TW200924762A - Kinase inhibitors - Google Patents

Description

200924762 九、發明說明： 【先前技術】 蛋白貝激酶係構成大族群之結構上相關酵素，其係負責 ς制、、、田胞内之多種訊息轉導過程(參閱他*，〇與拖執& 蛋^觸事紫錄顧大學出版社，如⑽，Μ卿。 °蛋白質激酶係經由達成從核苷三磷酸至涉及 發出訊息途輕之蛋白質受體之磷醒基轉移，以媒介胞内發 出訊息。此等魏化事件係充作分子起動/關閉轉換器，其 可調制或調節標的蛋白質生物學功能。此等鱗酿化事件最 、、係回應多種胞外及其他刺激而被觸發。此種刺激之實例 括衣楗與化千壓力汛息（例如衝擊、熱衝擊、紫外線輻射、 細囷内毒素及h2〇2)、細胞活素（例如間白金球活素4 _) 與腫瘤壞死因子α (TNF_a))及生長因子（例如粒性企球巨嗟 細皰-菌落-刺激因子（GM_CSF)與成纖維細胞生長因子 (阳朽）。胞外刺激可影嚮一或多種相關於細胞生長、潛移、 參分化、激素分泌、轉錄因子活化作用、肌肉收縮作用、葡 萄糖新陳代謝作用、蛋白質合成控制、細胞循環之存活與 調節之細胞回應。 激酶可藉由其磷醯基化之受質（例如蛋白質-酪胺酸、蛋 白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等）被分類為數個族群。順序主 體已被確認，其係一般性地相應於各此等激酶族群（參閱， 例如 Hanks，S.K.，Hunter, T·，撕仙丄 1995, 9, 576-596; Knighton 等人 如咖e 1991，253, 407-414 ; Hiles 等人，⑽ 1992, 70, 419-429 ; Kimz 專人，CeW 1993，Z?，585-596 ; Garcia-Bustos 等人，£7|化〇 / 1994 135880 200924762 2352-2361)。 一種絲胺酸/蘇胺酸激酶，蛋白質激酶C-0 (PKC-0)，係為 新穎鈣無關PKC亞族群之一個成員，其係選擇性地被表現 於T細胞與骨骼肌中。數條証據顯示PKC- 0在T細胞活化作 用中具有必要角色。於T細胞之抗原刺激時，PKC- <9，而非 其他PKC異構重組物，係快速地自細胞質移位至T細胞與抗 原呈現細胞（APC)間之細胞接觸位置，其中其係以T細胞受 體（TCR)定位在被稱為中央超分子活化作用群集體（cSMAC) 之區域中（Monks 等人，1997, Nature，385 : 83-86; Monks 等人，1998, Nature, 395 : 82-86) 〇 已有報告指出PKC- 0會選擇性地活化轉錄因子AP-1與NF-/CB，且整合TCR與CD28共刺激訊息，導致CD28回應元素 (CD28RE)在IL-2啟動子中之活化作用（Baier-Bitterlich等人，1996, Mol. Cell. Biol., 16 : 1842-1850 ; Coudronniere 等人，2000, PNAS 97 : 3394-3399)。關於PKC- 0在T細胞之CD3/CD28共刺激中之特定 角色係在一項研究中醒目顯示，其中激酶無活性PKC- 61突 變體或反有意義PKC- 0之表現係劑量依賴性地抑制CD3/ CD28共刺激之NF- /cB活化作用，而非TNF- 刺激之NF- /cB活 化作用。這並未伴隨著其他PKC異構重組物被見及（Lin等人， 2000, Mol. Cell. Biol.，20 : 2933-2940)。據報告 PKC- 0 對 SMAC 之 添補係藉由其N-末端調節功能部位所媒介，且係為T細胞活 化作用所必須，因過度表現之PKC- 0催化片段並未移位且 未能活化NF- /cB，然而PKC- Θ催化功能部位-Lck細胞膜結合 功能部位嵌合體係能夠重組發出訊息（Bi等人，2001，Nat. 135880 200924762

Immunol.，2 : 556-563)。 PKC- 0對SMAC之移位作用顯示係藉由涉及Vav與PI3-激 酶之主要PLC- r/DAG-獨立機制所媒介（ViUalba等人，2002, JCB 157 : 253-263)，然而PKC-0之活化作用需要來自數種發出訊 息成份之輸入，該成份包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC- r、 Vav 及 PI3-激酶（Liu 等人，2000, JBC，275 : 3606-3609 ; Herndon 等人， 2001，J. Immunol.，166: 5654-5664; Dienz 等人，2002，J. Immunol.， 169 : 365-372 ; Bauer 等人，2001，JBC.，276 : 31627-31634)。在人類 ® T細胞上之此等生物化學研究已從PKC- 0被剔除老鼠中之 研究獲得信任，其已確認此酵素在τ細胞功能中之重要角 色。PKC- 0-/-老鼠為健康且能生育，具有正常發展之免疫系 統，但在成熟T細胞活化作用中顯示深層缺陷（Sun等人，200, Nature, 404 : 402-407)。對 TCR 與 TCR/CD28 共刺激之增生回應 係如同在對抗原之活體内回應中被抑制（>90%)。與人類T細 胞上之研究一致，轉錄因子AP-1與NF- /cB之活化作用係被消 除，造成IL-2生產與IL-2 R向上調節上之嚴重不足（Baier- ❿

Bitterlich 等人，19%, MBC，16, 1842; Lin 等人，2000, MCB，20, 2933 ; Courdonniere，2000, 97, 3394)。又最近，在 PKC- Θ-缺乏老鼠中之 研究已顯示關於PKC- 0在自身免疫疾病，包括多發性硬化 (MS)、風濕性關節炎（RA)及刺激性腸疾病（IBD)之老鼠模式 發展上之一項角色（Salek-Ardakani等人，2006 ; Tan等人，2006 ; Healy 等人，2006 ; Anderson 等人，2006)。在此等模式中，PKC-缺乏老鼠顯示在疾病嚴重性上之顯著降低，該疾病嚴重 性係與自反應性T細胞之發展與效應子功能上之深層缺陷 135880 200924762 有關聯。 PKC-0除了其在T細胞活化作用中之角色以外，據報告其 會媒介大戟二萜醇酯所觸發之存活訊息，其係保護τ細胞 免於Fas-與UV-所誘發之細胞凋零（Villalba等人，2001，J.

Immunol. 166: 5955-5963 ; Berttolotto 等人，2000, 275 : 37246-37250)。 此前存活角色係為吾人所感興趣，因為人類PKC- 0基因已 被定圖譜至染色體10 (10p 15)，一個與會導致τ細胞白血病 ' 與淋巴瘤之突變型有關聯之區域（Erdel等人，1995，Genomics ® 25 : 295-297 ; Verma 等人，1987，J, Cancer Res. Clin. Oncil., 113 : 192-196)。 於活體内，關於PKC- 6»在對感染之免疫回應上之角色係 依所遭遇到之病原類型而定。PKC- 0缺乏之老鼠會誘出對 數後病秦良染輿盾、t動物寄t氣主要利什曼原蟲(Leishmania 之正常Thl與胞毒T細胞所媒介之回應，且有效地清除 此等感染（Marsland 等人，2004 ; Berg-Brown 等人，2004 ; Marsland 等人，2005 ; Giannoni等人，2005)。但是，PKC-0缺乏之老鼠 未能從事正常Th2 T細胞回應以抵抗寄生蟲e西釣名及某 些過敏原（Marsland 等人，2004 ; Salek-Ardakani 等人，2004)，且未 能清除專# ,知廣鲁立办身#成磨感染（Sakowicz-Burkiewicz等 人，2008)。明顯地在一些情況中，於T細胞活化作用中對於 PKC- 6>之需要可被旁通，且這多半係涉及其他訊息之提供 至T細胞，無論是來自先天免疫系統之細胞，或直接來自 呈病原結合分子圖樣(PAMP)形式之病原（Marsland等人，2007)。 最近，於PKC-0-缺乏老鼠上之研究已顯示關於PKC-0在發 135880 200924762 展自身免疫疾病之老鼠模式上之一項角色，該疾病包括多 發性硬化、風濕性關節炎及 '炎性腸疾病。在所有情況中， 於檢視之情況下，PKC-私缺乏之老鼠係顯示顯著降低與發 展新發現T細胞種類（Thl7細胞）上之深層缺陷有關聯之疾 病嚴重性（Salek-Ardakani 等人，2006 ; Tan 等人，2006 ; Healy 等人， 2006 ; Anderson 等人，2006 ; Nagahama 等人，2008)。PKC- 0 因此 在自身免疫性之背景中顯現對於發展病原自反應性Thl7細 胞係為必要。此等觀察係支持以下想法，以PKC-0作為標 的將提供一種以自身免疫T細胞回應為標的，而保留許多T 細胞回應（例如對病毒感染）完好無傷之方式。 PKC- 0除了其在T細胞活化作用中之角色以外，其會媒介 大戟二萜醇酯所觸發之存活訊息，其係保護T細胞免於Fas-與UV-所誘發之細胞凋零（Villalba等人，2001, J. Immunol. 166 : 5955-5963 ; Berttolotto 等人，2000, 275 : 37246-37250)。此前存活 角色係為吾人所感興趣，因為人類PKC-6»基因已被定圖譜 至染色體10 (l〇P 15)，一個與會導致T細胞白血病與淋巴瘤 之突變型有關聯之區域（Erdel等人，1995，Genomics 25 : 295-297 ; Verma 等人，1987, J. Cancer Res. Clin. Oncil.，113 : 192-196)。 此等資料一起顯示PKC- 6»係為關於在炎性病症、免疫病 症、淋巴瘤及τ細胞白血病上之治療介入之吸引人標的。 因此，對發展可作為蛋白質激酶抑制劑使用之化合物有 很大需求。特定言之，一般期望發展可作為激酶譬如PKC-0之抑制劑使用之化合物，特別是在目前可取得關於牽涉 其活化作用之大多數病症之不適當治療藥品下。 135880 -10- 200924762 【發明内容】 本發明—私 物 _抑制劑使用之化合 又5係提供可作為激

於一項具體實施例中 IA之結構式表示： 本發明化合物係

A與A'係獨立為-N-或-C(R+)_。 為五·或六飽和碳環狀或雜環狀環 Rl 為 _ 素、-CN、-N〇2 或-T1-Q1。 以選自包括I或 时丁1係為不存在，或C1_10脂族，其中耵之一或多個亞曱基 單4係視If况且獨立地被G置換，其中G為_〇_、_s(〇)p… -N(R)-或_C(〇)_;且T1係視情況且獨立地被一或多個】T i取代。 Q1係為不存在，或3_8員飽和、部份飽和或完全不飽和單 環狀環，具有〇_3個獨立選自包括〇、N&s之雜原子，或812 員飽和、部份飽和或完全不飽和雙環狀環，具有0-5個獨立 135880 200924762 選自包括Ο、N及S之雜原子，其中Q1係視情況且獨立地被 一或多個JQ1取代；其中當R!為T1-Q1時，則T1與Q1並非皆 為不存在。 R2 為-H、-(CR+ + 2)nCN、_(CR+ + 2)nN(R)2、_(CR+ + 2)n〇R、 -(CR+ + 2)nC(0)N(R)2或C1-10脂族，視情況被一或多個函素、苯 基、OR*或N(R*)2取代。 ❹ 各R3與R4係獨立為_H、鹵素、C1-10脂族、雜環基、雜環 基烷基、芳基、芳烷基，其中R3與R4係視情況且獨立地被 一或多個基團取代’該基團選自包括C1-10烷基、鹵素、 -CN、-N02、-N(R*)2、-S(〇)pR*、-S(0)pNR*、-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、 -0C(0)N(R*)2、-N(R*)C(0)〇R*、-N(R*)C(0)N(R*)2 及-OR* ;或 ❹ 各&與R0係獨立為_H、鹵素、cl_1〇鹵基脂族或α ι〇脂族。 各R?係獨立為ci-io鹵基脂族、C1_10脂族、鹵素、_N〇2、 _(CR 2 )n CN、-(CR+ + 2 )n n(R" )2、-(CR+ + 2 )n 〇R” 或 _(CR+ + 2 )n c(0)- N(RU)2，或兩個R?基團和彼等所連接之碳一起形成c=〇。 各係獨立為鹵素、-〇RA、_N(R/V)24_CN。 各化】係獨立為鹵素、C1_1〇烷基、α_1〇鹵烷基、-〇R„、 R3與R4和彼等所連接之碳一起採用，形成(：：=〇，或3_8員 飽和、部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有〇_3個獨立選 自包括Ο、N及S之雜原子，其中該環係視情況且獨立地被 一或多個基團取代，該基團選自包括=〇、=s、=N_R*、α_1〇 月曰私、Cl-10 _ 基脂族、齒素、_CN、_Ν〇2、_n(r*)2、_s(〇)pR*、 -S(0)pNR*、-C(0)N(R*)2、_NR*c(〇)、_〇c(〇)n(r*)2、_n(r*)c(〇)〇r* 、-n(r*)c(o)n(r*)2&_or*。 135880 -12- 200924762 -N(R")2、-CN、-N02、-S(0)pR、-S(0)pNR’、醯基、院氧幾基 烧基或乙醯氧基烧基。 各R+係獨立為-H、鹵素或C1-10烷基’視情況且獨立地被 至高五個il素基團取代。 各R+ +係獨立為-H或鹵素。 各R’係獨立為-H或C1-10烷基’視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 • 各…係獨立為-H、C1-10烷基或芳烷基，其中各…係視情 況且獨立地被至高五個鹵素基團取代。 各R"係獨立為-H或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R係獨立為-H或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R*係獨立為-H或C-10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 〇 各R**係獨立為-烷基’視情況且獨立地被至高 五個ii素基團取代。 X為0或1。 y為〇, 1或2。 各η係獨立為〇,丨，2或3。 各Ρ係獨立為0, 1或2。 於-項具體實施例中’本發明係為一種在病患中治療或 預防蛋白質激酶所媒介症狀之方法，其包括對該病患投予 有效量之本發明化合物或組合物。 135880 -13- 200924762 於-項具體實施例中’本發明係為製造本發明之化合物 或”且σ物供在病患中用於治療或預防蛋白質激酶所媒介 之症狀。 於另-項具體實施例中’本發明之化合物與組合物亦可 用於研究在生物學與病理學現象中之激酶；研究藉由此種 激酶所媒介之胞内訊息轉導途徑；及新穎激酶抑制劑之比 較評估。 發明詳述

本發明係關於可作為蛋白質激酶抑·使用之化合物與 組合物（譬如醫藥組合物）。 於一項具體實施例十，本發明之化合物與組合物係有效 作為PKC β之抑制劑。 本發明化合物包括一般性地於本文中所描述者，且進一 步藉由本文中所揭示之種類、亞組及物種說明。當於本文 中使用時之下述定義將適用’除非另有指Α。對本發明之 目的而言，化學元素係、根據S素週期表，CAS版本，化學與 物理手冊，第75版確認。此外’有機化學之一般原理係描 述於"有機化學·，，Th_ Sorrell，大學科學圖書公司，s_如: 1999 ’與” March氏高等有機化學"，第5版編著：5幽，職 與 March, J·，John Wiley & Sons’ New York : 2001 中，其全部内容 均據此併於本文供參考。 於一項具體實施例中，本發明化合物係以選自包括I或 IA之結構式表示： 135880 ‘14- 200924762

A與A'係獨立為_N_或_c(R+)_。 環B為五-或六_員飽和碳環狀或雜環狀環。

Ri 為 i 素、-cn、-no2 或 _T1_Q1。 係為不存在，或⑽脂族，其中m或多個亞甲基 早位係視情況且獨立地被G置換，其中〇為_〇_、_s(〇)p_、

.ο-或-c(0)_;且T1係視情況且獨立地被一或多個&!取代。 Q1係為不存在，或3_8員飽和、部份飽和或完全不飽和單 環狀環，具有0-3個獨立選自包括〇、N&s之雜原子，或812 員飽和、部份飽和或完全不飽和雙環狀環，具有〇_5個獨立 選自包括Ο、N及S之雜原子，其中Q1係視情況且獨立地被 一或多個JQ1取代；其中當R]為T1-Q1時，則T1與Q1並非皆 為不存在。 R2 為-H、-(CR+ + 2)nCN、-(CR+ + 2)nN(R)2、-(CR+ + 2)n〇R、 -(CR+ + 2)nC(0)N(R)2或C1-10脂族，視情況被一或多個齒素、 135880 -15- 200924762 OR* 或 N(R*)2 取代。 各R3與R4係獨立為_Η、_素、⑽脂族、雜環基、雜環 基炫基、芳基、芳院基’其中&糾4係視情況且獨立地被 -或多個基團取代’該基團選自包括。·職基、幽素、 -CN、-N02、-N(R )2、_s(〇)pR*、_S(0)pNR*、_c(〇)N(R*)2、NR*c⑼、 -oc(o)n(r*)2、_N(R*)c(0)OR*、_n(r*)c(〇)n(r、及 _〇c ❹ Ο R3與R4和彼等所連接之碳—起採用，形成⑼，或只員 飽和、部份飽和或完全不飽和單環狀環，具⑽個獨立選 自匕括Ο N及s之雜原子，其中該環係、視情況且獨立地被 一或多個基團取代，該基團選自包括=〇、=s、=n_r*、d⑴ 脂族、Cl-10 i 基脂族、鹵素、_CN、_N〇2、_N(R*)2、_s(〇)pR*、 -S(〇)pNR* . -C(0)N(r )2 . .NR^C(O) > -〇C(0)N(r )2 . -N(r )C(〇)〇r 、-n(r*)c(0)n(r*)2&_0R*。 各1與R6係獨立為-H、_素、CM0幽基脂族或cll〇脂族。 各R7係獨立為C1_10鹵基脂族、cu〇脂族、鹵素、_N〇2、 -(CR-2)nCN ^ -(CR-2)nN(R**)2 . -(CR-2)n〇r%il -(CR-2)nC(0> N(R**)2 ,或兩個R?基團和彼等所連接之碳一起形成c=〇。 各丨係獨立為鹵素、-〇RA、_n(ra)2或_CN。 各Jq丨係獨立為鹵素、α·1〇烷基、α_1〇Α烷基、_〇r，，、 嫁)2、-CN、佩、_s(〇)pR”、·JR”、醯基、垸氧幾基 烷基或乙醯氧基烷基。 以+係獨立為-H、處素或C1，烷基，視情況且獨立地被 至高五個i素基團取代。 各R+ +係獨立為-H或鹵素。 135880 -16- 200924762 各R’係獨立為_H或C1_10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 ° 各RA係獨立為-H、C1_10烷基或芳烷基，其中各…係視情 況且獨立地被至高五個鹵素基團取代。 各R”係獨立為_H4C1_10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R係獨立為_H或C1_10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 门 各R*係獨立為_H或（M0烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R**係獨立為_H或C1_10烷基，視情況且獨立地被至高 五個鹵素基團取代。 X為0或1。 y為〇, 1或2。 各n係獨立為0, 1, 2或3。 各Ρ係獨立為0, 1或2。 於一項具體實施例中’本發明化合物係以選自包括1或 ΙΑ之結構式表示： 〆 135880 •17- 200924762 Η

