53 Hz，1 H)，1.83 - 1.92 (m，1 H)，2.43 (d，J=6.85 Hz，2 H)，3.15 (dd，J=ll.ll，9.66 Hz，1 H)，3.33 - 3.44 (m，1 H)，3.76 (s， 2 H), 3.81 (ddd，J=ll.ll，3.53, 3.43 Hz，1 H)，3·90 _ 3.98 (m，1 H)，7.35 (s，2 H)，7.49 7.55 (m，2 H)，7·58 7·63 (m，1 H)，7·86 - 7.90 (m，1 H)，7.91 (t，J=1.45 Hz，1 Η). 質譜（m/z+1 = 359)· 4A- 072 H H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.57 1.67 (m，1 H)， 1.90 - 2.00 (m，2 H)，2.08 - 2.17 (m，1 H)，3.01 (dd， J=12.67, 9.97 Hz，1 H)，3.21 (dd，J=12.77, 2-80 Hz，1 H)， 3.78 - 3.86 (m，1 H)，3.92 (dt，J=8.31，6.75 Hz，1 H)，4.16 -4.23 (m，1 H)，4.26 - 4.34 (m，2 H)，7.49 7.58 (m，3 H)，7.62 (ddd，J=7.89，1.45，1.25 Hz，1 H)，7.72 (d， J=1.45 Hz，1 H)，7.89 - 7.91 (m，1 H)，7.93 (td，J=3.06, 1.77 Hz，1 H)· 質譜（m/z+1 = 345). 4A- 082 H H H H c 1 H H H c(o )NH 2 H H H 92 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.25 1.36 (m，1 H)， 1.61 - 1·71 (m，5 H)，3·14 (d，J=15.78 Hz，2 H)，3.40 (td， J=1 1.78, 1.76 Hz，2 H)，3.92 (dd，J=11.01，3.95 Hz，2 H)， 4.26 (s，2 H)，7.50 - 7.58 (m，3 H)，7.62 (ddd，J=7.79, 1.56，1.45 Hz，1 H)，7.73 (d，J=1.45 Hz，1 H)，7.92 (dq， J二 1.76, 1.63 Hz，1 H)· 質譜（m/z+1 = 373). 4A- 092 H (CH3)2CHO(C h2)2- H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.20 (d，J=6.02 Hz，6 H)，3.22 - 3.27 (m，2 H)，3.62 - 3.69 (m，1 H)，3.69 3.74 (m，2 H)，4.29 (s，2 H)，7.50 - 7.54 (m，2 H)，7.56 (d， J=7.68 Hz，1 H)，7.61 (dt，J=7.68, 1.56 Hz，1 H)，7.71 (d， J=1.04 Hz，1 H)，7.89 7.91 (m，1 H)，7.92 (dt，J=3.17, 1.64 Hz，1 H)· 質譜（m/z+1 = 347). 4A- 101 H h3c H3ct> H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.34 (d，J=18.48 Hz， 6 H)，2.69 (d，J=6.02 Hz，2 H)，3.62 (dd，J=8.20, 6.54 Hz， 1 H)，3.83 (s，2 H), 4.05 (dd，J=8.20, 6.33 Hz，1 H)，4.25 (t，J=6.23 Hz，1 H)，7.36 (d，J=0.83 Hz，2 H)，7.51 - 7.54 (m，2 H)，7.60 (ddd，J=7.89, 1.56, 1.35 Hz，1 H)，7.88 (dt， J=7.68, 1.56 Hz，1 H)，7.91 (t，J=1.56 Hz，1 H). 質譜（m/z+1 = 375). 4A- II1 H a> H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H 93 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.92 - 2.01 (m，1 H)， 2.35 - 2.44 (m，1 H)，2.78 - 2.87 (m，1 H)，3.06 (ddd， J=15.99, 8.51，4.57 Hz，1 H)，3·83 3.92 (m，2 H)，4·29 (t，J=6.54 Hz，1 H)，7.16 - 7.24 (m，3 H)，7.35 - 7.43 (m， 3 H)，7.52 (t，J=7.68 Hz，1 H)，7.56 - 7.62 (m，2 H)，7.87 (dt，J=7.84, 1.48 Hz，1 H)，7.91 - 7.92 (m，1 H)· 質譜（m/z+1 = 377). 4A- 121 H 6 H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.27 - 1.38 (m，1 H)， 1.46 - 1.59 (m，4 H)，1.83 (dd，J=4.05, 1.76 Hz，1 H)，2.59 -2.68 (m，2 H)，3.40 - 3.50 (m，2 H)，3.76 - 3.85 (m，2 H)，3.97 (dt，J=11.42，1.97 Hz，1 H)，5.75 (s，1 H)，6.14 (s，1 H)，7.26 - 7.30 (m，2 H)，7.45 - 7·53 (m，2 H)，7·60 (ddd，J=7.79，1.56，1.45 Hz，1 H)，7.81 (dt，J=7.68，1.45 Hz，1 H)，7.84 (t，J=1.56 Hz，1 H)· 質譜（m/z+1 = 359)· 4A- 131 H cK H H H c 1 H H H C(0 )NH 2 H H H 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.22 - 1.34 (m，1 H)， 1.45 - 1.54 (m，2 H)，1.59 - 1.65 (m，1 H)，1.66 - 1.75 (m， 1 H)，1.78 - 1.89 (m，3 H)，2.74 (t，J=6.85 Hz，2 H)，3.33 -3.44 (m，2 H)，3.81 (s，2 H)，3.95 (dt，J=11.26, 2.05 Hz， 1 H)，5.76 (s，1 H)，6.14 (s，1 H)，7.26 - 7.30 (m，2 H)， 7.46 (s，1 H)，7.50 (t，J=7.68 Hz，1 H)，7.60 (dt，J=7.68, 1.45 Hz，1 H)，7.81 (dt，J=7.68，1.45 Hz，1 H)，7.85 (t， J=1.56 Hz，1 H)· 質譜（m/z+1 = 373). 離析並鑑定為游離鹼。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 3離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。 94 200826927
表格4B
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 012 Η (CH3)2CH( ch2)2_ H H H H H H C(0)N h2 H H H H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Ηζ，6 H)，1.57 - 1.64 (m，2 H)，1.65 1.71 (m，1 H)，3.06 - 3·12 (m，2H)，4.25(s，2H)，7.59(d，J=8.51Hz，2H)，7.73-7.80 (m，J=16.25，8.57，2.08，1.97 Hz，4 H)，7.96 (d， J=8.72 Hz? 2 H). 質譜：(m/z+l= 297). 4B- 022 H (ch3)2ch( ch2)2. H H H H CF 3 H C(0)N h2 H H H H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.95 - 0.98 (m，6 H)， 1.58 - 1.64 (m，2 H)，1.66 - 1.73 (m，1 H)，3.07 - 3.12 (m， 2 H)，4.27 (s，2 H)，7.46 (t，J=7.68 Hz，3 H)，7.56 - 7.60 (m，2 H)，8.15 (dd，J=8.10, 1.87 Hz，1 H)，8.32 (d，J=1.66 Hz，1 H)· 質譜：（m/z+1 = 365)· 4B- 032 H 苄基 H H H H c H3 H C(0)N h2 H H H H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.28 (s，3 H)，4.29 (s， 2 H)，4.30 (s，2 H)，7.27 (d，J=7.89 Hz，1 H)，7.43 - 7.52 (m，7 H)，7.57 (d，J=8.31 Hz，2 H)，7.74 (dd，J=7.89, 1.45 Hz，1 H)，7.81 (d，J=2.08 Hz，1 H). 質譜：（m/z+1 = 33 1 )· 4B- 042 H α> H H H H c H3 H C(0)N h2 H H H H 95 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 屯 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.29 (s，3 H)，3.19 (dd，J=16.61，6·64 Hz，2 H)，3.49 (dd，J=16.20, 7·89 Hz, 2 H)，4.14 4.22 (m，1 H)，4.36 (s，2 H)，7.21 - 7.25 (m，2 H)，7.26 - 7.31 (m，3 H)，7.44 - 7.47 (m，2 H)，7.62 (d， J=8.31 Hz，2 H)，7.74 (dd，J=7.89, 1.87 Hz，1 H)，7·81 (d， J=1.87 Hz，1 H)· 質譜：（m/z+1 = 357). 4B- 052 H H H H H C H3 H C(0)N h2 H H H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-(14)3卩？1111.25(8,2 11)，1.57-1·67 (m，5 H)，2.26 (s，3 H)，3.08 - 3.13 (m，2 H)，3·38 (td，J=1 1.83, 2.07 Hz，2 H)，3.90 (dd，J=1 1.62, 4.56 Hz，2 H)，4.23 (s，2 H) 7.24 (d，J=8.09 Hz，1 H)，7.42 (d，J=8.30 Hz，2 H)，7.55 (d，J=8.09 Hz，2 H)，7.72 (dd，J=7.88, 1.87 Hz，1 H)，7.79 (d，J=1.66 Hz，1 H)· 質譜：（m/z+1 = 353). 4B- 062 H (CH3)2CHO (ch2)2- H H H H c h3 H C(0)N h2 H H H H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.18 (d，J=6.02 Hz，6 H)，2.26 (s，3 H)，3.20 - 3.23 (m，2 H)，3.61 - 3.66 (m，1 H)，3.69 (t，J=5.39, 4.98 Hz，2 H)，4.26 (s，2 H)，7.25 (d， J=7.88 Hz，1 H)，7.42 (d，J=8.30 Hz，2 H)，7.55 (d，J=8.30 Hz，2 H)，7.72 (dd，J=7.99, 1.97 Hz，1 H)，7.78 (s，1 H). 質譜：（m/z+1 = 327). 4B- 072 H H H H H c H3 H C(0)N h2 H H H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.55 1.64 (m，1 H)， 1.89 - 1.98 (m，2 H)，2.06 2.14 (m，1 H)，2.27 (s，3 H)， 2.98 (dd，J=12.76, 10.06 Hz, 1 H)，3.18 (dd，J=12.86, 2.90 Hz，1 H)，3.79 (dt，J=8.45，6.77 Hz，1 H)，3.90 (dt， J=8.30, 6.74 Hz，1 H)，4.13 - 4_20 (m，1 H)，4.23 - 4.31 (m，2 H)，7.25 (d，J=7.88 Hz，1 H)，7.41 (d，J=8.30 Hz，2 H)，7.56 (d，J=8.30 Hz，2 H)，7.72 (dd，J=7.88, 1.45 Hz，1 H)，7.78 (s，1 H)· 質譜：（m/z+1 = 341). 96 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 082 Η H H H H C H3 H C(0)N h2 H H H H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 1.99 - 2.08 (m，2Η)， 2.27 (s，3H)，2·73 (t，J=7.58 Hz，2H)，3·05 - 3.11 (m，2 H)，4.24 (s，2H)，7.17 - 7.23 (m，3H)，7.25 - 7.30 (m，3 H)，7.42 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.54 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.74 (dd，J=7.99, 1.97 Hz，1H)，7.81 (d，J=1.87 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 359). 4B- 092 H H H H H c H3 H C(0)N h2 H H H H 巾 NMR (400 MHz，T，-d4)5ppm2.29(s，3H)，2.96-3.06(m,2H)，3.30 - 3.34 (m，2H)，4.29(s，2H)，7.25-7.31 (m，4H)，7.31 7.37 (m，2H)，7.44 (d，J=8.31 Hz， 2H)，7.59 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.74 (dd，J=7.89，1.87 Hz， 1H)，7.81 (d，J=1.45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 345)· 4B- 102 H 3 -氯-τ基 H H H H c H3 H C(0)N h2 H H H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.29 (s，3H)，4.30 (s， 2H)，4.32 (s，2H)，7.27 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.42 - 7.49 (m， 5H)，7.59 (td，J=3.11，1.87 Hz，3H)，7.74 (dd，J=7.99, 1·97 Hz，1H)，7.81 (d，J=1.87 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 365)· 4B- II2 H [>^y、 H H H H c H3 H C(0)N h2 H H H H 巾 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 0.13 - 0.18 (m，2H)， 0.54 (ddd，J=7.99，5.92，4·36 Hz，2H)，0.72 - 0.81 (m， 1H)，1.59 - 1.66 (m，2H)，2.28 (s，3H)，3.12 - 3.20 (m， 2H)，4.27 (s，2H)，7.27 (d，J=7.89 Hz，1H)，7·44 (d， J=8.31 Hz，2H)，7.58 (d，J=8.10 Hz，2H)，7.74 (dd， J=7.99, 1.77 Hz，1H)，7.81 (d，J=1.45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 309). 4B- 122 H (CH3)2CH( CH2)2- H H H H F H C(0)N h2 H F H H 97 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.94 1.57 - 1.64 (m，2H)，1.66 - 1.71 (m，1H)，： 2H)，4.26 (s，2H)，7.56 7.64 (m，6H)· 質譜：（m/z+1 = 333). 0.98 (m，6H)， 3.04 - 3.13 (m, H H H H H H C(0)N h2 H C H3 H H 4B- 131 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.56 (s，2H)，2.33 (s， 3H)，4.00 (s，4H)，7.20 (s，4H), 7.30 (dd，J=7.89, 2.91 Hz， 3H)，7.50 (s，2H)，7.64 (dd，J=7.79, 1.77 Hz，1H)，7.75 (d， J=1.45 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 343). H (ch3)2ch( ch2)2- H H H H C h3 H C(0)N h2 H c H3 H H 4B- 142 4B 152 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.59 - 1.65 (m，2H)，1.66 - 1.76 (m，1H)，2.03 (s， 6H)，3.08 - 3.14 (m，2H)，4.26 (s，2H)，7.25 (d，J=8.10 Hz， 2H)，7.60 - 7.64 (m，4H)· 質譜：（m/z+1 = 325). H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H C(0)N h2 F H H H lU NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 0.97 (d， J=6.44 Hz， 6H)，1.57 - 1.63 (m，2H，）1.69 (dt，J=13.24, 6·57 Hz，1H)， 3.06 - 3.12 (m，2H)，4.25 (s，2H)，7.53 (dd，J=12.35, 1.77 Hz，1H)，7.60 (tt，J=6.15，1·95 Hz，3H)，7.80 (d，J=8.51 Hz，2H)，7.91 (t，J=7.99 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 325). σ
H H _ C h3 H H H H C(0)N h2 H H H 4B· 162 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.31 (s，3H)，3.07 (t， J=5.19 Hz，2H)，3.92 (s，2H)，4.11 (t，J=5.09 Hz，2H)， 5.66 (s，1H), 6.10 (s，1H)，6.89 - 6.96 (m，3H)，7.24 - 7.30 (m，4H)，7.41 (d，J=8.10 Hz，2H)，7.63 (dd，J=7.89，1.66 Hz，1H)，7.74 (d，J=1.45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 361). 98 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 172 Η 3-氟基_ T基 H H H H H H C(0)N h2 H C H3 H H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 2.26 (s，3Η)，4.29 (s， 4Η)，7·19 (td，J=8.56, 2·39 Ηζ，1Η)，7.23 - 7.33 (m，3Η)， 7·42 (d，J=7.88 Hz，2H)，7·44 - 7·50 (m，1H)，7.55 (d， J=8.09 Hz，2H)，7.71 (d，J=7.88 Hz，1H)，7.78 (s，1H). 質譜··（m/z+1 = 349). 4B- 182 H h3c— h3c H H H H H H C(0)N h2 H c H3 H H 巾 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 1.41 (s，6H)，2.26 (s， 3H)，3.02 (s，2H)，4.15 (s，2H)，4.23 (s，2H)，6.70 (d, J=8.09 Hz，1H)，7.19 (dd，J=8.19，1.97 Hz，1H)，7·25 (d， J=7.88 Hz, 2H)，7.41 (d，J=8.30 Hz，2H)，7.53 (d，J=8.30 Hz，2H)，7-71 (dd，J=7.68，1·66 Hz，1H)，7.78 (d，J=1.87 Hz，1H). 質譜··（m/z+1 = 401)· 4B- 192 H h3c ch3 H H H H H H C(0)N h2 H c h3 H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.85 (s，6H)，2.24 (s， 3H)，3.87 (s，2H)，7.21 (d，J=7.88 Hz，1H)，7.34 - 7.41 (m， 5H)，7.45 - 7.50 (m，1H)，7.54 (td，J=6.59，1.76 Hz，2H)， 7.62 - 7.65 (m，2H)，7.70 (dd，J=7.99, 1·97 Hz，1H)，7.77 (d，J=1.87 Hz，1H·) 質譜：（m/z+1 = 359)· 4B- 202 H H H H H H H C(0)N h2 H c H3 H H 99 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 2.26 (s, 3H)，3.21 (t， J=8.71 Hz，2H)，4.17 (s，2H)，4.23 (s，2H)，4.55 (t，J=8.82 Hz，2H)，6.76 (d，J=8.30 Hz，1H)，7.19 (dd，J=8.19，1.97 Hz，1H)，7.24 (d，J=7.88 Hz，1H), 7.31 (s，1H)，7.41 (d， J=8.30 Hz，2H)，7.53 (d，J=8-30 Hz, 2H)，7.71 (dd， J=7.88, 1.87 Hz，1H)，7.78 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 373)· 4B- 212 H c 9 H H H H H H C(0)N h2 H C h3 H H 4 NMR (400 MHz，f，-d4)3ppm2.26(s，3H)，2.29-2.39 (m，1H)，2.59 2.69 (m，1H)，3.01 (ddd，J=16.39, 8.92, 4·56 Hz，1H)，3.18 - 3.23 (m，1H)，4.32 (s，2H) 4.90 (dd，J=7.88,4.15Hz，lH)，7.24(d，J=7.88Hz，lH)，7.30-7.34 (m，1H)，7.37 - 7.43 (m，4H)，7.56 (d，J=8.30 Hz， 2H)，7.60 (d，J=7.47 Hz，1H)，7.71 (dd，J=7.68，1.66 Hz， 1H)，7.78 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 357). 4B- 222 H H H H H H H C(0)N h2 H C h3 H H 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 2.16 (s，3H)，2.26 (s， 3H)，2·37 - 2.48 (m，2H)，4.33 4.42 (m，4H)，4.60 (t， J=4.77 Hz，1H)，6.89 (t，J=7.47 Hz，1H)，7.17 - 7.26 (m， 3H)，7.42 (d，J=8.09 Hz，2H)，7.58 (d，J=7.88 Hz，2H)， 7.71 (d，J=8.09 Hz, 1H)，7.78 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 387). 4B- 232 H 9 Cl X H H H H H H C(0)N h2 H C h3 H H 100 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 3d ppm 1.33 - 1.37 (m，2H)， 1·48 - 1·52 (m，2H)，2·23 (s，3H)，4.18 (s，2H)，7.21 (d， J=7.88 Hz，1H)，7·35 - 7.43 (m，4H)，7·48 - 7.51 (m，2H)， 7.58 (td，J=4.41，1·76 Hz，1H)，7.68 7.72 (m，2H)，7.77 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 391)· 4B- 242 H H H H H H H C(0)N h2 H C h3 H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.27 - 1.39 (m，2H)， 1.45 - 1.49 (m，2H)，2.23 (s，3H)，4.15 (s，2H)，7.21 (d， J=8.09 Hz，1H)，7.38 (ddd，J=15.40，6.28, 2·18 Hz，5H)， 7·45 - 7.54 (m，2H)，7.62 - 7.66 (m，2 H)，7.70 (dd， J=7.68, 1.66 Hz，1H)，7.77 (d，J=1.87 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 357). 4B- 252 H H3C CH3 V Cl H H H H H H C(0)N h2 H c H3 H H iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.85 (s，6 H) 2.24 (s， 3 H) 3.92 (s，2 H) 7.21 (d，J=7.88 Hz，1 Η) 7·38 (s，4 H) 7.49 - 7.59 (m，3 H) 7.67 (t，J=1.56 Hz，1 H) 7.70 (dd， J=7.88, 1.45 Hz，1 H) 7.77 (s，1 H) 質譜：（m/z+1 = 393)· 4B- 262 H 2-氟基- 苄基 H H H H H H C(0)N h2 H c H3 H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.28 (s，3H)，4.35 (s， 4H)，7.24-7.31(m，3H)，7.44(d，J=8.51Hz，2H)，7.49-7.57 (m，2H)，7.59 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.74 (dd，J=7.89, 1.87 Hz，1H)，7.81 (d，J=1.45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 349). 101 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 272 Η ch3 00^ H H H H H H C(0)N h2 H C H3 H H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 1.82 (d，J=7.06 Ηζ， 3H)，2.26 (s，3H)，4.00 (d，J=13.08 Hz，1H)，4.25 (d， J=13.29 Hz，1H)，4.64 - 4.70 (m，1H)，7.23 (d，J=8.10 Hz， 1H)，7.39 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.47 (d，J=8.31 Hz，2H)， 7.55 7.63 (m，3H)，7.72 (dd，J=7.89, 1.87 Hz，1H)，7.79 (d，J=1.45 Hz，1H)，7.91 7.96 (m，2H)，8.01 8.05 (m， 2H). 質譜··（m/z+1 = 395). 4B- 282 H 0.1"" H H H H H H C(0)N h2 H c H3 H H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.91 - 2.03 (m, 2H)， 2.15 - 2.24 (m，1H)，2.28 (s，3H)，2.29 - 2.37 (m，J=11.21 Hz，1H)，2.81 - 2.90 (m，J=5.81 Hz，1H)，2.97 (ddd， J=11.52, 5.71，5.61 Hz，1H)，4.31 - 4.39 (m，2H)，4.58 (t， J=4.98 Hz，1H)，7.24 - 7.31 (m，3H)，7.35 (td，J=7.42, 1·56 Hz，1H)，7.39 - 7.46 (m，3H)，7.59 (d，J=8.31 Hz， 2H)，7.73 (dd，J=7.99，1·97 Hz，1H)，7.81 (d，J=1.25 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 371 )· 4B- 292 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H C(0)N h2 H Cl H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.58 - 1.64 (m，2H)，1.66 - 1.71 (m，1H)，3.08 - 3.13 (m，2H)，4.26 (s，2H)，7.47 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.58 (ddd， J=16.14，6.28，2.08 Hz，4H)，7.87 (dd，J=8.10，1.87 Hz， 1H)，8.03 (d，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 33 1). 4B- 302 H H H H H H H C(0)N h2 H Cl H H 102 200826927 化合 R2a 物 編號 R R1 R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 3·20 (dd，J=16.20, 6·64 Hz，2H)，3.48 (dd，J=16.30, 7·99 Hz，2H)，4.15 - 4.22 (m，1H)，4.37 (s，2H)，7.21 - 7.25 (m，2H)，7.26 - 7.31 (m， 2H)，7·47 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.57 (d，J=8.31 Hz，2H)， 7.64 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.86 - 7.90 (m，1H)，8.03 (d， J=1.87 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 377)·
H
H H 麵 C h3 H H H H C(0)N h2 H H H 4B 312 ^ NMR (400 MHz，甲醇-〇14)3卩卩1112.29(8,311)，2.94-3.01 (m，1H)，3.30 - 3.36 (m，2H)，3·41 - 3.48 (m，1H)， 4.36 (d，J=4.57 Hz，2H)，5.07 - 5.15 (m，J=9.63，9.63, 6.59, 3.01 Hz，1H)，6.82 - 6·90 (m，2H)，7.10 _ 7.15 (m， 1H)，7.20 - 7.23 (m, 1H)，7.27 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.45 (d，J=8.10 Hz，2H)，7.60 (d，J=8.10 Hz，2H)，7.74 (dd， J=7.99, 1.97 Hz，1H)，7.81 (d，J=l.45 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 373).
