CN107922374B - 新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的化合物能够有效地用于预防或治疗自噬相关的疾病。

Description

新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物。根据本发明的儿茶酚衍生物能够有效地用于预防和治疗肝脏疾病。
背景技术
肝纤维化是各种病因引起的慢性肝损伤的常见愈合反应。为了治愈受伤的组织，肝组织在伤口中沉积新的胶原，但随着时间的推移这一过程导致肝硬化。肝纤维化通常与感染、药物、代谢紊乱或自身免疫失衡引起的慢性肝脏疾病有关。由随时间推移的实质细胞死亡和坏死引起的肝纤维化与炎症反应有关，其中，该炎症反应引起免疫细胞，激活并积聚促纤维化细胞，并且诱导细胞外基质积聚。由持续肝损伤引起的纤维化进展与纤维化隔膜的扩张有关，并最终导致肝硬化。
肝纤维化能够在1～10年内发展为肝硬化，并且将7～10年的肝脏相关死亡率从12％增加至25％(Farrell,G.C.&Larter,C.Z.Nonalcoholic fatty liver disease:fromsteatosis to cirrhosis.Hepatology 43,S99-S112(2006))。然而，不幸的是，仍然缺乏有效的临床疗法。因此，有效的抗纤维化疗法是治疗肝脏疾病的良好目标。目前，已经认识到针对导致肝纤维化的各个阶段的抗纤维化策略。也就是说，存在一些方法来抑制肝细胞凋亡，或抑制肝脏炎症，或促进促纤维化细胞凋亡，或使表型促纤维化细胞恢复到静止状态。然而，迄今为止，用于治疗肝纤维化的特定药物仍然有限。
同时，自噬是作为一种代谢过程的真核细胞消化自身细胞器官和长寿蛋白的过程。该过程与细胞生长、分化和稳态密切相关。进一步地，该过程是消化“长寿的”或“破碎的”细胞器官的唯一方式(Klionsky,D.J.&Emr,S.D.Autophagy as a regulated pathwayof cellular degradation.Science 290,1717-1721(2000),Levine,B.&Klionsky,D.J.Development by self-digestion:molecular mechanisms and biologicalfunctions of autophagy.Developmental cell 6,463-477(2004))。自噬充当生理和病理条件下肝脏稳态的重要调节剂(Codogno,P.&Meijer,A.J.Autophagy in theliver.Journal of hepatology 59,389-391(2013).Rautou,P.-E.et al.Autophagy inliver diseases.Journal of hepatology 53,1123-1134(2010).Czaja,M.J.etal.Functions of autophagy in normal and diseased liver.Autophagy 9,1131-1158(2013))。目前，据认为，自噬是通过选择性靶向细胞中的特定组分，诸如聚集的蛋白、受损/过量的细胞器和脂质，然后通过经溶酶体路径降解它们来调节稳态和能量产生所需的底物供应的重要路径(Autophagy.2013Aug；9(8)；1131-58)。最近研究也表明：自噬是一种新的与肝纤维化有关的调节途径。自噬直接有助于包括诱导肝纤维化的肝星状细胞(HSC)的激活过程，或者可能通过对其他促纤维化细胞的间接作用来促进肝纤维化。
肝脏，也是自噬研究的代表模型，其特征在于：1)非常优异的再繁殖能力；2)重要的代谢器官；以及3)暴露于肝脏营养型病毒感染的器官。因此，器官的核心功能，诸如再生、代谢和免疫，与自噬密切相关(Autophagy.2013Aug；9(8):1131-58)。在肝移植、创伤、休克和选择性肝切除期间，临床上出现肝脏缺血再灌注。
在缺血复氧期间，线粒体内部的ROS(活性氧)和Ca2+水平增加，从而引起线粒体通透性转换；并且氧化磷酸化解偶联，从而最终伴随着能量和ATP耗竭诱导细胞凋亡。因为自噬蛋白在缺氧/复氧过程中受到抑制，所以受损的线粒体不被取出。因此，在临床前模型中尝试了通过激活自噬来激活对缺血再灌注的耐受性的策略。同时，在急性肝损伤模型中，自噬受到激活，以增加应激情况下的细胞存活。
PI3K/AKT/mTOR信号通路调节各种细胞过程，诸如细胞生长或增殖、运动性、存活、细胞凋亡、蛋白合成和转录(Hay,N.&Sonenberg,N.Upstream and downstream ofmTOR.Genes&development 18,1926-1945(2004).Yang,Q.&Guan,K.-L.Expanding mTORsignaling.Cell research 17,666-681(2007).Schmelzle,T.&Hall,M.N.TOR,a centralcontroller of cell growth.Cell 103,253-262(2000).Sarbassov,d.D.,Ali,S.M.&Sabatini,D.M.Growing roles for the mTOR pathway.Current opinion in cellbiology 17,596-603(2005))。进一步地，PI3K/AKT/mTOR信号通路作为自噬的主要通路而众所周知。如果mTOR信号由于缺乏营养和生长因子而受到抑制，则诱导了自噬。相反，在营养和生长因子富余时，mTORC1得以激活，从而通过ULK1复合物抑制自噬并且促进细胞生长和代谢活性。许多实验数据报道了：AKT/mTOR信号通路位于HSC活化的中心(Reif,S.etal.The role of focal adhesion kinase-phosphatidylinositol3-kinase-aktsignaling in hepatic stellate cell proliferation and type I collagenexpression.Journal of Biological Chemistry 278,8083-8090(2003).Gabele,E.etal.The role of p70S6K in hepatic stellate cell collagen gene expression andcell proliferation.Journal of Biological Chemistry 280,13374-13382(2005).Gabele,E.,Brenner,D.A.&Rippe,R.A.Liver fibrosis:signals leading to theamplification of the fibrogenic hepatic stellate cell.Front Biosci 8,69-d77(2003))。据报道，mTOR抑制剂雷帕霉素对mTOR信号通路的抑制在肝硬化动物模型中降低纤维组织生长，改善肝功能并且降低门静脉压(Biecker,E.et al.Long-term treatment ofbile duct-ligated rats with rapamycin(sirolimus)significantly attenuatesliver fibrosis:analysis of the underlying mechanisms.Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 313,952-961(2005).Neef,M.,Ledermann,M.,Saegesser,H.,Schneider,V.&Reichen,J.Low-dose oral rapamycin treatment reducesfibrogenesis,improves liver function,and prolongs survival in rats withestablished liver cirrhosis.Journal of hepatology 45,786-796(2006).Patsenker,E.et al.Potent antifibrotic activity of mTOR inhibitors sirolimus andeverolimus but not of cyclosporine A and tacrolimus in experimental liverfibrosis.Journal of hepatology 55,388-398(2011))。此外，雷帕霉素被用作肝移植患者的主要免疫抑制剂，并且已报道了作为mTOR抑制剂的西罗莫司和依维莫司在实验条件下降低纤维化进展和门静脉高压。