Ν R2

或其藥學上可接受之鹽。 A與A，係獨立為_沁或{况+)·。 環B為五·或六仙和碳環狀或雜環狀環 R丨為-素、_CN、-N〇2 或 _T1Q1。 抑係為不存在，或α-10脂族，其中T1之至高三個亞甲基 早位係視情況且獨立地被G置換，其中〇為_〇_、竭_、 -n(r’)-或-C(0)_;且T1係視情況且獨立地被—或多·】^代。 Q1係為不存在，或3_8員飽和、部份飽和或完全不飽和單 環狀環，具有〇_3個獨立選自包括〇、N&s之雜原子，或812 員飽和、部份飽和或完全不飽和雙環狀環，具有〇_5個獨立 選自包括Ο、N及S之雜原子，其中Q1係視情況且獨立地被 或多個Jq 1取代’其中當R]為T1-Q1時’則τι與qi並非皆 為不存在。 為-Η、C1-10 脂族、-(CR+ + 2)nCN、_(CR+ + 2)nN(R)2、 -(CR+ + 2 )n 0R 或 _(CR+ + 2 )n C(0)N(R)2 〇 135880 -18- 200924762 各R3與R4係獨立為-Η、鹵素、ci-l〇脂族、雜環基、雜環 基烧基、芳基、芳烷基’其中r3與r4係視情況且獨立地被 一或多個基團取代’該基團選自包括Ci-io烷基、鹵素、 -CN、-N02、-N(R*)2、-S(0)pR*' -S(〇)pNR*、-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、 -oc(o)n(r*)2、-N(R*)C(0)OR*、-N(R*)C(0)N(R*)2 及-OR* ;或尺3 與R4和彼等所連接之碳一起採用，形成C=〇，或3_8員飽和、 部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有〇_3個獨立選自包括 〇、N及S之雜原子’其中該環係視情況且獨立地被一或多 個基團取代’該基團選自包括Ci_i〇脂族、ci-10 _基脂族、 鹵素、-CN、-N02、-N(R*)2、-S(0)pR*、-S(0)pNR*、-C(0)N(R*)2、 -NR*C(0)、·〇(：(0)Ν(κ*)2、_N(R*)c(〇)〇R*、_N(R*)c(〇)N(R*)2 及 -OR* ° 各R·5與R0係獨立為-H、鹵素、Cl-10鹵基脂族或Cl-10脂族。 各&係獨立為Cl-10鹵基脂族、Cl-10脂族、鹵素、_N〇2、 -(CR+ + 2)nCN ^ -(CR--2)nN(R**)2^ -(CR+ + 2)nOR** ^ -(CR+ + 2)nC(O) φ N(R“)2 ’或兩個R7基團和彼等所連接之碳一起形成c=0。 各Jt 1係獨立為鹵素、-ORA、或_CN。 各Jqi係獨立為鹵素、Cl-ίο烷基、C1-10鹵烷基、_0R”、 -n(r")2、_CN、·Ν〇2、_s(〇)pR”、_s(〇)pNR，’、醯基、烷氧羰基 烧基或乙醯氧基烷基。 各R+係獨立為-H、鹵素或C1-10烷基，視情況且獨立地被 至高五個鹵素基團取代。 各R++係獨立為#或鹵素。 各R係獨立為或C1-10烧基’視情況且獨立地被至高五 135880 -19· 200924762 個鹵素基團取代。 各…係獨立為或C1_10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R係獨立為·H或cl l〇烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R係獨立為_H4C1_10烷基，視情況且 個i素基團取代。 四 m獨立為_H或㈣縣’視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R係獨立為_H或C1_10烷基，視情況且獨立地被至高 五個鹵素基團取代。 X為〇或1。 y為〇, 1或2。 各η係獨立為〇, u 2或3。 各Ρ係獨立為〇, 1或2。 Ο _於一項具體實施例中，本發明係關於以結構式I或ΙΑ表 不之化合物’或其藥學上可接受之鹽： Α與Α’係獨立為nc(R+)_。於一項具體實施例中，a '、或C(R ’且A'為_C(R+)-。於另一項具體實施例中，A 與A'兩者為-C(R+)_。 > 為五-或六_員飽和碳環狀或雜環狀環。於一項具體實 2例中為五.或六·員飽和碳環。於另_項具體實施例 ’環B為五員飽和碳環為五·或六_員㈣族碳環狀 或雜環狀環。於一項具體實施例中，環B為五·或六_員非芳 Ϊ35880 -20· 200924762 族碳環。於另 環B為非芳族 吲唑基。 一項具體實施财’環B為五員非芳族碳環。 ，意即環B與其所稠合之環不為例如啕哚基或

Ri為鹵素、-CN、Ri為鹵素或。 -no24—ti-qi。於一 項具體實施例中

Ti係為不存在，或⑽脂族，其中τι之至高三個亞甲基 早立係視情況且獨立地被G置換，其中G為_0_、娜)。_、

姆)-或娜;且T1係視情況且獨立地被一或多個Jt 1取。代。 於一項具體實施例中，T1係為不存在，或C1_1G脂族，其中 T1之至南二個亞甲基單位係視情況且獨立地被G置換，其 中G為·〇-、娜，)-3戈-c(0)-;且T1係視情況且獨立地被一或 多個JT j取代。

Q1係為不存在，或3_8員飽和、部份飽和或完全不飽和單 環狀環，具有0_3個獨立選自包括〇 ' N及s之雜原子，或 員飽和、部份飽和或完全不飽和雙環狀環，具有〇_5個獨立 k自包括Ο、N及s之雜原子，其中Qi係視情況且獨立地被 一或多個JQ1取代；其中當Rl為T1_Q1時，則T1與Q1並非皆 為不存在。於一項具體實施例中，Q1係為不存在，或38 員飽和、部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有〇_3個獨立 選自包括0、N及S之雜原子，其中Q1係視情況且獨立地被 —或多個JQ】取代。 R2 為-H、C1-10 脂族、_(CR+ + 2)nCN、-(CR+ + 2)nN(R)2、 -(CR+ + 2 )n OR 或-(CR+ + 2 )n C(0)N(R)2。於一項具體實施例中，r2 為 C1-10 脂族、-(CR+ + 2)nCN、-(CR+ + 2)nN(R)2、-(CR+ + 2)n〇R 或 135880 •21 - 200924762 -(CR+ + 2)nC(0)N(R)2。 各&與&係獨立為-Η、鹵素、C1_10脂族、雜環基、雜環 基烷基、芳基、芳烷基，其中化與心係視情況且獨立地被 一或多個基團取代，該基團選自包括cl_1〇烷基、齒素、 CN N〇2 > -N(R )2 ' -S(0)pR ' -S(0)pNR* ' -C(0)N(R* )2 > -NR*C(0)' -oc(o)n(r*)2、_n(r*)c(0)or*、_N(R*)c(〇)N(R*)2 及 〇r* ;或 R3 與R4和彼等所連接之碳一起採用，形成c=0，或3_8員飽和、 〇 部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個獨立選自包括 〇、N及S之雜原子，其中該環係視情況且獨立地被一或多 個基團取代，該基團選自包括αι〇脂族、αι〇齒基脂族、 鹵素、-CN、-N02、-N(R*)2、_s(〇)pR*、_S(0)pNr、_c(〇)N(R*)2、 -NR*C(0)、-〇C(0)N(R*)2、_N(R*)c(〇)〇R*、_N(R*)c(〇)N(R*)2 及 -OR。於一項具體實施例中，各化與心係獨立為、Ο比 脂族、環烧基烧基，其中仏與心係視情況且獨立地被一或 多個基團取代，該基團選自包括鹵素、-CN、N〇2 ' _N(R*)2 ❾及-OR* ;或R#r4和彼等所連接之碳一起採用，形成c=〇， 或員乾和°卩份飽和或完全不飽和單環狀環，具有〇_3 们獨立選自包括〇、N及s之雜原子，其中該環係視情況且 獨立地被或多個基團取代，該基團選自包括脂族、 CM〇 基脂族、齒素、-CN、-N(R*)2 及-OR*。 各R5與R6係獨立為-H、_素、cl4〇鹵基脂族或α_ι〇脂族。 各R7係獨立為C1~10處基脂族、ci-io脂族、鹵素、_N〇2、 -(CR^2)nCN> -(CR-2)nN(R-)2. .(CR+ + 2)n〇r%t.(CR+ + 2)nC(〇)_ N(R )2 ’《兩個R7基團和彼等所連接之碳-起形成C=0。 135880 -22· 200924762 於-項具*體實施例中，各R?係獨立為Ci i〇烷基、齒素、 N(R )2或-or * ;或兩個基團和彼等所連接之碳一 起$成C_◦。於另—項具體實施例中，各係獨立為C1-10 烧基、鹵素或领“；或'^個R7基團和彼等所連接之碳一起 形成c=〇。 各Jt丨係獨立為齒素、_〇R/w _N(RA)2或_CN。於一項具體實 施例中’各JT 1係獨立為-0RA、-N(Ra)2或-CN。 各~丨係獨立為鹵素、C1-10烷基、Cl-10 i烷基、_〇R”、 -N(R")2、-CN ' _N〇2、_s(〇)pR”、_s(〇)pNR”、醯基、烷氡羰基 烷基或乙醯氧基烷基。於一項具體實施例中，各JQ1係獨立 為 Cl-ίο烷基、_〇R”、_N(R")2或醯基。 ^R+係獨立為-H、齒素或C1-10烷基，視情況且獨立地被 至咼五個鹵素基團取代。於一項具體實施例中，各R+為_H。 各R+ +係獨立為_H或鹵素。 各R’係獨立為-H或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各以係獨立為-H或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R係獨立為_H或ci-i〇烧基’視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 各R係獨立為-H或C1-10烧基’視情況且獨立地被至高五 個鹵素基圏取代。 各R*係獨立為-H或C-10烷基’視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代。 135880 -23- 200924762 視知況且獨立地被至高 各R係獨立為-Η或Cl-io烷基 五個#素基團取代。 X為0或1。 y為〇, 1或2。 各11係獨立為0, 1，2或3。 各Ρ係獨立為〇, 1或2。 在本發明之第—項具體實施例中，本發明化合物係以式工

表不而其餘變數均如上述。或者’本發明化合物係以式 ΙΑ表示，而其餘變數均如上述。 在關於以式I或ΙΑ表示之本發明化合物之第二項具體實 施例中，a為-Ν-或-C(R+)_; mc(R+)_，而其餘變數均如 上文關於第一項具體實施例所述。 在關於以式I或IA表示之本發明化合物之第三項具體實 施例中，R+為-H，而其餘變數均如上文關於第二項具體實 施例所述。 在關於以式I或IA表示之本發明化合物之第四項具體實 施例中，R]為鹵素或-T1-Q1 ’而其餘變數均如上文關於第三 項具體實施例所述。 在關於以式I或IA表示之本發明化合物之第五項具體實 施例中’ T1係為不存在’或Cl-ίο脂族，其中T1之至高三個 亞甲基單位係視情況且獨立地被G置換，其中G為-〇-、 -N(R')-或-C(O)-;且T1係視情況且獨立地被一或多個jT〗取代， 而其餘變數均如上文關於第四項具體實施例所述。 在關於以式I或IA表示之本發明化合物之第六項具體實 135880 -24- 200924762 施例中’ Q1係為不存在，或3_8員飽和、部份飽和或完全不 飽和單環狀環，具有0-3個獨立選自包括Ο、N及S之雜原子， 其中Q1係視情況且獨立地被一或多個jQ 1取代’而其餘變數 均如上文關於第五項具體實施例所述。 在關於以式I或IA表示之本發明化合物之第七項具體實 施例中，各JT丨係獨立為_〇RA、_N(RA)2或_CN，而其餘變數均 如上文關於第六項具體實施例所述。 在關於以式Ϊ或IA表示之本發明化合物之第八項具體實 施例中’各JQ】係獨立為α_1〇烷基、_〇R"、_N(R，，)2、醯基或 芳烧基’而其餘變數均如上文關於第七項具體實施例所述。

在關於以式I表示之本發明化合物之第九項具體實施例 中，R2 為 C1-10 脂族、_(CR+ + 2 )n CN、_(CR+ + 2 )n N(R)2、_(CR+ + 2 )n 〇R 或-(CR+ + 2)nC(0)N(R)2，而其餘變數均如上文關於第八項具體 實施例所述。或者，r2為_H、cl_1〇脂族、_(CR+ + 2)nCN、 (CR 2)nN(R)2或_(CR+ + 2)n〇R，而其餘變數均如上文關於第 ^ 八項具體實施例所述。 在關於以式I表示之本發明化合物之第十項具體實施例 中，各R3與R4係獨立為_H、cl_1〇脂族、環烷基烷基，其中 與A係視情況且獨立地被一或多個基團取代，該基團選 自包括i素、-CN、-N〇2、-n(r*)2&_〇r* ;或化與心和彼等 所連接之碳一起採用，形成c=〇 ,或3_8員飽和、部份飽和 或完全不飽和單環狀環，具有〇_3個獨立選自包括〇、N及s 之雜原子，其中該環係視情況且獨立地被一或多個基團取 代，該基團選自包括Cl-ίο脂族、C1_10鹵基脂族、鹵素、_CN、 135880 25· 200924762 -N(RH〇R%而其餘變數均如上文關於第九項具體實施例 所述。或者，各&與&係獨立為以、C110脂族、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、芳基或芳烷基，其中^與^係 視情況且獨立地被一或多個基團取代，該基團選自包括鹵 素、-CN、_Ν〇2、耀*)2A_qR* ;或&触4和彼等所連接之 碳一起採用，形成C=0，或3_8員飽和、部份飽和或完全不 飽和單環狀環，具有〇_3個獨立選自包括〇、N&s之雜原子， 其中該環係視情況且獨立地被一或多個基團取代，該基團 選自包括=0、=S、Cl-ίο脂族、C1_10鹵基脂族、鹵素、_CN、 -Ν(Ι〇2 及-OR*。 在關於以式I表示之本發明化合物之第十一項具體實施 例中A為-C(R )_’ *其餘變數均如上文關於第十項具體實 施例所述。 在關於以式I表示之本發明化合物之第十二項具體實施 例中，Jt^-ORa，而其餘變數均如上文關於第十一項具體 實施例所述。 Ο 在關於以式I表示之本發明化合物之第十三項具體實施 例中各JQ ]係獨立為C1_1〇炊基、_〇R„、_罐")2或醯基，而 其餘變數均如上文關於第十二項具體實施例所述。 在關於以式I表不之本發明化合物之第十四項具體實施 例中，R^-H、C1-10 脂族、_(CR+ + 2)nCN、_(CR+ + 2)nN(R)2 或 _(CR 2)nOR，而其餘變數均如上文關於第十三項具體實施 例所述。 在第十五項具體實施例中，本發明係、為以式IB表示之化 135880 •26· 200924762 合物：

Ο 或其藥學上可接受之鹽’而其餘變數均如上文關於第十 項具體實施例所述。在式财，若…，則應明瞭四 (Ri)x係被-Η置換。 疋’

一在關於以式biUB表示之本發明化合物之第十六項且體 貫施例中，R3與&和彼等所連接之碳一起採用，形成从員 飽和或部份飽和單環狀環，具有〇_3個獨立選自包括〇、= 及S之雜原子’其中該環係視情況且獨立地被一或多個基 團取代，該基團選自包括=0、=S、C1_1〇脂族、 二 素、謂、-心及冰，而其餘變數均如上文^ ； 十五項具體實施例所述。 在關於以式I或表示之本發明化合物之第十七項具體 :::例中’ r^R4和彼等所連接之碳一起採用，形成單環 展’選自包括環丙基、環丁基、環己基、環戊基、一氣 四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡咔基、一氮七 135880 -27- 200924762 圜烷基、二氮七圜烷基、四氫呋喃基、四氳哌喃基、環氧 丙烷基、二氫咪唑基、嘧唑啶基或四氫哼唑基，其中該環 係視凊况且獨立地被一或多個基團取代，該基團選自包括 〇 S C1-10 脂族、C1-10 鹵基脂族、鹵素、_cn、 及-OR，而其餘變數均如上文關於第十六項具體實施例 述。 在關於以式I或表示之本發明化合物之第十八項具體 貫施例中，R2為_H或C1_10脂族；且心與心和彼等所連接之 碳一起採用，形成單環狀環，選自包括一氮四園基、四氫 吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、一氮七圜烷基、二氮 七圜烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環氧丙烷基、二氫 咪唑基、噻唑啶基或四氫噚唑基，其中該環係視情況且獨 立地被一或多個基團取代，該基團選自包括=o、=s、α-ιο 脂族、Cl-ίο鹵基脂族、鹵素、_CN、_N(R*)2及_〇R*，而其餘 變數均如上文關於第十七項具體實施例所述。或者，R2為 (CR 2 )n CN、-(CR+ + 2 )n N(R)2 或-(CR+ + 2 )n or。R3 與 r4 和彼等所 連接之碳一起採用，形成單環狀環，選自包括環丙基、環 丁基、環己基或環戊基，其中該環係視情況且獨立地被一 或多個基團取代’該基團選自包脂族、α_1〇 鹵基脂族、鹵素、_CN、召佴*)2及_〇R*，而其餘變數均如上 文關於第十七項具體實施例所述。或者，為_H、cl l〇脂 族、-(CR+ + 2)nCN、-(CR+ + 2)nN(R)2、-(CR+ + 2)n0R 或 _(CR+ + 2)nC(0)_ N(R)2，且各R3與A係獨立為_H、CM〇脂族、環烷基烷基、 雜環基、雜環基烷基、芳基或芳烷基，其中^與R4係視情 135880 -28- 200924762 況且獨立地被一或多個基團取代，該基團選自包括ii素、 -CN、-N02、-N(R* )2及-OR*，而其餘變數均如上文關於第十 七項具體實施例所述。

在關於以式I或ro表示之本發明化合物之第十九項具體 實施例中，R5為-H、Cl、C1-4鹵烷基或C1-4烷基；且R6為_H 或C1-4烷基，而其餘變數均如上文關於第十八項具體實施 例所述。在某些具體實施例中，Rs為-H、C1、三氟甲基、 甲基、乙基或環丙基；且R0為-H ’而其餘變數均如上文關 於第十八項具體實施例所述。