H
H H
H
H C H3
H C(0)N H2
H C H3
H
H 4B- 322 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.04 (s，6H)，3.21 (dd，J=16.20，6.64 Hz，2H)，3.48 (dd，J=16.20，8.10 Hz， 2H)，4.20 (t，J=7.48 Hz，1H)，4_37 (s，2H)，7.20 7.24 (m， 2H)，7.25 7.30 (m，4H)，7_63 (s，2H)，7.67 (d，J=8.10 Hz， 2H). 質譜：（m/z+1 = 371)·
4B- 332 H Q H H H H H H C(0)N H C H h2 H 103 200826927 化合 R2a 物 編號 R R1 R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 巾 NMR (500 MHz，f，-d4)5ppm2.31(s，3H)，2.36-2.43 (m，J=9.27, 9.27, 4_41，4.28 Hz，1H)，2.66 2.73 (m， 1H)，3.04 - 3.10 (m，1H)，3.27 (dd，J=16.07, 7·78 Hz，1H)， 4.37 (s，2 H) 4.95 (dd，J=7.91，4.02 Hz，1H)，7.29 (d， J=8.03 Hz，1H)，7.36 - 7.40 (m，1H)，7.43 - 7.48 (m，4H)， 7.61 (d，J=8.03 Hz，2H)，7.65 (d，J=7.52 Hz，1H)，7.76 (d， J=8.03 Hz，1H)，7.84 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 357).
H
H H C h3 H H H H C(0)N h2 H H H 4B· 342 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 2·40 (m，1H)，2·63 - 2·69 (m， 3·27 (m，J=7.89 Hz，1H)，4·34 4·36 Hz，1H)，7.26 (d，J=8.10 1H)，7.40 - 7.45 (m，4H)，7.57 (d，J=7.27 Hz，1H)，7.73 (dd，J: (d，J=l_45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 357). ppm 2.28 (s? 3H)? 2.32 -1H)，3.05(s，1H)，3.20-(s，2H) 4.92 (dd，J=7.89, Hz，1H)，7.32 - 7.37 (m， (d，J=8.31 Hz，2H)，7.61 =7.99，1.97 Hz，1H)，7.81
H
H H C h3 H H H H C(0)N h2 H H H 4B- 352 H NMR (400 MHz，T，-d4)5ppm2.29(s，4H)，2.73-2.85 (m，3H)，3.14 3·20 (m，2H)，3.24 (d，J=7.06 Hz， 2H)，4.31 (s，2H)，7.11 - 7.15 (m，2H)，7.18 - 7.22 (m， 2H)，7.27 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.45 (d，J=8.10 Hz，2H)， 7.61 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.74 (dd，J=8.10，1·66 Hz，1H)， 7.81 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 371). 4B 362
H
H H C h3 H H H H C(0)N h2 H H H 104 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.31 (s，3H)，2.52 (s， 1H)，2.70 (d，J=16.33 Hz，1H)，3·07 (d，J=5.70 Hz，1H)， 3.13 - 3.18 (m，1H)，3.22 - 3.26 (m，1H)，4.04 (dd， J=1 1.53, 6.87 Hz，1H)，4.30 (dd，J=11.27，1.94 Hz，1H)， 4.34 (s，2H)，6.79 (d，J=8.55 Hz，1H)，6.88 (t，J=7.00 Hz， 1H)，7.09 (d，J=7.52 Hz，2H)，7.30 (d，J=8.03 Hz，1H)， 7.48 (d，J=7.78 Hz，2H)，7.62 (d，J=7.78 Hz，2H)，7.77 (d， J=8.55 Hz? 1 H)? 7.84 (s? 1H). 質譜：（m/z+1 = 387)· 4B- 372 H H H H H H H C(0)N h2 H Cl H H ^ NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 1.32 (s，2H)，1.66 (s， 4H)，3.11 - 3.16 (m，2H)，3.37 - 3.46 (m，3H)，3.93 (s， 2H)，4.27 (s，2H)，7.46 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.55 - 7.61 (m， 4H)，7.87 (dd，J=7.89，1·87 Hz，1H), 8.03 (d，J=1.66 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 373). 4B- 382 H H H H H H H C(0)N h2 H Cl H H ^ NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 2.32 - 2.40 (m，1H)， 2.61 2.71 (m，1H)，3.05 (dd，J=12.98, 7.99 Hz，1H)，3.20 -3.27 (m，1H)，4.35 (s，2H)，4.92 (dd，J=7.99, 4·05 Hz， 2H)，7.32 - 7.37 (m，1H)，7.40 7.42 (m，2H)，7_46 (d， J=8.10 Hz，1H)，7.54 - 7.63 (m，5H)，7.87 (dd，J=7.99, 1.76 Hz, 1H)，8.03 (d，J=1.87 Hz, 1H). 質譜：（m/z+1 = 377). 4B- 392 H H H H H H H C(0)N h2 H Cl H H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-〇14)5卩？1111.17(8,211)，1.54-1.62 (m? 2H)? 1.64 - 1.76 (m9 3H)? 1.80 - 1.88 (m5 4H)? 3.06 3.12 (m，2H)，4.26 (s，2H)，7.47 (d，J=7.89 Hz，1H)， 7.58 (ddd，J=15.52, 6.18, 2.18 Hz，4H)，7.87 (dd，J=8.10, 1·87 Hz，1H)，8.03 (d，J=1.66 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 357). 105 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 402 Η c 广/、 y H H H H H H C(0)N h2 H C h3 H H 咕 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 1.31 - 1.41 (m，2Η)， 1.67 - 1.73 (m，2H)，1·97 - 2.06 (m，1H)，3.00 (d，J=7.06 Hz，2H)，3.42 (td，J=11.94, 2.08 Hz，2H)，3·93 - 3.98 (m， 2H) 4·28 (s，2H)，7.27 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.45 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.59 (d，J=8.10 Hz，2H)，7.74 (dd，J=7.89，1.87 Hz，1H)，7.81 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 339). 4B- 412 H CH3 H H H H H H C(0)N h2 H c h3 H H 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.76 (d，J=7.00 Hz， 3H)，2·30 (s，3H)，4.00 (d，J=12.96 Hz，1H)，4.22 (d， J=12.96 Hz，1H)，4.51 (q，J=6.74 Hz，1H)，7.28 (d，J=8.03 Hz，1H)，7.44 (d，J=8.03 Hz，2H)，7.49 - 7.56 (m，7H)， 7.76 (dd，J=7.91，1·43 Hz，1H)，7.83 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 345)· 4B- 422 H ch3 (y式 H H H H H H C(0)N h2 H c h3 H H 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.76 (d，J=7.00 Hz， 3H)，2.30 (s，3H)，4.00 (d，J=13.22 Hz，1H)，4.22 (d， J=12.96 Hz，1H)，4.51 (q，J=7.08 Hz，1H)，7.28 (d，J=8.03 Hz，1H)，7.44 (d，J=8.29 Hz，2H)，7.49 7.56 (m，7H)， 7.71 7.79 (m，1H)，7.83 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 345)· 4B- 432 H 0 H H H H H H C(0)N h2 H c h3 H H 106 200826927 化合 R2a 物 編號 R R1 R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 ^ NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.31 (s，3H)，4.48 (s， 2H)，4·64 (s，2H)，7.30 (d，J=8.03 Hz，1H)，7.49 (d， J=8.03 Hz，2H)，7.70 (d，J=8.29 Hz，2H)，7.77 (dd， = 8_03, 1.81 Hz, 1 H)，7.84 (s，1H)，8.16 (dd，J=8.29, 5.70 Hz，1H)，8.78 (d，J=8.03 Hz，1H)，8.97 (d，J=5.70 Hz， 1H), 9.13 (d，J=1.30 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 332).
H or"
H H C h3 H H H H C(0)N h2 H H H 4B 442 巾 NMR (500 MHz，甲醇麵d4) δ ppm 2.32 (s，3H)，4.41 (s， 2H)，4.47 (s，2H)，7.32 (t，J=8.68 Hz，2H)，7.45 7.50 (m， 2H)，7.53 (d，J=8.03 Hz，1H)，7.64 (d，J=8.03 Hz，2H)， 7·78 (d，J=1.56 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，7.92 - 7.96 (m，1H)， 8.71 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 332)· H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H C(0)N h2 H 0 B n H H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.99 (d， J=6.74 Hz， 4B 452 6H)，1.56 - 1.64 (m，2H)，1.66 - 1.74 (m，1H)，3.07 - 3.11 (m，2H)，4.24 (s，2H)，5.18 (s，2H)，7.28 - 7.35 (m，3H)， 7.35 - 7.39 (m，2H)，7.44 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.53 (d， J=8.29 Hz，2H)，7.60 (dd，J=7.91，1.17 Hz，1H)，7.69 (d， J=8.03 Hz，2H)，7.73 (d，J=1.30 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 403)·
H (CH3)2CH( ch2)2-
H H
H
H
H
H C(0)N H2
H )C h
H
H 4B· 462 巾 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.00 (d，J=6.48 Hz， 6H)，1.61 1.66 (m，2H)，1.68 - 1.75 (m，1H)，3.10 - 3.14 (m，2H)，3.88 (s，3H)，4.26 (s，2H)，7.41 (d，J=7.78 Hz， 1H)，7.54 - 7.58 (m，3H)，7.62 (d，J=1.56 Hz，1H)，7.65 (d，J=8.29 Hz，2H)· 質譜：（m/z+1 = 327)· 4B- 472
H
(CH3)2CH( CH2)2- H H H H H H C(0)N H )H H H 107 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 lU NMR (500 MHz,甲醇-d4) δ ppm 1.00 (d， J=6.48 Hz， 6H)，1.61 - 1.66 (m，2H)，1.68 - 1.76 (m，1H)，3.09 - 3·13 (m，2H)，4.26 (s，2H)，7·37 - 7.43 (m，3H)，7·55 (d，J=8.03 Hz，2H)，7.73 (d，J=8.03 Hz，2H)· 質譜：（m/z+1 = 3 13)· 4B 482 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H C(0)N h2 H it H H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.64 Hz， 6H)，1.08(t，J=7.57Hz，3H)，1.59 - 1.66 (m，2H)，1.67-1.75 (m，1H)，2.64 (q，J=7.60 Hz，2H)，3.07 - 3.15 (m， 2H)，4.27 (s，2H)，7·24 (d，J=8.09 Hz，1H)，7.43 (ddd， J=8.19, 1.97, 1.87 Hz，2H)，7.56 - 7.61 (m，2H)，7.74 (dd， J=7.88, 1.87 Hz，1H)，7.86 (d，J=1.87 Hz，1H)· 質譜:(m/z+1 = 325)· 4B- 492 H (CH3)2CH( ch2)2_ H H H H Cl H C(0)N h2 H 〕h3 H H lU NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d， J=6.64 Hz， 6H)，1.58 1.65 (m，2H)，1.66 - 1.71 (m，1H)，2.11 (s; 3H)，3.07 3.15 (m, 2H)，4.27 (s，2H)，7.31 (dt，J=8.31; 1.87 Hz，2H)，7.60 7.64 (m，2H)，7.76 (d，J=1.04 Hz: 1H)，7.85 (d，J=2.28 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 345)· 4B 501
H
H H C h3 F H H C(0)N h2 H H H F 巾 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.23 - 1.34 (m, 2H)， 1.43 — 1.50 (m，2H)，1.53 - 1.63 (m, 3H)，2.30 (s，3H)， 2.64 — 2.69 (m，2H)，3.36 (td，J=11.78，1·76 Hz，2H)， 3.87 - 3.98 (m，4H)5.83(s，lH)，6.14(s，lH)，6.81- 6.87 (m，2H)，7.25 (t，J=3.95 Hz，1H)，7.64 (dd，J=7.89, 1.87 Hz，1H)，7.74 (d，J=1.87 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 389) 4B 512
H H H F H C h3 H C(0)N H H H h2 F 108 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.26 - 1.38 (m，2H)， 1.62 - 1.72 (m，5H)，2.31 (s，3H)，3.16 - 3·22 (m，2H)， 3.41 (td，J=11.89，1.97 Hz，2H)，3.93 (dd，J=ll.ll，4.05 Hz，2H)，4.39 (s，2H)，7.18 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.31 (d， J=8.10 Hz，1H)，7.76 (dd，J=7.99, 1·35 Hz，1H)，7.83 (d， J=1.25 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 389) 4B- 521 H % 、ch3 H H F H C h3 H C(0)N h2 H H H F 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 0·82 (t，J=7.48 Hz， 3H)，1.77 (td，J=7.06, 3·11 Hz，2H) 2.28 (s，3H)，3.70 (t， J=6.64 Hz，1H)，3.73 — 3.81 (m，2H)，6.76 (d，J=7.89 Hz， 2H)，7.13 (ddd，J=7.48，4.78，1.04 Hz，1H)，7.21 (d， J=7.89 Hz，1H)，7.34 (d，J=7.68 Hz，1H)，7.61 — 7.66 (m， 2H)，7.73 (d，J=1.25 Hz，1H)，8.54 - 8.57 (m, 1H)· 質譜：（m/z+1 = 396) 4B- 531 H Q η/ H H F H c H3 H C(0)N h2 H H H F 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.41 (d，J=6.64 Hz， 3H)，2.03 (s，2 H)，2.29 (s，3 H)，3.76 - 3.85 (m，2 H)， 3.95 (q，J=6.51 Hz，1 H)，5.71 (s，1 H)，6.09 (s，1 H) 6.75 -6.81 (m，2H)，7.14 (ddd，J=7.48, 4.88，1.14 Hz，1H)， 7.22 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.38 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.60 — 7·68 (m，2H)，7.73 (d，J=1.45 Hz，1H)，8.55 (dd，J=4.05, 0.93 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 382) 4B- 541 H 環戊基 H H F H c h3 H C(0)N h2 H H H F 109 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.38 - 1.90 (m，8H)， 2·32 (s，3H)，3·10 - 3.20 (m，1H) 3.92 (s，2H)，5.70 (bs， 1H)，6.11 (bs，1H)，6.84 (d，J=7.9 Hz，2H)，7.25 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.64 (dd，J=8.3, 2.0 Hz，1H)，7.74 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 345) 4B- 551 H H H F H C h3 H C(0)N h2 H H H F 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.49 - 1.61 (m，1H)， 1.81 - 1.91 (m? 2H)? 1.92 - 2.01 (m5 1H)? 