因此，发明人已从上述的现有研究中得知：自噬在肝脏疾病中起着至关重要的作用；并且基于这些发现，发明人已进行了深入研究以开发能够诱导自噬活性的化合物。结果，发明人已发现：如下所述的新型儿茶酚衍生物具有激活自噬的优异效果和抑制肝脏疾病的活性，从而完成了本发明。
发明内容
【技术问题】
本发明的一个目标是提供新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物。本发明的另一个目标是提供一种制备上述儿茶酚衍生物的方法。
【技术方案】
为了实现上述目标，本发明提供了由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure GDA0002647991460000041
在化学式1中，
R1和R2各自独立地为C1-4烷基，或者R1和R2连接在一起形成C1-4亚烷基；
R3为C1-4烷基、C5-10杂芳基取代的C1-4烷基、C6-10芳基，或C5-10杂芳基；
X为CH或N；并且
Y为NH或O。
优选地，R1和R2为甲基，或者R1和R2连接在一起形成亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2-)。
进一步地，优选地，R3的定义中包含的C6-10芳基为苯基，并且C5-10杂芳基为吡啶基。更优选地，R3为甲基、乙基、异丙基、异丁基、吡啶基甲基、苯基，或吡啶基。
进一步地，优选地，R1和R2各自独立地为C1-4烷基，或者R1和R2连接在一起形成C1-4亚烷基；R3为C1-4烷基、C5-10杂芳基取代的C1-4烷基、C6-10芳基，或C5-10杂芳基；X为CH；并且Y为NH。
进一步地，优选地，R1和R2连接在一起形成C1-4亚烷基；R3为C1-4烷基或C6-10芳基；X为N；并且Y为NH。
进一步地，优选地，R1和R2为甲基，或者R1和R2连接在一起形成亚甲基；R3为异丙基、异丁基或苯基；X为CH；并且Y为NH。
由化学式1表示的化合物的代表性实例如下：
1)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；
2)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；
3)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；
4)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；
5)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；
6)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；
7)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺；
8)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺；
9)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺；
10)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺；
11)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
12)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
13)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺；
14)2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺；
15)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丁基噻唑-5-甲酰胺；
16)2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丁基噻唑-5-甲酰胺；
17)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺；
18)2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺；
19)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯；以及
20)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-5-羧酸乙酯。
此外，如果需要的话，由化学式1表示的化合物能够通过使用本发明所属技术领域中的常规方法以药学上可接受的盐的形式进行制备。例如，药学上可接受的金属盐能够通过常规方法使用碱来获得，并且金属盐的实例包括钠盐、钾盐或钙盐。在另一个实例中，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。作为游离酸，能够使用无机酸和有机酸。作为无机酸，能够使用盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等。作为有机酸，能够使用柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
根据本发明的由化学式1表示的化合物不仅包括其药学上可接受的盐，而且还包括能够由其制备的溶剂化物和水合物。由化学式1表示的化合物的溶剂化物和水合物能够通过使用本发明所属技术领域中的常规方法由化学式1表示的化合物进行制备。
另外，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以以结晶形式或以非结晶形式进行制备，并且在化学式1的化合物以结晶形式进行制备时，它可以任选地是水合物或溶剂化物。在本发明中，化学式1的化合物不仅可以包括化学计量的水合物，而且还可以包括含有各种量的水的化合物。根据本发明的化学式1的化合物的溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
本发明还提供了一种制备由化学式1表示的化合物的方法，包括使由下面的化学式2表示的化合物与由下面的化学式3表示的化合物反应来制备由化学式1表示的化合物，如下面的反应历程1所示：
[反应历程1]
Figure GDA0002647991460000071
在反应历程1中，R1、R2、R3、X和Y与前面所定义的相同，并且R4是卤素。优选地，R4是氯或溴。
该反应优选在碳酸钠和乙酸钯(II)的存在下进行。而且，由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物之间的反应摩尔比优选为10:1至10:1。进一步地，作为用于反应的溶剂，优选使用1,2-二甲氧基乙烷、水或它们的混合溶剂。另外，该反应优选在微波照射下在20℃～200℃的温度下进行，并且理想的是在该反应期间同时进行超声处理。进一步地，该反应优选进行10分钟～10小时。在该反应之后，需要时可以包括纯化过程。
进一步地，本发明提供了一种用于预防或治疗自噬相关的疾病的药物组合物，包括由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。另外，本发明提供了由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗自噬相关的疾病。进一步地，本发明提供了预防或治疗有需要的受试者中的自噬相关的疾病的方法，包括将由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐给药至患有或怀疑患有自噬相关的疾病的受试者。