在第一十項具體實施例中’本發明係為以式ic表矛 合物： Η 示之化

Ν R2 則應明瞭的 或其藥學上可接受之鹽。在式ic中， 是’识认係被七置換。 在關 施例中 於以式IA表示之本發明化合物 ，環B為五-或六-員飽和碳環 之第二十一項具體實 ’而其餘變數均如上 135880 -29- 200924762 文關於第八項具體實施例所述。 在關於以式IA表示之本發明化合物之第二十二項具體實 施例中，各R7係獨立為C1-10脂族、Cl-ίο鹵基脂族、鹵素、 -CN、-N(R")2或-OR";或兩個R7基團和彼等所連接之碳一 起形成C=0，而其餘變數均如上文關於第二十一項具體實 施例所述。 在關於以式IA表示之本發明化合物之第二十三項具體實 施例中，A為-C(R+)- ’而其餘變數均如上文關於第二項具體 實施例所述。 在關於以式IA表示之本發明化合物之第二十四項具體實 施例中’ JT ]為-ORA，而其餘變數均如上文關於第二十三項 具體貫施例所述。 在關於以式IA表示之本發明化合物之第二十五具體實施 例中，各JQ1S獨立為ci-io烷基、_0R”、·Ν(ΙΠ2或醯基，而 其餘變數均如上文關於第二十四項具體實施例所述。 在關於以式ΙΑ表示之本發明化合物之第二十六項具體實 施例中，環Β為五員飽和碳環，而其餘變數均如上文關於第 一十五項具體貫施例所述。 在本發明之第二十七項具體實施例中，各係獨立為 C1_1〇月曰族' C1_10幽基脂族、鹵素、-CN、-N(R㈣)2或-〇R** ; 或兩個&基團和彼等所連接之碳—起形成⑼，而其餘變 數均如上文關於第二十六項具體實施例所述。 於本文中使用之"一或多個"係意謂例如所有可取代之碳 原子可經取代，例如至高6個碳原子，至高⑽碳原子，至 135880 -30- 200924762 高3個碳原子’至高2個碳原子，或一個碳原子可經取代。 如本文中所述’原子之所指定數目範圍係包括於里中之 任何整數。例如，具有卜4個原子之基團可具有…以個 原子。 於此處所使用之”不存在”與”鍵結”術語可交換地使用， 以意指該變數並未存在於該具體實施例中，意即，該變數 不表示一個原子或原子之基團。 於本文中使用之#定’—詞，係指當接受允許其製造、 ㈣、回收、儲存、純化及供一或多種本文中所揭示之目 的使用之條件時，不會實質上改變之化合物。在一些具體 實施例中，安定化合物或化學上可行之化合物係為當被保 持在贼或較低之溫度下，於水份或其他化學反應條件不 存在下，歷經至少一週時，不會實質上改變者。 ^本文中使用之”脂族”或"脂族基團"術語，係意謂直鍵 意人即未分枝）、分枝狀或環狀之烴鏈，其係為完全飽和， ❹或含有一或多個不飽和單位，但其並非芳族。除非另有指 =，否則脂族基團係含有i_2〇個脂族碳原子。在一些具體 實％例中，脂族基團含有M〇個脂族碳原子。在其他具體 實知例中，脂族基團含有18個脂族碳原子。於又再其他具 ％例中，脂族基團含有丨_6個脂族碳原子，而在又其他 具體實施例中，脂族基團含有Μ個脂族碳原子。在某些具 體實施例中，脂族基團可為線性或分枝狀。除非另有指明， 月《族基團係包括但不限於烷基、烯基或炔基。特殊實例包 括仁不限於甲基、乙基、異丙基、正-丙基、第二_ 丁基、乙 135880 -31 - 200924762 烯基、曱烯基（=ch2)、乙烯基、正-丁烯基、乙炔基及第三_ 丁基。明確言之，實例包括但不限於例如被cl_6烷基取代 之C1-10脂族，包括被環己基取代之正_次丁基。 於本文中使用之燒基’’ 一詞，係意謂飽和直鍵、分枝狀 或環狀烴。於本文中使用之"烯基"一詞，係意謂包含—或 多個雙鍵之直鏈或分枝鏈烴。於本文中使用之，，炔基” 一詞， 係意謂包含一或多個參鍵之直鏈或分枝鏈烴。除非另有指 ❹明，否則院基、烯基及炔基含有1-20個碳原子。在一些具 體實施例中’燒基、稀基及炔基含有1-10個碳原子。在其 他具體實施例中，燒基、稀基及快基含有18個碳原子。ς 又再其他具體實施例中，烧基、稀基及快基含有1-6個碳原 子且在又其他具體實施例中，烧基、烯基及块基含有1_4 個碳原子。 =族”（或”碳環"或’，碳環基"或"碳環族”）術 族單環狀或多環狀碳之環，其可為飽和，或含有 g% 或夕個不飽和單位， 一 干m 具有二至十四個環碳原子。，tl_併纽 ^ ^ 螺狀或經橋接碳環系統，其中連接之其 團或點係在碳環上。此術中連接之基 %可經連接至一戋多 ^ ，、中石反 々t ^個非方族碳環狀或雜環肤援，十斗， 多個芳族環或其組合，其中速技u稚展狀，或一或 稠合雙環狀環李移6人土團或點係在碳環上。 經橋接之雙環狀h a 有兩個鄰接環原子， 又衣狀基圏包含兩個環，並 環原子，螺雙環肤 八有二或四個相鄰 之實例包括但不限衣原子。環脂族基團 +限於％烷基與環烯基。 荷姝霄例包括但不 135880 -32- 200924762 限於環己基、環丙烯基及環丁基。 /於本文中使用之,，雜環”（或”雜環基”或"雜環族”）術語， 係意謂非芳族單環狀或多環狀環，其可為飽和，或含有— 或多個不飽和單位，具有三至十四個環原子，其中一或多 個環碳係被雜原子譬如N、W〇置換。此術語包括多環： 稠合、螺狀或經橋接雜環系統，其中連接之基團或點係在 雜環上。此術語亦包括多環狀環系統，其中雜環可經連接 0 S-或多個非芳族碳環狀或雜環狀環，或—或多個芳族環 或/、..且σ其中連接之基團或點係在雜環上。雜環之實例 包括但不限於六氫峨咬基、六氯七井基、四氮ρ比略基、四 氫吡唑基、四氫咪唑基、一氮七圜烷基、二氮七園烷基、 三氮七圜烷基、—氮四圜基、一氮八圜基、二氮八圜基、 三氮八圜基、四氫呤唑基、環氧丙烯基、異四氫呤唑基、 嘍唑啶基、二氫咪唑基、異嘧唑啶基、氧氮八圜基、氧氮 七圜烷基、硫氮七圜基、硫氮八圜基、苯并咪唑酮基、四 〇 氯味喃基、四氫味喃基、四氫硫苯基、四氫味喃基、四氫 硫笨基，嗎福啉基，包括例如3-嗎福啉基、4_嗎福啉基、2_ 硫代嗎福啉基、3-硫代嗎福啉基、4_硫代嗎福啉基，丨_四氫 吡咯基、2-四氫吡咯基、3-四氫吡咯基、^四氫化六氫吡畊 基、2-四氫化六氫吡畊基、3_四氬化六氫吡畊基、μ六氫吡 咬基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、i_二氫吡唑基、3_二 氫峨嗤基、4-二氫吡唑基、5_二氫吡唑基、六氫吡啶基、 2- 六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2_p塞唑啶基、 3- 噻唑啶基、4-嘍唑啶基、i_四氫咪唑基、2•四氫咪唑基、4_ 135880 -33- 200924762 四氫咪唑基、5-四氫咪唑基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、 四氫異喹啉基、苯并硫伍圜基、苯并二硫陸圜基、3(1_烷基）_ 苯并咪唑-2-酮基及1，3-二氫-味唑_2-酮基。 "雜原子"一詞係意謂一或多個氧、硫、氮、磷或矽（包括 氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形 式，或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4_二氫_2H-吡咯基中）、 NH (如在四氫吡咯基中）或NR+(如在N_取代之四氫吡咯基 中））。 於本文中使用之"不飽和"一詞，係意謂具有一或多個不 飽和單位之部份基團。 於本文中使用之"烷氧基"或"硫基烷基，，術語，係指如本 文定義之烷基，經過氧（”烷氧基”，例如烷基）或硫（"硫 基烷基”，例如-S-烷基）原子連接至分子。 烷基"、”#烯基"、1基脂族"及"豳烷氧基或••胺 基烧基”、"㈣基•，等）術語係意謂院基、稀基、脂族或烷 氧基，視情況被一或多齒原子（或胺基或羥基）取代。術語 齒烧基等係包括單·，二.及三，基取代之基團。特定言之， 此等術語包括全氟化烷基，譬如_CF3與_CF2CF3。 ，’鹵素’，、”鹵基”及"鹵|，術語係意謂F、α、。 ’’醯基”一詞係意謂-C(0)R，其中R為如本文定義之脂族基 團或如本文定義之芳基。 ”芳基”一詞，單獨使用’或如在，，雜芳基"、”芳烷基，、 ’’芳烷氧基”或，，芳氧基烷基”中作為較大部份基團之一部 份，係指碳環族及/或雜環芳族環系統兩者。，，芳基”一詞可 135880 34- 200924762 與芳基環’'一詞交換地使用。 碳環狀芳族環基團僅具右 你η 具有厌％原子（典型上為六至十四 )，且包括單環狀芳族環，链 環李铋^ , s 士本基，與稠合多環狀芳族 衣系、、先，其中—個碳環狀 環，其中連拯之莫“ 衣係、，二稠合至-或多個芳族 接之基團或點係在碳環狀芸 1.¾ A 甘厌銥狀方族％上。實例包括 奈基、2一奈基、1-蒽基及2-茵其女、^ m 〜土亦被包含在術語”碳環狀 團，、:二:圍内者，當其在本文中使㈣，係為-種基 〇 環係被稠合至—或多個非芳族環（m切 馭環狀），譬如蝴基、鄰笨二甲酿亞胺或雜 基、啡噔其七― 亞私基、萘二甲醯亞胺 狀芳族環上。 ’、中連接之基團或點係在碳環 “雜芳基"、"雜芳族"、"雜芳基環”、”雜芳基團”及 方知基團”術語，單獨使用，或如 " ’、 说氧基”中作為較大部份基團之—部戈雜方基 ❹ 個成員之雜芳族環基團，包括單環芳曰;;有五至十四 族環，1中輩η…μ 早衣狀雜方族環與多環狀芳 環，其中連接之基團或點係在雜芳基次夕;固其他芳族 或多個環雜®+ 雜芳基具有一 -在在術語”雜芳基”之範圍内者， 田其在本文中使用時，係為一種基團内者 合至一或多個非# y ώ /、中方麵％係被稠 次夕個非方私環(碳環狀或 團或點係在芳族環上。例如，於本文中使用其中連接之基 芳族環為經稠合至第二個五員環 ^雙城6,5雜 接之基團或點係在六員環上。雜芳基環，其中連 疋基合井基、㈣基、心基”比唾基、三 135880 -35· 200924762 °坐基、四α坐基、$唾基、異11号嗤基、P号二唾基、邊。坐基、 異ρ塞嗤基或0塞二嗤基，包括例如2-吱喃基、3-吱啥基、Ν-σ米 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異咩唑基、4-異号 唑基、5-異11号唑基、2-噚二唑基、5-呤二唑基、2-号唾基、4-°号唑基、5-噚唑基、3-吡唑基' 4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯 基、3-吡咯基' 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘴咬基、 4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-嗒畊基、2-喹唑基、4-嘍唑基、5-違 ❹唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-嘧吩基、3_，塞吩基、 咔唑基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、苯并吱喃基、吲哚基、 苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并呤唑基、苯并咪唑基、異 喹啉基、啕哚基、異吲哚基、吖啶基、苯并異哼唑基、異 嘍唑基、1，2,3-哼二唑基、1，2,5-。号二唑基、U，4_气二唑基、u，3_ 三唑基、1，2,3-嘧二唑基、1，3,4-4二唑基、u，5_遠二唑基、嘌 呤基、吡畊基、1，3,5-三呼基、喹啉基（例如2_喳啉基、3_喳 啉基、4-喹啉基）及異喳啉基（例如丨_異喳啉基、3_異喹啉基 Q 或4-異峻淋基）。 ”芳烷基"、"雜芳烷基"、，，環脂族烷基，，及”雜環基烷基,, 術語係指如本文定義之院基個別被芳基、雜芳基、環脂土族 或雜環族基團取代。 产於本文中使用之”保護基”與"保賴基團”術語係為可 父換，且係指在具有多個反應位置之化合物中，用以暫時 阻斷—或多個所要官能基之作用劑。在某些具體實施例中， 保護基具有一或多個或較佳為全部下述特徵：相良好產 率選擇性地添加至官能基，以獲得經保護之受質，意即的 135880 -36- 200924762 對於在一或多個其他反應性位置上發生之反應係為安定 的；及C)可以良好產率選擇性地被不會攻擊經再生、去除 保護官能基之試劑移除。正如熟諳此藝薯所明瞭，在一些 情況中，試劑不會攻擊化合物中之其他反應性基團。在其 他情況中，試劑亦可與化合物中之其他反應性基團反應。 保護基之實例係詳述於Greene, T.W., Wuts，P.G·，在"有機合成 上之保護基"，第三版，John Wiley & Sons, New York : 1999 (及此 書籍之其他版本）中，其全部内容均據此併於本文供參考。 於本文中使用之”氮保護基"一詞，係指用以暫時阻斷多官 能性化合物中之一或多個所要氮反應性位置之作用劑。較 佳氮保護基亦具有關於上文保護基所舉例之特徵，且某些 舉例之氮保護基亦詳述於Greene，T.W.，Wuts，P.G."有機合成上 之保護基，，，第三版，John Wiley & Sons, New York : 1999 中之第 7 章，其全部内容均據此併於本文供參考。 在一些具體實施例中，於指出之情況下，脂族基團或烧 基之亞曱基單位係視情況被另一個原子或基團置換。此種 原子或基團之實例包括但不限於-N(R)-、-Ο-、-C(〇)_、 -C(=N-CN)-、-C(=NR，)-、-C(=N0R，)-、-S-、-S(0)-及-S(〇)2_。此 等原子或基團可被合併而形成較大基團。此種較大基團之 實例包括但不限於-0C(0)-、-C(0)C0-、-C02-、-C(〇)NR’-、 -C(=N-CN)、-N(R')C(0)-、-N(R')C(0)0-、-S(0)2N(R')-、-N(R’)S〇2_、 -N(R')C(0)N(R>、-0C(0)N(R')-及-N(R')S02N(R’)-，其中 R'係於本 文中定義。 只有會造成安定結構之基團之置換與合併，係意欲涵& 135880 -37- 200924762 在内。選用之置換可發生在鏈内及/或在鏈之任一端；意即 在連接點及/或亦在末端。兩種選用置換亦可在鏈内彼此鄰 近/、要其會造成化學上安定之化合物即可。選用置換亦 可70全置換鏈中之所有碳原子。例如，Q脂族可視情況被 -N(R)-、_C(〇)_及_N(R，)置換，以形成风讲⑻)_ ( 一種脲）。 ❹ ❹ 除非另有指出，否則若置換發生在末端，則置換原子係 釔合至在末端上之H。例如，若在中之亞甲基 早位係視情況被_〇_置換，則所形成之化合物可為_〇cH2CH3 、-CH2〇CH3 或-CH2CH2OH。 除非另有指出，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括該 結構之所有異構（例如對掌異構、非對映異構、幾何、構形 及旋轉）形式。例如，對各不對稱中心之R與s組態、⑻盘 ⑻雙鍵異構物及（Z)與⑻構形異構物係被包含在本發明 中。正如熟諳此藝者所明^，取代基可環繞任何可轉動鍵 SN ^畫出之取代基亦表示 N· 以 結自由地旋轉。例如 因此’本發明化合物之單一立體化學異構物，以及對 ^構非對映異構、幾何、構形及旋轉混合物，係 明之範圍内~ 赞 日出$則本發明化合物之所有互變異構形式 係在本發明之範圍内。 飞 此外非另有指出，否則本文中所描繪之 包括僅於-或多個同位素上富含原子存 ：意二 物。例如，具有本發明結構，惟峨或氣置換或碳二: 135880 -38- 200924762 或 c_畐含之碳置之化合物 化合物可在生物學檢測中， 用。 ’係在本發明之範圍内。此種 作為例如分析工具或探測物使 如本文中所述，在所指示之情況下，本發明之化合物與 基團可視情況被-或多個取代基取代，譬如一般性地於本 文所說明者，或如以本發明之特定種類、亞組及物種為例 者。應明瞭的是，’，視情況經取代”措辭可與”經取代或未經 〇取代，措辭交換地使用。-般而言，，，經取代，，一詞，無論是 否被，，視情況，.一詞置於冑，係指特定結構中之氫基團被所 指定取代基之基團置換。除非另有指出，否則視情況經取 代之基團可具有取代基在該基團之各可取代位置處，而當 在任何特定結構中超過-個位置可被超過一個選自特定基 團之取代基取代時，取代基在每個位置可為無論是相同或 不同，此’在未指示化合物或基團係為經取代之情況下， 應明瞭的是，此基團並未經取代。意即，若”視情況經取代” 〇或•.經取代”術語係於化合物或基圏之定義之情況中不存 在，則應明瞭的是，於該情況中化合㈣基團並未經取代。 例如，Ri為烧基’ Rii為視情況經取代之烧基，且·為視情 況被鹵基取代之烧基’意謂取與咖係視情況經取代，而 Ri在此情況中並未經取代。 只有會造成安定結構之取代基之選擇與組合，係意欲涵 蓋在内。此種選擇與組合料—般熟諳此項技藝者所明瞭， 且可經測定’無需過度實驗。 ，’環原子詞為—個原子，譬如C、N、〇或S，其係在 135880 -39. 200924762 芳族基團、環烷基或非芳族雜環之環中。 在芳族基團中之”可取代環原子''係為被結合至氫原子之 環碳或氮原子。氫可視情況被適當取代基置換。因此，” 可取代環原子” 一詞不包括當兩個環經稠合時所共有之環 氮或碳原子。此外，”可取代環原子"不包括當結構描繪其 已連接至氫以外之部份基團時，或當結構描繪其已被氫結 合時之環碳或氮原子。 如本文定義之視情況經取代之芳基含有一或多個可取代 ^ 環原子，其可視情況經結合至一或多個適當取代基。於芳 基之可取代環碳原子上之適當取代基實例包括Rk。Rk為 -Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、 -CN、-N02、-NCS、-S03H、-N(RaRb)、-COORa、-NRcNRcCORa、 -NRcNRcC02Ra 、-CHO 、-CON(RaRb) 、-0C(0)N(RaRb)、 -CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb) 、-NRcNRcC(0)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(=NRc)-N(RaRb)、 -C(=S)N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、-S(0)pNRaRb 、-NRcS02N(RaRb)、-NRcS(0)pRa、-S(0)pRa、-0S(0)pNRaRb 或 -0S(0)pRa;其中 p 為 1 或 2。

Ra-Rd各獨立為-Η、月旨族基團、芳族基團、非芳族碳環族 或雜環族基團，或-N(RaRb) —起採用而形成非芳族雜環族基 團。以Ra-Rd表示之脂族、芳族及非芳族雜環族基團，及以 -N(RaRb)表示之非芳族雜環族基團，係各視情況且獨立地被 一或多個以R1表示之基團取代。Ra-Rd較佳為未經取代。 R1 為鹵素、Rm、_ORm、-SRm、_N02、-CN、-N(Rm)2、-CORm、 135880 -40- 200924762 -COORm、-NHC02Rm、-NHC(0)Rm、-NHNHC(0)Rm、-NHC(0)N(Rm)2 、-NHNHC(0)N(Rm)2、-NHNHC02Rm、-C(0)N(Rm)2、-0C(0)Rm、 -0C(0)N(Rm)2、-S(0)2Rm、-S02N(Rm)2、-S(0)Rm、-NHS02N(Rm)2、 -NHS02Rm、-C(=S)N(Rm+)2 或-C(=NH)-N(Rm)2。