2.26 - 2.32 (m? 3H)，2.65 — 2.75 (m，2H)，3.69 - 3.78 (m，1H)，3.83 (dt， J=8.25，6·67 Hz，1H)，3.95 (s，2H)，3.97 — 4.05 (m， J=7.22, 7.09, 7.09, 4」5 Hz，1H)，5.65 (s，1H)，6.08 (s， 1H) 6.80 - 6.89 (m，2H)，7.25 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.63 (dd，J=7.89, 1.87 Hz，1H)，7.74 (d，J=1.45 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 361) 4B- 562 H H H H H C h3 H C(0)N h2 H H H F 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.37 (dd，J=13.29, 4.57Hz，2H)，1.72(dd，J=12.98，1.76Hz，2H)，2.00-2.10 (m，1H)，2.30 (s，3H)，3.04 (d，J=7.06 Hz，2H)，3.43 (td，J=11.89，1·97 Hz，2H)，3.96 (dd，J=11.01，3.32 Hz， 2H)，4.36 (s，2H)，7.25 - 7.30 (m，3H)，7.65 (t，J=7.99 Hz，1H)，7.75 (dd，J=7.99, 1.56 Hz，1H)，7.82 (d，J=1.04 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 357) 4B- 572 H H H F H H H C(0)N h2 H Cl H F iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.26 - 1.37 (m，4H)， 1.61-1.71(m，3H)，3.20(d，J=15.57Hz，2H)，3.36-3.45 (m，2H)，3.92 (dd，J=1 1.32, 4.05 Hz，2H)，4.40 (s， 2H)，7.27 - 7.34 (m，2H)，7.49 _ 7.55 (m，1H)，7.87 - 7.96 (m, 1H)，8.02 - 8.12 (m，1H)· 質譜：（m/z+1 = 409) 110 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 582 Η H H F H H H C(0)N h2 H Cl H H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-(14) δ ppm 1.27 (s，1Η)，1.33 (d， J=4.57 Hz，3H)，1.61 - 1.71 (m，4H)，3.17 (d，J=15.57 Hz， 2H)，3.40 (td，J=11.84，1.66 Hz，2H)，3.91 (s，2H)，4.35 (s，2 H)，7.39 (d，J=9.34 Hz，2H)，7.49 (d，J=8.10 Hz， 1H)，7.65 (t，J=7.58 Hz，1H)，7.89 (dd，J=7.99, 1.77 Hz， 1H)，8.04 (d，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 391) 4B- 592 H Cr，、 H H F H C h3 H C(0)N h2 H H H F 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.29 1.41 (m，5H)， 2.32 (s，3H)，3.08 (d，J=7.48 Hz，2H)，3.43 (td，J=11.73, 1.87 Hz，2H)，3.97 (dd，J=11.01，3.53 Hz，2H)，4.41 (s， 2H)，7.18 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.31 (d，J=8.31 Hz，1H)， 7.76 (d，J=7.89 Hz, 1H)，7.83 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 375) 4B- 602 H H H F H c H3 H C(0)N h2 H H H H 4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 1.26 1.37 (m，2H)， 1.62 - 1.72 (m，5H)，2.30 (s，3H)，3.13 - 3.21 (m，2H)， 3.41 (td，J=11.84，1·66 Hz，2H)，3.92 (dd，J=11.21，4.15 Hz，2H)，4.34 (s，2H)，7.24 7.31 (m，3H)，7.64 (t， J=7.99 Hz，1H)，7.75 (dd，J=7.99, 1.35 Hz，1H)，7.82 (s， 1H). 質譜：（m/z+1 = 371) 4B- 612 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H F H H C(0)N h2 H Cl H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.99 (d，J=6.64 Hz， 7H)，1.60 - 1.66 (m，2H)，1.68 - 1.73 (m，1H)，3.10 3.16 (m，2H)，4.29 (s，2H)，7.42 - 7.50 (m, 4H)，7.90 (dd， J=7.99, 1.76 Hz，1H)，8.05 (d，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 349) 111 200826927 化合 物 編號4B- 622
R Η R1 (ch3)2ch( ch2)2-
Rz R2 H H R1 R2
Rc
Ry
Ra R1 R1
H c H3
H
H C(0)N H2
H
Cl
H
H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.59 - 1.65 (m，2H)，1.67 - 1.72 (m，1H)，2.15 (s，3 H)，3.07 - 3.14 (m，2H)，4.23 (s，2H)，7.23 (d，J=7.89 Hz， 1H)，7.34 (d，J=7.89 Hz，1H)，7·41 (dd，J=7.89, 1.45 Hz， 1H)，7.46 (s，1H)，7.89 (dd，J=7.89，1.66 Hz，1H)，8.04 (d，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 345) 〇>·
H H H H H H C(0)N h2 H Cl H
F 4B- 632
H ΑΗ NMR (400 MHz,曱醇-d4) δ ppm 3.22 (dd，J=16.30, 6.33Hz，2H)，3.52(dd，J=16.30,7.99 Hz，2H)，4.20-4.27(m，lH)，4.45(s，2H)，7.22 - 7.26 (m，2H)，7.28-7.32 (m，2H)，7.40 - 7.43 (m，2H)，7.51 (d，J=8.10 Hz， 1H)，7.70 (t，J=7.79 Hz，1H)，7.90 (dd，J=7.99，1.77 Hz， 1H)，8.05 (d，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 395) (CH3)2CH( ch2)2-
H H H H H H C(0)N H Cl H
F 4B· 642
H 4B_ 652
H (CH3)2CH( CH2)2-
H H
H
H
H
H C(0)N H2
H
Cl
H
Cl 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 3d ppm 1.03 (d，J=6.23 Hz， 6H)，1.68 - 1.78 (m，3H)，3.19 - 3.26 (m，2H)，4.48 (s， 2H)，7.53 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.57 (d，J=7.89 Hz，1H)， 7.71 (s，1H)，7.77 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.94 (d，J=8.10 Hz， 1H)，8_09 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 365) 112 1 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.99 (d，J=6.44 Hz，6 H)，1.61 - 1.72 (m，3 H)，3.13 - 3.17 (m，2 H)，4.36 (s5 2 H)，7.40 (d，J=9.14 Hz，2 H), 7.50 (d，J=8.10 Hz，1 H)， 7.66 (t，J=7.68 Hz，1 H)，7.90 (dd，J=8.10, 1.87 Hz，1 H)， 8.05 (d，J=1.87 Hz，1 H)· 2 質譜：（m/z+1 = 349) 200826927 化合 物 編號4B- 662
R Η R1 (ch3)2ch( ch2)2-
R2 H H
RJ
H
H R5 R7 R8 R1 R1
H
H C(0)N H2_
H
Cl
Cl
H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.64 Hz， 6H)，1.58 - 1.65 (m，2H)，1.66 - 1.70 (m，1H)，3.09 - 3.14 (m，2H)，4.27 (s，2H)，7.38 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.42 (d， J=7.89 Hz，1H)，7.55 (dd，J=7.79, 1.77 Hz，1H)，7.73 (d， J=1.87 Hz，1H)，7.88 (dd，J=7.99，1.77 Hz，1H), 8.03 (d， J=1.66 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 365) 4B· 672 Η
H H H H H H C(0)N h2 H Cl Cl H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.25 1.37 (m，2H)， 1.60 - 1.70 (m，5H)，3.11 - 3.17 (m，2H)，3.41 (td， J=11.84，1.87 Hz，2H)，3.92 (dd，J=11.21，4.15 Hz，2H)， 4.27 (s，2H)，7.38 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.42 (d，J=7.89 Hz， 1H)，7.55 (dd，J=7.89, 1.66 Hz，1H)，7.73 (d，J=1.66 Hz， 1H)，7.88 (dd，J=7.99, 1.77 Hz，1H)，8.03 (d，J=1.45 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 407) 4B- 682 H CO- H H H H H H C(0)N h2 H Cl Cl H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 3·20 (dd，J=16.40, 6.64Hz，2H)，3.49(dd，J=16.51，7.99Hz，2H)，4.16-4.23(m，lH)，4.38(s，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.27-7.30 (m，2 H)，7.38 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.43 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.59 (dd，J=7.89，1.66 Hz，1H)，7·77 (d，J=1.66 Hz，1H)，7.88 (dd，J=7.99, 1·77 Hz，1H)，8.03 (d，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 411) 4B- 692
H
H H H H H H C(0)N H Cl Cl H h2 113 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.32 (s，2H)，1.55 (s， 4H)，1.84 (s，2H)，3·19 (s，2H)，3·44 (s，2H)，3.97 (dd， J=10.90，2.39 Hz，1H)，4·21 - 4.31 (m，2H)，7.38 (d， J=7.89 Hz，1H)，7.41 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.53 (dd， J=7.89，1.45 Hz，1H)，7.71 (d，J=l.66 Hz，1H)，7.88 (dd， J=7.89, 1.66 Hz，1H)，8.03 (d，J=1.66 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 407) 4B- 702 H H H H H C H3 H C(0)N h2 H H c h3 H 1H NMR (500 MHz，甲醇d4) δ ppm 1.30 - 1.38 (m，3 H) 1.65 - 1.71 (m? 4 H) 2.09 (s? 3 H) 2.11 (s? 3 H) 3.14 -3.18 (m，2 H) 3.41 - 3.46 (m，2 H) 3.94 - 3.97 (m，2 H) 4.25 (s，2 H) 7.16 (d，J=7.78 Hz，1 H) 7.21 (d，J=7.52 Hz，1 H) 7_41 (d，/=7.78 Hz，1 H) 7.47 (s，1 H) 7.77 (dd, J=8.03, 1.55 Hz，1 H) 7.85 (s，1 H) 質譜：（m/z+1 = 367) 4B- 712 H Cn、 H H H H c H3 H C(0)N h2 H H c h3 H 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.35 1.44 (m，2H)， 1.72 (s，2H)，2.03 - 2.08 (m，1H)，2.10 (s，3H)，2.11 (s， 3H)，3.03 (d，J=7.26 Hz，2H)，3.46 (t，J=11.79 Hz，2H)， 3.99 (dd，J=11.66，3.89 Hz，2H)，4.27 (s，2H)，7.16 (d， J=7.78 Hz，1H)，7.21 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.43 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.49 (s，1H)，7.77 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.85 (s， 1H). 質譜：（m/z+1 = 353) 4B- 722 H H H H H c h3 H C(0)N h2 H H c H3 H 114 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.65 (ddd，J=15.23, 12.64, 7.13 Hz，1H)，1·96 - 2.03 (m，2H)，2.10 (s，3H)， 2.11 (s，3H)，2.12 - 2.19 (m，1H)，3.03 (dd，J=13.22, 9.59 Hz，1H)，3.22 (dd，J=12.83, 2.98 Hz，1H)，3.83 - 3.87 (m， 1H)，3.93 - 3.98 (m，1H)，4.19 - 4.24 (m，J=10.14, 6.92, 6.92, 2·98 Hz，1H)，4.25 - 4_32 (m，2H)，7.16 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.20 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.41 (d，J=7.52 Hz， 1H)，7.47 (s，1H)，7.77 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.85 (s，1H). 質譜··（m/z+1 = 339) 4B- 732 H 0 o H H H H C H3 H C(0)N h2 H H c H3 H 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.10 (s，3H)，2.11 (s， 3H)，3.22 (dd，J=16.07, 6·74 Hz，2H)，3.51 (dd，J=16.33, 8.03 Hz，3 H)，4.16 - 4.24 (m，1H)，4.35 (s，2H)，7.17 (d， J=8.03 Hz，1H)，7.22 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.24 - 7.28 (m， 2H)，7.30 _ 7.35 (m，2H)，7.45 (d，J=7.78 Hz，1H)，7.51 (s, 1H)，7.77 (d，J=7.52 Hz，1H)，7.85 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 371) 4B- 742 H (ch3)2ch( ch2)2- H H F H H H C(0)N h2 H C h3 F H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.99 (d，J=6.43 Hz， 6H)，1.68 (s，3H)，2.24 (s，3H)，3.13 - 3.19 (m, 2H)，4.35 (s，2H)，7.26 (dd，J=9.54, 5.81 Hz，1H)，7.30 (d，J=8.09 Hz，1H)，7.50 (dd，J=9.12，6.01 Hz，1H)，7.78 (ddd， J=7.98, 1.97, 0·41 Hz，1H)，7.84 (d，J=1.24 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 371) 4B- 752 H 0 > H H F H H H C(0)N h2 H C H3 F H 巾 NMR (400 MHz，T，-d4)3ppm2.25(s，3H)，3.19-3.27 (m，2H)，3.53 (dd，J=16.38, 7.88 Hz，2H), 4.25 (tt， J=7.88, 6.43 Hz，1H)，4.44 (s，2H)，7·23 - 7.32 (m，6H)， 7.51 (dd，J=9.12，6·01 Hz，1H)，7.78 (dd，J=7.88，1.87 Hz，1H)，7.84 (d，J=1.45 Hz，1H·) 質譜：（m/z+1 = 393) 115 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 762 Η H H H C h3 H H C(0)N h2 H Et c H3 H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 1.05 (t，J=7.58 Ηζ， 3H)，1.28 (dd，J=7.48, 2·70 Hz，2H)，1·58 _ 1.69 (m，5H)， 1.98 (s，6H)，2.31 (q，J=7.68 Hz，2H)，3.07 - 3.16 (m， 2H)，3.41 (td，J=11.78，1.76 Hz，2H)，3.92 (dd，J=11.32, 4.05 Hz，2H)，4.17 (s，2H)，7.03 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.27 (s，2H)，7.78 (dd，J=7.89，1.87 Hz，1H)，7.91 (d，J=1.45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 395) 4B- 772 H 〇>· H H H H Et H C(0)N h2 H H c h3 H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.02 (t，J=7.58 Hz， 3H)，2.08 (s，3H)，2.29 - 2.39 (m，1H)，2.43 - 2.53 (m， 1H)，3.20 (dd，J=16.20, 6·85 Hz，2H)，3.48 (dd，J=16.20, 8.10 Hz，2H)，4.14 - 4.22 (m，1H)，4.32 (s，2H)，7.12 (d， J=7.89 Hz，1H)，7.20 - 7.24 (m，3H) 7.26 - 7.31 (m，2H)， 7.43 (dd，J=7.68，1.66 Hz，1H)，7.49 (s，1H)，7.74 (dd， J=7.89, 1.87 Hz，1H)，7.87 (d，J=1.66 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 385) 4B- 782 H cu H H H H H H C(0)N h2 H Cl Cl H 4 NMR (400 MHz，甲醇_d4) δ ppm 1.58 1.67 (m，1H)， 1.92 - 2.00 (m，2H)，2.09 - 2.17 (m，1H)，2.99 - 3.06 (m， 1H)，3.23 (dd，J=12.77，2.60 Hz，1H)，3.79 - 3.85 (m， 1H)，3.89 - 3.96 (m，1H)，4.17 - 4·24 (m, 1H)，4.28 - 4.35 (m，2H)，7.39 (dd，J=11.63，7·89 Hz，2H)，7.56 (dd， J=7.89，1.66 Hz? 1H)? 7.74 (d? J=1.66 Hz? 1H)? 