根据本发明的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐能够提高自噬活性，并且因此能够有用地用于预防或治疗自噬相关的疾病。自噬相关的疾病的实例包括肝脏疾病。肝脏疾病的实例包括肝纤维化、肝硬化、肝炎、酒精性肝脏疾病、脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
如本文所用，术语“预防”是指通过给药本发明的组合物来延迟或抑制自噬相关的疾病的发生、扩散或复发的任何行为，并且术语“治疗”是指通过给药本发明的组合物改善或改变上述疾病的症状的任何行为。
根据本发明的药物组合物能够根据标准药物实践配制成口服或肠胃外给药的类型。除了活性成分之外，这些制剂可以含有添加剂，诸如药学上可接受的载体、助剂或稀释剂。合适的载体包括例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。进一步地，本发明的化合物能够溶解在油、丙二醇或常用于制备注射溶液的其它溶剂中。此外，本发明的化合物能够配制成用于局部施用的油膏或乳膏。
本发明的化合物的优选剂量可以根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的类型、给药的途径和持续时间而变化，但是可以通过本领域技术人员进行适当选择。然而，为了达到所需效果，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以每天以0.0001～100mg/kg(体重)，优选0.001～100mg/kg(体重)的剂量进行给药。给药可以通过口服或胃肠外途径每天一次或者分次进行。
根据给药方法，根据本发明的药物组合物可以含有0.001～99重量％，优选0.01～60重量％的根据本发明的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可以通过各种途径给药至哺乳动物，诸如大鼠、小鼠、家畜和人类。给药可以通过所有可能的方法进行，例如，口服、直肠、静脉内、肌内、皮下、子宫内膜、脑室内注射。
【有益效果】
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐表现出激活自噬的效果和抑制肝脏疾病的活性，并且因此能够有效地用于预防或治疗自噬相关的疾病。
附图说明
图1和图2示出了通过LC3-II的增加进行证实的结果，自噬通过本发明的一个实施例中制备的化合物在使用原代肝细胞的缺血再灌注模型中的处理而显著增加。
图3示出了通过本发明的一个实施例中制备的化合物在缺血再灌注模型中的处理肝细胞抑制了mTOR活化，这示出了证实2448位上的mTOR的磷酸化受到显著抑制的结果。
图4示出了通过H&E染色在组织学上证实由四氯化碳诱导的急性肝损伤以及本发明的一个实施例中制备的化合物的治疗效果的结果。图4中的箭头代表门静脉。
图5示出了在诱导急性肝损伤后在解剖期间观察肝脏形态异常的结果。
图6示出了在给药诱导肝纤维化的硫代乙酰胺和本发明的一个实施例中制备的化合物后在解剖期间观察肝脏形态异常的结果。
图7示出了通过Masson三色染色证实在给药硫代乙酰胺和本发明的一个实施例中制备的化合物后取出的肝组织切片的胶原沉积的结果。
图8示出了通过H&E染色在组织学上证实由于硫代乙酰胺而受损的肝组织中炎症细胞的浸润的结果。
图9示出了在给药诱导肝纤维化的四氯化碳和本发明的一个实施例中制备的化合物后在解剖期间观察肝脏形态异常的结果。
图10示出了通过Masson三色染色证实在给药四氯化碳和本发明的一个实施例中制备的化合物后取出的肝组织切片中胶原沉积的结果。
图11示出了在进行胆管结扎手术以诱导肝纤维化后在解剖期间观察肝脏形态异常的结果。
图12示出了通过Masson三色染色证实在胆管结扎手术后取出的肝组织切片中胶原沉积的结果。
图13示出了使用在胆管结扎手术后取出的肝组织的羟脯氨酸的定量实验的结果。
具体实施方式
下面，将通过实施例对本发明进行更详细的描述。然而，这些实施例仅用于说明目的，而不应将其解释为将本发明的范围限制于这些实施例。
实施例1：5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000101
将5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(2.015mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(3.022mmol)、碳酸钠(1281.4mg，12.09mmol)和乙酸钯(II)(27.56mg，0.05mmol)添加到1,2-二甲氧基乙烷(8mL)和双蒸水(2mL)中，并使该混合物在120℃下搅拌并超声处理200分钟，然后用二氯甲烷萃取三次。萃取液用无水硫酸镁干燥。有机溶剂在减压下浓缩，通过快速柱色谱(n-Hx:EtOAc＝3:1)纯化，然后通过真空泵干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(收率：66.70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H,J＝7.8Hz),7.73(d,1H,J＝3.9Hz),7.42(d,1H,J＝3.9Hz),7.24-7.17(m,2H),6.98(d,1H,J＝8.3Hz),4.10-3.97(m,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),1.15(d,6H,J＝6.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.5,149.6,149.5,147.9,138.6,129.2,126.5,123.5,118.6,112.6,109.6,56.0,56.0,41.4,22.8,22.8；ESI(m/z)306(MH+)
实施例2：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000102
将5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(2.015mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(3.022mmol)、碳酸钠(1281.4mg，12.09mmol)和乙酸钯(II)(27.56mg，0.05mmol)添加到1,2-二甲氧基乙烷(8mL)和双蒸水(2mL)中，并使该混合物在120℃下搅拌并超声处理200分钟，然后用二氯甲烷萃取三次。萃取液用无水硫酸镁干燥。有机溶剂在减压下浓缩，通过快速柱色谱(n-Hx:EtOAc＝3:1)纯化，然后通过真空泵干燥，以得到棕色固体形式的标题化合物(收率：64.41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,1H,J＝7.7Hz),7.70(d,1H,J＝3.9Hz),7.38(d,1H,J＝3.9Hz,1H),7.27(d,1H,J＝1.7Hz),7.16(dd,1H,JA＝8.1Hz,JB＝1.7Hz),6.94(d,1H,J＝8.1Hz),6.05(s,2H),4.07-3.99(m,1H),1.14(d,6H,J＝6.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.5,148.5,147.9,147.5,138.9,129.1,127.9,123.8,120.0,109.2,106.4,101.8,41.4,22.8,22.8；ESI(m/z)290(MH+)
实施例3：5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000111