Rm為-H、C1-C4烷基、單環狀芳基、非芳族碳環族或雜環 族基團，各視情況被未經取代之烷基、鹵烷基、烷氧基、 鹵烧氧基、鹵素、-CN、-N02、胺、烷基胺或二炫基胺取代。 Rm較佳為未經取代。 如本文定義之視情況經取代之脂族或非芳族雜環族或碳 環族基團含有一或多個可取代原子，其可視情況結合至一 或多個適當取代基。關於脂族基團或非芳族雜環族基團之 環碳之適當取代基，其實例為Rn。Rn包括上文關於Rk所列 示之取代基，及=0、=S、=NNHRo、=NN(Ro)2、=NNHC(0)Ro、 =NNHC02(烷基）、=NNHS02(烷基）、=NRo、螺環烷基或稠合 環烷基。各Ro係獨立選自氫、未經取代之烷基或經取代之 烷基。在以Ro表示之烷基上之取代基，其實例包括胺基、 烧胺基、二烧胺基、胺基幾基、鹵素、炫》基、院胺基魏基、 二炫胺基幾基、烧胺基幾基氧基、二炫胺基幾基氧基、烧 氧基、靖基、氰基、緩基、烧氧幾基、烧獄基、起基、鹵 烷氧基或鹵烷基。R〇較佳為未經取代。 當雜環基、雜芳基或雜芳烧基含有氮原子時，其可如本 文所指示經取代或未經取代。當在雜芳基之芳族環中之氮 原子具有取代基時，該氮可為四級氮。 在某些具體實施例中，非芳族含氮雜環族基團或雜芳基 135880 -41 - 200924762 ==氮？子上經取代。在非芳族雜環族基團或雜 c〇" 之^當取代基，包括枸、姆q)2、C(〇)Rq、 c〇2R, ^ -c(〇)c(o)Rq . ,〇2Rq ^ $〇2N(Rq)2 ^ ^ -C(娜摩似撕啊Rq;其巾_氫、㈣錢、經取 代之知私基團、芳基、經取代 方基雜裱族或碳環族環 或、絲代之雜環族或碳環族環。在以RA表示之基團上之取 代基，其實例包括烷基、齒 錢减、自料、院氧烷基、 ❹ ㈣基、以伽基、Mm基、《、芳基、 =環狀或雜環狀環、明基、胺基、烧胺基、二院胺基、胺 土叛基、烷胺基幾基、二烷胺基羰基氧基、烷氧基、羧基、 烷乳羰基或烷羰基。RA較佳為未經取代。 ^芳族含氮雜環與雜芳基’其係在環氮上經取代，且在 衣反原子上連接至此分子之其餘部份，係被稱為經N取代。 〇 士 N燒基八氫峨σ定基係在六氫峨〇定基環之二、三或四 位^上連接至此分子之其餘部份，且於環氮上被燒基取代。 非芳族含氮雜環’譬如六氫^井基，其係在環氮上經取代， 且在第二個環氮原子上連接至此分子之其餘部份，係被稱 ，經N,取代之I雜環。例如，Ν’醯基N-t井基係在一個環 鼠原子上連接至此分子之其餘部份，且在第二個環氣原子 上被醢基取代。 於本文中使用之視情況經取代之芳烷基可在烷基與芳基 邛伤兩者上經取代。在某些具體實施例中，視情況經取代 之务烧基係視情況在芳基部份上經取代。 本發明化合物係於此處藉由其化學結構及/或化學名稱 Π5ΕΕ0 -42- 200924762 疋義在化合物係藉由化學結構與化學 化學結構與化學 再兩者W’而 身分之決定。稱衝大之清況下，化孥結構係為化合物 本發明化合物可以自由態形式存在供治 況下，作成藥學上可接受之鹽。 適田清 於本文中使用之”藥學上可接# _ 趟，苴在安入丌土較 接又之I —词係指化合物之 二物：二 判斷之範圍内，適用於與人類及低 ❹=物之組織接觸而無不當副作用，譬如毒性、刺激、過 敏生回應等’且伴隨著合理利益/風險比。 藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如，& μ.

Berge等人係在#襄存爹〆视1977,你，ι ΐ9中詳細地描述藥 學上可接受之鹽’其係併於本文供參考。本發明化合物： 藥學上可接受之鹽類包括衍生自適當無機與有機酸及驗 者。此等鹽可在化合物之最後單離與純化期間當場製成。 酸加成鹽可以下述方式製成’ υ使呈其自由驗化形式之經 ❹純化化合物與適當有機或無機酸反應，與2)單離經如此形 成之鹽。 藥學上可接叉之無毒性酸加成鹽之實例為以無機酸類， 譬如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸，或以有機酸類， 譬如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸 或丙二酸，或利用此項技藝中所使用之其他方法譬如離子 交換所形成之胺基之鹽。其他藥學上可接受之鹽包括己二 酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、 笨曱酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、棒 135880 -43- 200924762 腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十 二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚 糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基_ 乙烧磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基 硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲院績酸 鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、 棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、&苯基 〇 丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳 酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、對-曱苯續酸鹽、十一燒酸鹽、戊酸鹽等。 鹼加成鹽可以下述方式製成，丨）使呈其酸形式之經純化 化合物與適當有機或無機鹼反應，與2)單離經如此形成之 鹽。衍生自適當鹼之鹽，包括鹼金屬（例如鈉、鋰及鉀）、 鹼土金屬（例如鎂與鈣）、銨及N+(CH烷基）4鹽。本發明亦 ο 設想到本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級化 作用。水或油溶性或可分散產物可藉此種四級化作用獲得。 其他藥學上可接受之鹽，當適當時，包括無毒性銨、四 級敍及胺陽離子，其係使用抗衡離子譬如鹵根、氫氧根、 羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳 基嶒酸根而形成。其他酸與鹼，雖然本身並非藥學上可接 受的，但可被採用於製備可作為中間物使用之鹽，以獲得 本發明化合物及其藥學上可接受之酸或鹼加成鹽。 應明瞭的疋，本發明包括不同藥學上可接受鹽之混合物/ 135880 •44· 200924762 組合，以及呈自由態形式之化合物與藥學上可接受鹽之混 合物/組合。 除了本發明化合物以外’本發明化合物之藥學上可接受 之溶劑合物（例如水合物）與籠合物亦可被採用於組合物 中，以治療或預防本文所確認之病症。 :本文中使用t t學上可接受之溶劑合物"一詞，係為 由一或多個藥學上可接受之溶劑分子締合至本發明化合物 ©之—所形成之溶劑合物。溶劑合物-詞包括水合物（例如半 水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等）。 於本文中使用之”水合物”一詞，係意謂本發明化合物或 其鹽H步包含藉由非共價分子間力結合之化學計量 或非化學計量之水。 於本文中使用之”籠合物，，一詞，係意謂呈晶格形式之本 發明化合物或其鹽，其含有具有賓分子(例如溶劑或水)被 捕獲在内之間隙（例如凹槽）。 Ο &了本發明化合物以外’本發明化合物之藥學上可接受

之何生物或前體藥物，亦可被採用於組合物_，以 預防本文所確認之病症。 D ▲:本文中使用時’且除非另有指出’否則”前體藥物” 一詞係意謂化合物之衍生物，其可在生物學條件（活體外或 活體内）下水解、氧化或以其他方式反應，以提供本發明化 合物。前體藥物可僅於此種反應在生物學條件下時才變得 I性’或其可在其未反應之形式中具有活性。意欲被涵蓋 本發明内之前體藥物實例，包括但不限於本發明化合物 135880 >45- 200924762 之類似物或付生物，其包含生物可水解之部份基團，譬如 生物可水解醯胺類、生物可水解醋類、生物可水解胺基▼ @“曰類、生物可水解碳酸酯類、生物可水解脲類及生物可 水解麟酸自旨類似物。前體藥物之其他實例包括本發明化合 f之^生物，其包含_N〇、、⑽〇或〇N〇2部份基團。 刖體藥物典型上可使用習知方法製備，譬如由氏 #藥化學與藥物發現_) 172-178, 949-982 (Manfred E.丽編 著，第5版）所述者。 薬予上可接党之衍生物”為加成物或衍生物，其在投予 有需要之病患時係能夠直接或間接提供如本文中其他情況 下所述之化合物或其新陳代謝產物或殘留物。藥學上可接 又衍生物之Λ例包括但不限於酯類與此種酯類之鹽。 藥车上可接文之衍生物或前體藥物"包括本發明化合物 之任何藥學上可接受之酿、醋之鹽或其他衍生物或其鹽， 其在投予接受者時係能夠無論是直接或間接提供本發明化 合物’或其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物。特別有 利之衍生物或前Μ藥物係為當此種化合物被投予病患時， 增加本發明化合物之生物利用率（例如藉由允許經口投予 之化合物更易於被吸收至血液中），或其會加強母體化合物 傳輸至生物隔室（例如腦部或淋巴系統），相對於母體物種。 本發明化合物之藥學上可接受之前體藥物包括但不限於 酯類 '胺基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽類及磺酸酯類。 於本文中使用之措辭"副作用"係涵蓋療法（例如預防或 治療劑）之不想要與不利作用。副作用總是不想要的，但不 135880 -46· 200924762 想要之作用未必是不利的。來自療法 '、（例如預防或治療劑） 之不利作用可能會有害或令人不舒 服或危險。副作用包括 但不限於發熱、發冷、迷睡、胃腸毒 Ώ 勝|性（包括胃與腸潰瘍及 母@性、腎毒性（包括一 二症狀，譬如乳頭壞死與慢性組織 《间障腎炎）、肝毒性（包 括尚血清肝酶含量）、毒害骨髓性 、ι括白血球減少、骨髓 抑制、血小板減少及貧血）、口乾、 ❹ ❹ |屬味道、妊娠之延長、 倦睡、疼痛(包括肌肉疼痛、骨頭疼痛及頭痛）、毛 髮掉落、衰弱、眩暈、錐體外病徵、靜坐不能、心血管失 調及性機能障礙。 Α於一項具體實施例中，本發明為—種醫藥組合物，其包 3本發明化合物，及藥學上可接 彳上甘十， 要又之载劑、稀釋劑、佐劑 或媒诏。於一項具體實施例中，， # ^ j T本發明為—種醫藥組合物， 其包含有效量之本發明化合物， ^ m M ^ ^ 夂糸予上可接受之載劑、 稀釋Μ、佐劑或媒劑。藥學上 接雜j接文之載劑包括例如醫藥 稀釋劑、賦形劑或載劑，適备 平 、g摆、，& 、田也針對所思欲之投藥形式作 選擇亚與習用醫藥實務—致。 藥學上可接受之載劑可|ω 1 3有肖性成份，其不會不適去土士 抑制化合物之生物學活性。 田 * ^ . ^ Α 樂子上可接受之載劑在投予病 患時應為生物可相容，例 ^ ^ ^ j如無t性、非炎性、非致免疫性， 或無其他不想要之反應或 術。 ^ Μ作用。可採用標準醫藥配方技 於本文中使用之藥學> ^^ ^ 可接受之載劑、佐劑或媒劑包括 任何及所有溶劑、稀釋 估 刈或其他液體媒劑，分散或懸浮助 135880 .47- 200924762 劑、表面活性劑、笙、备杰丨 _ ^ ^ 等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體 黏合劑、潤滑劑蓉，&、& …寺按適合所要之特定劑量形式而定。

Re_氏醫藥科學，第十六版，e w μ她(歸出版公司 (ston，Pa), 1980) ’係揭示用於調配藥學上可接受組合物之各 種載劑與其已知之製備技術。除非達縣何習用載劑媒質 系’、本發月化。物不相容之程度，譬如因產生任何不期望 生物予作用或者以有害方式與藥學上可接受組合物之任何 Ο 其他成伤交互作用，否則其使用係意欲被涵蓋在本發明之 範圍内。 可充作藥學上可接受載劑之一些物質實例，包括但不限 於離子又換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂，血清蛋白質， § 類也/月白蛋白，緩衝物質，譬如磷酸鹽、甘胺酸、 化楸酸或化楸酸鉀，飽和植物脂肪酸類之部份甘油酯混合 物，水，鹽，或電解質，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二 鈉 '鱗酸氫If、氯化納、鋅鹽、膠態二氧化石夕、三石夕酸鎮、 Ο 聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯酸酯，蠟類、聚乙烯-聚氧化 丙烯-肷段聚合體、羊毛脂，糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗 糖，釦粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生 物，譬如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯； 粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，譬如可 可丑脂與栓劑蠟類；油類，譬如花生油、棉籽油丨紅花油； 之麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇類，譬如丙二醇 或聚乙二醇；酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂； 緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水； 135880 •48- 200924762 等滲鹽水；林格氏 八冷液；乙醇，及磷酸鹽缓衝溶液，以及 其他無毒性可相交、加. 谷潤滑劑’譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸 鎂，以及著色劑、细: 離i劑、塗覆劑’增甜、橋味及芳香劑， 防腐劑及抗氧化劑， 亦可存在於組合物中，根據配方設計 師之判斷。 蛋白質激酶抑制南丨+# _ J J或其西樂鹽可被調配成醫藥組合物， 供投予如本文定義之病患。此等醫藥組合物’其包含有效 /U，或預防蛋白f激酶所媒介症狀之蛋白質抑制劑之量， 與藥學上可接受之載劑，係為本發明之另一項具體實施例。 ::項具體實施例中’本發明為一種在有需要之病患中 患投予有效量之如本文中:法，其包括對該病 藥學上可接受之I於另:之本發明化合物、組合物或 I於另一項具體實施例令，本發明係為 使用有效里之本文中所七 受之鹽，以在有需二=合物、組合物或藥學上可接 病患中治療或預防本文中所述之疾

正於另—項具體實施例中，本發明係為使用有效 里文中所述之化合物、組合物或藥學上可接受之越， :另在有：要之病患中治療本文中所述之疾病或病症。：又 ^具體實施例中，本發明係為使用有效量之本文t =之化合物、組合物或藥學上可接受之鹽，以用於製造 樂之方法’以在有需要之病患中治療或預防本文中所述 之疾病或病症。於又再另—項具體實施财，本發明係為 效量之本文中所述之化合物、組合物或藥學上可接 又^以用於製造藥劑之方法，以在 135880 -49- 200924762 療本文中所述之疾病或病症。於—項 質激酶所媒介之疾病 、—、&例中，蛋白 於… 為蛋白質激酶C(PKC)所媒介之疾广 於另-項具體實施例中，蛋白質激酶所:疾病。 質激酶⑶卿的所媒介之疾病。 、《病為蛋白 於本文十使用之”病患' 交換使用。’，病患”愈^人，,_ 有礼動物術語，可 警如雞、鵪鶉或火雞，或丨如鳥類， 〇 括非靈長類動物(例如乳牛去’父佳為哺乳動物，包 ’⑼如礼牛、豬、馬、錦 大白鼠、貓、狗及老ώI 、 竺鼠、 及人•而更二？: 動物(例如猴子、黑猩獲 人類動物，譬如農場動物（例如馬、母牛 ^為非 物動物(例如狗、描、天竺鼠或兔子)。於一項/:)或寵 施例中’病患為人類。 、項較铨具體實 量於= 有效量”係指足以引出所要生物回應之 於本發明中，所要之生物回應係 或 激酶所媒介症壯夕鞮舌以 丨仏及改善蛋白質 …之嚴重性、延續時間、進展或展開，預防 ^貝激酶所媒介症狀之進展，造成蛋白質激酶所媒介症 發之防與蛋白所媒介症狀有關聯病徵之復 或治療作用。㈣進展’或增強或改善另—種療法之預防 ^ 。被投予病患之化合物之精確量係依投荜模 2 =或症狀之類型與嚴重性及病患之特徵，譬^般 '年齡、性別、體重及對藥物之容許度而定。其 藥=白質激酶所媒介症狀之程度、嚴重性及類型，及投 u式而定。熟練技師將能夠依此等及其他因素決定適當 135880 •50- 200924762 劑量。當與其他藥劑共同投藥時’例如當與 ::症：之藥劑共同投藥時，第二種藥劑之”有效量，，係： 用樂物之類型而定。對於經許可之藥劑，適當劑量係 二=及且可由熟練技師，根據病患之症狀、被治療症狀 類i及所使用本發明化合物之量作調整。在 地指出量之情況中，應假定為有效量。 於本文中使用之術語"治療 ' ”治療處理”及 Ο Ο :降低或改正蛋白質激酶所媒介症狀之進展、嚴二 或延、，另時間，或改正由於一或 種户瘗南丨疑1丄 夕裡縻决之技樂（例如一或多 症狀：二之化合物)所造成蛋白質激酶所媒介 殊具體實施二= 圭或多種可識別_。於特 〆 術5吾治療、”治療處理，，及，，谁并仏在” =指改正蛋白質激酶所媒介症狀之至少—種可:理 進行::他:;Γ例中’術語治療治療處理..及” 學方方式猎由例如可識別病徵之安定化作用，以生理 他具體Χ=Γ:理參數之安定化… =貝把例中，術語..治療，，、’’治療處理”及”進行 ^蛋白質激酶所媒介症狀之降低或安定化作用。” ;本文中使用之術語”預防，，、,， 係指降低獲得或發展特定蛋及進仃預防”’ 或降m㈣媒介症狀之危險， 蛋白f激酶㈣介症狀之復發。於 汽％例中，太絡昍 貝具體 述任何疾病、症狀或病2==^施投予對本文中所 13588ο 具有遺傳傾向之病人’較佳為人 200924762 換地使用，以指蛋白質激酶所媒介之症狀Γ 於一方面’本發明係提供一 病症嚴重性之方法，其^ 減輕疾病、症狀或 於另-方面，太；^ 蛋白質激酶係牵連該疾病狀態。 狀 毛明係提供一種治療或減輕激酶疾病、症 ❺ 〇 之治療有關聯。於另-方Γ 之抑制係與該疾病 έ士人 、 ，本發明係提供一種以會藉由 二=白質激酶抑制酵素活性之化合物，治療或減輕疾 以香=嚴重性之方法。另一方面係提供-種藉由 酶疾广貝激•抑制劑抑制激酶之酵素活性，治療或減輕激 =質症:广症嚴重性之方法。在-些具體實施例中， W蛋白處激酶抑制劑為ρκχ:θ抑制劑。 於本文中使用之”蛋白晳 W中I… 酶所媒介之症狀”-詞，係意 :狀：：係扮演一項角色之任何疾病或其他有害 症狀。此種症狀係包括但不限於自身。 增生與過离撣吐Λ — 内又！生疾病、 不足免疫學方式所媒介之疾病、免疫 :丙;正免疫調制或免疫壓抑病症、骨質疾 病、神經病與神經變性疾 、、 謝疾 病、…、 官疾病、激素相關之疾 6過敏反應、氣喘及阿耳滋海默氏病。於—項 /、體實施例中，蛋白皙勒綠郎^甘人 、 症狀。 蛋白f㈣所媒介之症狀為PKC所媒介之 於本文中使用之實所媒介之症狀”―詞，係 PKC係扮演一項角色之任何疾病或其他有害症狀。此種症 135880 -52- 200924762 狀係包括而不限於上文所而丨-土 又所列不者，且特別是τ-細胞所媒介 之疾病’包括而不限於自I&被产— 身免&疾病、慢性或急性炎性疾 病及增生與過高增生疾痣。认 ^ 、 於一項具體實施例中，PKC所 媒介之症狀為PKC0所媒介之症狀。 於本文中使用之，，ΡΚΓ ώί·丨廿人 斤媒门之症狀”一詞，係意謂其中 PKC0係扮演一項角声夕 / 項肖色之任何疾病或其他有害症狀。此種症 狀係包括而不限於上文所况丨- _ w s 文所列不者，且特別是自身免疫疾病、