7.86 - 7.92 (m，1H)，8.03 (d，J=1.66 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 379) 4B- 792 H cTr^ \^o h3c^\ ch3 H H H H H H C(0)N h2 H Cl Cl H 116 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 3.07 (dd，J=12.67, 9.34Hz，lH)，3.24(dd，J=12.56，3.22Hz，lH)，3.51-3.56(m，lH)，3.58 - 3.63 (m，lH)，3.64(s，6H)，3.92-3.98 (m，1H)，4.32 (s，2H)，7.40 (dd，J=12.67, 7·89 Hz， 2H)，7.56 (dd，J=7.89，1.66 Hz，1H)，7.74 (d，J=1.25 Hz， 1H)，7.88 (dd，J=7.89, 1.66 Hz，1H)，8.03 (d，J=1.87 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 409) 4B- 802 H (ch3)2ch( ch2)2- H H F H H H C(0)N h2 H Cl F H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.23 Hz， 6H)，1.59 - 1.66 (m，2H)，1.67 - 1.73 (m，1H)，3.11 - 3.18 (m，2H)，4.34 (s，2H)，7.34 (dd，J=9.14，5.81 Hz，1H)， 7.45 - 7.51 (m，2H)，7.88 - 7.93 (m，1H)，8.05 (d，J=1.66 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 367) 4B- 812 H (CH3)2CH( ch2)2- H H F H H H C(0)N h2 H Et H F 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.11 (t，J=7.58 Hz，3H)，1.61 - 1.73 (m，3H)，2.65 (q，J=7.48 Hz，2H)，3.11 3.19 (m，2H)，4.39 (s，2H)， 7.12 - 7.17 (m，2H)，7.27 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.76 (dd， J=7.89, 1.87 Hz，1H)，7.87 (d，J=1.87 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 361) 4B- 822 H H H H Cl H H C(0)N h2 H Cl C h3 H 4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 2.09 (s，3H)，3.19 (dd，J=16.30,6.54 Hz，2H)，3.44 - 3.52 (m，2H)，4.14-4.22(m，lH)，4.32(s，2H)，7.21-7.25(m,2H)，7.25-7.34 (m，3H)，7.46 (s，1H)，7.59 (d，J=1.04 Hz，1H)，7.91 (dd，J=7.89, 1.87 Hz，1H)，8.06 (d，J=1.45 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 425) 4B- 832 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H Cl H H C(0)N h2 H c H3 CH 3 H 117 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.58 1.65 (m，2H)，1.70 (ddd，J=13.39, 6.64, 6.54 Hz，1H)，1.99 - 2.04 (m，6H)，3.08 - 3.13 (m，2H)，4.21 (s，2H)，7.09 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.42 (d，J=1.04 Hz，1H)， 7.55 (d，J=1.25 Hz，1H)，7.78 (dd，J=7.89, 1.45 Hz，1H)， 7.85 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 359) 4B- 842 H 0 H H H Cl H H C(0)N h2 H C H3 CH 3 H 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 2.04 (s，6H)，3.20 (dd，J=16.20, 6.64 Hz，2H)，3.48 (dd，J=16.20, 7.89 Hz， 2H)，4.18 (t，J=7.37 Hz，1H)，4.32 (s，2H)，7.09 (d， J=7.89 Hz，1H)，7.20 - 7.25 (m，2H)，7.26 - 7.31 (m，2H)， 7.46 (s，1H)，7.59 (d，J=1.25 Hz，1H)，7.78 (dd，J=7.89, 1.45 Hz，1H)，7.85 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 405) 4B- 852 H (CH3)CH( ch2)2. H H H H C h3 H C(0)N h2 H H H OB n 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.90 (d，J=6.44 Hz， 6H)，1.50 - 1.62 (m，3H)，2.20 (s，3H)，3.01 - 3.06 (m， 2H)，4.28 (s，2 H)，5.24 (s，2H)，7.00 (dd，J=7.68，1·45 Hz，1H)，7.11 (d，J=1.45 Hz，1H)，7·26 (d，J=8.10 Hz， 1H)，7.32 - 7.42 (m，3H)，7.47 - 7.51 (m，3H)，7.73 (dd， J=7.89, 1.45 Hz，1H)，7.78 (d，J=l.87 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 417) 4B- 862 H 0 H H H H C h3 H C(0)N h2 H H H OB n 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.23 (s，3H)，3.05 (dd，J=16.51，6.13 Hz，2H)，3·35 (dd，J=16.40，8.10 Hz， 2H)，4.07 4.14 (m，1H)，4.31 (s，2H)，5.22 (s，2H)，7.01 (dd，J=7.68，1.45 Hz，1H)，7.13 - 7-20 (m，5H)，7.27 (d， J=8.10 Hz，1H)，7.36 - 7.44 (m，3H)，7.49 - 7.53 (m，3H)， 7.73 (dd，J=7.68, 1.66 Hz，1H)，7.79 (d，J=1.87 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 463) 118 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4B- 872 Η (CH3)CH( ch2)2- H H H H H H C(0)N h2 H CH 3 H 0 H 4 NMR (400 MHz，f，-d4)3ppm0.96(d，6H)，1.59-1·70 (m，3H)，2.29 (s，3H)，3·05 - 3.11 (m，2H)，4.24 (s， 2H)，6.85 - 6.88 (m，2H)，7.25(d，J=7.89Hz，lH)，7.36-7.41 (m，1H)，7·72 (dd，J=7.89，1·45 Hz，1H)，7·79 (d， J=1.45 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 337) 4B- 882 H 〇> H H H H H H C(0)N h2 H CH 3 H 0 H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.29 (s，3H)，3.21 (dd，J=16.20, 6·64 Hz，2H)，3.47 (dd，J=16.20, 7.89 Hz， 2H)，4.12 - 4.20 (m，1H)，4_31 (s，2H)，6.85 - 6.89 (m， 2H)，7.22 (td，J=6.28, 3.01 Hz，2H)，7.25 - 7.30 (m，3H)， 7.41 7·44 (m，1H)，7.72 (dd，J=7.89, 1.45 Hz，1H)，7.79 (s，1H). 質譜：（m/z+1 = 337) 4B- 892 H 〇>- H H H H H H C(0)N h2 H CH 3 H OC h3 ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) Sd ppm 2.30 (s，3H)，3.20 (dd，J=16.30, 6·33 Hz，2H)，3.48 (dd，J=16.30, 7.99 Hz， 2H)，3.95 (s，3H)，4.13 - 4.21 (m，1H)，4.33 (s，2H)，6.99 (dd，J=7.68，1.45 Hz，1H)，7.05 (d，J=1.25 Hz, 1H)，7.20 -7.24 (m，2H)，7.26 - 7.32 (m，3H)，7.50 (d，J=7.68 Hz， 1H)，7.74 (dd，J=7.89, 1.45 Hz，1H)，7.81 (d，J=1.45 Hz， 1H). 質譜：（m/z+1 = 387) 4B- 902 H (CH3)CH( ch2)2_ H H H H H H C(0)N h2 H CH 3 H C h3 119 200826927 化合 R2a 物 編號 R R1 R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.99 (d，J=6.43 Hz， 6H)，1.58 - 1.65 (m，2H)，1.70 (ddd，J=13.22, 6.84, 6.69 Hz，1H)，2.07 (s，3H)，2.09 (s，3H)，3.07 - 3.16 (m，2H)， 4.22 (s，2H)，7.14 (d，J=7.88 Hz，1H)，7.19 (d，J=7.88 Hz， 1H)，7.38 (dd，J=7.78，1·56 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.75 (dd，J=7.88, 1·87 Hz，1H)，7.83 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 325) 4B 912
厂？ H - CH c H H H Cl H H C(0)N h2 H 3 H3 H 巾 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.58 - 1.67 (m，1H)， 1.91 - 2.00 (m，2H)，2.03 (d，J=5.61 Hz，6H)，2.08 - 2.20 (m，1H)，3.01 (dd，J=12.77，10.07 Hz，1H)，3.21 (dd， J=12.77，2.80 Hz，1H)，3.82 (dt，J=8.31，6·85 Hz，1H)， 3.93 (ddd，J=8.41，6.85，6·75 Hz，1H)，4.16 - 4·26 (m， 3H)，7.09 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.42 (d，J=1.04 Hz，1H)， 7.55 (d，J=1.25 Hz，1H)，7.78 (dd，J=7.89, 1.25 Hz，1H)， 7.85 (s5 1H). 質譜：（m/z+1 = 373) 1離析並鑑定為游離鹼。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 3離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。 “OBn”係指苄氧基且“Et”係指乙基。
R1——N I R
表格4C
120 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 V R6 R7 R8 R9 R10 R11 4C- 012 Η (CH3)2CH( CH2)2- H H H H N H C(0)N h2 H Cl H H 巾 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0·97 (d，J=6.44 Ηζ， 6H)，1·58 - 1.63 (m，2H)，1·63 1.73 (m，1H)，3·08 - 3·14 (m，2Η)，4·29 (s，2Η)，7.65 (d，J=8.51 Ηζ，2Η)，7·83 (d， J=8.31 Ηζ，2Η)，8·48 (d，J=1.87 Ηζ，1Η)，9·04 (d，J=2.08 Ηζ，1Η)· 質譜：（m/z+1 = 332). 4C- 022 Η 0> H H H H N H C(0)N h2 H Cl H H lU NMR (400 MHz,曱醇-d4) δ ppm 3.20 (dd，J=16.20, 6.64 Hz，2H)，3.49 (dd，J=16.20, 7.89 Hz，3H)，4]5 - 4.23 (m，1H)，4.39 (s，2H)，7.21 - 7·25 (m，2H)，7.29 (dd， J=5.40，3.32 Hz，2H)，7.68 (d，J=8.51 Hz，2H)，7.84 (d， J=8.51 Hz，2H)，8.45 (d，J=l_87 Hz，1H)，9.03 (d，J=1.87 Hz，1H)· 質譜：（m/z+1 = 378). 4C- 032 H 〇> H H H H N H C(0)N h2 H c H3 H H NMR (500 MHz,甲醇-d4) δ ppm 2.54 (s，3H)，3·26 (dd，J=16.07，6·74 Hz，2H)，3.53 (dd，J=16.59，7.78 Hz， 2H)，4.21 - 4.27 (m，J=7.39，7.39，7.26，7.00 Hz，1H)， 4.49 (s，2H)，7.24 7.28 (m，2H)，7.30 - 7.34 (m，2H)， 7.81 (d，J=8.03 Hz，2H)，7.86 (d，J=8.03 Hz，2H)，8.85 (s， 1H)，9.10 (s，1H)· 質譜：（m/z+1 = 358). 4C- 042 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H H N H C(0)N h2 H c H3 H H 121 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 y R6 R7 R8 R9 R10 R11 H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.01 (d，J=6.48 Hz， 6H)，1.64 - 1.69 (m，2H)，1.73 (d，J=6.22 Hz，1H)，2.54 (s， 3H)，3·13 - 3.19 (m，2H)，4.38 (s，2H)，7.78 - 7.84 (m， 4H)，8.87 (s，1H)，9.10 (d，J=l_81 Hz，1H). 質譜：（m/z+1 = 312). 離析並鑑定為游離鹼。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 3離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。 5 範例5: 11’-胺某甲醯-2-氳某-二茉某-4-基甲基)-(3-甲基-丁某)-MJL·銨（E5-01)之 _借:
(Ε5-0Π 10 將[(3’-胺基甲醯-2-氟基-二苯基-4-基甲基)-(3-甲基· 丁基）-胺基甲酸第三丁醋(I-5d: 0· 180 g，0.434 mmol)溶 於二氯甲烷（10ml)中並以1 ml之4M含氯化氫的 二氧雜環乙烷處理。1小時之後，在減壓下將該 反應混合物濃縮以產生一經己烷滴定之固狀物，過濾後產 15 生該標題產物（E5-01)。 122 200826927 H NMR (400 MHz，甲醇〇 δ ppm 0.97 (d， 6.64 Ηζ，6 Η)，1.58 - 1·65 (m，2 Η)，1·7〇 (dt， /=13·34, 6·72 Ηζ，1 Η)，3.07 - 3.13 (m，2 Η)，4.26 (s，2 Η)’ 7.39 (dd，/=6.13，1.56 Ηζ，1 η)，7·41 - 7·43 (m，1 5 Η)? 7·56 (t5 /=7.79 Hz, 1 Η), 7.65 (t? /=8.10 Ηζ5 1 Η) 7·72 - 7.75 (m，1 Η)，7·90 (dt，J=7.89, L45 Ηζ，1 Η)， 8-06(4^1.45¾ ^).質譜：（m/z+1=315) 10 佔m 便用下列一般流程和商業上可得之適當起始物質製 備下列表格6A中所列之化合物，使用熟習此藝者熟知之 製備法來製備，或以用於上面其他中間產物之類似方法途 經來製備。 將對應之胺單體(〇·2 mmol)秤重裝入一 8 mL圓底小 瓶’隨後添加2，-氣-4，-甲酸基-二苯基_3_羧酸醯胺(0.4 mL之0·15 Μ溶液於1:1之THF/DMSO含2%乙酸 中）°搖晃該小瓶達5分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (〇·4 mL之1Μ懸浮液於i:i THF/DMSO中）。然後將該 些小瓶加蓋，並在添加一碳酸鈉水溶液(〇.5 mL之2M溶 〇 /夜）前在環境溫度下搖晃24小時。45分鐘之後，以2 mL 之乙酸乙酯萃取該水相兩次。該經化合的有機相在真空中 /辰縮以產生一殘餘物。將該殘餘物溶於1 mL之DMSO中 並透過 HPLC(Waters XTerra PrepMS C18 OBD， 5μιη ’ 19 xlOO mm鋼柱，以速率2〇 mL/niin洗提，先以 123 200826927 95:5水/含有〇·1%三氟乙酸之乙腈溶液洗提1分鐘，隨 後以梯度洗提，結束於5:95水/含有0.1%三氟乙酸之乙 腈溶液洗提7分鐘）。下列化合物之洗提依照指定的 冰留時間，以分鐘表示。
表格6A
化合 物 6A- 013 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 Η CH3CH20(C h2)2- H H H C 1 H H H C(〇) nh2 H H H 質譜（m/z+1 = 333)· 滯留時間=2.46 6A- 023 Η H H H c 1 H H H C(〇) nh2 H H H 質譜（m/z+1 = 372). 滯留時間=2.45 6A- 033 Η Η°^δ〇 H H H c 1 H H H C(〇) nh2 H H H 質譜（m/z+1 = 393). 滯留時間=2.63 6A- 〇43 Η h3c 。讲 H3c H H H c 1 H H H C(〇) nh2 H H H 124 200826927
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 質譜（m/z+1 = 435). 滯留時間=2.52 6Α- 053 Η h3c ch3 H H H C 1 H H H c(o) nh2 H H H 質譜（m/z+1 = 397). 滯留時間=2.68 6Α- 063 Η3〇ν〇 丫 〇 H H H c 1 H H H c(o) nh2 H H H 質譜（m/z+1 = 402). 滯留時間=2.49 6Α- 073 Η CH30(CH2)2 H H H c 1 H H H c(o) nh2 H H H 質譜（m/z+1 = 319). 滯留時間=2.33 6Α- 083 Η ch3 H H H c 1 H H H c(o) nh2 H H H 質譜（m/z+1 = 386)· 滞留時間=2.32 離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。 範例7: 「2’-甲基-4’-(4Η-「1、2,41三唑-3-基二茉基-4-基甲基1-5 (3-曱基-丁基h胺鹽酸（E7-Q1、之Μ備： 125 200826927
將（4’-{[l-二甲基胺基-亞曱基]-胺基甲醯}-2’-甲基-二苯基-4-基曱基)-(3-甲基-丁基)_胺基甲酸第三丁酯 Οι 5 Taj.： 222 mg，0.477 mmol)溶於乙酸（5ml)中並以水合 肼（0.035 ml，0.715 mmol)處理。將該反應混合物在 90QC加熱2小時之後，移除該揮發物並自乙酸乙酯中取 出該殘餘物，然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗。該有機 10 15 相透過硫酸納乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用製備型薄 層層析法以50%乙酸乙醋於己烷中洗提來純化該殘餘
物。分離並萃取該含有產物之錢帶，並在減壓下濃縮該 萃取物以產生-殘餘物。將該殘餘物溶於甲醇中並以4M HC1於二氧雜環乙烧巾來處理。2小時之後，在減壓下移 除該揮發物並以己烧蚊所產生的固狀物以產生一懸浮 液。該固狀物經過慮分離以產生如—無色固狀物:該 標題化合物（E7-0U。 H NMR (4〇〇，，甲醇~d4) δ ppm 0.95 (d, J=6.43 Hz, 6 H)，1.56 - 1.63 (m，2 H)，i 64 _ 工 (爪 1H),2.33 (s,3H),3.06-3.11(m 2H)j4 25 (s 2 ^ 7.4〇(d，J=7.88Hz，1H)，7.46(d j=8 ()9Hz，’2 机 7.59 (d，J=8.09 Hz，2 H)，7.87 (dd，J=7 99, i 97 Hz i’ H)，7.94(S，1H)，9.19(S，1H).質譜Mm/e卜 335’)· 126 20 200826927
(E7^02) —* ▲亞甲基·胺基Μ)』···二苯基- -土甲土 Η3-甲基·丁基)_胺基甲酸第三丁如n ㈣水合肼(_mL，2u-^ 10
:L^^化合並加熱至默。2小時之後，將該反應 4物冷㈣室溫並在減壓下移除該揮發物。自乙酸乙sl 中取出所產生的殘餘物’並依序以飽和的碳酸氫鈉和鹽水 沖洗，透過硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。透過色層分析使用 石夕膠並以40%乙酸乙酯於己烷中洗提來純化該殘餘物， 以產生對應的BOC-經保護物質。將該BOC-經保護物質 15 溶於二氯甲烷（100 mL)中並以 4M HC1 於 一氧雜環乙烧（10 mL)中來處理。2小時之後，在減壓下 移除該揮發物並以己烧滴定所產生的固狀物以產生一懸浮 液。該固狀物經過濾分離以產生如一無色固狀物之該 標題化合物(Έ7-02) (0.60 g，83%)。 20 ln NMR (400 MHz?甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d， J=6.44 Hz，6 H)，1·58 - 1.66 (m，2 H)，1.69 (如， 127 200826927 J=13.29, 6.64 Hz，1 H)，3.08 - 3·14 (m，2 H)，4.28 (s，2 H)，7.42 - 7.48 (m，2 H)，7.70 (td，J=7.89, 2.70 Hz，2 H)，7.80 (dd, J=7.89, 1.25 Hz，1 H)，8.06 (dt，J=7.68, 1·45 Hz，1 H), 8.24 (d，J=1.45 Hz，1 H)，9.19 (s，1 H)· 5 質譜：（m/z+l= 339) 使用類似於之前（3_甲基·丁基)·[2’_曱基-4’-(4H-[l，2,4]triZ〇l-3-基)_二苯基-4·基甲基]-氯化銨（IMi)和 [2-氟基·3’-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基)二苯基_4_基甲基]-(3- 10甲基·丁基)_胺(旦所述之合成法製備下列表格7Α和 7Β中所列之化合物，使用商業上可得之適當起:物質， 使用熟習此藝者熟知之製備法來製備， 中間產物之類似方法途徑來製備。S用於上面其他 128 200826927
表格7A