将5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(2.015mmol)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基二硼酸(3.022mmol)、碳酸钠(1281.4mg，12.09mmol)和乙酸钯(II)(27.56mg，0.05mmol)添加到1,2-二甲氧基乙烷(8mL)和双蒸水(2mL)中，并使该混合物在120℃下搅拌并超声处理200分钟，然后用二氯甲烷萃取三次。萃取液用无水硫酸镁干燥。有机溶剂在减压下浓缩，通过快速柱色谱(n-Hx:EtOAc＝3:1)纯化，然后通过真空泵干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(收率：45.52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H,J＝7.7Hz),7.70(d,1H,J＝3.9Hz),7.36(d,1H,J＝3.9Hz),7.18-7.09(m,2H),6.89(d,1H,J＝8.3Hz),4.25(s,4H),4.10-3.97(m,1H),1.14(d,5H,J＝6.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.5,147.3,144.2,144.1,138.8,129.2,127.1,123.6,119.2,118.1,114.5,64.6,64.5,41.47,22.8,22.8；ESI(m/z)304(MH+)
实施例4：5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000112
除了使用5-氯-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例1相同的方式获得黄色固体形式的标题化合物(收率：55.01％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,1H,J＝5.8Hz),7.72(d,1H,J＝3.9Hz),7.42(d,1H,J＝3.9Hz),7.23-7.17(m,2H),6.98(d,1H,J＝8.1Hz),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.04(t,2H,J＝6.4Hz),1.87-1.73(m,1H),0.87(d,6H,J＝6.7Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.4,149.6,149.5,147.9,138.5,129.2,126.5,123.6,118.7,112.6,109.7,56.0,56.0,47.0,28.6,20.6,20.6；ESI(m/z)320(MH+)
实施例5：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000121
除了使用5-氯-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例2相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：37.68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(t,1H,J＝5.7Hz),7.70(d,1H,J＝3.8Hz),7.38(d,1H,J＝3.8Hz),7.27(s,1H),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),6.95(d,1H,J＝8.1Hz),6.05(s,2H),3.04(t,2H,J＝6.4Hz),1.91-1.74(m,1H),0.87(d,6H,J＝6.7Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.4,148.5,147.9,147.5,138.7,129.1,127.9,123.9,120.1,109.2,106.4,101.8,47.0,28.6,20.6,20.6；ESI(m/z)304(MH+)
实施例6：5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000122
除了使用5-氯-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例3相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：37.11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,1H,J＝5.6Hz),7.70(d,1H,J＝3.8Hz),7.36(d,1H,J＝3.8Hz),7.16(s,1H),7.13(d,1H,J＝8.4Hz),6.89(d,1H,J＝8.3Hz),4.25(s,4H),3.04(t,2H,J＝6.3Hz),1.89-1.72(m,1H),0.87(d,6H,J＝6.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.4,147.3,144.2,144.1,138.7,129.2,127.1,123.7,119.3,118.1,114.5,64.6,64.5,47.0,28.6,20.6,20.6；ESI(m/z)318(MH+)
实施例7：5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000131
除了使用5-氯-N-苯基噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例1相同的方式获得黄色固体形式的标题化合物(收率：66.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.99(d,1H,J＝3.9Hz),7.73(d,2H,J＝8.0Hz),7.53(d,1H,J＝3.9Hz),7.34(t,2H,J＝7.8Hz),7.28-7.22(m,2H),7.08(t,1H,J＝7.3Hz),7.00(d,1H,J＝8.3Hz),3.84(s,3H),3.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.1,149.8,149.5,149.3,139.2,138.1,130.6,129.1,129.1,126.3,124.1,123.8,120.7,120.7,118.8,112.5,109.7,56.0,56.0；ESI(m/z)340(MH+),362(MNa+)
实施例8：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000132
除了使用5-氯-N-苯基噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例2相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：15.66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.97(d,1H,J＝3.9Hz),7.72(d,2H,J＝7.8Hz),7.49(d,1H,J＝3.9Hz),7.40-7.28(m,3H),7.22(dd,1H,JA＝8.1Hz,JB＝1.6Hz),7.09(t,1H,J＝7.3Hz),6.97(d,1H,J＝8.1Hz),6.07(s,2H)；ESI(m/z)346(MNa+)
实施例9：5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000141