m性火性疾病及增生與過高增生疾病。 於本文中使用之，，炎性疾症” * ^ 疾病或炎性病症”術語，係指造 成發炎，典型上因白血 衣欠潤所造成之病理學狀態。此種 病症之實例包括炎性皮膚 … 胃❺包括而不限於牛皮癬與異位 性皮炎，系統硬皮病與硬处. ，與炎性腸疾病（IBD)(譬如克 隆氏病與m .瘍性結腸炎 )有關聯之回應；絕血性再灌注病 症’包括手術組織再灌 隹，王彳貝傷，心肌絕血性症狀，譬如心 肌梗塞、心動停丨I-、、、时、Λ 一 術後之再灌注及經皮經管腔冠 狀血官造形術後之挾縮， , 中几及版邛主動脈瘤；中風所續 号χ之大腦水腫；頭侧外傷、A〜 Λ , 卜傷血谷積過少性休克；窒息；成 人啤吸困難徵候簇；魚性_ 、火.夕、 ^ 肺臟才貝傷；Behcet氏疾病；皮肌 火，夕肌炎’多發性硬化（MS、. d? * & 葡葙 ’皮膚炎；腦膜炎；腦炎； «萄膜炎；骨關節炎；狼療腎* . ώ 6 濕性關節炎(RA) s， 尺’免疫疾病’譬如風 出之/ ( )、氏徵候簇、脈管炎；涉及白血球遊 續發=重=系統(CNS)炎性病症、敗血病或創傷所 m雜 候簇；酒精性肝炎；細菌性肺炎； 几原切複合物所媒介之疾病，包括絲球體性腎炎；敗， 135880 -53- 200924762 病，肉狀瘤病；對組織或器官移植之免疫病理學回應；肺 臟之务炎，包括胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性枝 氣雀义枝氣管擴張、擴散全細枝氣管炎、過敏性肺炎、 自發性肺纖維變性（IPF)及膽囊纖維變性等。 增生或過高增生疾病之特徵為過度或異常細胞增生。此 種疾病包括而不限於癌症與骨髓增生病症。 ••癌症”一詞包括但不限於下列癌症：表皮樣口腔：心臟： 〇 肺臟：胃腸：尿生瘦道：肝臟：骨頭：神經系統：婦科： 血液予.曱狀腺：及腎上腺。企液學癌症包括：企液（髓樣 白血病[急性與慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴 球白企病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良 徵候簇）、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(n〇n_H〇dgkin)氏 淋巴瘤[惡性淋巴瘤]有毛細胞；淋巴樣病症；皮膚：惡性 黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karp〇si氏肉瘤、角 質棘皮瘤' 發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、 〇 瘢瘤及牛皮癬。因此，如本文中所提供之"癌細胞，，一詞， 包括罹患任一種上文所確認症狀之細胞。 ”骨髓增生病症”一詞包括以下病症，譬如真性紅血球增 多症、血小板增多症、伴隨著骨髓纖維變性之髓樣化生、 嗜伊紅性血球過多徵候簇、少年骨髓單核血球白血病、系 統肥大細胞疾病及造血病症’特別是急性髓樣白血病 (AML)、慢性骨髓性白血病（CML)、急性前骨髓細胞白血病 (APL)及急性淋巴球白血病（ALL)。 神經變性疾病之實例係包括但不限於阿耳滋海默氏病、 135880 -54- 200924762 亨丁頓氏病、巴金生氏病、與娜有關聯之癌呆症及兩極 病症。 二一項具體實施例中，ΡΚ(：θ所媒介之疾病係包括而不限 於慢性發炎、自身免疫糖尿病、風濕性關節炎（RA)、風濕 性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎症狀、多發性硬化 (MS)、氣喘、系統性紅斑狼瘡、成人呼。及困難徵候$、驗 氏疾病、牛皮癬、慢性肺炎疾病、移植物對宿主反應、克 ❹隆氏病、潰瘍性結腸炎，炎性腸疾病_，其包括腹腔疾 病與刺激性腸徵候簇；阿耳滋海默氏病、T-細胞白血病、 淋巴瘤、移植排斥、癌症及熱病，伴隨著關於發炎及相關 病症之任何疾病或病症。 於一項具體實施例中，ΡΚ(：Θ所媒介之疾病係包括一些疾 病^如但不限於關節《、風濕性關節炎、骨關節炎、關 節發炎 '狼瘡、多發性硬化、氣喘、牛皮癖、癌症、Τ-細 胞淋巴瘤、白血病、第1或11型糖尿病及炎性腸疾病、移植 ◎ 排斥、克隆氏病及結腸炎。 自身免疫疾病之實例係包括但不限於多發性硬化、風濕 性關節炎及刺激性腸疾病。 本發明之藥學上可接受組合物可以經口方式、直腸方式、 腸方式、細池内方式、陰道内方式、腹膜腔内方式、 局部方式(如藉由粉末、軟膏或滴劑）、面頰方式，作成口 腔或鼻喷霧劑或其類似物，依被治療感染之嚴重性而定， 投予人類及其他動物。 供口服技藥之液體劑型，包括但不限於藥學上可接受之 135880 -55- 200924762 乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活 性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性 稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、 異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芊醇、苯曱酸苄酯、丙二 醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（特別是棉籽、落花 生、玉米、胚芽、撖欖、藥麻及芝麻油類）、甘油、四氫吱 喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸醋類，以及其混合 ❹物。除了情性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，孽 如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。 ° 可注射製劑’例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根 據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌 可注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，在 無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1>3_丁二 醇中作成溶液。其中可㈣之可接受媒劑與溶劑，係為水、 Y.S.P.林格氏洛液及等渗氣化納溶液。此外，習用上係採用 0無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目士 何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單_或二酸甘㈣= 此外、，脂肪酸類，譬如油酸’係被使用於製備可注射劑。 、可注射配方可經減菌，例如經過留住細菌之濾 或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，I;在:’ 之前被溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中使用 為延長本發明化合物之作用，經常期望減緩來 肌内注射之化合物之吸收。這可利用具 或 結晶性戋非B曾鉍陆 良水溶解度之 或非B曰資物質之液體懸浮液達成。於是，化合物之 135880 •56- 200924762 吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可係依晶體大小盘 結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之化合物形式： 延遲吸收’係經由使化合物溶解或懸浮於油媒劑中 成。可注射積貯形式係、經由形成化合物在生物可降解令入 體（譬如聚内交醋-聚乙交酿）中之微膠囊基f而製成口 合物對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，化 口物釋出之迷率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實 Ο

例’包括聚（原酸醋類）與聚（酐類）。積貯可注射配方亦經由 使化合物捕獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳劑中而 製成。 供直腸或陰道投藥用之組合物較佳為㈣，其可經由將 本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成， 該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑壤，其在環境溫度 下為固體’但在體溫下為液體’因此在直腸或陰道腔中炫 解’並釋出活性化合物。 供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及 顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、 藥千上可接丈之賦形劑或载劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸 二飼及/或a)填料或增量劑’譬如题粉、乳糖、蔗糖、葡萄 糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻 ^ ^明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠，c) 保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂一瓊脂、碳酸鈣、 馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶 解阻滯劑’譬如石4，f)吸收加迷齊，卜譬如四級銨化合物， 135880 -57- 200924762 g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬 如高嶺土與膨土，及㈣滑劍，〜吸收劑’譬 脂酸鎂、固體聚乙二二…硬賴妈、硬 胗曩、片劑及丸劑之情況中 隹 亦可採用類似類型之固體组匕3緩衝劑。 膠移囊中作為填料，使用=在軟性與硬質充填明 及高分子量聚乙二醇等。片劑丹嫌*如乳糖或牛奶糖，以 粒之固㈣刑 、片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆

:體㈣，可被製成具有塗層與殼層， =醫樂調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況含有遮 2且亦了為—種組合物’其只會或優先地在腸道之苹 一部份釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之』 ㈣包㈣合體物質與蠛類。亦可採用類似類型 固體組合物，在軟性與硬質充填明膠膠囊中作為填料， 使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇 4。 〇 活性化合物亦可呈微包覆形式，具有一或多種如上述之 賦形劑。片劑、糖衣旋、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型， 可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層、釋出控制塗 層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑型中， 可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑互混，譬如嚴糖、 乳糖或澱粉。如同正常實施一般，此種劑型亦可包含其他 不為惰性稀釋劑之物質，例如製藥片用潤滑劑及其他製藥 片用助劑，譬如硬脂酸鎂與微晶性纖維素。在膠囊、片劑 及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有 135880 •58- 200924762 遮光劑，且亦可A _ 某一部份釋出活性^ 物’其只會或優先地在腸道之 ,έ ^ _ 成77，視情況以延遲方式。可使用之包 埋組5物之貫例包括聚合體物質與壤類。 ❹ ❹ m月化合物局部或經皮投藥之劑型，包括軟膏、糊 ::…礼膏：洗劑、凝膠、粉末、溶液、喷霧劑、吸藥或貼 樂11成伤係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑及 可能需要之任何必須防腐劑或緩衝劑互混。眼藥配方、滴 耳液及眼藥水’亦意欲涵蓋在本發明之範圍内。此外，本 發明係意欲涵蓋利用經皮貼藥，其具有提供化合物之受控 傳輸至身體之附加優點。此種劑型可經由使化合物溶解或 分配於適當媒質中而製成。亦可使用吸收增強劑以增加化 合物越過皮膚之通量。此速率可藉由無論是提供速率控制 薄膜或經由使化合物分散於聚合體基質或凝膠中而加以巧 制。 工 本發明之組合物可以口服、非經腸、藉由吸入噴 部、直腸、鼻、頰部、陰道或經由植入儲器投藥。、於本^ 中使用之”非經腸"一詞，包括皮下、靜脈内、肌内、關節 内、滑膜内、胸骨内、勒内、肝内、病灶内及顧内注射或 灌注技術。此等組合物較佳係以口服、腹膜腔内或靜脈内 方式投藥。 本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮 液。此等懸浮液可根據此項技藝中已知之技術，使用適告 分散或潤濕劑及懸浮劑調配而成。無菌可注射製劑 I 無菌可注射溶液或懸浮液’在無毒性非經腸上可接受 135880 -59- 200924762 之μ或冷μ中’例如在u·丁二醇中作 之可接受媒劑與溶劑，係為水、林，丨中可採用 溶液。此外，習用上孫 ° /奋/夜及等滲氣化鈉 媒質採用無菌不揮發油作為溶劑或” 媒為。對此項目的而言’任何溫和之不揮 ！戈'4 包括合成單-或二甘^旨。 "$可採用， 高匕a- , , ^ ^ 拿如油酸>9 4、丄 :订勿’可用於製備可注射劑 ：姐 -之油類，譬如撖視油或萬麻油，尤其是接 變型。此等油溶液或縣 乙基化 劑，譬如羧甲美纖唯：/ 醇稀釋劑或分散 旦竣甲基纖維素，或常用於調配藥學上 里形式包括乳化液盥縣浮液 又 ^ 學上可接典之二 之類似分散劑。常用於製造藥 活性ΓΧΓ、液體或其他劑量形式之其他常用界面 ㈣ Span，及其他乳化齊 1或生物利用梓 強劑，亦可用於調配目的。 羊曰 ❹ 本發明之醫藥組合物’可以任何口服上可接 =經=予’包括但不限於膠囊、片劑、含水懸浮液或溶 m:、口服使用之片劑情況中，常用載劑包括乳糖與玉 …又’刀。典型上亦添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎂。對於以膠 囊形式供口服投藥’可使用之稀釋劑包括乳糖與乾燥之玉 米殿粉。當需要含水懸浮液以供口服使用時’係將活性成 份與乳化及懸浮劑合併。若需要，亦可添ϋ 味或著色劑。 -曰甜矯 、或：’本發明之醫藥組合物，可以供直腸投藥之栓劑形 式投藥°封經由將藥劑與適當無刺激性賦形#!混合而製 成’該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為㈣， 135880 200924762 因此將熔解於直腸中， 樟出樂物。此種物質包括但不限 於了了丑月曰、蜂蠟及聚乙二醇。 本發月之醫藥組合物，亦可以θ t 4 治療標的包括可容易，尤其是當 時，包括眼睛、皮膚塗敷接近之區域或器官 容易地針對各此等區域或器官^成疾病。適當局部配方係 ❹ 〇 文）^下方Λ這用之局部塗敷’可以直腸检劑配方（參閱上 4灌腸劑配方達成。亦可使 八含有被_或溶解於—或多種載财之 發明化合物局部投藥用之 阳=°供本 ^,人々 i括但不限於礦油、液體 石纖油、白色石壤油、丙二醇、聚氧 化合物、乳化用壌及水。4 ^化丙婦 當洗劑或乳膏中，1含有二：將醫樂組合物調配在適 接受載劑中之、、舌以 —或多種藥學上可 要又u中之活性成份〇適當载劑包括但不限 硬脂酸花楸聚糖酯、嗲t # 、廣油、早 月匕其旷〇立旨録犧基醋壤、崎蠼硕 月曰基酵、2-辛基十二醇、芊醇及水。 4蠟硬 子艮科用途而έ，醫藥組合物可被調配成在等$ q 調整：無囷鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳為在等渗二 PH凋整之無囷鹽水中之溶液，無論是使使用、、& 劑，譬如氣化U氧錢。或者，對眼科用途而J用醫：腐 合物可被調配在軟膏中，譬如石蟻油。。邊樂組 本發明之醫藥組合物，亦可藉由鼻 此種組合物係根據醫藥調配技藝中所習知之技彳=藥且 135880 -61 · 200924762 可被製成在鹽水中之溶液，採用苄醇或其他適當防腐劑、 為加強生物利用率之吸收促進劑、氟碳類及/或其他習用促 溶或分散劑。 ❹ ❹ 利用構式I、ΙΑ、IB或1C化合物之劑量服用法可根據多 種因素選擇，包括被治療之病症，與病症之嚴重性；所採 用特定化合物之活性：所採用之特^組合物；病患之年齡、 體f、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之 投藥時間、投藥途徑及排泄速率；病患之腎與肝功能；及 所採用之特定化合物或其鹽、治療之延續時間；與所採用 特定化合物合併或同時使用之藥物，及醫學技藝上習知之 類似因素。熟練技師可容易地決定及開立所需要結構式j ΙΑ、IB或1C化合物之有效^，以治療，例如預防、抑制（完 全或部份）或遏制疾病之進展。 釔構式I、ΙΑ、IB或1C化合物之劑量，其冑圍可涵蓋從約 〇.〇1至約100冑克/公斤體重/天，約〇 〇1至約5〇毫克/公斤體 重/天，約0.1至約50毫克/公斤體重/天或約i至約25毫克/ 公斤體重/天之間。應明瞭的是，每天總量可以單一劑量投 予’或可以多次服藥投予，譬如每天兩次、三或四次。 ί、使用於本發明方法中之化合物可被調配在單位劑型 中單位劑型一 5司係指適合作為單-劑量供接受治療之 病患用之物理上分立單位，纟中各單位含有經計算以產生 所要治療效果之歡量活性物質，㈣況伴隨著適當醫藥 載劑。早位劑型可為單一曰服劑量或多重曰服劑量之一(例 如每天約1至4或更多次）。當使用多重日服劑量時，單位 135880 •62- 200924762 劑型可對各劑量為相同或不同。 =可在本發明之方法或醫藥組合物中達成，採用結 物化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合 物（例如水合物），單獨哎 次併用另-種適當治療劑，例如癌 症治療劑。當採用組合療法 紝 時有效1可使用第一種量之 、·-。構式I、IA、出或汇化合物 人丨， ^ /、梁予上可接受之鹽或溶劑 合物（例如水合物），與第_ ^ E 、弟一種里之另一種適當治療劑達成。 於項具體實施例中，έ士描· -V τ τ 〇 r 、.、°構式1、ΪΑ、IB或IC化合物盥其 他治療劑係各以有效量浐早r立p /、头 杈予（忍即若單獨投予，則各以治療 上有效之量）。於另一項且 ’、

* 〜、體霄細*例中，結構式I、ΙΑ、IB 或1C化合物與其他治療劑 曰、 削糸各以早獨不會提供治療作用之 ΐ (亞治療劑量）投予。於 — τ τ 、另—項具體實施例中，結構式 I、ΙΑ、ffi或1C化合物 再飞 有效里投予’然而其他治療劑係 以亞治療劑量投予。於又 τ 力項具體實施例中，結構式 I、ΙΑ、ffi或1C化合物 丹、 物了以亞治療劑量投予，然而其他治療 〇 劑例如適虽癌症治療劑係以有效量投予。 於本文中使用之，，併用” u 或共同投藥”術語可交換地使 用，以指使用一種以上洛、土 療法（例如一或多種預防及/或治療 劑）。此4術語之使用並未 、 ^ 木1民制其中將療法（例如預防及/ 或治療劑）投予病患之順序。 共同投藥係涵蓋以其太μ π + 仏也 基本上同時方式投予共同投藥之化合 物之第一種與第二種量，链 S如在單一醫藥組合物中，例如 具有固定比例之第一種鱼第- —t 々 /、弟—種$之膠囊或片劑，或對於 母一個在多個、個別膠囊或 -片中。此外，此種共同投藥 i35880 -63. 200924762 亦涵蓋以相繼方式，以任一順序利用各化合物。 Ο ❹ 當共同投藥係涉及第一種量之結構式I、ΙΑ、ΙΒ或扣化合 物舆第二種量之另一種治療劑之個別投予時此等化合： 係在時間上足夠接近地投予以具有所要之治療效果。例：， 在可造成所要治療效果之各投藥間之時間，其範圍可涵蓋 從數分鐘至數小時，且可考量各化合物之性質決定，譬： 功效、溶解度、生物利料、血料生期及動力學作用形 態。例如’結構式I、ΙΑ、IBWC化合物與第二種治療劑可 以任何順序投予，在彼此之約24小時内，在彼此之約㈣、 時内’在彼此之約8小時内’在彼此之約4小時内，在彼此 之約1小時内，或在彼此之約30分鐘内。 更月確3之，第一種療法（例如預防或治療劑，譬如本發 ::之：合物)可在對病患投予第二種療法(例如預防或治療 劑，譬如抗癌劑）之前（例如5分鐘，15分鐘，30分鐘，45 刀知，1小時，2小時，4小時，6小時，12小時’ 24小時， 48小時’ 72小時，96小時，1週，2週，3週，4週’ 5週，6 、° 週或12週β )’共同地，或之後（例如5分鐘，15分鐘， 3〇刀知’ 45分鐘’ 1小時，2小時，4小時，6小時，12小時， 寺48小時’ 72小時，96小時，1週，2週，3週，4週， 5週6週’ 8週或12週後)投予。

心月瞭的疋，共同投予第一種量之結構式I、ΙΑ、ΙΒ或1C 4匕合物盘楚 — —*種里之另一種治療劑之方法可造成經增強或 增效之治療作田 廿丄 欲吓用’其中合併之作用係大於由於個別投予第 種里之結構式1、ΙΑ、ΙΒ或1C化合物與第二種量之其他治 135880 -64- 200924762 療劑所造成之相加作用。 於本文中使用之"增效”>一 療法(例如預防或治療劑J:扎本發明化合物與另-種 更有效。療法之組合==合，其係比療法之相加作用 用係允許使用-或多種 療劑之組合）之増效作 量及，或較不頻繁地投予如預防或治療劑)之較低劑 ❹ ❹ 患投予該療法之毒性而=之能力’係降低伴隨著對病 治療病症上之功效。此外=低該療法在㈣、處理或 處理或治療病症上之瘦作用可造成樂劑在預防、 預防或治療劑之最後，療法之組合(例如 獨使用任作用可避免或降低伴隨著單 f 種療法之不利或不想要之副作用。 曰放作用之存在可使用關於評估藥物交互作用之適合方