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 7A- 012 Η (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H H H H H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Ηζ，6 H)，1·58 - 1.65 (m，2 H)，1.66 _ 1·71 (m，J=13.19, 6.54 Hz， 1 H)，3.07 3.12 (m，2 H)，4.27 (s，2 H)，7.64 (d, J=8.31 Hz，2 H)，7.70 (t，J=7.79 Hz，1 H)，7.84 (d，J=8.51 Hz，2 H)，7.90 - 7.93 (m，1 H)，8.03 (dt，J=7.84，1.38 Hz，1 H)， 8.34 (t，J=1.56 Hz，1 H)，9.26 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 321). 7A- 022 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H H F H H H H H ] H)， 1 H (d， Hz? J=8, 質言! NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz，6 1.59 1.65 (m，2 H)，1.66 - 1.72 (m，J=13.08, 6.64 Hz, )，2.25 (s，3 H)，3.06 - 3.13 (m，2 H)，4.24 (s，2 H)，7.37 J=7.89 Hz，1 H)，7.43 - 7.47 (m，2 H)，7.49 (d，J=3.74 1 H)，7.97 (dd，J=6.75，2.39 Hz，1 H)，8.11 (ddd， ,62, 4.67, 2.28 Hz，1 H)，9.35 (s，1 H)， 1* (m/z+1 = 354). 7A- 032 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H F H H H F H 129 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz，6 H)，1.59 - 1.65 (m，2 H)，1.67 1.72 (m，1 H)，3.09 - 3.15 (m，2 H)，4.29 (s，2 H)，7.44 7.50 (m，3 H)，7.62 (t， J=7.68 Hz，1 H)，8.11 - 8.15 (m，2 H)，9.16 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 357)· 7A- 042 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H H H Cl H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.64 Hz, 6 H) 1.59 - 1.65 (m，2 H) 1.67 - 1.74 (m，1 H) 3.08 - 3.14 (m，2 H) 4.27 (s，2 H) 7.54 - 7.57 (m，2 H) 7.63 - 7.71 (m， 2 H) 7.74 (s，1 H) 8.07 (ddd，J=7.16, 1.87, 1.77 Hz，1 H) 8.10 - 8.11 (m，1 H) 9.15 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 355)· 7A- 052 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H :h3 H H H H H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz，6 H) 1.58 - 1.64 (m，2 H) 1.66 - 1·73 (m，1 H) 2.33 (s，3 H) 3.07 - 3.12 (m? 2 H) 4.22 (s9 2 H) 7.35 - 7.38 (m? 1 H) 7.39 - 7.42 (m，1 H) 7.45 (s，1 H) 7.54 (dt，J=7.68，1.45 Hz，1 H) 7.66 (t，J=7.68 Hz，1 H) 7.98 (t，J=1.45 Hz，1 H) 8.03 (dt，J=7.89, 1.45 Hz，1 H) 9.08 (s，1 H) 質譜（m/z+1 = 335). 7A- 062 H (ch3)2ch( ch2)2. H H H F H H H H F H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.98 (d，J=6.44 Hz，6 H) 1.61 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m，1 H) 3.10 - 3.15 (m? 2 H) 4.29 (s? 2 H) 7.32 - 7.37 (m? 2 H) 7.69 - 7.76 (m? 2 H) 8.10 (dt，J=7.32, 1.74 Hz，1 H) 8.14 (s，1 H) 9.32 (s， 1 H) 質譜（m/z+1 = 357)· 離析並鑑定為游離鹼。 離析並鑑定為鹽酸鹽。 130 200826927 離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。
表格7B
化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 7B- 012 Η (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H H H H H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-(14) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Ηζ，6 H)，1.58 - 1.64 (m，2 H)，1.68 (d，J=6.23 Hz，1 H)，3.07 3.12 (m，2 H)，4.26 (s，2 H)，7.63 (d，J=8.31 Hz，2 H)， 7.84 (d，J=8.31 Hz，2 H)，7.91 (d，J=8.72 Hz，2 H)，8.12 (d，J=8.72 Hz，2 H), 9.28 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 321). 7B- 022 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H C h3 H H H H H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz，6 H)，1.60 - 1.71 (m，3 H)，2.33 (s，3 H)，3.06 - 3.12 (m，2 H)，4.23 (s，2 H)，7.35 (d，J=7.89 Hz，1 H)，7.44 (d， J=8.10 Hz，1 H)，7.49 (s，1 H)，7.60 (d，J=8.31 Hz，2 H)， 8.11 (d，J=8.31 Hz，2 H)，9.54 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 335). 7B- 032 H (ch3)2ch( ch2)2- H H H F ch3 H H H H H ^ NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.96 (d，J=6.43 Hz，6 H)，1.58 - 1.70 (m，3 H)，2.26 (s，3 H)，3.07 - 3.13 (m, 2 H)，4.27 (s，2 H)，7.39 - 7.46 (m，4 H)，7.90 (dd，J=7.88, 1.87 Hz，1 H)，7.96 (d，J=1.87 Hz，1 H)，9.36 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 353)· 131 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 7B- 042 Η (ch3)2ch( ch2)2- H H H F H H H H H H 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0.95 (d，J=6.43 Ηζ，6 H)，1.56 - 1.63 (m，2 H)，1.67 (dd，J=13.07, 6.64 Hz，1 H)，3.06 3.11 (m，2 H)，4.25 (s，2 H)，7.40 - 7.44 (m，2 H)，7.66 (t，J=8.09 Hz，1 H)，7.77 (dd，J=8.61，1.56 Hz，2 H)，8.10 (d，J=8.51 Hz，2 H)，9·19 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 339)· 7B- 052 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H cf3 H H H H H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.95 (d，J=6.43 Hz，6 H)，1.56 - 1.63 (m, 2 H)，1.67 (dd，J=13.07, 6·43 Hz，1 H)，3.05 - 3.11 (m，2 H)，4.26 (s，2 H)，7·45 (d，J=7.88 Hz，2 H)，7.54 - 7.60 (m，3 H)，8.30 (dd，J=7.99, 1.56 Hz， 1 H)，8.46 (d，J=1.87 Hz，1 H)，9.17 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 389)· 離析並鑑定為游離絵。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 3離析並鑑定為三氟乙酸鹽類。. 範例8: 5 (4’-甲烷磺醯基胺基-2-甲基-二苯基-4-基甲基)-(3-曱基- 丁基）氣化銨（E8-01)之製備:
將 （4’-甲烧績酿基胺基-2 -甲基-二苯基-4_基甲基)-10 (3_甲基-丁基）-胺基甲酸第三丁酯（IzM: 0.140 g，0.304 132 200826927 mm〇1)溶於甲醇（5 ml)中並以4M氯化氫於 一氧雜環乙烷（1 mL)中來處理。攪拌12小時之後，在減 壓下移除該揮發物並以己烧滴定和過濾分離所產生之固狀 物，以產生如一無色固狀物之該標題化合物ίΕ8_〇1: 86 5 mg)。 4 NMR (400 MHz，甲醇_d4) δ ppm 〇·97 (d， >6·44 Hz，6 H)，1·57 - 1.63 (m，2 H)，1.64 1.72 (m， J=6.64Hz，1H),2.30(s，3H)，2.99(s，3H)，3.04-3.10 (m，2 H)，4.19 (s，2 H)，7.26 - 7.35 (m，6 H)，7.39 (s，1 H)·質譜：（m/z+l= 361) 使用類似於之前（4’-曱烷磺醯基胺基_2_甲基-二苯基_ 4_基mehtyl)-(3-甲基-丁基）-氣化銨(Μζΰΐ)所述之合成法 製備下列表格8Α和8Β中所列之化合物，使用商業上可 得之適當起始物質，使用熟習此藝者熟知之製備法來 15 製備，或以用於上面其他中間產物之類似方法途徑來製 備。 表格8Α
133 20 200826927 化合 物 編號 R R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 8A- 012 Η (ch3)2ch( ch2)2- H H H H H H H NHS〇2 ch3 H H H lR NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d? J=6.44 Hz? 6 H)，1.49 - 1.55 (m，2 H)，1.57 - 1.62 (m，1 H)，2.90 (s，2 H)，3.01 (s，3 H)，4.15 (s，2 H)，7.20 (dt，J=7.27, 1.97 Hz， 1 H)，7.37 7.46 (m，3 H)，7.59 - 7.67 (m，4 H)，9.04 (s，2 H)，9.86 (s，1 H)· 質譜（m/z+1 = 347). 8A- 022 H (ch3)2ch( ch2)2. H H H H H H H nhso2 ch3 H ch3 H 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97 (d，J=6.44 Hz，6 H)，1.56 - 1.63 (m，2 H)，1.69 (dt，J=13.29, 6.64 Hz，1 H)， 2.29 (s，3 H)，2.96 (s，3 H)，3.05 - 3.11 (m，2 H)，4.19 (s， 2 H)，7.07 (ddd，J=7.84，1.30，1.04 Hz，1 H)，7.20 - 7.23 (m，2 H)，7.28 - 7.31 (m，1 H)，7.33 - 7.37 (m，1 H)，7.38 7.43 (m，2 H)· 質譜（m/z+1 = 360)· 8A- 031 H (CH3)2CH( ch2)2- H H H H H H H nhso2 ch3 H CN H 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) Sd ppm 0.91 (d，J=6.64 Hz，6 H)，1.40 - 1.48 (m，2 H)，1.56 1.68 (m，J=13.44，6.67, 6.67 Hz，1 H)，2.58 - 2.67 (m，2 H)，3.01 (s，3 H)，3.85 (s， 2 H)，7.28 - 7.33 (m，2 H)，7.45 (d，J=7.68 Hz，1 H)，7.47 -7.50 (m，1 H)，7.55 (d，J=7.89 Hz，1 H)，7.71 (dd， J=7.99, 1.76 Hz，1 H)，7.83 (d，J=1.45 Hz，1 H). 質譜（m/z+1 = 372)· 離析並鑑定為游離驗。 2離析並鑑定為鹽酸鹽。 134 200826927
本發明用來治療肥胖與飲食相關之失調的實施（包含 促進減重或減少體重增加）可透過執行以下所述之至少一 種流程來證明。 135 200826927
結合試魔 將試驗化合物以100% DMS0稀釋（i『1Q M至Μ—5 Μ)，然後添加2μ1至一 96井之聚丙烯盤。加入2μ1 5 ι〇μΜ之曲_在用於測試非專一性活性的盤上。以結合緩 衝液（5〇mM Tris-HCL (ρΗ7·5)、5mM MgCh、1_ EDTA、隨後蛋白酶抑制劑：100 μδ/ιη1桿菌肽、100 pg/ml苯甲脒、5 μ§/ιη1抑肽酶、5 gg/ml亮肽素）稀釋 [3h]二丙諾啡（DPN)，並添加20μ1至該盤上。從表現重 ίο 組delta、kappa和mu類鸦片受體之細胞所製備的細胞 膜以結合缓衡液稀釋，並加入178μ1至該盤。將該些盤覆 蓋住並置於迴旋式振盪器上室溫下達60分鐘。培養終 了，使用冰-冷結合緩衝液將該些盤收得置於GF/C過濾盤 (Perkin Elmer，以1% ΡΕΙ預浸）上。每一過濾器沖洗 15 三次。將該過濾器整夜乾燥。早晨，添加30μ1之 液態閃爍雞尾酒於井中並密封。將該些盤於Wallac TriluxTM計數器上計數。使用Cheng和Prusoff方程式 以及PRISM軟體來測定Ki。自Scatchard繪圖分析獲 得Kd值。 20 以下用於测定該mu，kappa and delta結合特性以 及類鵪片配體之藥理學活性的生物學試驗系統被Bass， R·， # 人描述於 “Identification and characterization of novel somatostatin 136 200826927 antagonists” lo/ecw/ar ZVza/iz/aco/o^y，50，709- 715 (1996)，其被併入此中當作參考。 結合試驗 5 以如Bass等人於1 996年所著之内容製備細胞膜。 GTPy[ S]結合試驗係在一式兩份之規格之⑽井 ateTM中進行，每井使用100 pM GTPy [35s]與5
Kg的膜，配置於由50 mM三羥甲基胺基甲烷HC1、5 mM l〇 MgCl2，pH 7· 4、1 mM EDTA、100 mM NaCl、3〇 μΜ GDP、〇· 1 %牛血清白蛋白以及下列蛋白酶抑制劑構成之 分析緩衝液中：100 枯草菌素、100μ_苯甲脒 、5 pg/ml抑肽酶、5 μ§/πι1亮肽素。之後在3〇γ用濃 度漸增之拮抗劑(10-" M m)培育該試： 15混合物10分鐘，分別以促效劑BW-373U86(1 nM)、強啡 肽A (10 ηΜ)，β-腦内啡（1μΜ)用於類鴉片受體^丨饨 、kappa、和mu刺激。試驗在3(rc下進行，歷時i個小 %。之後在2000Xg下離心該Flashpi的esTM1〇分鐘。之 後使用WallacMicrobeta和Ki計算並使用透過以叩叶“ 20之Prisra™來完成定量GTPY[35s]的結合刺激。以上實例 節中所列之化合物所觀察到的平均Ki值被综合在下列對 於每一受體，即mu、kappa和delta的表格中。 137 200826927 GTPy「35S1 結合 Ki 值 實 例 編 號 名稱 Mu 功 能 性 (nM) Μ u N •k Kappa 功能性 (nM) Kap pa N* Delta 功能性 (nM) De 1- ta N* E1 01 3’，5’_ 二氟-2-甲基-4’-{[(3-甲基丁基） 胺基]-甲基}二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 2.1 7 2.64 7 1.7 7 1A 01 2’-甲基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-3-羧醯 胺·鹽酸鹽 1.49 5 11.5 5 ND - 1A 02 2’，6f-二曱基-4’-{[(3·甲基丁基）-胺 基]-甲基}-二苯 基-3-羧醯胺•鹽酸 鹽 1.25 2 6.72 2 2.59 2 1A 03 2，，6，-二氯-4，-{[(3-甲基丁基）-胺 基]-甲基}-二苯 基-3-羧醯胺•鹽酸 鹽 1.2 2 3.76 3 4.87 1 1A 04 2’-氰基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-3 -竣酿 胺·鹽酸鹽 4.64 2 28.8 2 13.8 1 138 200826927 ΙΑ 05 3’-甲氧基-4’-{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-3-羧 醯胺·鹽酸鹽 14 1 16.6 1 10.7 1 ΙΑ 06 3’-羥基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-3-羧醯 胺 52.3 1 101 1 0.0351 1 ΙΑ 07 2，，6-二氟·4，_{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-3-羧 醯胺·鹽酸鹽 14.5 4 14.3 6 9.49 4 ΙΑ 08 3，，5，·二氟-4，-{[(3-甲基丁基）胺 基]-甲基}二苯基- 3-羧醯胺•鹽酸鹽 70.9 2 87.3 4 3160 2 ΙΑ 09 3’，5’，6-三氟基-4’-{[(3-甲基丁基）-胺 基]-甲基}-二苯 基-3-羧醯胺•鹽酸 鹽 64.8 2 51.1 4 16.7 2 ΙΑ 10 4’-[(2,3_ 二氫-1Η-碎-2-基胺基)-甲 基]-3’，5’-二氟二 苯基-3-羧醯胺•鹽 酸鹽 0.966 2 14.4 2 5.5 2 ΙΑ 11 4，_[(2,3·二氫-1Η-碎-2-基胺基)-甲 基]-3’，5’，6-三氟基 二苯基-3-羧醯胺· 鹽酸鹽 0.843 2 12.4 2 6.62 2 ΙΑ 12 3，，6·二氟-4，·{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-3-羧 醯胺·鹽酸鹽 41.1 2 34.9 2 17.2 2 139 200826927 ΙΑ 13 3’_ 氣-4’-{[(3-甲基 丁基）胺基]-甲基} 二苯基-3-竣酿胺· 鹽酸鹽 25 3 23.4 3 33.6 3 IB 01 2’-甲基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-4-羧醯 胺·鹽酸鹽 17.8 2 24.8 2 13.6 2 IB 02 2’-氟基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-4 -竣酿 胺·鹽酸鹽 144 2 54.2 2 504 2 IB 03 2’-氟基-2-甲基-4’-{[(3-甲基丁 基)-胺基]-甲基}-二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 8.96 3 3.32 3 5.09 3 IB 04 2’，6’-二氟-4’-(茚 滿-2 _基胺基甲 基)-2-甲基-二苯 基-4-羧酸醯胺•鹽 酸鹽 2.66 2 20.1 2 5.28 2 IB 05 3，，5，·二氟-4,-{[(3-曱基丁基）胺 基]-甲基}二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 107 1 162 1 3000 1 IB 06 4，-[(2,3-二氫-1H-昨-2-基胺基)-甲 基]-2’-氟基-2-甲 基二苯基-4-羧醯 胺·鹽酸鹽 0.108 2 0.372 2 0.164 2 IB 07 4，-[(2,3-二氫-1H-印-2-基胺基)-曱 基]-3’，5’-二氣-2-甲基-二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 0.0494 2 0.241 2 0.0993 2 140 200826927 IB 08 3’-亂基-2-甲基-4’-{[(3-甲基丁 基)-胺基]-甲基}-二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 3.24 2 1.89 2 1.97 2 IB 09 3，，5，-二氟-4，· {[(2-甲氧基乙基)-胺基]-甲基卜2_甲 基二苯基-4-羧醯 胺 70.5 3 17.9 3 11 3 IB 10 4’-[(2,3-二氫-1H-印-2-基胺基）-甲 基]-3’-氟基-2-甲 基二苯基-4-魏醯 胺·鹽酸鹽 0.0717 3 0.256 3 0.0326 3 1C 01 3-(6-{[(3-甲基-丁 基）胺基]-甲基}吼 啶-3-基）苯甲醯 胺·鹽酸鹽 154 2 114 2 22 2 ID 01 3-甲基-4-(6-{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}吡啶-3-基） 苯甲醯胺·鹽酸鹽 20.5 2 17.1 2 11.7 2 ID 02 3-甲基-4-(5·{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}吼啶-2-基） 苯甲醯胺·鹽酸鹽 43.1 3 14.7 3 4.33 3 ID 03 4-{5_[(2,3·二氫-1Η-茚-2-基-胺 基)-甲基]-°比11定-2 _ 基}-3-甲基苯甲醯 胺·鹽酸鹽 0.541 4 2.93 4 1.24 4 141 200826927 ID 04 4-{6-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基-胺 基）-甲基]-σ比17定-3 _ 基}-3-甲基苯甲醯 胺·鹽酸鹽 0.715 4 1.88 4 0.868 4 ID 05 3-氣-4·{6_[(2,3-二氫-1Η-茚-2-基-胺基）-甲基]°比11 定-3-基}-苯甲醯胺· 鹽酸鹽 1.85 2 4.96 2 4.85 2 ID 06 3-氣-4_{5-[(2,3-二氫-1Η-茚-2-基 