除了使用5-氯-N-苯基噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例3相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：44.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.97(d,1H,J＝3.7Hz),7.72(d,2H,J＝8.0Hz),7.47(d,1H,J＝3.7Hz),7.34(t,2H,J＝7.7Hz),7.22(s,1H),7.19(d,1H,J＝8.4Hz),7.08(t,1H,J＝7.2Hz),6.91(d,1H,J＝8.3Hz),4.26(s,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.1,148.7,144.4,144.1,139.1,138.3,130.6,129.1,129.1,126.8,124.1,123.9,120.7,120.7,119.4,118.2,114.7,64.6,64.5；ESI(m/z)338(MH+),360(MNa+)
实施例10：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000142
除了使用5-氯-N-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例2相同的方式获得黄色固体形式的标题化合物(收率：13.54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.37(d,1H,J＝4.6Hz),8.18(d,1H,J＝4.0Hz),8.13(d,1H,J＝8.4Hz),7.81(t,1H,J＝7.8Hz),7.47(d,1H,J＝3.9Hz),7.34(s,1H),7.22(d,1H,J＝8.1Hz),7.14(t,1H,J＝7.6Hz),6.97(d,1H,J＝8.1Hz),6.07(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.6,152.3,149.6,148.5,148.3,148.2,138.6,137.7,131.6,127.6,124.4,120.4,120.1,115.0,109.3,106.5,101.9；ESI(m/z)325(MH+),347(MNa+)
实施例11：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000151
除了使用5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例2相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：24.12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(t,1H,J＝5.9Hz),8.50(d,1H,J＝4.2Hz),7.78(d,1H,J＝3.9Hz),7.75(td,1H,,JA＝7.8Hz,JB＝1.7Hz),7.42(d,1H,J＝3.9Hz),7.35-7.29(m,2H),7.25(dd,1H,JA＝7.0Hz,JB＝5.2Hz),7.18(dd,1H,JA＝8.1Hz,JB＝1.7Hz),6.96(d,1H,J＝8.1Hz),6.06(s,2H),4.53(d,2H,J＝6.0Hz)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ161.6,159.0,149.3,148.5,148.0,148.0,138.0,137.2,129.7,127.8,124.1,122.6,121.5,120.2,109.3,106.5,101.9,44.9；ESI(m/z)339(MH+)
实施例12：5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000152
除了使用5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例3相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：59.09％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(t,1H,J＝6.0Hz),8.50(d,1H,J＝4.2Hz),7.78(d,1H,J＝3.9Hz),7.75(td,1H,,JA＝7.8Hz,JB＝1.7Hz),7.40(d,1H,J＝3.9Hz),7.31(d,1H,J＝7.8Hz),7.25(dd,1H,JA＝7.1Hz,JB＝5.1Hz),7.19(d,1H,J＝2.1Hz),7.15(dd,1H,JA＝8.4Hz,JB＝2.2Hz),6.90(d,1H,J＝8.4Hz),4.53(d,2H,J＝6.0Hz),4.26(s,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.6,159.0,149.3,147.8,144.3,144.1,138.0,137.2,129.7,127.0,123.9,122.6,121.5,119.3,118.2,114.6,64.6,64.5,44.9；ESI(m/z)353(MH+)
实施例13：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000161
除了使用2-氯-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例2相同的方式获得黄色固体形式的标题化合物(收率：66.33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,1H,J＝7.6Hz),8.35(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.01(d,1H,J＝8.1Hz),6.10(s,2H),4.10-3.96(m,1H),1.15(d,6H,J＝6.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.9,159.2,150.0,148.5,143.8,135.5,127.4,121.8,109.3,106.5,102.3,41.6,22.7,22.7；ESI(m/z)291(MH+)
实施例14：2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000162
除了使用2-氯-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例3相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：65.40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,1H,J＝7.6Hz),8.35(s,1H),7.44-7.40(m,2H),6.95(d,1H,J＝7.9Hz),4.28(s,4H),4.13-3.94(m,1H),1.15(d,6H,J＝6.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.8,159.3,146.3,144.1,143.9,135.5,126.5,120.3,118.2,115.2,64.8,64.5,41.6,22.7,22.7；ESI(m/z)305(MH+)
实施例15：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丁基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000163