Jcheiner, L.B.乂lin 咖職6 : *純3 ㈦叫）、—已相 力作用方程式（Loewe，s，與麻比喊η，她e耶扯h〇1 Phannac〇i. 114 . 313_326 (1926))及中間作用方程式(c^u，π 與 Talalay，P·’ Adv. Enzyme Regul 22 : 27 55 (1984))。上文所指之各方 程j可伴隨著實驗數據應用，以產生相應圖表，㈣助評 估樂物組合之作用。與上文所指方程式有關聯之相應圖表 係個別為濃度，作用曲線、等效圖曲線及組合指數曲線。 在-些具體實施射，該另—種治療㈣選自癌症治療 劑，譬如抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑。 在一些具體實施例中，該另一種治療劑係選自喜樹鹼， 135880 -65- 200924762 MEK抑制劑：U0126，KSP (激動素紡錘體蛋白質）抑制劑， 亞德里亞霉素，干擾素，及鉑衍生物，譬如順氯胺|白。 在其他具體實施例中，該另一種治療劑係選自紅豆杉烷 類；bcr-abl之抑制劑（譬如葛里維克（Gleevec)、達沙汀尼伯 (dasatirdb)及尼洛提尼伯（nilotinib)) ; EGFR之抑制劑（譬如塔西 發（Tarceva)與愛瑞沙（Iressa)) ; DNA傷害劑（譬如順氣胺鉑、草 酸鉑、破氯胺鉑、拓樸異構酶抑制劑及蒽環素）；及抗代謝 物（譬如AraC與5-FU)。 在又其他具體實施例中，該另一種治療劑係選自喜樹鹼、 多克索紅菌素、依達紅菌素、順氯胺始、紅豆杉醇、紅豆 杉帖里（taxotere)、長春新鹼、塔西發（tarceva)、MEK抑制劑、 U0126、KSP抑制劑、發林制菌素(vorinostat)、葛里維克（Gleevec) 、達沙、;丁尼伯（dasatinib)及尼洛提尼伯（nilotinib)。 於另一項具體實施例中，該另一種治療劑係選自Her-2抑 制劑（譬如賀西伯亭（Herceptin)); HDAC抑制劑（譬如發林制菌 素（vorinostat))、VEGFR 抑制劑（譬如阿威斯汀（Avastin))、c-KIT 與FLT-3抑制劑（譬如山尼丁尼伯（sunitinib))、BRAF抑制劑（譬 如 Bayer 之 BAY 43-9006)、MEK 抑制劑（譬如 Pfizer 之 PD0325901);及紡錘體毒物（譬如艾波希_ (Epothilone)與培克 里他索（paclitaxel)蛋白質結合之粒子（譬如Abraxane®)。 可與本發明之發明藥劑合併使用之其他治療劑或抗癌 劑，包括手術、放射療法（在僅少數實例中為7-放射、中子 束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距療法及系 統放射性同位素，僅指稱其中一小部份）、内分泌療法、生 135880 -66 - 200924762 物學回應改質劑（干擾素、間白血球活素及腫瘤壞死因子 (TNF)，僅指稱其中一小部份）、高熱與低溫療法、會減弱 任何不利作用之藥劑（例如止吐藥），及其他經許可之化學 治療藥物’包括但不限於烷基化藥物（氮芥、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥、依發斯醢胺 (Ifosfamide))、抗代謝物（胺曱喋呤）、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗 劑（6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、西塔拉比（Cytarabile)、真西塔 賓（Gemcitabine))、紡錘體毒物（長春花鹼、長春新鹼、威諾賓 (Vinorelbme)、培克里他索（paciitaxel))、鬼臼月旨素（衣托糖苷 (Etoposide)、伊利諾提肯（irinotecan)、拓波提肯（Topotecan))、抗 生素（多克索紅菌素、博來霉素、絲裂霉素）、亞硝基脲類（亞 硝基脲氮芥 '環己亞硝脲）、無機離子（順氯胺鉑、碳氣胺 在白）、酵素（天冬隨胺酶）與激素（他摩西吩（Tamoxifen)、留普 内酯（Leuprolide)、弗如醯胺（Flutamide)及甲地孕酮）、GleevecTM、 亞德里亞霉素、地塞米松及環磷醯胺。 本發明之化合物亦可與任何下列治療劑合併用於治療癌 〇 症.阿巴瑞利斯（abarelix)(Plenaxis depot®);阿迪斯白血球素 (aldesleukin)(Prokine®);阿迪斯白血球素（Aldesleukin)(Proleukin®); 阿連圖馬伯（Alemtuzumab)(肯巴斯（Campath)®);阿利崔替諸因 (alitretinoin)(Panretin®)；異嘌呤醇（Zyloprim®);阿催塔胺 (altretamine)(Hexalen®);亞米弗斯亭（amifostine)(Ethyol®);安那史 。坐（anastrozole)(Arimidex®);三氧化二珅（Trisenox®);天冬醯胺酶 (Elspar®)；氮西替定（azacitidine)(Vidaza®);貝發苦吉伯 (bevacuzimab)(Avastin®);貝克沙羅汀(bexarotene)膠囊（Targretin®); 135880 -67- 200924762 貝克沙羅汀（bexarotene)凝膠（Targretin®);博來霉素（Blenoxane®); 博替左米（bortezomib)(Velcade®);靜脈内白血福恩（busulfan) (Busulfex®) ; 口服白血福恩（Myleran®);二曱睪酮（Methosarb®); 卡配西塔賓（capecitabine)(Xeloda®);破氣胺翻（Paraplatin®);亞硝 基脲氮芥(BCNU®, BiCNU®);亞硝基脲氮芥（Gliadel®);亞硝基 躲氮芥伴隨著波利菲普散（Polifeprosan) 20植入物（Gliadel Wafer®)；塞拉庫西比（celecoxib)(Celebrex®);些圖西馬伯 (cetuximab)(Erbitux®);苯丁 酸氮芥（chlorambucil)(Leukeran®);順氣 胺銘（Platinol®);克拉利賓（cladribine)(Leustatin®，2-CdA®);可洛 法拉賓（clofarabine)(Clolar®);環磷醯胺（Cytoxan®，Neosar®);環磷 酿胺（Cytoxan Injection®);環填 胺（Cytoxan Tablet®);阿糖胞芬 (Cytosar-U®)；阿糖胞甞微脂粒（DepoCyt®);氮烯咪胺 (DTIC-Dome®);達克汀霉素、放線菌素D (Cosmegen®);達貝艾 波亭（Darbepoetin) a (Aranesp®);道諾紅菌素微脂粒 (DanuoXome®);道諾紅菌素、道諾霉素（Daunorubicin®);道諾 紅菌素、道諾霉素（Cerubidine®);丹尼白血球素待弗提托斯 (Denileukin diftitox)(Ontak®);得拉0坐山（dexrazoxane)(Zinecard®);多 謝他索（docetaxel)(Taxotere®);多克索紅菌素（Adriamycin PFS®); 多克索紅菌素(Adriamycin®，Rubex®);多克索紅菌素(Adriamycin PFS Injection®);多克索紅菌素微脂粒（Doxil®);卓莫史坦酮 (dromostanolone)丙酸鹽（dromostanolone®)；卓莫史坦酮 (dromostanolone)丙酸鹽（masterone injection® ) ; ElliottB 溶液（ElliottB Solution®);表紅菌素（Ellence®);艾波亭（Epoetin) cc (epogen®); 啊羅提尼伯（erlotinib)(Tarceva®);雌氮芥（estramustine)(Emcyt®); 135880 -68- 200924762 衣托糖菩（etoposide)構酸鹽（Etopophos®);衣托糖菩（etoposide)、 VP-16 (Vepesid®);約克美斯烧(exemestane)(Aromasin®);非葛拉亭 (Filgrastim)(Neupogen®) ; 5-氟脫氧尿嘗（動脈内）（FUDR®);弗達 拉賓（fludarabine)(Fludara®);氟尿嘯咬、5-FU (Adrncil®);弗爾威 斯傳（fulvestrant)(Faslodex®);吉非汀尼伯（gefitinib)(Iressa®);真西 塔賓（gemcitabine)(Gemzar®);堅圖住馬伯歐坐加霉素（gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg®)；郭捨瑞林（goserelin)醋酸鹽（Zoladex Implant®);郭捨瑞林（goserelin)醋酸鹽（Zoladex®);西斯瑞林 (histrelin)醋酸鹽（Histrelin implant®);經基脲(Hydrea®);衣利圖莫 伯提克西坦（Ibritumomab Tiuxetan)(Zevalin®);依達紅菌素 (Idamycin®);依發斯醯胺（ifosfamide)(IFEX®);愛馬汀尼伯 (imatinib)曱烧石黃酸鹽（Gleevec®);干擾素 a2a (Roferon A®);干擾. 素 a-2b (Intron A®);伊利諾提肯（irinotecan)(Camptosar®);連那利 多麥（lenalidomide)(Revlimid®);列特羅嗤（letrozole)(Femara®);甲 醯四氫葉酸（Wellcovorin®，Leucovorin®);留普内酯（Leuprolide)醋 酸鹽（Eligard®);左旋四咪唑（Ergamisol®);環己亞硝脲、CCNU (CeeBU®);美可瑞沙胺（meclorethamine)、氮芬（Mustargen®);曱 地孕酮醋酸鹽（Megace®);苯丙胺酸氮芥、L-PAM (Alkeran®); 酼基嘌呤、6-MP (Purinethol®);巯乙績酸鈉（Mesnex®);疏乙石黃 酸鈉（Mesnex tabs®);胺曱喋呤（Methotrexate®);甲氧沙聯 (methoxsalen)(Uvadex®);絲裂霉素 C (Mutamycin®);米托坦（mitotane) (Lysodren®);絲裂黃酮（mitoxantrone)(Novantroiie®);南達若 81¾ (nandrolone)苯丙酸鹽（Durabolin-50®);臬拉瑞賓（nelarabine) (Arranon®);諾非圖莫伯（Nofetumomab)(Verluma®);歐普瑞維金 135880 -69- 200924762 (Oprelvekin)(Neumega®)；草酸翻（Eloxatin®);培克里他索 (paclitaxel)(Paxene®);培克里他索（paclitaxel)(Taxol®);培克里他 索（paclitaxel)蛋白質結合之粒子（Abraxane®);巴利弗明 (palifermin)(Kepivance®);巴密宗酸鹽（pamidronate)(Aredia®);佩加 迪酶（pegademase)(Adagen (Pegademase Bovine®);佩加斯巴酶 (pegaspargase)(Oncaspar®);佩非葛拉亭（Pegfilgrastim)(Neulasta®); 佩美催西得（pemetrexed)二納（Alimta®);戊托制菌素（pentostatin) (Nipent®);雙溴丙基哌畊（Vercyte®);普利卡霉素、光神霉素 ® (Mithracin®)；波非莫（porfimer)納（Photofrin®);曱基字肼 (Matulane®)；奎 11 丫因（Atabrine®);來斯布利酶（Rasburicase) (Elitek®);利圖西馬伯（Rituximab)(Rituxan®);沙葛拉莫斯亭 (sargramostim)(Leukine®);沙葛拉莫斯亭（Sargramostim)(Prokine®); 索拉非尼伯（sorafenib)(Nexavar®);鏈霉亞石肖基素(Zanosar®);山 尼汀尼伯（sunitinib)順丁烯二酸鹽（Sutent®);滑石（Sclerosol®); 他摩西吩（tamoxifen)(Nolvadex®);天莫洛醯胺（temozolomide) (Temodar®);天尼苷（teniposide)、VM-26 (Vumon®);睪丸内脂 〇 (Teslac®);硫基鳥嗓呤、6-TG (Thioguanine®) ; p塞替 底（thiotepa) (Thioplex®);拓波提肯（topotecan)(Hycamtin®);托里米吩(toremifene) (Fareston®);托西圖莫伯（Tositumomab)(Bexxar®);托西圖莫伯 (Tositumomab)/I-131 托西圖莫伯（tositumomab)(Bexxar®);搓史圖諸 馬伯（Trastuzumab)(Herceptin®);崔替諾因（tretinoin) 、ATRA (Vesanoid®);尿鳴。定芥（Uracil Mustard Capsules®);瓦爾紅菌素 (Valstar®);長春花鹼(Velban®);長春新鹼（Oncovin®);威諾賓 (vinorelbine)(Navelbine®);卓列宗酸鹽（zoledronate)(Zometa®)及發林 135880 -70- 200924762 制菌素（vorinostat)(Zolinza®)。 .關於更新癌症療法之全面性討論，參閱http://www.nci.nih.gov/ ’一份FDA許可腫瘤學藥物之清單在http://www.fda.gov/cder/ cancer/druglistframe.htm 上，及 Merck 手冊，第十七版，1999，其 全部内容均據此併入供參考。 本發明化合物亦可併用之藥劑之其他實例，包括但不限 於.阿耳滋海默氏疾病用之治療藥品，譬如Aricept®與 Excelon® ;關於巴金生氏病之治療藥品，譬如L-DOPA/卡比多 巴、恩塔卡朋（entacapone)、洛賓若（r〇pinrole)、普拉米佩索 (pramipexole)、溴麥角環肽、伯郭内酯（perg〇iide)、三己吩弟 (trihexephendyl)及金剛胺；用於治療多發性硬化（MS)之藥劑， 譬如/8干擾素（例如Avonex®與Rebif®)、Copaxone®及絲裂黃酮 (mitoxantrone);關於氣喘之治療藥品，譬如舒喘寧（albuterol) 與Singulair® ;用於治療精神分裂症之藥劑，譬如吉普瑞克沙 (zyprexa)、利司伯達（risperdal)、色奎爾（seroquel)及鹵辰咬酮； 消炎劑，譬如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硝基脒 唑硫嘌呤、環磷醯胺及硫酸沙畊（sulfasalazine);免疫調制與 免疫壓抑劑，譬如環孢素、塔可利馬斯（tacrolimus)、雷帕霉 素、分枝紛酸莫非替（mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類 固醇、環構醢胺（cyclophophamide)、硝基脒β坐硫嗓吟及硫酸沙 畊（sulfasalazine);神經營養因子，譬如乙醢膽鹼酯酶抑制劑、 MA0抑制劑、干擾素、抗搐搦劑、離子通道阻斷劑、利魯 〇坐（riluzole)及抗巴金生氏病劑；用於治療心血管疾病之藥 劑，譬如片阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通 135880 -71 - 200924762 道阻斷劑及制囟素，用於治療肝病之藥劑，譬如皮質類固 酵、消膽胺（cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；治療血液 病症之藥劑，譬如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子； 及用於治療免疫不全病症之藥劑，譬如γ球蛋白。 作為蛋白質激酶之抑制劑，本發明之化合物與組合物亦 可用於生物試樣+。本發明之一$面係關於在生物試樣中 抑制蛋白質激酶活性，此方法包括使該生物試樣與式卜

ΙΑ ΙΒ或1C化合物或包含該化合物之組合物接觸。於本文 中使用之生物試樣” 一詞係意謂活體外或來自活體之試 樣，包括但不限於細胞培養物或其萃取物；得自哺乳動物 或其萃取物之活體組織檢查物質；及金液、唾液、尿液、 糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取物。 在生物S式樣中蛋白質激g备、，, 負/敦酶活性之抑制可用於熟諳此藝者 已知之多種目的。此種 梗目的之實例包括但不限於輸血、器 官移植及生物學試樣儲存。 本發明之另一方面係關於蛋白 贫白貝激酶在生物學與病理學 現象上之研究；藉由此種 3^ ^ ^ ^ . 質激酶所媒介之胞内訊息轉 等^工之研九，及新賴香白暂 種用途之實例包括伸… 劑之比較評估。此 以㈣；^ « 物學_，譬如酵素檢測及 以細胞為基礎之檢測。 作為蛋白質激酶抑制密丨 體内物之活性可於活體外、活 體内或在細胞系中檢測。活 激酶之、絲贴_、羊4 '、彳匕括測定無論是活化 敦酉母之教酶活性或ATPase活性 檢測伟定曰女4丨 卩制之檢測。替代活體外 ㈣係（讀制劑結合至蛋 双啤之能力，且可以任一 135880 •72· 200924762 =方式度量’在結合之前，使抑制劑具放射性標識， 早離抑制劑/激酶複合物及測定經結合放射性標識之量，或 措由進行競爭實驗，其中新穎抑制劑係與結合至已知放射 配：體之激酶一起培養。關於檢測本發”所使用化合物 之詳細條件係在下文實例中提出。 本發明之另—方面係提供-種經由使式卜ΙΛ、ΙΒ« 化合物與蛋白質激酶接觸，調制酵素活性之方法。 縮寫 。

❹ 使用下列縮寫： DMSO 二曱亞砜 TCA 三氣醋酸 ΑΤΡ 腺芬三鱗酸 BSA 牛血清白蛋白 DTT 一硫基蘇糖醇 MOPS 4-嗎福p林丙燒續酸 NMR 核磁共振 HPLC 咼性能液相層析法 LCMS液相層析法-質量光譜法 TLC 薄層層析法

Rt 滯留時間 在一些具體實施例中 ’本發明化合物係呈現於表1中。 135880 -73- 200924762

135880 -74- 200924762

135880 75- 200924762

135880 76- 200924762

135880 77- 200924762

135880 -78- 200924762

135880 -79- 200924762

135880 -80- 200924762

135880 -81 - 200924762 ο ο

135880 -82- 200924762

135880 * 83 - 200924762

135880 •84- 200924762

135880 85- 200924762

135880 86- 200924762

135880 87- 200924762 ο

135880 88- 200924762

135880 89- 200924762

135880 90* 200924762

135880 •91 200924762

135880 92- 200924762

135880 93- 200924762

135880 94- 200924762

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135880 -96- 200924762

135880 97- 200924762

Ο

135880 98- 200924762 οο

135880 99- 200924762

135880 -100- 200924762

及R*均如表1中之定義。 一般合成操作法 © 本發明化合物可在明白本專利說明書之後，使用一般熟 叫此項技藝者一般已知之步驟製成。此等化合物可藉已知 方法分析，包括但不限kLCMS (液相層析法質量光譜法）' HPLC及NMR (核磁共振)。應明瞭的是，下文所示之特定條 +係僅為實例’而非意謂限制可用於製造本發明化合物之 條件範圍。替代地，士& 本毛月亦包括熟諳該技藝者在明白本 專利說明書之後所明日备 所月瞭，用於製造本發明化合物之條件。 除非另有指出，在：目,丨I + 則下文圖式中之所有變數均如本文定 135880 -101 - 200924762