胺基）-甲基]12定-2-基}-苯甲醯胺· 鹽酸鹽 1.1 2 4.13 2 3.45 2 ID 07 5-甲基-6-(2-曱基-4-{[(3 -甲基丁基)-胺基]-甲基}苯 基）-煙醯胺•鹽酸 鹽 1.43 2 8.99 2 9.3 2 E2 01 2,2’-二甲基-4’-{[(3-甲基丁基）-胺 基]-甲基}二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 0.886 6 2.06 6 1.38 6 E3 01 3’-氣_2_ 甲基-4’-{[(3-甲基丁基)-胺 基]甲基} 二苯基-4-竣酿胺· 鹽酸鹽 2.82 7 1.73 7 1.53 7 E4 01 2-甲基 _4’_[(3_ 甲基-丁基胺基）-甲基]-二苯基-4- 羧酸醯胺 6.5 5 2.4 5 20 5 E4 02 2-甲基-4’_{[(3_ 甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-4-羧醯 胺·鹽酸鹽 6.2 5 2.16 5 7.91 4 142 200826927 4A 01 4’-{[(3_ 甲基丁 基)-胺基]-甲基}-二苯基-3 -竣酿胺· 鹽酸鹽 32.8 4 26.9 3 15.7 1 4A 02 4-氟基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-3-羧醯 胺·鹽酸鹽 44800 2 724 4 1.55 2 4A 03 4，-[(2,3-二氫-1H-玲-2-基胺基)-甲 基]-4 -氟基二苯 基-3-羧醯胺•鹽酸 鹽 25.2 2 60.2 4 51.9 2 4A 04 5-氟基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-3 -竣驢 胺·鹽酸鹽 92.1 2 60.1 4 21.4 2 4A 05 2’_氯_4’-{[(3_ 甲基 丁基）胺基]-甲基} 二苯基-3-羧醯胺· 鹽酸鹽 0.95 4 9.84 4 ND - 4A 06 2，-氯-4，-{[(四氫-2H-吡喃-3-基甲 基)-胺基]-甲基}-二苯基-3_竣酿胺 12.5 2 14.7 2 23.6 2 4A 07 2，-氯-4，-({[(2S)-四氮咬鳴-2-基甲 基]胺基卜甲基）二 苯基-3-羧醯胺•鹽 酸鹽 9.03 2 14.7 2 24.3 2 143 200826927 4A 08 2’-氣-4’-({[2-(四 氮 2 Η -ϋ比喃-4 -基） 乙基]-胺基}曱 基)-二苯基-3-魏 醯胺·鹽酸鹽 3.44 2 12.9 2 2.79 2 4A 09 2’·氣-4’-{[(2 -異丙 氧基乙基)-胺基] 甲基卜二苯基-3- 羧醯胺•鹽酸鹽 11.1 2 41.2 2 5.23 2 4A 10 2，·氯-4，-({[(2,2-二甲基_13-二氧戊 壞-4 -基)-甲基]胺 基}-甲基）二苯基- 3-羧醯胺 8.49 2 31.3 2 353 2 4A 11 2’-氣 _4，_[(2,3_ 二 鼠-1Η-印-1-基胺 基）甲基]-二苯基- 3-羧醯胺 6.27 1 7.69 1 21.3 1 4A 12 2’-氣 _4’-{[(四氫-2Η-吡喃-2_基甲 基）胺基]-甲基}二 苯基-3-竣酿胺 15 2 18.2 2 22.7 2 4A 13 2’-氣-4’-({[2·(四 氮-2 Η - °比喃-2 -基） 乙基]-胺基}甲 基)-二苯基-3 -魏 醯胺 1.16 2 11 2 3.27 2 4B 01 4’-{[(3-甲基丁 基)-胺基]-甲基}-二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 175 2 88.6 2 14 1 144 5 200826927 4B 02 4’-{[(3-甲基丁 基)-胺基]-甲基}-2-(二氟甲基)-二 苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 57.2 2 29.7 2 15.4 2 4B 03 4’-[(苄基胺基)-甲 基]-2-甲基二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 3.13 3 1.84 3 4 3 4B 04 4，-[(2,3-二氫-1H-碎-2-基-胺基）甲 基]-2-甲基二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 0.0925 5 0.406 5 0.185 5 4B 05 2-甲基-4f-({[2-(四氮-2 Η -0比喃 4 -基)-乙基]胺基}甲 基)-二苯基-4-魏 醯胺·鹽酸鹽 4.07 2 3.39 2 0.893 2 4B 06 4’-{[(2-異丙氧基 乙基)-胺基]甲 基}-2-甲基二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 10.3 3 8.53 3 6.42 3 4B 07 4’-({[(2R)-2-乙氧 基丁基]胺基-甲 基}-2-甲基二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 33.8 2 15.5 2 35.9 2 4B 08 2-曱基-4’-{[(3-苯 基丙基)-胺基]-甲 基}-二苯基_4-魏 醯胺·鹽酸鹽 2.84 2 2.19 2 0.838 2 145 200826927 4B 09 2-甲基-4’-{[(2-苯 基乙基）胺基]-甲 基}二苯基-4 -竣酿 胺·鹽酸鹽 2.73 2 6.19 2 1.82 2 4B 10 4’-{[(3-氯苄基)-胺基]-甲基}-2-甲 基二苯基-4-羧醯 胺 0.94 2 1.58 2 0.602 2 4B 11 4 ’ _ {[ (2 - ί哀丙基乙 基)-胺基]甲基}-2-甲基二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 8.38 1 5.7 1 7.05 1 4B 12 2,6-二氟-4，_{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 48.4 2 26.8 2 16.9 2 4B 13 4，-(1，3-二氫-2Η-異氮茚-2 -基-甲 基)-2 -甲基-二苯 基-4-羧醯胺 207 3 33 5 159 3 4B 14 2,6-二甲基-4’-{[(3-甲基丁基）胺 基]-甲基}二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 86.5 4 29.6 4 6.27 4 4B 15 3-氟基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-4-羧醯 胺·鹽酸鹽 295 2 278 4 355 2 146 200826927 4B 16 2-甲基-4’-{[(2-苯 氧基乙基)-胺基]-曱基}-二苯基-4- 羧醯胺•鹽酸鹽 2.82 2 7.65 2 0.751 2 4B 17 4’-{[(3-氟基苄 基)-胺基]-甲基}-2-甲基二苯基-4- 羧醯胺•鹽酸鹽 2.56 2 1.21 2 1.13 2 4B 18 4，·({[(2,2·二甲 基-2，3 -二氮-1 -苯 并呋喃-5-基)-甲 基]胺基}-甲基)-2-甲基-二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 5.72 2 18.7 2 2.46 2 4B 19 2-甲基-4’-{[(l-甲 基-1-苯基乙基）胺 基]-甲基}二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 126 2 23.4 2 19.5 2 4B 20 4，-{[(2,3·二氫-1-苯并呋喃-5-基甲 基）胺基]-甲基}-2-甲基二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 7.1 2 34.5 2 4.21 2 4B 21 4’-[(2,3-二氫-1H-印-1-基-胺基）曱 基]-2-甲基二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 1.5 2 0.872 2 1.25 2 4B 22 2-甲基-4’_{[(8-甲 基-3,4-二氫-2H-苯弁σ比喃-4 -基）-胺基]-甲基}-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 7.56 2 4.92 2 5.1 2 147 200826927 4B 23 4’_({[l-(3-氯苯 基）-壞丙基]胺 基}-甲基)-2-甲基 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 266 2 14.2 2 46.3 2 4B 24 2·甲基-4’-{[(l-苯 基環丙基)-胺基] 甲基}-二苯基-4- 羧醯胺•鹽酸鹽 1290 2 400 2 22.7 2 4B 25 4’-({[1-(3-氯苯 基）_ 1 _甲基乙基]_ 胺基}甲基)-2-甲 基二苯基-4-羧醯 胺·鹽酸鹽 37.6 2 6.11 2 22.6 2 4B 26 4f_{[(2-氟基苄 基)-胺基]甲基}-2-甲基二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 4.55 2 3.32 2 5.72 2 4B 27 2-甲基-4’-({[l-(2 -奈基）乙基]-胺 基}-甲基)-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 14.3 2 2.86 2 2.98 2 4B 28 2-甲基 _4’-{[(lR)-l，2,3,4_四氫萘-l-基胺基]-甲基}二 苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 26.1 2 4.12 2 26.3 2 4B 29 2-氣·4’-{[(3-甲基 丁基）胺基]-甲基} 二苯基-4-竣酿胺· 鹽酸鹽 16.2 2 6.1 2 6.12 2 148 200826927 4B 30 2-氯-4’_[(2,3-二 氮-1H-印-2-基胺 基)-甲基]二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 0.41 2 0.842 2 0.378 2 4B 31 4，-{[(2,3_ 二氫-1-苯弁咬喃-2-基-甲 基）胺基]-甲基}-2-甲基二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 4.05 2 3.71 2 1.09 2 4B 32 4，-[(2,3-二氫-1H-诗-2_基胺基)-甲 基]-2,6-二甲基二 苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 0.0492 3 0.14 3 0.0696 3 4B 33 4’-{[(1以-2,3-二 氮-1Η-印-1-基胺 基]-甲基}-2 -甲基 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 4.95 3 0.911 3 2.49 3 4B 34 4’-U(lS)-2,3-二 鼠-111_印-1-基胺 基]甲基}-2-甲基 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 1.08 4 0.512 4 1.09 4 4B 35 4’-{[(2,3-二氫-1H-茚-2-基-甲 基)-胺基]甲基}-2-甲基二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 1.32 3 7.13 3 0.687 3 4B 36 4’-{[(3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基）胺基]-甲 基}-2-甲基二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 1.45 3 6.5 3 0.453 3 149 200826927 4B 37 2-氯·4’·({[2·(四 氮_ 2 Η -吼喃-4 -基)·乙基]胺基}甲 基）二苯基-4-羧醯 胺·鹽酸鹽 13.7 3 4.61 3 60.3 3 4B 38 2-氯-4’-{[(lS)-2,3-二氫-1H-茚-1-基-胺基]甲基}-二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 3.33 2 1.14 2 5.59 2 4B 39 2-氯-4’-{[(2-環戊 基乙基)-胺基]甲 基}二苯基-4 -竣酿 胺·鹽酸鹽 1.87 2 1.28 2 0.612 2 4B 40 2-甲基-4’-{[(四 鼠 2 Η -ϋ比喃-4 ·基_ 甲基）胺基]-甲基} 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 48.3 3 9.05 3 20.4 3 4B 41 2-曱基-4’-({[(1R)-1-苯基乙 基]胺基}-甲基)-二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 61.4 2 13.5 2 14.1 2 4B 42 2-甲基-4’-({[(1S)-1-苯基乙 基]-胺基}-甲基)-二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 65.4 2 6.19 2 22.2 2 4B 43 2-甲基-4’-{[(吡 唆-3-基-甲基）胺 基]-甲基}二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 70.2 2 8.95 2 10.6 2 150 200826927 4B 44 2-甲基-4’-{[(吡 咬-2 -基-甲基）胺 基]-甲基}二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 61.7 2 25.7 2 26.1 2 4B 45 2-(苄氧基)-4’-{[(3-甲基丁基)·胺 基]· 甲基}-二苯基-4- 羧醯胺•鹽酸鹽 40.2 2 9.84 2 44.6 2 4B 46 2-甲氧基-4’-{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 121 1 14.7 1 10000 1 4B 47 2-羥基-4’-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-4-羧醯 胺·鹽酸鹽 549 1 80.6 1 543 1 4B 48 2-乙基-4，-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}二苯基-4 -竣酿 胺·鹽酸鹽 12 2 13.9 2 16.1 2 4B 49 2-氣-6-曱基-4’-{[(3-甲基丁基）·胺 基]甲基}-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 2.72 2 2.31 2 6.66 2 4B 50 3’，5、二氣-2-甲基-4’-({[2·(四氫-2H-口比喃-4 -基）乙基]_ 胺基-}甲基)-二苯 基-4-羧醯胺 1.45 3 0.948 3 0.135 3 151 200826927 4B 51 4，-({[2-(四氫-2H-°比喃-4 -基）-乙基] 胺基}-甲基）二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 2.16 3 1.95 3 0.707 3 4B 52 3’，5’-二氟-2-甲基- 4，-({[(lR)-l_ 口比 唆-2-基丙基]-胺 基}甲基)-二苯基-4-羧醯胺 138 3 7.01 3 15.4 3 4B 53 3’，5’_二氟-2-甲基- 4’-({[(lR)-l-口比 咬-2 -基乙基]-胺 基}甲基)-二苯基-4-羧醯胺 92.7 3 43.1 3 3.74 3 4B 54 4’-[(環戊基-胺 基)-甲基]·3’，5’_ 二 氟-2 -甲基二苯基-4_羧醯胺 37 1 15.4 1 14.5 1 4B 55 3’，5’-二氟-2-甲基-4’-({[(2S)_ 四氫呋 喃-2-基甲基]-胺 基}-甲基)-二苯 基-4-羧醯胺 30.7 3 8.55 3 19 3 4B 56 3’ -氣基-2 -甲基-4，-{[(四氫-2H-口比 喃-4-基甲基)-胺 基]-甲基}-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 36.8 2 9.04 2 8.44 2 4B 57 2-氯-3’，5’-二氟-4’-({[2-(四氫-2H-°比喃-4 -基）乙基]-胺基}-甲基)-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 12.7 2 4.58 2 168 2 152 200826927 4B 58 2 -氯-3’-氣基-4’- ({[2-(四氫-2H-口比 喃-4-基）乙基]-胺 基}甲基)-二苯基-4-羧醯胺•鹽酸鹽 7.3 2 1.77 2 4.02 2 4B 59 3’，5’-二氟-2-甲基-4’-{[(四氫-2H-口比 喃-4-基曱基)-胺 基]-甲基}-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 33.3 2 9.47 2 19.1 2 4B 60 3’-氟基-2-甲基-4’-({[2·(四氫-2H-ϋ比喃-4 -基）-乙基]_ 胺基}-甲基)-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 3.9 2 1.49 2 1.43 2 4B 61 2-氯-2’-氟基-4’-{[(3-甲基丁基）-胺 基]-甲基}-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 25.6 2 4.92 2 12.6 2 4B 62 2-氣-2’-甲基-4’-{[(3-甲基丁基）-胺 基]-甲基}-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 6.4 2 2.56 2 3.58 2 4B 63 2-氯-4，-[(2,3-二 氮-1Η-印-2-基胺 基）甲基]-3’ -氟基 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 0.226 2 0.633 2 0.629 2 153 200826927 4B 64 2-氯-3’-氟基-4’-{[(3-甲基丁基)-胺 基]-甲基}-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 12.1 2 3.97 2 5.64 2 4B 65 2,3，-二氯-4，-{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 10.8 2 2.15 2 4.79 2 4B 66 2,2，-二氯-4，·{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 7.83 2 2.52 2 7.52 2 4B 67 2,2，-二氯-4，-({[2-(四氫-2Η-°比喃-4-基）乙基]-胺基}-甲基)-二苯基-4- 羧醯胺•鹽酸鹽 7.22 2 3.62 2 2.95 2 4B 68 2,2，-二氯-4，-[(23· 二氫-1Η-茚-2-基 胺基)-甲基]二苯 基-4-羧醯胺，鹽 酸鹽 0.24 2 0.759 2 0.724 2 4B 69 2,2’-二氯-4f-({[2-(四氫-2Η_σ比喃-2-基）乙基]-胺基}甲 基)-二苯基-4-叛 醯胺·鹽酸鹽 2.78 2 4.54 2 4.09 2 4B 70 2,2’-二甲基-4’· ({[2_(四氫-2Η-口比 喃-4-基）乙基]-胺 基}甲基)-二苯基- 4-羧醯胺•鹽酸鹽 2 2 2.48 2 1.04 2 154 200826927 4B 71 2,2’-二甲基-4’-{[(四氮- 2Η-ϋ比喃-4 -基甲基)-胺基] 甲基卜二苯基-4- 羧醯胺•鹽酸鹽 8.37 2 6.91 2 6.2 2 4B 72 2,2’-二甲基-4’-{[(四氫呋喃_2_基 甲基)-胺基]甲 基}-二苯基-4 -魏 醯胺·鹽酸鹽 9.83 2 5.44 2 13 2 4B 73 4’-[(2,3-二氫-1H-印-2-基胺基）-甲 基]-2,2’-二甲基二 苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 0.0298 2 0.318 2 0.135 2 4B 74 2’，5’-二氟-2-甲基-4’-{[(3-甲基丁 基)-胺基]甲基} 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 4.37 2 4.45 2 4.8 2 4B 75 4，·[(2,3·二氫·1Η· 茚-2-基胺基） 甲基]-2’5’-二氟-2-甲基 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 0.069 2 1.27 2 0.309 2 4B 76 2-乙基 _2’，6’_ 二甲 基-4’·({[2·(四氫-2 Η - ^比喃-4 -基）乙 基] 胺基}甲基)-二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 1.02 2 8.11 2 0.501 2 4B 77 4，-[(2,3-二氫-1Η-印-2 -基胺基） 甲基]-2-乙基-2’-甲基二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 0.114 2 0.949 2 0.271 2 155 200826927 4B 78 2,2，·二氯·4，· ({[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基} 甲基）二苯基-4 -竣酿 胺·鹽酸鹽 35.1 2 8.48 2 18.8 2 4B 79 2,2，-二氯-4，-({[(2,2-二甲基-13-二氧戍環-4-基） 甲基]胺基} 甲基）二苯基-4-竣酿 胺·鹽酸鹽 228 1 128 1 1.42 1 4B 80 2 -氯-2’，5’-二氣-4’· {[(3 -曱基丁基）-胺 基]甲基} 二苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 13.7 2 9.5 2 11.8 2 4B 81 2 -乙基 _ 3 ’，5 ’ -二氣-4’-{[(3-甲基丁基)-胺基]甲基} 二苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 13.4 2 16.8 2 15.2 2 4B 82 2,2，-二氯 _4’_[(2,3_ 二氫-1Η-茚-2-基 胺基）甲基]-6’ -甲基 二苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 