除了使用2-氯-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例2相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：58.92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,1H,J＝5.8Hz),8.36(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.01(d,1H,J＝8.1Hz),6.10(s,2H),3.05(t,2H,J＝6.4Hz),1.88-1.70(m,1H),0.87(d,6H,J＝6.7Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.0,160.1,150.0,148.5,143.8,135.3,127.4,121.8,109.3,106.5,102.3,47.0,28.6,20.6,20.6；ESI(m/z)305(MH+)
实施例16：2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丁基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000171
除了使用2-氯-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例3相同的方式获得白色固体形式的标题化合物(收率：65.87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,1H,J＝5.8Hz),8.36(s,1H),7.45-7.38(m,2H),6.95(d,1H,J＝8.6Hz),4.28(s,4H),3.05(t,2H,J＝6.4Hz),1.86-1.73(m,1H),0.87(d,6H,J＝6.7Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.9,160.1,146.3,144.1,143.9,135.3,126.5,120.3,118.3,115.2,64.8,64.5,47.0,28.6,20.6,20.6；ESI(m/z)319(MH+)
实施例17：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000172
除了使用2-氯-N-苯基噻唑-5-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例2相同的方式获得黄色固体形式的标题化合物(收率：75.82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.59(s,1H),7.70(d,2H,J＝7.8Hz),7.55(dd,1H,JA＝8.1,JB＝1.7Hz),7.52(d,1H,J＝1.5Hz),7.35(t,2H,J＝7.9Hz),7.11(t,1H,J＝7.4Hz),7.03(d,1H,J＝8.1Hz),6.12(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.9,158.9,150.2,148.6,144.9,138.8,135.2,129.1,129.1,127.2,124.4,122.0,120.8,120.8,109.3,106.6,102.3；ESI(m/z)325(MH+)
实施例18：2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure GDA0002647991460000181
除了使用2-氯-N-苯基噻唑-5-甲酰胺代替5-氯-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺之外，以与实施例3相同的方式获得黄色固体形式的标题化合物(收率：45.13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.59(s,1H),7.70(d,2H,J＝7.9Hz),7.51-7.45(m,2H),7.35(t,2H,J＝7.8Hz),7.11(t,1H,J＝7.3Hz),6.98(d,1H,J＝8.1Hz),4.29(s,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,158.9,146.5,145.0,144.2,138.8,135.2,129.1,129.1,126.4,124.4,120.8,120.8,120.4,118.3,115.3,64.8,64.5；ESI(m/z)339(MH+),337(MH-)
实施例19：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备
Figure GDA0002647991460000182
将5-氯噻吩-2-羧酸甲酯(176mg，0.996mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(248.03mg，1.495mmol)、碳酸钠(633.70mg，5.979mmol)和乙酸钯(II)(34.97mg，0.05mmol)添加到1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和双蒸水(1mL)中，并使该混合物在120℃下搅拌并超声处理200分钟，然后用二氯甲烷萃取三次。萃取液用无水硫酸镁干燥。有机溶剂在减压下浓缩，通过快速柱色谱(n-Hx:EtOAc＝3:1)纯化，然后通过真空泵干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(收率：27.47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,1H,J＝5.2Hz),7.48(d,1H,J＝3.2Hz),7.35(s,1H),7.23(d,1H,J＝8.0Hz),6.97(d,1H,J＝8.0Hz),6.07(s,2H),3.81(s,3H)
实施例20：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备
Figure GDA0002647991460000191
将2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(200mg，0.847mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(210.86mg，1.271mmol)、碳酸钠(538.73mg，5.083mmol)和乙酸钯(II)(27.73mg，0.042mmol)添加到1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和双蒸水(1mL)中，并使该混合物在120℃下搅拌并超声处理200分钟，然后用二氯甲烷萃取三次。萃取液用无水硫酸镁干燥。有机溶剂在减压下浓缩，通过快速柱色谱(n-Hx:EtOAc＝3:1)纯化，然后通过真空泵干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(收率：8.56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.57(dd,1H,JA＝8.1Hz,JB＝1.5Hz),7.52(d,1H,J＝1.4Hz),7.04(d,1H,J＝8.1Hz),6.12(s,2H),4.31(q,2H,J＝7.1Hz),1.29(t,3H,J＝7.1Hz)；ESI(m/z)278(MH+)
实验例1：自噬激活的效果
1)自噬激活的方法
通过已知方法胶原酶灌注法(Gastroenterology 2011,141,2188)，从雄性C57BL/6小鼠中分离出原代肝细胞。通过台盼蓝拒染法测定分离细胞的存活率。通过缺血再灌注方法(Gastroenterology 2011,141,2188)诱导自噬。