義。一般圖式： 圖式I

❹ 試劑與條件：a) i) LDA，THF ; ii)甲酸乙酯；b) Pd(OAc)2, Cul，

Pd(鄰-曱苯）3, K2C〇3, THF，回流；c) N2H4, 160〇C，微波。 ❹ 上文圖式1係顯示關於製備本發明式I、IA、IB或IC化合 物之一般合成途徑，其中A、A,、R2、R3及比均如本文中所 述（應明瞭的κ ’ Ri、化及心亦可存在，且被(R7^取代之環 B可置換CR2R3 r4基團）。巾間物％，藉由^之導引鄰位雀 而製成’係參與Suzuki-Miyaura 。於肼存在下之環化作用係 化作用，接著與甲酸乙酯反應 交叉偶合反應，而得衍生物4a 產生式5a化合物。 135880 -102- 200924762 圖式2 :

-►

CHO I 6a 7a I 8a

o o 試劑與條件：a) N2H4，THF，90°C ; b) NaH, PgCl，DMF; c) K2C03， [B(〇R7)2]2, Pd(dppf)2Cl2.DCM，二氡陸圜，120°C ; d) Na2C03,

Pd[P(tBU3)]2二氧陸圜；e)去除保護條件。 上文圖式2係描述關於製備本發明式i、认' 或Ic化合 物之一般合成途徑，其中x、A、 本文中所述（應明瞭的是’〜與〜亦可存在，且被叫取代 2%B可置換-CR2R3R4基團）。如於肼存在下之環化作用係 獲付中間物7a。適當保護基（例如甲笨料基、三苯甲基、 135880 •103- 200924762

Sem)之引進，接著為碘基衍生物8a之硼化作用，係獲得9a。 中間物9a與溴基衍生物10a [關於10a之起始物質通常為市 購可得，或係藉由此項技藝中所習知之反應（例如Knochel、 Buchwald)製成]之Suzuki偶合會導致11a，其係在使用此項技 藝中所習知之條件去除保護之後，產生本發明化合物12a。 圖式3 :

試劑與條件：a) K2C03, [B(OR7)2]2, Pd(dppf)2Cl2.DCM, DME， 100°C ; b)Na2C03,Pd(PPh3)4，DME，微波照射，150°C。 上文圖式3係描述關於製備本發明式I、ΙΑ、IB或IC化合 物之另一個一般合成途徑，其中x、A、A'、R!、R2、R3及 R4均如本文中所述（應明瞭的是，R5與R6亦可存在，且被 (R7)y取代之環B可置換CR2R3R4基團）。關於10a之起始物質 係為無論是市購可得，或可藉由此項技藝中所習知之反應 (例如Knochel、Buchwald)製成。衍生物10a之棚化作用，接著 為與中間物7a之Suzuki-Miyaura交叉偶合反應，會導致本發明 135880 104 200924762 化合物12a。 圖式4 :

，、小 π· · a) LiAih4，。

上文圖式4传趣_ Ba “，，、、頁不關於製備本發明式I、ffi或1C化合物之 一般合成途徑，A中 /、甲X A、A'、Ri、R3及R4均如本文中所 述且R2為CH2NH2(應明瞭的是，r5與r6亦可存在，且被 取代之環B可置換（:化化尺4基團）。本發明化合物15a可藉由 氰基官能基之還原作用，使用此項技藝中所習知之條件製 成。 圖式5 : ❹

N 7a Κ·χ為·Η或兩個Rx 一起形成：

135880 -105- 200924762

Pd(PPh3 )4，DME，微波照射，150°C ; c) R1 B(OH)2，Na2 C03 , Pd(PPh3 )4，DME， 微波照射，150°C。 ❹ 上文圖式5係顯示關於製備本發明式I、ΙΑ、IB或IC化合 物之一般合成途徑，其中x、A、A’、R!、R2、R3及R4均如 本文中所述（應明暸的是，R5與R6亦可存在，且被（R7)y取代 之環B可置換CR2R3R4基團）。藉由16a之硼化作用所獲得之 衍生物17a係接受Suzuki-Miyaura交叉偶合反應，以形成式18a 化合物。在藉由此項技藝中所習知之反應（例如Knochel或 Suzuki-Miyaura)引進R1取代基之後，係獲得本發明化合物19a。 ❿ 135880 106- 200924762 圖式6 :

一起形成：

Pg ❹ ❹ -►

(Ri)； / «3 21a r4 19a r4 試劑與條件：a) Pd(AcO)2，Cul, Pd(鄰-曱苯)3, K2C03, THF，回流；b) R1 B(OH)2 , Na2 C03，Pd(PPh3 )4 , DME,微波照射，150°C ; c)去除保護條件。 上文圖式6係顯示關於製備本發明式I、ΙΑ、ffi或IC化合 物之另一個一般合成途徑，其中x、A、A'、R1、R2、R3及 R4均如本文中所述（應明瞭的是，R5與R6亦可存在，且被 (尺7\取代之環B可置換CR2R3R4基團）。中間物9a與二溴基衍 生物16a之Suzuki偶合會導致化合物20a。R1取代基可藉由此 項技藝中所習知之交叉偶合反應（例如Suzuki-Miyaura或 Sonogashira)而被引進。本發明化合物19a係最後在中間物21a 之去除保護之後獲得。 135880 *107- 200924762 圖式7 : 〇

一起形成：

24a r4

25 a r4

R，R_N

❹ 試劑與條件：a) Pd(AcO)2, Cul，Pd(鄰-甲苯)3, K2C03, THF,回流；b)在 基團條件下之溴化作用；c) R8R9NH, THF ; d)去除保護條件。 上文圖式7係顯示關於製備本發明式I、ΙΑ、ffi或1C化合 物之一般合成途徑，其中A、A'、R2、R3、及R4均如本文 中所述，且R】係以CH2NR’ R’表示（應明暸的是，Ri、R5及R6 亦可存在，且被（尺7\取代之環B可置換CR2R3R4基團）。中間 物9a與衍生物22a之Suzuki-Miyaura交叉偶合會導致化合物 135880 -108- 200924762 23a。23a之甲基取代基之溴化作用，接著為以胺類HNR’ R’ 之置換，獲得化合物25a。在此項技藝中所習知之適當條件 下去除保護之後，係製成本發明化合物26a。 圖式8 .

一起形成 b

波照射，150°C ; c)去除保護條件。 上文圖式8係顯示關於製備本發明式I或IA化合物之一 般合成途徑，其中X、A、A、R,、R2、R3、R5及R'均如本 文中所述（應明瞭的是，R6亦可存在，且被（心\取代之環B 可置換CR2R3R4基團）。中間物7a之氣化作用會導致中間物 27a。中間物27a與衍生物28a之Suzuki-Miyaura交叉偶合反應， 產生類型29a化合物。在適當條件下去除保護之後，係製成 本發明化合物30a。 135880 -109- 200924762 圖式9 :

試劑與條件：a) LDA, THF,乙醛，-78°C ; b) Μη02，曱笨，回流；c) NH2 NH2 , THF,耐壓管，90°C ; d) Na2 C03，Pd(PPh3 )4，二氧陸圜，微波照射， 150°C ; e)去除保護條件。 上文圖式9係顯示關於製備本發明式I或ΙΑ化合物之另 一個一般合成途徑，其中X、A、A’、R]、R2、R3及R5均如 本文中所述（應明瞭的是，R6亦可存在）。使中間物31a轉變 成醇32a，然後氧化成酮33a。使用肼使其環化，而得34a， 其係使用Suzuki-Miyaura交叉偶合反應與中間物28a偶合，而 產生化合物35a。本發明化合物36a係最後於去除保護之後 獲得。 135880 -110- 200924762 圖式ίο : H CF: 37a

cf3

cf3

試劑與條件：a) LDA, THF, 2-氟基-3-碘-吡啶，-78°C ; b) Mn02，甲苯，回 流；c) NH2 NH2，二氧陸圜，耐壓管，回流；d) NaH，DMF，PgCl, RT ; e) Na2 C03 , [P(tBu3 )3 ]2,二氧陸圜，60°C ; f)去除保護條件。 上文圖式10係顯示關於製備本發明式I或IA化合物之另 ▲ 一個一般合成途徑，其中X、A、Α'、&、R2及R3均如本文 中所述（應明瞭的是，R6亦可存在）。使中間物37a與吡啶基 链物種反應，而產生醇38a。然後，使化合物氧化成酮39a， 其接著係使用肼而被環化，獲得衍生物40a。式40a化合物 係被保護，然後，進行與中間物28a之Suzuki-Miyaura交叉偶 合反應，而導致化合物42a。本發明化合物43a係最後於去 除保護之後獲得。 135880 -111 - 200924762

圖式11 :

試劑與條件：a)亞正膦基醋酸2-三笨酯，DCM，0°C - RT ; b) i) 3-溴苯基二 羥基硼烷，[Rh(COD)Cl]2，二氧陸圜，KOH，2-(亞環氧丙烷-3-基）醋酸乙酯，ii) NaOH, MeOH, 0°C ； c) DPPA,三乙胺，tBuOH，80°C ; d) B(OR7 )2 (OMe)， Pd[dppf)]Cl2 .DCM，二氧陸圜，KOAc, 90°C ; e) Na2 C03，[P(tBu3 )3 ]2，二氧陸 圜，60°C ; f)去除保護條件。 上文圖式11係顯示關於製備本發明式I或IA化合物之另 一個一般合成途徑，其中X、A、Α’及R1均如本文中所述（應 明暸的是，R6亦可存在）。使中間物44a於Wittig反應條件下 轉化成45a，然後偶合，以形成46a，使用Rh作為觸媒。Curtius 反應係獲得47a，使其轉化成二羥基硼烷酯48b，接著進行 與中間物41a之Suzuki-Miyaura交又偶合反應，而導致化合物 135880 -112- 200924762 49a。在去除保護之後，獲得最後化合物5〇&。 因此，本發明亦提供一種製備本發明化合物之方法。 於一項具體實施例中，本發明孫i . T不知明係為一種製備本文中所述 化合物之方法。 於一項具體實施例中，本發明 月係為—種製備本發明化合 物之方法，其包括：

a)以下列結構式表示之化合物之鄰鐘化作 用

la 獲得以下列結構式表示之化合物：

2a

b)以式2a表示之化合物與以選自包括以下之結構式表示 之化合物之Suzuki-miyaura偶合：

135880 •113- 200924762 其中： 各Rx為-Η，或兩個Rx —起形成 ^Γ；

獲得以選自包括以下之結構式表示之化合物：

c)以4a表示之化合物於肼存在下之環化作用，產生本發 明化合物，其中變數均如本文定義。 在某些具體實施例中，上述方法係使用下列試劑與條件 進行：a) i) LDA (链 diisopropyamideA链二異丙基胺），THF (四氫 q 呋喃）；ii)曱酸乙酯；b) Pd(OAc)2, Cul, Pd(鄰-甲苯）3，K2 C03, THF， 回流；c) N2H4(肼），160t：,微波。 於另一項具體實施例中，本發明係為一種製備本發明化 合物之方法，其包括： a)以下列結構式表示之化合物： 135880 114· 200924762 Η

F

R

6a 於肼存在下之環化作用，獲得以下列結構式表示之化合 物：

b)以7a表示之化合物之保護，獲得以下列結構式表示之 化合物： pg

H.

r5 8a

N c)以8a表示之化合物之硼化作用，獲得以下列結構式表 示之化合物： 135880 -115- 200924762 Η

r5 Ν

其中： 各Rx為-Η，或兩個Rx—起形成

d)以式9a表示之化合物與藉由選自包括以下之結構式表 示之化合物之suzuki偶合：

獲得以選自包括以下之結構式表示之化合物：

135880 -116- 200924762 e)以lla表π之化合物於肼存在下之去除保護，產生本發 明化合物，其中變數均如本文定義。 在某些具體貫靶例中，上述方法係使用下列試劑與條件 進仃：a) N2H4, THF，90°C ; b) NaH，PgCl，DMF; c) K2C03 [B(〇R7)2]2, Pd(d_2Ci2.DCM (把 1，1，雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵二氯曱烷），二氧陸圜，UiTC ; d) NkCO3，pd[p(tBu3 )]2 二氧 陸圜；e)去除保護條件。

於另—項具體實施例中，本發明係為一種製備本發明化 合物之方法，其包括： a)以選自包括以下之結構式表示之化合物之硼化作用：

16a Ο 獲得以選自包括以卞之結構式表示之化合物：

其中： 135880 117· 200924762 各Rx為-Η，或兩個Rx —起形成 b)以式17a表示之化合物與藉由下列結構式表示之化合 物之suzuki偶合：

獲得以選自包括以下之結構式表示者：

c)心藉由此項技藝中所習知之反應（例如Knochel或Suzuki 偶合）之引進，產生本發明化合物，其中變數均如本文定義。 在某些具體實施例中，上述方法係使用下列試劑與條件 進行：a) B(OR7)2(OMe), iPrMgCl.LiCl，THF，-20°C ; b) Na2C03, Pd(PPh3)4，DME，微波照射，150°C ; c) Na2C03,

Pd(PPh3)4, DME，微波照射，15CTC 〇 於另一項具體實施例中，本發明係為一種製備本發明化 合物之方法，其包括： 135880 -118- 200924762 a)以選自包括以下之結構式表示之化合物：

與以下列結構式表示之化合物之suzuki偶合：

16a

其中： 各Rx為-H，或兩個Rx —起形成

獲得以選自包括以下之結構式表示之化合物：

135880 -119 200924762 C) R,取代基藉由此項技藝中所習知之交叉偶合反應（例 如Suzuki或Sonogashira)之引進，獲得以式21a表示之化合物：

d)以式21a表示之化合物之去除保護，產生本發明化合 物，其中變數均如本文定義。 在某些具體實施例中，上述方法係使用下列試劑與條件 進行：a) Pd(AcO)2, Cul，Pd(鄰-曱苯)3, K2C03, THF,回流；b) Ι^Β(ΟΗ)2, Na2C03, Pd(PPh3)4, DME,微波照射，150°C ; c)去除 保護條件。 於另一項具體實施例中，本發明係為一種製備本發明化 合物之方法，其包括： a)以選自包括以下之結構式表示之化合物：

135880 •120- 200924762 與以下列結構式表示之化合物之suzuki偶合：

其中：

各Rx為-H，或兩個Rx —起形成 ϋτ;

獲得以選自包括以下之結構式表示之化合物：

c)以23a表示之化合物之溴化作用，獲得以選自包括以下 之結構式表示之化合物： 135880 -121 - 200924762

d)以HNR'R'之胺置換，獲得以下列結構式表示之化合物：

Q e)以式25a表示之化合物之去除保護，產生本發明化合 物，其中變數均如本文定義。 在某些具體實施例中，上述方法係使用下列試劑與條件 進行：a) Pd(AcO)2，Cul, Pd(鄰-甲苯）3，K2C03, THF，回流；b)在 基團條件下之溴化作用；c) R8R9NH, THF ; d)去除保護條件。 於另一項具體實施例中，本發明係為一種製備本發明化 合物之方法，其包括： a)以選自包括以下之結構式表示之化合物： 135880 -122- 200924762

(R7)y 於硼化作用劑與溶劑存在下之硼化作用，獲得以選自包 括以下之結構式表示之化合物：

RxOv .ORx

(R7)v 與 其中： 〇 __ 各Rx為-Η，或兩個Rx —起形成^^ ; b)以下列結構式表示之化合物：

CHO iii 於肼與溶劑存在下之環化作用，獲得以下列結構式表示 之化合物： 135880 > 123- 200924762

,Ν 、/)以式U或1&表示之化合物，貞以式iv表示之化合物 /奋劑、觸媒複合物及驗存在下之犯她偶合，獲得如 苜 1或2之化合物。 肖术項 ❹ 於-項具體實施例中，於步_中之钱作用劑為雙（品 内可基）-蝴、品响可或2_曱氧基_4,4,5,5_四甲基_似二氧哪 伍圜。 於另一項具體實施例中，使用於步驟a)中之溶劑係選自 包括四氫呋喃、二曱基醚、二氧陸圜、二曱亞砜及其組合。 於另項具體實施例中，觸媒複合物係使用於步驟a)中。 於一項具體實施例中，觸媒複合物包含至少—種金屬與 一或多種配位體。 於另一項具體實施例中’觸媒複合物為Pd(dppf)ci2 DCM、 Pd(PPh3 h或氯化異丙基鎂氣化鋰複合物。 於又再另一項具體實施例中，在步驟b)中之溶劑係選自 包括四氫呋喃、二氧陸圜、二氣甲烷、曱苯、乙醇、曱醇、 乙二醇、丁醇及其組合。 於另一項具體實施例中’在步驟c)中之溶劑係選自包括 二氧陸圜、二曱基醚、甲苯'乙醇、二甲基曱醯胺、四氫 P夫喃、苯、水及其組合。 135880 -124· 200924762 於另一項具體實施例中，使用於步驟C)中之觸媒複合物 包含至少一種金屬與一或多種配位體。於一項具體實施例 中，金屬為Pd。 於一項具體實施例中，各配位體係獨立選自包括P(tBu)3 ((三-第三-丁基亞磷羧酸）、P(Cyc)3(三環己烷膦）、PPh3、 PPh/Bu、BINAP (2,2'雙（二苯基膦基聯茶）、dppf、dba (二 苯亞甲基丙酮）及其組合。 於一項具體實施例中，觸媒複合物係選自包括Pd(PPh3)4、 ❹ PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3 及 Ρ£ΐ(Ρ[Βιι3)2。 於另一項具體實施例中，在步驟c)中之鹼係選自包括 Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、K2C03、KOAc、Κ3Ρ04、 NaOEt、KOH 及 CsOH。 於另一項具體實施例中，本發明係為一種製備本發明化 合物之方法，其包括： a)以下列結構式表示之化合物：

於肼與溶劑存在下之環化作用，獲得以下列結構式表示 之化合物： 135880 -125- 200924762

iv b)以iv表示之化合物之保護，獲得以下列結構式表示之 化合物： H、

R5 c)以v表示之化合物，於硼化作用劑與溶劑存在下之硼化 作用，獲得以下列結構式表示之化合物：

Η

r5

N

vi 其中： ^__ 各Rx為-H，或兩個Rx —起形成> / ; d)以式vi表示之化合物與藉由選自包括以下之結構式表 示之化合物： 135880 * 126- 200924762

(R7)y 於溶劑、觸媒複合物及鹼存在下之Suzuki偶合，獲得以選 包括以下之結構式表示之化合物： ❹ ❹

與 恤〜' (R7)y ;及 e)以Wia表示之化合物’於肼存在下之去除保護，產 生如請求項1或2之化合物。 二項具體實施例中’在步驟a)中之溶劑係選自包括四 虱呋喃、二氧陸圜、二氯甲烧、甲笨、乙 醇、丁醇及其組合。 醇乙一 於另—項具體實施例中，在步驟 (品何基)二删、品响可或2-甲氧基化作用劑為雙 硼伍圜。 ^4’4’5’5，甲基似二氧 於另—項具體實施射，㈣於步驟 包括四氫吱喃、二甲基喊、二氧陸園 ，谷劑係選自 —甲亞砜及其組合。 135880 -127- 200924762 於又再另一項具體實施例中，觸媒複合物亦被使用於步 驟a)中。於又再另一項具體實施例中，觸媒複合物包含至 少一種金屬與一或多種配位體。於另一項具體實施例中， 觸媒複合物為Pd(dppf)Cl2 .DCM、Pd(PPh3 )4或氯化異丙基鎂氯 化链複合物。 於另一項具體實施例中，在步驟d)中之溶劑係選自包括 二氧陸圜、二曱基醚、甲苯、乙醇、二曱基曱醯胺、四氫 吱°南、苯、水及其組合。 於另一項具體實施例中，使用於步驟d)中之觸媒複合物 包含至少一種金屬與一或多種配位體。於一項具體實施例 中，金屬為Pd。於另一項具體實施例中，各配位體係獨立 選自包括 P(tBu)3、P(Cyc)3、PPh3、PPh/Bu、BINAP、dppf、dba 及其組合。於又再另一項具體實施例中，觸媒複合物係選 自包括 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3 及 於一項具體實施例中，在步驟d)中之鹼係選自包括 Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、K2C03、KOAc、Κ3Ρ04、 NaOEt、KOH 及 CsOH。 【實施方式】 實例 HPLC方法