0.028 7 2 1.77 2 0.15 2 4B 83 2’·氣 _2,6’·二甲基-4’-{[(3-甲基丁基)-胺基]曱基} 二苯基_4_羧醯胺•鹽 酸鹽 0.429 2 3.71 2 1.66 2 4B 84 2’_氣-4’-[(2,3-二氫-1Η-茚-2-基胺基）甲 基]-2,6’-二甲基 二苯基-4-羧醯胺•鹽 酸鹽 0.014 5 2 0.593 2 0.0778 2 156 200826927 4B 85 3’-(苄氧基)-2-甲 基-4’-{[(3-甲基丁 基)-胺基]甲基} 二苯基-4-羧醯胺· 鹽酸鹽 2.48 2 5.48 2 0.588 2 4B 86 3’-(苄氧基)-4’-[(2,3·二氫-1H-碎-2-基-胺基）甲 基]-2-甲基二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 0.0895 2 1.74 2 0.0438 2 4B 87 3’-羥基-2-甲基-4’-{[(3 -甲基丁基_ 胺基）甲基] 二苯基_4_羧醯胺· 鹽酸鹽 13.5 2 7.91 2 8.53 2 4B 88 4，-[(2,3-二氫-1H-印-2-基-胺基）甲 基]-3’-羥基-2-甲 基二苯基-4-魏醯 胺·鹽酸鹽 0.134 2 0.78 2 0.591 2 4B 89 4，-[(2,3-二氫-1H-碎-2-基-胺基）甲 基]-3’-甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧 醯胺·鹽酸鹽 0.0272 2 0.366 2 0.0895 2 4B 90 2,3’-二甲基_4’_ {[(3-甲基丁基） 胺基]-甲基} 二苯基-4-竣酿胺· 鹽酸鹽 1.17 1 1.66 1 1.66 1 4B 91 2’-氯-2,6’-二甲基-4’-({[(2R)-四氫呋 喃-2-基甲基]胺 基甲基)二苯 基-4-羧醯胺•鹽酸 鹽 2.22 1 9.01 1 24.5 1 157 200826927 4C 01 5-氯-6_(4-{[(3-甲 基丁基）胺基]-甲 基}苯基)-煙醯胺· 鹽酸鹽 28 3 15.6 3 33.8 3 4C 02 5_氯-6-{4-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基-胺基)-甲基]苯 基卜煙醯胺•鹽酸 鹽 0.489 3 1.95 3 1.95 3 4C 03 6-{4-[(2,3-二氫-1Η -印_ 2 _基-胺 基)-甲基]-苯基}-5-甲基-煙醯胺•鹽 酸鹽 0.201 2 0.982 2 0.822 2 4C 04 5-甲基-6-(4-{[(3-甲基丁基）胺基]_ 曱基}苯基)-煙醯 胺·鹽酸鹽 10.5 3 7.23 3 21.9 3 E5 01 2’-氟基-4’-[(3-甲 基-丁基胺基)-甲 基]-二苯基-3-叛 酸醯胺•鹽酸鹽 14 1 23 1 10000 1 6A 01 2’-氯-4’-{[(2-乙氧 基乙基）胺基]-甲 基}二苯基-3_羧醯 胺·三氟乙酸鹽類 12.8 1 41.6 1 25.5 1 6A 02 2，·氯-4’-({[2-(1，3-噻唑-4-基）-乙基]-胺基}-甲 基)-二苯基-3-叛 醯胺•三氟乙酸鹽 類 12.4 1 473 1 23.5 1 158 200826927 6A 03 2，-氯·4，· ({[(lS，2R)-2-羥 基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基卜甲 基)-二苯基-3-魏 醯胺•三氟乙酸鹽 類 2.94 1 9.35 1 35.9 1 6A 04 2、氯·4，·({[(1，3-二甲基-2 -側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪唑-5-基）-甲基] 胺基甲基)-二苯 基-3-魏酿胺•三氟 乙酸鹽類 15 1 805 1 32.3 1 6A 05 2，·氯-4，-(U2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基）-1-甲 基乙基]-胺基}甲 基)-二苯基-3-魏 醯胺•三氟乙酸鹽 類 5.25 1 27.2 1 17.6 1 6A 06 4-{[3’-(胺基羰 基)-2 -氯二苯基-4-基]甲基卜哌嗪-1-羧酸乙酯•三氟 乙酸鹽類 67.6 1 85.4 1 0.627 1 6A 07 2’-氯-4’-{[(2-甲氧 基乙基）-胺基]-甲 基}-二苯基-3-魏 醯胺•三氟乙酸鹽 類 78.4 1 58.1 1 0.0652 1 6A 08 2，-氯 _4，-({[2-(4-甲基-13-噻唑-5-基）乙基]胺基}-甲 基)-二苯基-3-魏 醯胺•三氟乙酸鹽 類 8.62 1 32.1 1 4.92 1 159 200826927 E7 01 [2’-甲基-4’-(4H-[1，2,4]三唑-3-基)-二苯基-4-基甲基]-(3 -甲基- 丁基）-胺·鹽酸鹽 3.9 2 13 2 11 2 E7 02 [2-氟基-3’-(4H-[1，2,4]三唑-3-基)-二苯基-4-基甲基]-(3 -甲基-丁基)-胺·鹽酸鹽 3.3 3 5.9 3 1400 3 7A 01 3-甲基 _N-{[3’-(1H_1，2,4-三唑-5-基)-二苯基-4-基]-甲基} 丁 胺·鹽酸鹽 8.31 4 8.43 3 26.1 1 7A 02 N-{[2’-氟基-2-甲 基-5’_(4H-1，2,4-三唑-3-基）_二苯 基-4-基]-甲基}-3-甲基丁 -1 -胺·鹽酸鹽 1.59 2 1.77 3 5.26 1 7A 03 N-U2,2，_ 二氟-5，· (4H-1，2,4-三唑-3-基)-二苯基-4-基]•甲基}-3 -甲基 丁-1-胺·鹽酸鹽 4.07 1 2.71 1 12.5 1 7A 04 [2-氯 _3’_(4H-[1，2,4]三唑-3-基)-二苯基-4 -基 甲基]_(3-甲基-丁 基)-胺·鹽酸鹽 0.162 2 0.794 2 ND - 7A 05 (3-甲基-丁基)-[2-甲基-3’-(4H-[1，2,4]三唑-3-基)-二苯基-4 -基 甲基]-胺·鹽酸鹽 0.505 1 2.12 1 ND - 160 200826927 7A 06 [2,6-二氟-3’_(4H-[1，2,4]三唑 _3-基)-二苯基-4-基 甲基H3-甲基-丁 基)-胺·鹽酸鹽 2.06 3 4.61 3 ND - 7B 01 3-曱基-N-{[4’-(1H-1，2,4-三唑-5-基)-二苯基-4-基]甲基卜丁-1- 胺·鹽酸鹽 10.3 4 35 3 311 1 7B 02 3-甲基-Ν·{[2-甲 基-4’-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-二苯 基-4 -基]甲基}-丁- 1-胺·鹽酸鹽 0.72 2 4.4 2 3.71 2 7B 03 Ν-{[2-氟基-2’-甲 基 _4’-(4Η-1，2,4-二σ坐-3 -基)-二苯 基-4-基]-甲基}-3-甲基丁-1-胺·鹽酸鹽 1.7 2 9.25 2 28.2 2 7B 04 Ν-{[2-氟基-4’-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-二苯基_4_ 基]·甲基卜3-甲基 丁-1-胺·鹽酸鹽 2.53 2 13.6 2 8.08 2 7B 05 3-甲基-Ν-{[4’-(4Η-1，2,4-三唑-3 -基)-2 ’ -(二氟i 甲 基)-二苯基-4-基]-甲基}-丁-1-胺•鹽 酸鹽 14.2 2 47.4 2 29.7 2 E8 01 N-(2’-甲基-4’-{[(3-甲基丁基）胺 基]-甲基}-二苯 基-4-基)-甲烧-石黃 醯胺·鹽酸鹽 42.1 1 281 1 32.6 1 161 200826927 8A 01 N_(4’-{[(3-曱基丁 基）胺基]-甲基卜 一本基基）曱 烧磺醢胺·鹽酸鹽 14.6 2 45.9 2 ND - 8A 02 N_(2，_ 甲基-4，-{[(3_甲基丁基）胺 基]-甲基}二苯基-3-基）甲烧-石黃醯 胺·鹽酸鹽 1.15 4 15.3 4 10.4 2 8A 03 N-(2’-氰基-4’-{[(3_甲基丁基）胺 基]-甲基}二苯基-3-基）甲烷-磺醯胺 1.16 2 13.7 3 18.4 1 8B 01 N-(2-曱基-4，-{[(3-甲基丁基）胺 基]-甲基}二苯基-4-基）甲院-石黃醢 胺·鹽酸鹽 715 1 1450 1 10000 1 8B 02 Ν_{4，-[(2,3·二氫- 基-胺 基)-甲基]-3’-氟基 二苯基-4-基卜甲 烷-磺醯胺·鹽酸鹽 9.29 2 582 2 39.8 2 =測試檢體數 ND =無經測量 5 起胖輿相關性尖f周 本發明用於治療肥胖或相關飲食性失調（包括促進體 重降低或減少體重增加）之實施可透過一種或兩種以下所 述流程中之活性來證明。活體中使用下述一或多種模組來 測試選定之化合物。 162 200826927 活體中之生物學試驗 飢餓誘導再投餵模組 以下篩檢係用於評估試驗化合物對於！§pragUe_ Dawley大鼠之經過整夜飢餓後所能抑制食物攝取的功 5 效。 自 Charles River Laboratories，Inc. (Wilmington ，MA)取得Male Sprague-Dawley大鼠。該些大鼠各自 居住並餵給粉狀乾糧。將其等培育在12小時光照/黑暗 之週期中並隨意地給食物和水。實驗進行前將該些動物適 10 應於動物園一週的期間。實驗完成於光照週期部分的期 間。 為了進行食物攝取功效的篩檢，實驗前的午後，將 大鼠轉移到獨立實驗籠，不供給食物並將該些大鼠叙餓一 整夜。經過整夜的飢餓，在接下來的早晨投予該些大鼠載 15劑或试驗化合物。一已知之拮抗劑（3 mg/kg)被投予當成 一陽性對照組，且一對照組僅單獨接受載劑（無化合物）。 該試驗化合物被投予之量介於〇·1和10〇 mg/kg之間，視 化合物而定。標準載劑係0.5% (w/v)之甲基纖維素於水 中且標準投藥途徑係口服。然而，若需要的話，可配合各 20種不同之化合物來用不同的載劑和投藥途徑。食物在投藥 給大乳後30分鐘提供，並開始該QXymax自動化食物攝 取系統（Columbus Instruments，Columbus，Ohio)。在 兩小時間以10分中間隔持續記錄個別大鼠之食物攝取。 若需要，使用一電子秤手動記錄食物攝取；在提供食物4 163 200826927 小時後每30分鐘秤重食物。化合物的功效係透過比較經 化合物處理之大鼠與載劑對照組和陽性對照組之食物攝取 模式來決定。 下列化合物以上述之飢餓誘導再投餵模組來進行測 5 試：7A-01、7B-01、E7-02、7A-04、7A-05、和 7A- 06。在每種化合物觀察到一顯著的減少食物攝取。 或者，可使用下列自動食物攝取模組來檢測食物攝 取。 10 直動食物緝敗煜細 自 Charles River Laboratories ， Inc (Wilmington，MA)取得 Male Sprague-Dawley 大氣。該 些大鼠各自居住並餵給粉狀乾糧。將其等培育在12小時 光照/黑暗之週期中並隨意地給食物和水。實驗進行前將 15 該些動物適應於動物園一週的期間。開始研究前30小時 將大鼠轉移至該獨立試驗籠。在黑暗週期開始前i 5_ 3〇分鐘將試驗化合物或僅有載劑（無化合物）投予該些大 鼠。遠試驗化合物被投予之I介於0.1和1〇〇 mg/kg之 間，視化合物而定。標準載劑係0.5% (w/v)之曱基纖維 20素或30% β-環式糊精於水中，且標準投藥途徑係口服。 然而，若需要的話，可配合各種不同之化合物來用不同的 載劑和投藥途徑。使用一自動化Columbus儀器系統 (Columbus，Ohio)來監測食物攝取。在開始投藥的時間 點，一直維持至少12小時的期間，每間隔10分鐘記錄個 164 200826927 別大鼠之食物攝取。化合物的功效係透過比較經化合物處 理之大队與載劑對照组之食物攝取模式來決定。 下列化合物以上述之自動食物攝取模組來進行測試: E1-01、1Α·〇7、iB_〇3、E2-01、E3-01、4B-04、4B- 5 08、E4-01、E7_02。在每種化合物觀察到一顯著的減少 食物攝取。 耗氡量 方法： 10 使用間接量熱計（Oxymax fr〇m Columbus
Instruments，Columbus，OH)測量雄史泊格多利大白鼠 (若使用另外鼠系或雌鼠，會詳述）之全身耗氧量。將大白 鼠（300至380克體重）放在量熱計室内，並將該室放在活動 性監測器内。於光照循環期間進行這些研究。在測定耗氧 15 Ϊ之别’對大白队任思傲予標準飼料。於測定耗氧量期間 ，不提供食物。每10分鐘測定基礎預劑量耗氧量及行動活 動性，費時2.5至3小時。基礎預餵食期結束時，打開該室 並藉口灌食法（或如所述之其它投藥方式，亦即sc、ip、iv )對該等動物投予單一劑量之化合物（常用劑量範圍為〇·〇〇 2〇 1至1〇毫克/公斤）。藥物係在甲基纖維素、水或其它特定 媒劑（例如包栝：PEG400、30% β-環糊精及丙二醇）内製 得。投藥後，再每隔1〇分鐘測定耗氧量及行動活動性，費 時1至6小時。 165 200826927 該Oxymax量熱計軟體可根據空氣流經該室之速率及 於入口及出口處之氧含量差異而計算耗氧量（毫升/公斤/小 時）。該活動性監測器在其各軸上間隔1吋處具有15個紅外 線光束，當兩連續光束斷裂時記錄行動活動性，且結果以 5 計數記錄。 於投藥前及後，藉將10分鐘之耗氧量值平均，排除高 行動活動性之時間（行動活動性計數>100)並排除前投藥期 之前5個數值及得自後投藥期之第一個數值而計算靜止之 耗氧量。耗氧量之變化以百分比記錄，並藉投藥後之靜止 10 耗氧量除以投藥前之耗氧量乘以100而計算。典型上係使 用n=4至6隻大白鼠進行實驗，且結果以平均+/ —SEM記 錄。 說明： 耗氧量之增加>10%被視為正結果。在資料上可查証 15 ，自前投藥基礎量可知經媒劑治療之大白鼠之耗氧量並沒 有改變。 166 20 200826927 I：圖式簡單說明l 〈無〉 【主要元件符號說明】 5 〈無〉
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Claims (1)

  1. 200826927 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)的化合物 3RVAAX
    其中 R係氫，或者 R —起與R1以及其等所接附之氮，形成一任意地 10 稠合至一苯環的吡咯啶或一任意地稠合至一苯環的哌 啶環，其中該吡咯啶、該稠合至一苯環的吡咯啶、該 哌啶、以及該稠合至一苯環的哌啶，係任意地以1至 3取代基所取代，該些取代基係獨立地選自甲基、鹵 基、-OH、或-(^(CO-CKCVCd烷基； 15 R1 係 (a) (C3-C8)烷基， (b) (C3-C8)烯基， (c) 任意地稠合至一苯環之部份或完全飽和的（C5-c6)碳環， 168 200826927 (d) 含有1至2個雜原子之部份或完全飽和的5-至 6-員雜環，該些雜原子係獨立地選自Ο、S或N，可任 意地稠合至一苯環，或 (e) 經一化學分子團取代之(CrCJ烷基，該分子團 5 係選自下列所組成之群： (i)任意地稠合至一苯環之部份或完全飽和的 (C3-C6)碳環， (iiKCVCd烷氧基， (iii) 含有1至2雜原子之部份或完全飽和的5- 10 至6-員雜環，其中該雜原子係獨立地選自Ο、 S或N，可任意地稠合至一苯環， (iv) 含有1至3雜原子之5-至6-員雜環，其中 該雜原子係獨立地選自 Ο、S或N，可 任意地稠合至一苯環， 15 (v)苯基，可任意地稠合至含有1至2雜原子之 5-至6-員雜環，其中該雜原子係獨立地選自 Ο、S 或 N， (vi) 萘基， (vii) 苯氧基，和 20 (viii)2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑基， 其中該取代基（a)至（e)以及該化學分子團⑴至（viii)之 每一者係任意地以一至三個取代基所取代，其中該取 代基係獨立地選自羥基、鹵基、甲基、或HCKCr C3)烷基； 169 200826927 R2a與R2b之每一者係氫； R3係氫、鹵基、（CVC3)烷基、羥基、（CV c3)烷氧基、或苄氧基； R4係氫、鹵基、（CVC3)烷基、羥基、（cv 5 C3)烷氧基、或經氟取代的甲基； V係氮或C-R5，其中R5係氫、鹵基、（C「 C3)烷基、羥基、（G-C3)烷氧基、經氟取代的甲基、 或苄氧基； R6係氫、（CVC3)烷基、羥基、（CVC3)烷氧基、 10 或鹵基； R7 係-C(0)NH2、-NHSOJCVC^)烷基、或 \H-1，2,4-三唑-5-基，且R8係氫、氟、或-OH ; 或者R7係氫、氟、或-OH，且R8係-C(0)NH2、-NHSOdCVCd烷基、或 1//-1，2,4-三唑-5-基； 15 R9係氫、羥基、（CVC3)烷基、經氟取代的甲基、 (Ci-Cs)烷氧基、或鹵基；且 W係C-R1G以及X係氮， 或W係氮且X係C_Rn， 或W係C_R1G且X係C-R11 20 其中 R1G係氫、（CVC3)烷基、羥基、（C「 c3)烷氧基、經氟取代的曱基、氰基、或i基； 且R11係氫、（CVC3)烷基、羥基、（CVC3)烷氧基、 或鹵基； 170 200826927 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R係氫； 5 R1係 (a) —非直鏈（C4-C6)烷基， (b) 稠合至一苯環之完全飽和的（C5-C6)碳環， (c) 含有1至2雜原子之完全飽和的5-至6-員雜環，其中該雜原子係獨立地選自〇、S或N，可 10 任意地稠合至一苯環，或 (d) 經一化學分子團取代的（CrCs)烷基，該分子團 係選自下列所組成之群： ⑴任意地稠合至一苯環之完全飽和的（C3-c6)碳環， 15 (iiKCVCJ 烷氧基， (iii) 含有1至2雜原子之完全飽和的5-至6-員雜環，其中該雜原子係獨立地選自〇、S 或N，可任意地稠合至一苯環， (iv) 含有1至3雜原子之5-至6-員雜芳基，其 20 中該雜原子係獨立地選自Ο、S或N，可 任意地稠合至一苯環， (v) 苯基，可任意地稠合至含有1至2雜原子之 5-至6-員雜環，其中該雜原子係獨立地選 自Ο、S或N， 171 200826927 (vi) 萘基，和 (vii) 苯氧基， 其中該取代基(a)至（d)以及該化學分子團⑴至（vii)之 每一者係任意地以一至三取代基所取代，其中該取代 5 基係獨立地選自-OH、氣、氟、或甲基； R2a與R2b之每一者係氫； R3係氫、氯、氟、羥基、或甲氧基； R4係氫、氣、氟、甲基、或經氟取代的甲基； V係氮或C-R5，其中R5係氫、甲基、乙基、 10 經氟取代的甲基、氯、氟、或甲氧基； R6係氫或氟， R9係氫、（CrCJ烷基、經氟取代的甲基、氣或 氟；且 W係C-R1G且X係氮， 15 或W係氮且X係C-R11， 或 W 係 C-R1G 且 X 係 C-R11， 其中R1G係氫、甲基、經氟取代的甲基、氰基、氯、或 氟，且 R11係氫、甲基、甲氧基、氣、或氟； 20 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 3.如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之化合物， 其中 172 200826927 R7 係-C(0)NH2、-NHSO^CVCJ烷基、或 1/ί-1，2,4-三唑-5-基，且 R8係氫、氟、或-OH ; 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 5 溶劑化物或水合物。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R7 係-C(0)NH2 ;以及 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 10 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1係一非直鏈（C4-C6)烷基、一稠合至一苯環之 完全飽和的（C5-C6)碳環、或經一化學分子團取代之 (G-C3)烷基，該分子團係選自下列所組成之群： ⑴任意地稠合至一苯環之完全飽和的（C3-15 C6)碳環， (iiKCVCJ烷氧基， (iii) 含有一可任意地稠合至一苯環之氧原子之 完全飽和的5-至6-員雜環， (iv) 任意地經氯或氟取代的苯基，以及 20 (V)苯氧基； V 係 C_R5 ; W 係 C-R10 ;以及 X 係 C-R11 ; 其中R5、R1G和R11係如上面申請專利範圍第2項 中所定義； 173 200826927 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其係選自下列所組成 之群： 2-氣_3’，5’-二氟-4’-({[2-(四氫-211-吼喃_4-基）乙 基]-胺基}_甲基)-二苯基-4-羧醯胺； 3’，5’-二氟-2-甲基-4’-({[(23)-四氫呋喃-2-基甲 基]-胺基}•甲基)-二苯基-4-魏醯胺； 3f-氟基-2-甲基-4’-{[(四氫-2H-吡喃-4_基甲基）_胺 基]-甲基}-二苯基-4-魏醯胺； 3|，5|-二氟-2-甲基-4’-{[(四氫-211-〇比喃-4-基甲基）_ 胺基]-甲基}-二苯基-4-羧醯胺； 2’-氣_2,6’_二甲基-4’-({[(2R)-四氫吱喃-2-基甲基] 胺基甲基）一苯基-4-魏酿胺； 3’，5’_二說-2-甲基-4’-({[2-(四氫-211-°比喃-4_基）-乙基]胺基}-甲基）二苯基-4-羧醯胺； 3’-氟基-2-甲基-4’-({[2-(四氫-2H_°比喃·4_基）·乙 基]-胺基卜甲基)-二苯基-4_羧醯胺； 2,2’-二甲基-4’-{[(四氫吱喃-2-基甲基）_胺基]甲 基卜二苯基-4-叛胺； 2,2’-二曱基-4’-{[(四氫-211-0比喃-4-基甲基）_胺基] 甲基}-二苯基-4-魏酿胺； 2,2’_二曱基-4’_({[2-(四氫-2Η_σ比喃_4-基）乙基]胺 基}甲基)-二苯基-4-羧醯胺； 174 200826927 2-氣-3’-氟基_4’-({[2-(四氫-2H-吼喃-4-基）乙基] 胺基}甲基)-二笨基-4-羧醯胺； 2,2 —氣_4、（{[2-(四氫-2H- °比喃-4-基）乙基]-胺 基}-甲基)-一苯基-4_緩酿胺； 5 4’4[(2_環丙基乙基)-胺基]甲基}·2-甲基二苯基-4- 羧醯胺； 4’-{[(2-氟基节基)-胺基]曱基}_2_曱基二苯基_4_羧 醯胺； 2-曱基-4’·{[(3-苯基丙基)-胺基]-甲基}-二苯基_4· 10 羧醯胺； 甲基·4’·{[(2_苯基乙基）胺基]-甲基}二苯基-4-羧 醯胺； 4’'{[(3-氟基苄基)-胺基]-甲基}-2-甲基二苯基-4- 羧醯胺； 15 4~{[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基-甲基）胺基]-甲 基卜I甲基二苯基-4-羧醯胺； 氣-4’-{[(2-環戊基乙基)-胺基]甲基}二苯基-4-羧 醯胺； 2·氯_4’-({[2-(四氫-2Η-。比喃-4-基）_乙基]胺基}甲 20 基）二笨基-4-羧醯胺； 4’、{[(2,3-二氫-111-茚-2-基-甲基）-胺基]甲基}-2_ 甲基二苯基-4-羧醯胺； 甲基-4’-{[(2·苯氧基乙基)-胺基]-甲基}-*一本基-4-羧ϋ胺； 175 200826927 4’-{[(2-異丙氧基乙基)-胺基]甲基}-2-甲基二苯基· 4-羧醯胺； 4’-[(苄基胺基)-甲基]-2-甲基二苯基-4-羧醯胺； 4’-{[(3-氯节基）-胺基]-甲基}_2_甲基二苯基-4-羧 5 醯胺；和 2-甲基_4’-({[2-(四氫-2H-吼喃-4-基）-乙基]胺基} 曱基)-二苯基-4 -竣酿胺， 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 10 7.