具体而言，为了诱导缺血，使肝细胞在37℃下在厌氧室中的Krebs-Ringer-HEPES(KRH)缓冲液(pH 6.2)中温育2小时。分别用DMSO、上述实施例中制备的化合物或作为对照物质的雷帕霉素处理肝细胞，然后在有氧条件下对pH 7.4的KRH缓冲溶液处理1小时以诱导再灌注。随后，肝细胞用含有蛋白酶抑制剂混合物(含有0.5％Triton X-100、1mM Na3VO4等的PBS溶液)的萃取缓冲液进行裂解，然后通过超声进行DNA断裂。通过使用Bio-Rad蛋白测定试剂盒(Cat No.500-0002)，用作为蛋白标准物的牛血清白蛋白测定蛋白的量。在使10～50μg的总细胞蛋白在含有0.1％SDS的8-12％(w/v)聚丙烯酰胺凝胶中电泳之后，通过电印迹将存在于凝胶中的蛋白转移到PVDF膜上。然后，为了阻断非特异性结合，将PVDF膜置于含有5％脱脂奶粉的TBS-吐温(tris缓冲盐水-吐温，tris-buffered saline-tween,SigmaCo.)溶液中，并在室温下反应1小时。将滤膜置于含有抗LC3蛋白的抗体的TBS-吐温溶液(Cell Signaling)中，使其在4℃下静置12小时，然后用HRP标记的第二抗体(辣根过氧化物酶,Sigma Co.,Cat No.P0889)进行标记。然后，使用ECL(增强型化学发光,ThermoScientific,Cat No.34080)测定谱带。
2)自噬激活的测定结果
自噬的诱导能够通过特异性LC3-II分子的增加进行证实。LC3前体通常分散在细胞质中，经历蛋白水解裂解，并且以LC3-I的形式存在。当自噬被激活时，C-末端甘氨酸经修饰以形成LC3-II，它转移到自噬体并且以点状分布。
测定结果示于下面的表1。由化合物处理而增加的LC3-II的量通过测定谱带密度进行定量，然后与由作为对照物质的雷帕霉素的处理而增加的LC3-II的量进行比较，并且比较值示于表1。也就是说，诱导自噬的能力与作为对照物质的雷帕霉素相同的情况以等于1的值表示；诱导自噬的能力强于雷帕霉素的情况以大于1的值表示；并且诱导自噬的能力弱于雷帕霉素的情况以小于1的值表示。
[表1]
实施例号 诱导自噬的能力 实施例号 诱导自噬的能力 实施例号 诱导自噬的能力
1 2.02 8 1.24 15 0.29
2 1.92 9 1.39 16 0.78
3 0.88 10 0.65 17 1.39
4 1.33 11 0.88 18 1.27
5 2.05 12 0.54 19 0.77
6 1.11 13 0.73 20 0.79
7 1.52 14 0.57 雷帕霉素 1
如上表1所示，能够通过LC3-II的增加证实：通过在缺血再灌注模型中作为对照物质的雷帕霉素的处理，肝细胞诱导了自噬。此外，与作为对照物质的雷帕霉素相比，根据本发明的化合物显示处大于两倍的LC3-II增加。因此，能够看出，本发明的化合物与雷帕霉素相比具有优异的诱导自噬的能力。
另外，图1和图2示出了诱导自噬的能力优异的一些化合物的Western免疫印迹的结果。如图1和图2所示，能够通过LC3-II的增加证实：通过在缺血再灌注模型中实施例1和5的化合物的处理，肝细胞表现出自噬诱导的显著增加。
实验例2：抑制mTOR酶活性的效果
1)mTOR酶活性的测定方法
使用实验例1中获得的细胞破碎液进行Western免疫印迹。将由电泳和电印迹获得的PVDF膜置于含有抗mTOR或p-mTOR(Ser 2448)蛋白的抗体的TBS-吐温溶液(CellSignaling)中，使其在4℃下静置12小时，然后用HRP标记的第二抗体(辣根过氧化物酶,Sigma Co.,Cat No.P0889)进行标记。然后，使用ECL(增强型化学发光,ThermoScientific,Cat No.34080)测定谱带。
2)mTOR酶活性的测定结果
测定结果示于图3。mTOR已知是调节自噬的主要蛋白之一。mTOR用于抑制静息状态的自噬，而丝氨酸2448位上的磷酸化抑制了mTOR的功能，从而激活自噬。如图3所示，证实了：通过实施例1的化合物在缺血再灌注模型中的处理，肝细胞显著抑制丝氨酸2448位上的mTOR的磷酸化。
实验例3：诱导的急性肝损伤的模型中的效果
尝试证实自噬激活剂对在由急性肝损伤引起的肝纤维化的动物模型中肝损伤的抑制作用。为了证实抑制急性肝损伤的效果，将四氯化碳(CCl4)给药至C57BL/6小鼠以诱导急性肝损伤，然后给药本发明的化合物。然后证实肝损伤是否受到抑制。
1)实验方法
将5周龄雌性C57BL/6小鼠引入并使它们适应一周，然后将它们分别分成六组：正常对照组、给药四氯化碳的组，和给药本发明化合物(实施例1、2、5和7)的组。将根据本发明的各种化合物溶解在玉米油中，并且以50mg/kg(体重)的剂量每12小时进行口服给药三次。在最后一次口服给药30分钟后，以5mL/kg(体重)的剂量进行腹腔内给药四氯化碳，在24小时后进行解剖，以在解剖下取出肝脏组织样品并将其固定，从而制备组织标本。在制备组织标本玻片之后，进行H&E染色，并用显微镜证实肝损伤。
2)实验结果
能够观察到：由四氯化碳引起的急性肝损伤的特征在于门静脉邻近部位的肝细胞的坏死，并且脂肪颗粒在损伤的肝细胞中积聚。在将四氯化碳和本发明的四种化合物给药至实验动物之后，通过解剖来制备肝组织标本。通过H&E染色证实肝损伤以及自噬激活剂对肝损伤的抑制效果(图4)。如图4所示，在单独给药四氯化碳的组中，证实了门静脉附近的肝细胞的坏死，并且观察到受损肝细胞的脂肪颗粒，这表明急性肝损伤是由四氯化碳引起的。在给药本发明实施例1和5的组中，观察到肝损伤明显恢复。在给药实施例2和7的组中，肝损伤的恢复效果相对较小。另外，肉眼确认在解剖期间有无肝损伤，并且在全部组的肝脏中均未观察到形态异常(图5)。
实验例4：诱导肝纤维化的模型中的效果
为了证实抑制由慢性肝损伤引起的肝纤维化的效果，将硫代乙酰胺(TAA)给药至C57BL/6小鼠以诱导慢性肝损伤，从而诱导肝纤维化，然后给药本发明的化合物。然后证实慢性肝损伤是否受到抑制。
1)实验方法
将5周龄雌性C57BL/6小鼠引入并使它们适应一周，然后将它们分别分成六组：正常对照组、给药硫代乙酰胺的组，和给药本发明化合物(实施例2、5和7)的组。将硫代乙酰胺溶解在磷酸盐缓冲生理盐水中，并以200mg/kg(体重)的剂量每周三次进行腹膜内给药，共6周。在最后6周中，将根据本发明的三种化合物溶解在玉米油中，并以50mg/kg(体重)的剂量每天一次进行口服给药，共8天。在最终口服给药后24小时，进行解剖，取出肝脏组织样品并将其固定，从而制作组织标本。在制备组织标本玻片后，进行H&E染色，并通过显微镜证实肝组织损伤以及肝组织中的炎症细胞浸润。另外，进行Masson三色染色，并通过显微镜证实肝组织中的胶原沉积。
2)实验结果
在组织学上，肝纤维化使胶原沉积在肝组织的毛细血管网中，它在肝中央静脉周围以小叶形式沉积。这能够通过使用Masson三色染色进行观察。在给药硫代乙酰胺和本发明化合物后，肉眼确认在解剖期间有无肝损伤。
在形态上，在对照组的肝脏中，表面光滑并且没有观察到异常；而在硫代乙酰胺诱导肝损伤的所有组中，在肝脏表面上观察到细小的结节，并且肝脏大小都相似(图6)。通过Masson三色染色用显微镜观察证实了：通过给药硫代乙酰胺6周，诱导了肝纤维化。还证实了：通过给药根据本发明的化合物，缓解了纤维化(图7)。特别是，观察到根据本发明的实施例2和5显著缓解了纤维化(图7)。此外，观察到：通过处理根据本发明的化合物，减少了在纤维化中起重要作用的炎症细胞的浸润(图8)。
实验例5：诱导肝纤维化的模型中的效果
为了证实抑制由慢性肝损伤引起的肝纤维化的效果，将四氯化碳给药至C57BL/6小鼠以诱导慢性肝损伤，从而诱导肝纤维化，然后给药本发明的化合物。然后证实慢性肝损伤是否受到抑制。
1)实验方法
将5周龄雌性C57BL/6小鼠引入并使它们适应一周，然后将它们分别分成六组：正常对照组、给药四氯化碳的组，和给药本发明化合物(实施例1和5)的组。将四氯化碳溶解在玉米油中，并以0.8ml/kg(体重)的剂量每天两次进行腹膜内给药，共8天。在最终口服给药后24小时，进行解剖，取出肝脏组织样品并将其固定，从而制作组织标本。在制备组织标本玻片后，进行H&E染色，并通过显微镜证实肝组织损伤以及肝组织中的炎症细胞浸润。另外，进行Masson三色染色，并通过显微镜证实肝组织中的胶原沉积。
2)实验结果