如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係一非直鏈 (C4-C6)烷基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1係3- 15 甲基丁基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其係選自下列所組成 之群： 20 2’，5’-二氟-2_甲基_4’_{[(3-甲基丁基）-胺基]甲基} 二苯基-4-羧醯胺； 3’-羥基-2-甲基-4’-{[(3·甲基丁基-胺基]甲基}二苯 基-4-羧醯胺； 176 200826927 2_氣-2’_甲基_4’-{[(3·甲基丁基)胺基]甲基卜二苯 基-4-羧醯胺； 2’-氣·2,6’-二甲基-4’-{[(3_甲基丁基）_胺基]甲基} 二苯基-4-敌醯胺； 5 2_氣-3’_氟基_4’_《[(3_甲基丁基)-胺基]-甲基卜二苯 基-4-羧醯胺； 2,3’-二甲基_4’-{[(3-甲基丁基）胺基]_曱基}二苯 基-4-魏醯胺； 3’-氟基_2-甲基_4，-{[(3_甲基丁基)·胺基卜曱基卜二 1〇 苯基-4-魏醯胺； 2-氯·4’-{[(3-甲基丁基）胺基]_甲基}二苯基·4_羧醯 胺； 2_乙基_4’-U(3-曱基丁基）胺基]-甲基}二苯基-4-羧 醯胺；和 15 2_氯甲基_4，-{[(3-曱基丁基)-胺基]-甲基卜二苯 基-4-羧醯胺； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 1〇·如申请專利範圍第5項之化合物，其係選自下列所組 20 成之群： 3’，5’-二氟-2-甲基_4’-[(3-甲基丁基胺基)-甲基]- 二苯基-4-魏酸醯胺； 2,2’_二甲基«(3-曱基-丁基胺基)-甲基]•二苯基一 ‘繞酸醯胺；和 177 200826927 3’-氯-2-甲基-4’-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基]- 二苯基-4-羧酸醯胺鹽酸鹽； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。. 5 11.如申請專利範圍第10項之化合物，其係3’,5’-二氟-2- 甲基- 4’-[(3·甲基-丁基胺基)-甲基]-二苯基-4_ 羧酸醯胺； 其之鹽酸鹽或該鹽酸鹽的水合物。 12. —種化合物，其係3’，5’-二氟-2-甲基-4’-[(3-甲基- 10 丁基胺基)-甲基]-二苯基-4-羧酸醯胺鹽酸鹽單水化 合物。 13. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係一稠合 至一苯環之完全飽和的（C5-C6)碳環； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 15 溶劑化物或水合物。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其係選自下列所 組成之群： 2’-氯_4’-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基）甲基]-2,6’· 二甲基-二苯基-4 -竣酿胺， 20 4’-[(2,3-二氫-1H-茚·2_基胺基）甲基]-2-乙基-2’-甲 基二苯基-4-竣酿胺， 2,2’-二氣-4’-[(2,3·二氫-1Η-茚-2-基胺基)-甲基]二 苯基-4 -竣酿胺， 178 200826927 4’-[(2,3-二鼠-111-印-2-基胺基）-甲基]-3’，5’-二氣-2-甲基-二苯基-4-羧醯胺； 4’-[(2,3-二氮-111-印-2-基胺基）-曱基]-3’-氣基-2-甲基二苯基-4-羧醯胺； 5 4’_[(2,3 -二鼠-1H-印-2 -基胺基）甲基]-3f•曱乳基_ 2 -曱基二苯基-4 -竣酿胺， 4’-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基-胺基）甲基]_3’_羥基-2-甲基二苯基-4-羧醯胺； 4’-[(2,3·二氫-1H-茚-2-基胺基）甲基]-2’-氟基-2-10 甲基二苯基-4-羧醯胺； 4’_[(2,3-二氫-111-茚-2-基胺基）-甲基]-2,2’-二甲基 二苯基-4-羧醯胺； 2_氯_4’·[(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基）甲基]-3’-氟基 二苯基-4-竣酿胺， 15 4’-[(2,3-二鼠-111-印-2-基胺基）甲基]-2’5’-二氣-2- 甲基-二苯基-4 -竣酿胺， 2-氯_4’·[(2,3_二氫-1Η-茚-2-基胺基）_甲基]二苯 基-4-魏醯胺； 4’-{[(1尺)-2,3-二氮-111-印-1-基胺基]-甲基}-2-甲 20 基二苯基-4_羧醯胺； 2-氯-4’-{[(lS)-2,3-二氫-1Η·茚-1-基-胺基]曱基} 二苯基-4-羧醯胺； 4’-[(2,3 -二氮-1H-印-2 -基-胺基）甲基]·2_甲基二苯 基-4 -竣S&胺， 179 200826927 4’-[(2,3_二氫-1H-茚-2-基胺基）-甲基]-2,6-二甲基 二苯基-4-羧醯胺； 4’-{[(lS)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]曱基卜2-甲基 二苯基-4-羧醯胺；和 5 4’-[(2,3_二氫-1H-茚-1-基-胺基）甲基]_2_甲基二苯 基-4 -竣酿胺， 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 15.如申請專利範圍第4項之化合物，其中 10 R1係一非直鏈的（C4-C6)烷基、一稠合至一苯環之 完全飽和的（C5-C6)碳環 、或一 經化學分子團取代的（C^Cd烷基，該分子團係選自下 列所組成之群： ⑴任意地稠合至一苯環之完全飽和的（c3-15 c6)碳環， (iiKCVCd烷氧基， (iii) 含有一任意地稠合至一苯環之氧原子的 完全飽和的5-至6-員雜環， (iv) 任意地經氯或氟取代之苯基，和 20 (v)苯氧基； V 係 C-R5 ; W 係 C-R1G ;且 X 係 N ; 其中R5和R1G係如上面申請專利範圍2所定義； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 180 200826927 6’如申料利範圍第15項之化合物，其係選自下列所 組成之群： 3-甲基-4-(6-{[(3_甲基丁基）胺基]_曱基}吡啶-3_基) 笨甲醯胺； 4一 {6_[(2,3_二氫-1H_茚-2-基-胺基）-曱基]-吡啶-3- 基卜3-甲基笨甲醯胺； 和 3-氣-4_{6_[(2,3_二氫_1H茚_2_基·胺基）_曱基]吡 疋""3 -基}-本甲酸胺； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 17·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 Rl係一非直鏈的（C4-C：6)烷基、一稠合至一苯環之 完全飽和的（C5-C6)碳環 、 或 一 經化學分子團取代的（Cl-Cs)烷基，該分子團係選自下 列所組成之群： (1)任意地稠合至一苯環之完全飽和的（c^_ c6)碳環， (i〇(CVC4)烷氧基， (iii) 含有一任意地稠合至一苯環之氧原子的 完全飽和的5-至6-員雜環， (iv) 任意地經氯或氟取代之苯基，和 (v) 苯氧基； V 係 C-R5 ; W 係 N ;和 X 係 C-R11 ; 181 200826927 其中R5和R11係如上面申請專利範圍2所定義； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其係選自下列所 5 組成之群： 4-{5-[(2,3-二氫-111-茚-2_基-胺基）-甲基]-吡啶-2-基}-3·甲基苯甲醯胺；和 3 -氣-4- {5-[(2,3_二氮-1H-印-2 -基胺基）-甲基]0比 唆-2 _基}-苯甲酿胺， 10 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 19. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1係一非直鏈的（C4-C6)烷基、一稠合至一苯環之 完全飽和的（C5_C6)碳環 、 或 一 15 經化學分子團取代的（C^Cs)烷基，該分子團係選自下 列所組成之群： ⑴任意地稠合至一苯環之完全飽和的（c3-c6)碳環， (iiKcvco烷氧基， 20 (iii)含有一任意地稠合至一苯環之氧原子的 完全飽和的5_至6-員雜環， (iv) 任意地經氣或氟取代之苯基，和 (v) 苯氧基； V 係 N ; W 係 C-R1G ;且 X 係 C-R11 ; 182 200826927 其中R10和R11係如上面申請專利範圍2所定義； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 /谷Μ化物或水合物。 20 κ •如申請專利範圍第19項之化合物，其係選自下列所 組成之群： 甲基-6·(4-{[(3-甲基丁基）胺基]-曱基}苯基)-煙 醯胺； 6_{‘[(2,3-二氫-111-茚-2-基-胺基）-甲基]_苯基}-甲基-煙醯胺；和 5-氯-6-{4-[(2,3-二氫-1Η-茚-2-基-胺基）甲基]苯 基}-煙酿胺； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 9 1 •如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R7 係-NHSOKCVCd烧基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 •如申請專利範圍第21項之化合物，其係選自下列所 組成之群： &(2’-甲基-4’-{[(3-甲基丁基）胺基]_曱基}_二苯 基-4-基)·曱烷-磺醯胺；和 >^{4’-[(2,3-二氫-111-茚-2-基-胺基）-甲基]-3’-氟 基二苯基-4-基}-甲烧-石黃醯胺； 183 200826927 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 23·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R7 係 17/·1，2,4-三唑_5_基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 24·如申請專利範圍第23項之化合物，其係選自下列所 組成之群： [2’-甲基·4’-(4Η-[1，2,4]三唑 _3_基)_ 二苯基-心 基甲基]-(3 -甲基-丁基)-胺； 3-甲基-Ν-{[4，-(1Η-1，2,4-三唑-5-基）-二苯基-4-基] 甲基}-丁-1-胺； 3-甲基-Ν-{[2-甲基-4，·(4Η_1，2,4-三唑-3-基）-二苯 基-4-基]甲基}-丁-1_胺； Ν-{[2-氣基-2 -甲基-4’-(411-1，2,4-三0坐-3-基）-二 本基_4·基]-甲基}-3-曱基丁 _ι_胺； Ν-{[2-氟基 _4’-(4Η_1，2,4-三唾-3-基）-二苯基-4_ 基l·甲基}-3-甲基丁-1-胺；和 3-甲基-义{[4’-(411_1，2,4-三唑-3_基）-2，-(三氟甲 基>二苯基_4_基]-甲基}•丁-1-胺；以及 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 25.如申請專利範圍第i項或第2項中任一項之化合物， 其中 184 200826927 R7係氫、氟、或-OH，且 R8 係-C(0)NH2、-NHSO^CVCd烷基、或 \H-1,2,4-三唑-5-基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 5 溶劑化物或水合物。 26.如申請專利範圍第25項之化合物，其中 R8 係-C(0)NH2 ; 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 10 27.如申請專利範圍第26項之化合物，其中 R1係一非直鏈的（C4_C6)烷基、一稠合至一苯環之 完全飽和的（C5-C6)碳環 、 或 一 經化學分子團取代的（CrCO烷基，該分子團係選自下 列所組成之群： 15 ⑴任意地稠合至一苯環之完全飽和的（C3- C6)碳環’ (iiKCVCJ烷氧基， (iii)含有一任意地稠合至一苯環之氧原子的 完全飽和的5-至6-員雜環， 20 (iv)任意地經氣或氟取代之苯基，和 (V)苯氧基； V 係 N ; W 係 C-R1G ;且 X 係 C-R"; 其中R5、R1G和R11係如上面申請專利範圍2所定 義； 185 200826927 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其係選自下列所 組成之群： 5 2’，6-二氟-4’-{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-3- 羧醯胺； 2’-甲基-4’·{[(3-甲基丁基）胺基]-甲基}二苯基-3-羧醯胺； 2’-氯_4’_{[(四氫_2Η-α比喃-3-基甲基）胺基]-甲 10 基}-二苯基-3 -竣酿胺， 2’ -氣-4’-({[2_(四鼠-211-0比喃-4 -基）乙基]•胺基}甲 基)-二苯基-3 -竣酿胺，和 2’·氯·4’-({[2·(四氫·2Η·口比喃-4-基）乙基]-胺基}甲 基)-二苯基-3 -竣酿胺， 15 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 29. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中 R8 係-NHSO^CrCJ烷基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 20 溶劑化物或水合物。 30. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中 R8 係 1//-1，2,4-三唑-5·基； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 186 200826927 3 h如申請專利範圍第30項之化合物，其係選自下列所 組成之群： [2-氟基 _3、(4H-[l，2,4]三唑-3-基)_二苯基-4-基甲基H3-甲基-丁基)_胺； 3-甲基 _N_{[3，-(lH-l，2,4-三唑-5-基）-二苯基-4-基l·甲基}丁-l-胺； N_{[2’_ 氟基-2-甲基-5，-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-二 笨基基l·甲基}-3-甲基丁-1-胺； 义{[2,2’_二氟-5’-(4!1_1，2,4-三唑_3-基）-二苯基-4-基]_甲基卜3-甲基丁 _1_胺； [2_ 氣 _3’-(4Η_[1，2,4]三唑-3·基）二苯基 _4_ 基甲 基H3-甲基·丁基)_胺； (3·甲基-丁基）_[2_甲基_3，·(4Η-[12,4]三唑-3_基卜 二苯基-4-基甲基]_胺；和 [2,6_二說_3’-(411-[1，2,4]三唑-3-基）-二苯基_4-基 甲基Η3-甲基-丁基）_胺； 其之醫藥上可接受的鹽類或該化合物或該鹽類之 溶劑化物或水合物。 32· —種醫藥組成物，包括 (a) 前述申請專利範圍中之任一種化合物；和 (b) —醫藥上可接受的賦形劑、稀釋液、或載劑。 33.如申請專利範圍第32項之醫藥組成物，其中該 化合物係以一治療上之有效量存在。 187 200826927 34. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其更包括至 少一種其他的藥劑。 35. 如申請專利範圍第34項之醫藥組成物，其中該至少 一種其他藥劑為減肥藥係選自下列所組成之群，包括 5 脂蛋白-B分泌/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑、 11β-羥基類固醇去氫酶-1抑制劑、胜肽YY3-36、 MCR-4 促效劑、膽囊收縮素-Α 促效劑 、 單胺再吸收抑制劑、類交感神經劑、β3腎上腺素受體 促效劑、多巴胺受體促效劑、黑色素細胞-刺激素 10 受體類似物、CB-1受體拮抗劑、黑色素凝集荷爾蒙 拮抗劑、痩體素、痩體素受體促效劑、甘丙胺素拮抗 劑、脂肪酶抑制劑、厭食劑、神經胜肽_Υ5受體拮抗 劑、擬甲狀腺素劑、去氫皮質酮、腎上腺皮質素受體 促效劑或拮抗劑、食慾激素（orexin)受體拮抗劑、類 15 昇糖素胜肽-1受體促效劑、睫狀神經營養因子、人 類刺豚鼠-相關蛋白抑制劑、食慾激素 （ghrelin) 受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反向促效劑、 神經介素U受體促效劑以及食慾激素（ghrelin)適體。 36. 如申請專利範圍第35項之醫藥組成物，其中該減肥 20 藥係CB_1拮抗劑，可選自下列所組成之群，包括 利莫那班； N-(旅。定-1-基）-l-(2,4-二氯苯基）_5-(4-破苯基）-4-甲基-lH-吡唑-3-羧醯胺； 188 200826927 [5-(4->臭基笨基）-1-(2，4 -二氣-苯基）-4-乙基-N-(1 · 旅唆基）-1Η-σ比唾-3-緩酿胺]; Ν_(哌啶-1-基)-4,5-二苯基-1-甲基咪唑-2- 羧醯胺； 5 Ν·(娘咬-1-基)-4-(2，4·二氣苯基)-5-(4 -氣苯基)-1_ 甲基咪唑_2_羧醯胺， N_(哌啶-1-基)-4,5-二-(4-甲基苯基)-1_甲基咪唑-2 -竣酿胺 ’ N - ί哀己基-4，5 - 二 -(4 ·甲基苯基)-1 · 甲基咪唑-2-羧醯胺； 10 Ν-(壞己基）-4-(2，4_二氣苯基）-5-(4 -氣笨基）-1 _ 甲基咪唑-2-羧醯胺； N-(苯基)-4-(2，4 -二氣苯基)-5-(4 -氯苯基)-1_ 甲基咪唑-2-羧醯胺； 1-[9_(4·氣-苯基）-8-(2 -氣-苯基）-9Η_^ σ令-6-基]· 15 4-乙基胺基-哌啶-4_羧酸醯胺之鹽酸、甲磺酸和 苯磺酸的鹽類； 1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氣-苯基)-2-甲基_ °比唾並[1，5-&][1，3,5]二°秦-4-基]-3-乙基胺基-^丫丁17定-3-羧酸醯胺； 20 1-[7-(2 -氣-苯基)-8-(4 -氣-苯基)-2 -甲基_ 口比σ坐並[i，5_a][l，3,5]二唤-4-基]-3·甲基胺基_。丫丁σ定_ 3-羧酸醯胺； 3-(4 -氯-苯基)-2-(2 -氯-苯基)_6-(2,2-二氣-丙基)· 2,4,5,6·四氫-π比吐並[3,4_c]a比唆-7-®^ ; 189 200826927 3-(4 -氯-苯基)-2-(2 -氯-苯基)-7-(2，2 -二氣-丙基)-6,7-二氫 _2H，5H-4-氧雜 _1，2,7-三氮雜-奠-8-酮； 2-(2 -氯-苯基)-6-(2，2,2-二 敦基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基）·2,6-二氫比唾並[4,3-d]^°定-7-酮； 5 〈iSr>)-4-氣-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠- 叶匕0坐-1-基]-甲基胺基-亞甲基}-苯石黃酿胺， 〇义{[3_(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-呢唑-1-基]甲基胺基亞甲基}-4 -二氣甲基-苯瑣酿胺， N -旅咬-5 - (4 - >臭基苯基)-1-(2，4 -二氣苯基）-4 _ 10 乙基吡唑-3-羧醯胺； Μ 雙 -(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-甲烷磺醯基-亞甲基]-吖丁啶； 2-(5-(二氣甲基）σ比咬-2-基氧基)-N-(4-(4_氯苯基)· 3-(3-氰基苯基）丁-2-基)-2-甲基丙醯胺； 15 4-{[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1 -苯并咬喃-3-基] 羰基}苯并腈； 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2_(4 -貌基苯基)_ 苯并[1，3]二噁唑-5-磺醯基]-哌啶；以及 [3-胺基-5-(4-氯苯基)-6·(2,4-二氯苯基)-20 ^夫喃並[2，3 - b ] °比ϋ定-2 -基]本基-甲綱。 37. —種治療動物中肥胖或肥胖-相關之飲食性失調的方 法，其包括一投藥步驟，即給一動物該治療上所需之 有效量之申請專利範圍第1項的化合物。 190 200826927 •、、f付一動物中體重 豆包括P ―― 卩制體重增加的方法， 技樂步驟’即給-動物該治療上所_ 里申明專利範圍第1項的化合物。 39. -種治療動物中肥胖或 5 10 如__ 動物療上所需之 組成:順32、33'34、…項曝 40. == 一動物中體重降低或抑制體重增加的方法， 二括—投藥步驟，即給—動物該治療上所需之如申 專利範圍第32、33、34、…項的醫藥組成 物0 41. 一種治療動物中肥胖或肥胖_相關之飲食性失調的方 法，其包括給-動物該治療上所需之兩種不同醫藥組 成物的投藥步驟，該些醫藥組成物包括 15 ⑴ 第—組成物，包括如中請專利範圍第1項 之—化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，以及」 醫樂上可接受的賦形劑、稀釋液、或載劑；和 () 第一組成物，包括至少一種其他的藥劑以 及一醫藥上可接受的賦形劑、稀釋液、或載劑 20 纟中遠至少一種其他的藥劑係CB-1拮抗劑。 42·如申料利範圍第41項之方法，其中該第一組成物 和该第二組成物係被同時投藥。 43.如申料利範圍第41項之方法，其中該第一組成物 和-亥第—組成物係、依序且以任—種順序被投藥。 191 200826927 44. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其被用 於製造一藥劑來治療一動物中肥胖或肥胖-相關的飲食 性失調。 45. —種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其被用 5 於製造一藥劑來維持一動物中體重的降低或抑制體重 的增加。 192 200826927 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無） (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： (無）
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