在给药四氯化碳和自噬激活剂后，肉眼确认在解剖期间有无肝损伤。在形态上，在对照组的肝脏中，表面光滑并且没有观察到异常；而在四氯化碳诱导肝损伤的所有组中，在肝脏表面上观察到细小的结节，并且肝脏大小都相似(图9)。通过肝组织玻片切片中的Masson三色染色证实了：通过给药四氯化碳8周，诱导了肝纤维化。还证实了：通过给药根据本发明的化合物(实施例1和5)，缓解了纤维化(图10)。另外，证实了：实施例1的效果相对较大，这是由于在用实施例1处理的组中的胶原沉积少于在用实施例5处理的组中的胶原沉积。
实验例6：诱导肝纤维化的模型中的效果
为了证实抑制由慢性肝损伤引起的肝纤维化的效果，对Sprague Dawley(SD)大鼠进行胆管结扎(BDL)以诱导慢性肝损伤，从而诱导肝纤维化，然后给药本发明的化合物。然后证实慢性肝损伤是否受到抑制。
1)实验方法
将7周龄雌性SD大鼠引入并使它们适应一周，然后将它们分别分成五组：对照组、胆管结扎手术组，以及以三个剂量(12.5、25和50mg/kg体重)给药根据本发明的化合物(实施例15)的组。在对照组中，在开腹后未暴露或结扎胆管；并且其余各组均进行胆管结扎手术。在胆管结扎后1周，将本发明化合物(实施例1)溶解在玉米油中，并且以各种剂量每天一次进行口服给药，共14天。在最终给药后24小时，进行解剖，取出肝脏组织样品并将其固定，从而制作组织标本。在制备组织标本玻片后，进行H&E染色，并通过显微镜证实肝组织中的胶原沉积。另外，使一部分取出的肝脏(10mg)分解以进行作为胶原的主要成分的羟脯氨酸的定量实验，并且对沉积的胶原量进行定量，从而确认根据本发明的化合物的效果。
2)实验结果
在胆管结扎手术和本发明化合物的给药之后，肉眼确认在解剖期间有无肝损伤。在形态上，在对照组的肝脏中，表面光滑并且没有观察到异常；而在胆管结扎诱导肝损伤的所有组中，在肝脏表面上观察到细小的结节，并且肝脏大小大于对照组的肝脏大小(图11)。在仅用胆管结扎处理的组与用胆管结扎手术和根据本发明的化合物处理的组之间没有显著差异(图11)。通过肝组织玻片切片中Masson三色染色证实了：通过胆管结扎，诱导了肝损伤和纤维化。证实了：通过给药根据本发明的化合物，缓解了中央静脉附近进展的肝纤维化(图12)。
类似地，进行羟脯氨酸的定量实验，以定量测定肝组织中沉积的胶原量。结果发现，根据本发明的化合物(实施例1)的量越大，则胶原沉积越少(图13)。另外，在用本发明化合物处理的所有组中，与未处理的组相比，门静脉附近的受损肝细胞数目显著减少，从而证实了在组织学上缓解了肝损伤(图11)。

Claims (11)

1.一种由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0002662275960000011
在化学式1中，
R1和R2各自独立地为C1-4烷基；
R3为C1-4烷基、C5-10杂芳基取代的C1-4烷基、C6-10芳基，或C5-10杂芳基；
X为CH或N；并且
Y为NH。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2为甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基、乙基、异丙基、异丁基、吡啶基甲基、苯基，或吡啶基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为C1-4烷基；R3为C1-4烷基、C5-10杂芳基取代的C1-4烷基、C6-10芳基，或C5-10杂芳基；X为CH；并且Y为NH。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2为甲基；R3为异丙基、异丁基或苯基；X为CH；并且Y为NH。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自由以下化合物组成的组中的任何一种化合物：
1)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；
4)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；以及
7)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺。
7.由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗自噬相关的疾病的药物中的应用，
[化学式1]
Figure FDA0002662275960000021
在化学式1中，
R1和R2各自独立地为C1-4烷基，或者R1和R2连接在一起形成C1-4亚烷基；
R3为C1-4烷基、C5-10杂芳基取代的C1-4烷基、C6-10芳基，或C5-10杂芳基；
X为CH或N；并且
Y为NH或O。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述自噬相关的疾病为肝脏疾病。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，肝脏疾病为肝纤维化、肝硬化、肝炎、酒精性肝脏疾病，或脂肪肝。
10.根据权利要求7所述的应用，其中，所述化合物是选自由以下化合物组成的组中的任何一种化合物：
1)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；
2)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；
3)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；
4)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；
5)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；
6)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；
7)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺；
8)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺；
9)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺；
10)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺；
11)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
12)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
13)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺；
14)2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺；
15)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丁基噻唑-5-甲酰胺；
16)2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丁基噻唑-5-甲酰胺；
17)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺；
18)2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺；
19)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯；以及
20)2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-5-羧酸乙酯。
11.根据权利要求8所述的应用，其中，肝脏疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
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