質譜試樣係在以具有電噴霧離子化作用之單一 MS模式 操作之MicroMass Quattro Micro質譜儀上分析。使用層析，將 試樣引進質譜儀。關於所有質譜分析之流動相包括10mM pH 135880 -128- 200924762 7醋酸銨與1:1乙腈-甲醇混合物。管柱梯度液條件為5%_1〇〇% 乙赌-甲醇’歷經3·5分鐘梯度液時間，及4 8分鐘操作時間， 在ACE5C8 3Ό X 75毫米管柱上。流率為1.2毫升/分鐘。 於本文中使用之"Rt (分鐘）"一詞，係指與化合物有關聯 之LCMS滯留時間’以分鐘表示。除非另有指出，否則所使 用以獲得經報告滯留時間之LCMS方法係如上文所詳述。 1H-NMR光譜係在400 MHz下，使用Bruker DPX 400儀器記 錄。 下列式I、ΙΑ、IB或1C化合物係按下述製成與分析。 實例1 : 2-(6-(1Η-ρ比"坐并[3,4-b]峨咬-4-基)P比咬-2-基）-2-甲基丙腈 (化合物1)

# # 7 .· 2-(6·溴基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

將鉀雙（三曱基矽烷基）胺(〇·5Μ，在曱苯中，200毫升，1〇〇 毫莫耳）慢慢添加至異丁腈（8.55毫升，95.26毫莫耳）在曱笨 (200宅升）中’冷卻至〇c之溶液内。在添加完成後’使反應 混合物溫熱至室溫，歷經1小時。將所形成之混合物添加至 —漠基ρ比σ疋(56.42克，238.15毫莫耳）在甲苯（100毫升）中之 溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。以醚稀釋粗 製混合物，以飽和氯化銨水溶液與鹽水洗滌。使有機相以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽 135880 -129- 200924762 膠上藉急驟式管柱層析純化，而得標題化合物，為油狀物 (14.04 克，65% 產率）。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1.69 (6H, s), 7.66 (2H, dd), 7.85 (1H, t)· #鑕2 2-甲基·2-(6·(6-苯基-1,3,6^2-二氧氮硼烷么基)p比啶_2_基） 丙腈

使2-(6-溴基p比啶-2-基）-2-曱基丙腈（1克，4,44毫莫耳）與硼 酸二異丙酯（1.23毫升，5.33毫莫耳）在四氫咬喃（丨〇毫升）中 之經攪拌溶液冷卻至-75°C。在致使溫度不超過_67t之速率 下，添加n-BuLi在己烧中之2.5M溶液（2.31毫升，5.77毫莫耳）。 在添加完成後，使反應物溫熱至室溫，並在此溫度下授拌 16小時。在此段時間後’添加N_苯基二乙醇胺（8〇5毫克，444 ❿毫莫耳）在THF (8毫升）中之溶液，且將所形成之混合物於 回流下加熱4小時。使混合物在真空中濃縮，以異丙醇（18 毫升）稀釋，及回流1小時。使反應混合物冷卻下來至室溫， 並攪拌18小時。濾出新形成之固體，及在真空下，於4(Γ(： 下乾無’而付標題化合物，為白色固體（88〇毫克，59%產 率）。 ]H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 1.79 (6H, s), 3.54 (4H, t), 3.73 (4H, t), 6.63 (1H, t), 6.75 (2H, d), 7.17 (2H, t), 7.32 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.60 (1H, t). 135880 -J30- 200924762 #雜3 2-(2’-氣基-3’-甲醯基聯吡啶-6-基）-2-甲基丙腈

將2-氣基-4-碘基菸鹼醛（90 3毫克，〇 338毫莫耳）（經由i ⑽· C/zem.，1993, 5S，7832 製成）、2-曱基-2-(6-(6-苯基-1，3,6,2·二氧 氮硼烷-2-基）吡啶-2-基）丙腈（226毫克，0.675毫莫耳）、三_鄰_ 曱笨基膦（21毫克，0.068毫莫耳）、醋酸把（5莫耳％，3 8毫 〇 克，0·017毫莫耳）、碳酸鉀（93毫克，0.675毫莫耳）及碘化銅 (I) (26毫克，0.135毫莫耳）在四氫咬喃（5毫升）中之懸浮液， 於回流及氮氣下加熱75分鐘。使混合物冷卻至室溫，經過 矽藻土路徑過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠上藉急 驟式管柱層析純化’而得標題化合物’為灰白色固體（71毫 克，74%產率）。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.76 (6Η, s), 7.58 (1Η, d), 7.70 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.95 (1H, t), 8.60 (1H, d), 10.39 (1H, s). 〇 夕耀d(6_(iH-p比嗤并[3,4-b]P比咬_4-基)p比咬-2-基）-2-甲基丙腈

將2-(2'-氯基-3'-甲醯基-2,4’-聯吡啶-6-基）-2-甲基丙腈（71毫 克’ 0.25毫莫耳）與肼在四氫呋喃中之1M溶液（3毫升）之混 合物，於微波照射下’在140°C下加熱20分鐘。使混合物冷 卻至室溫，以乙醇（1毫升）稀釋，並添加肼水合物（1毫升）。 將反應混合物於微波照射下，在160°C下加熱30分鐘。使混 135880 •131- 200924762 合物冷卻至室溫，於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使有 機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物 於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，而得標題化合物，為白 色固體（14.6毫克，22%產率）。 Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.83 (6H, s), 7.73 (1H, d), 7.84 (lH d) 8.12 (1H, t), 8.27 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.89 (1H, s), 13.80 (1H, s) ； MS (ES+) 264. 下表2係描述關於一般藉由類似實例丨中所概述途徑製 © 成之某些舉例化合物之數據。 表2 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 1 264.09 2.73 (DMSO) 1.83 (6H, s), 7.73 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.12 (1H, t), 8.27 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.89 (1H, s), 13.80 (1H, s). 2 305.15 2.67 (DMSO) 2.55-2.46 (4H,遮蔽之信號)，3.21 (2H，m)， 3.62-3.59 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.19 (1H, t), 8.32 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.79 (1H, s), 8.90-8.84 (1H, brm), 13.85 (1H, s). 3 291.14 2.77 (DMSO) 2.84-2.76 (1H, m), 2.99-2.93 (1H, m), 3.59- 3.52 (1H, m), 3.69-3.63 (1H, m), 4.03 (1H, d), 4.23 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.89 (1H, d), 8.20 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.73 (1H, s), 9.87 (1H, br s), 13.87 (1H, br s). 實例2: 2-(3·(1Η-吡唑并[3,4-冲比啶-4-基）笨基)-2-甲基丙腈（化合 物4)

#餚7 .· 2-(3-溴苯基)·2-甲基丙腈

Br

135880 -132- 200924762 將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（1M，在四氫呋喃中，58.7亳升， 58.7毫莫耳）慢慢添加至2-(3-溴苯基）乙腈（5.75克，29.33毫莫 耳）在四氫呋喃（60毫升）中’冷卻至〇。〇之溶液内。在添加完 成後，將反應混合物於0°C下再攪拌20分鐘。然後，將碘化 曱烧（9.14毫升’ 146.82毫莫耳）添加至反應混合物中，並將 反應物在室溫下攪拌1小時。以水使粗製混合物淬滅，且以 醋酸乙酯萃取。將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱 層析純化，而得標題化合物，為無色油（6 629克，定量產 率）。 'H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1.57 (6Η, s), 7.19 (1H, t), 7.33-7.38 (2H, m), 7.53 (1H, t) ； MS (ES+) 225. #鏘2 .· 2-甲基-2·(3-(4,4,5,5-四甲基U2·二氧硼伍園·2基）笨基） 丙腈 °·Β·°

將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈（6.33克，28.25毫莫耳）、雙（品吶 可基）二硼（8.61克，33.90毫莫耳）、醋酸鉀（8 32克，848〇毫莫 耳）I’1 _雙（一苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氣化鈀(II)二氣甲 烷複合物（692毫克，0.85毫莫耳）在乙二醇二甲基醚（12〇毫 升）中之懸浮液，於100。(：及氮氣下加熱3〇分鐘。使混合物 冷卻至室溫，經過矽藻土路徑過濾，及蒸發至乾涸。使殘 留物於㈣上I㈣式管柱層析純化，㈣標題化合物， 135880 -133- 200924762 為白色固體（6.39克，83%產率）。 ]Η NMR (CD3OD, 400 MHz) (5 1.37 (12H, s), 1.77 (6H, s), 7.42 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.89 (1H, s) ； MS (ES+) 272. 步雜3 .· 4-琪基-lH-p比唾并[3,4.b])»比咬 於2-氟基-4-碘基菸鹼醛（19.75克，787毫莫耳）在無水四氫 咬喃（100毫升）中之經冷卻溶液内，在1(rc下，小心添加四 Ο 氫呋喃中之1Μ肼（100毫升，100毫莫耳），其速率係致使反 應混合物之溫度仍然保持低於3(rc。在添加完成後，沉澱 物開始形成’並將其擾拌數分鐘’然後，將容器密封，並 在鼓風屏蔽後，加熱至9(TC，歷經2小時。在此段時間後， 使反應混合物冷卻下來至室溫，及濃縮至乾涸。將所形成 之黃色固體以少量醋酸乙酯研製，而得產物，為淡黃色粉 末（17.68克，92%產率）。 Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7.7 (1H, d), 8.0 (1H, s), 8.2 (1H, d) O 及 12.0 (1H，br s) ; MS (ES+) 246,（ES-) 244. 夕雜4 ·· 2-(3-(lH-吡唑并[3,4-b]P比啶·φ基）苯基)_2-曱基丙腈

將4-碘基-1H-吡唑并[3,4姊比啶（5〇毫克，0.204毫莫耳）、2_ 曱基-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）丙腈（66 毫克，0.245毫莫耳）、碳酸鈉之2M水溶液（〇 31毫升，〇 612 毫莫耳）、肆（三笨膦)把⑼（5莫耳％，12毫克，〇 〇1毫莫耳） 135880 •134- 200924762 在乙二醇二曱基醚（2.5毫升）中之懸浮液，於微波照射下， 在150°C下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，經過石夕藻土 路徑過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物於醋酸乙酯與水之間 作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，而 得標題化合物，為白色固體（28·4毫克，53%產率）。 1 H NMR (CDC13,400 MHz) δ 1.79 (6Η, s), 7.42 (1Η, d), 7.67-7.72 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.61 (1H, d), 13.85 (1H, br ® s) ； MS (ES+) 263. 下表3係描述關於一般藉由類似實例2中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 表3 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 4 263.08 2.89 (DMSO) 1.79 (6H, s), 7.42 (1H, d), 7.67-7.72 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.61 (1H, d), 13.85 (1H, br s). 5 277.1 3.06 (DMSO, 400 MHz) 1.77 (6H, s), 2.48 (3H, s), 7.40 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.83 (lH,brs) 6 (DMSO, 400 MHz) 2.05-2.10 (2H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 2.90 (2H, t), 3.15-3.18 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.67-7.70 (2H, m), 7.88-7.89 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.62 (1H, d), 13.86 (1H, brs). 7 (DMSO, 400 MHz) 1.78 (6H, s), 2.06 (3H, s), 3.27-3.35 (4H, m), 3.62-3.64 (4H, m), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.41 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.82 (1H, br s). 8 347.18 2.97 (DMSO, 400 MHz) 1.76 (6H, s), 2.88 (4H,表觀s), 3.32-3.39 (4H, m), 7.18 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.81 (1H, br s). 135880 • 135- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 9 (DMSO, 400 MHz) 1.54-1.59 (2H, m), 1.63-1.68 (4H, m), 1.76 (6H, s), 3.29 (2H, t), 7.18 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.57 (1H, d), 13.80 (1H, br s). 10 354.23 3.75 (DMSO, 400 MHz) 1.77 (6H, s), 6.92 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.29-7.38 (5H, m), 7.45 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.59 (1H, t), 13.84 (1H, br s). 11 318.21 3.05 (DMSO, 400 MHz) 1.75 (6H, s), 2.35 (2H, t), 3.94 (4H, t), 6.63 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.36 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.58(1H, d), 13.81 (1H, s). 12 (DMSO, 400 MHz) 1.70 (6H, s), 4.39 (2H, d), 6.80 (1H, t), 6.92 (2H, d), 7.05 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.34-7.43 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.53 (1H, d), 13.73 (1H, br s). 13 278.1 2.31 (DMSO, 400 MHz) 1.71 (6H, s), 5.56 (2H, br s), 6.88 (1H, s), 7.03 (2H, s), 7.30 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, s), 13.77 (1H, br s). 14 (DMSO, 400 MHz) 1.74 (6H, s), 3.74 (2H, t), 4.13 (2H, t), 4.45-4.51 (1H, m), 6.83-6.87 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.35 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.82 (1H, br s). 15 369.23 3.01 (DMSO, 400 MHz) 1.77 (6H, s), 5.91 (1H, d), 6.16 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.32-7.38 (3H, m), 7.48 (2H, d), 7.78 (3H, s), 8.16 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.85 (1H, br s). 16 367.23 3.31 (DMSO, 400 MHz) 1.85 (6H, s), 7.49 (1H, d), 7.61 (2H, t), 7.73 (1H, t), 7.88 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.25 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, s), 13.98 (1H, br s). 17 (DMSO, 400 MHz) 1.73 (6H, s), 2.78 (2H, t), 3.14 (2H, t), 6.16 (1H, t), 6.86 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.34 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.57 (1H, d). 18 343 3.67 1H (DMSO) 1.80 (6H, s), 7.46 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.62 (1H, d), 14.05 (1H, bs). 19 335.2 2.97 (DMSO, 400 MHz) 0.85 (3H, d), 0.89 (3H, d), 1.79 (6H, s), 1.89-1.93 (1H, m), 4.48 (1H, d), 5.35 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.61 (1H, s), 13,86 (1H, brs). 20 361.24 2.13 (DMSO, 400 MHz) 1.28-1.33 (2H, m), 1.72 (6H, s), 1.91 (2H, d), 2.63 (2H, t), 3.00 (2H, d), 3.40-3.44 (1H, m), 6.05 (1H, d), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.33 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.57 (1H, d), 13.81 (1H, br s) 21 335.22 2.1 (DMSO, 400 MHz) 1.65-1.70 (2H, m), 1.73 (6H, s), 2.67 (2H, t), 3.14-3.18 (2H, m), 6.12 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.34 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.57 (1H, d). 135880 •136· 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 22 307.16 2.6 (DMSO, 400 MHz) 1.42 (3H, d), 1.79 (6H, s), 4.91 (1H, d), 5.41 (1H, br s), 7.40 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.79 (2H, s), 8.30 (1H, s), 8.61 (1H, d), 13.85 (1H, br s). 23 235.07 3.04 (DMSO) 4.20 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.87 (2H, m), 8.36 (1H, m), 8.61 (1H, m) 24 305.14 2.86 (DMSO, 400 MHz) 1.83 (6H, s), 2.74 (3H, s), 7.46 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.61 (1H, d). 25 317 2.84 (400 MHz, DMSO)2.29 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.36-7.43 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 8.32-8.35 (1H, m), 8.57-8.64 (1H, m), 13.86 (1H, br s). 26 250.09 2.51 (DMSO, 400 MHz) 2.73 (2H, t), 3.24 (2H, t), 7.45 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (1H, d), 13.89 (1H, s). 27 252.05 2.26 (DMSO, 400 MHz) 1.84-1.90 (1H, m), 2.37-2.43 (1H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.01-3.06 (1H，m)，5.13 (1H,表觀s), 5.37 (1H，表觀寬廣s), 7.34 (1H, d), 7.53 (1H，d), 7.69-7.71 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.56 (1H, d), 13.77 (1H, br s). 28 250.06 2.49 (DMSO, 400 MHz) 2.72-2.76 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.87 (1H, br s). 29 252.17 2.28 (DMSO, 400 MHz) 1.85-1.88 (1H, m), 2.41-2.44 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 5.10-5.13 (1H, m), 5.38-5.40 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.82 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.57 (1H, d), 13.78 (1H, br s). 30 357.1 3.79 1H (DMSO) 0.92 (3H,t), 1.78 (3H, s), 2.09 (2H, dq), 7.43 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.62(1H, d), 13.70 (1H, bs). 81 421.39 3.11 (DMSO) 1.37 (9H, s), 1.73 (6H, s), 3.13-3.19 (4H, m), 6.87 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.36 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, d), 13.79 (1H, s). 82 469.39 3.18 (DMSO, 400 MHz) 1.70-1.80 (8H, m), 3.12-3.19 (4H, m), 5.01 (2H, s), 6.11 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.26-7.39 (7H, m), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, d), 13.79 (1H, br s). 88 309 3.38 (d6-DMSO, 400 MHz) 1.66 (1.5H, d), 1.72 (1.5H, d), 1.75 (6H, s), 5.86 (0.5H, q), 5.98 (0.5H, q), 7.45 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.63 (1H, d), 13.88 (lH,brs) 91 287.12 3.2 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.86 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H)，7.42 (d, 1H), 3.11 (s，3H)及 1.84 (s, 3H) ppm 135880 -137- 200924762

# Μ+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 94 317.2 3.79 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.93 (dd, 3H), 2.03-2.12 (m, 2H), 5.95 (dd, J = 7.3, 11.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)，8.61 (d，J = 4.7 Hz，1H)及 13.86 (bs，1H) ppm 97 331.3 3.92 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68 (dt, J =22.4, 7.4 Hz, 2H), 1.91-1.95 (m, 4H), 2.18-2.21 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 7.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H)及 13.71 (bs, 1H) ppm. 101 321.2 3.1 1H (DMSO) 0.93 (3H, t), 1.76 (3H, s), 2.06 (2H, dt), 2.90 (2H, t), 3.72 (2H, t), 4.73 (1H, bs, OH), 7.39 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.59 (1H, d). 102 337.2 3.79 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 2H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz，lH；^13.80(bs，lH)ppm. 103 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.21 (bs, 1H, OH), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)，8.59 (d，J = 4.8 Hz, 1H)及 13.75 (bs, 1H, NH) ppm. 112 397.2 3.84 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.71 (s, 9H), 1.79 (s, 6H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J =1.5 Hz, 1H)，8.00 (d, J = 1,6 Hz，1H)，8.56 (s, 1H)及8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H) ppm 216 277.21 2.86 (DMSO, 400 MHz) 2.42-2.45 (2H，表觀s)，2.94 (2H，表觀 s)，3.40(2H，表觀s)，6.37(lH，表觀s)，7.40(lH，d)， 7.54-7.59 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.58 (lH,d), 13.83 (1H, brs). 實例3: 2-(3-(1Η-吡唑并[3,4-b>比啶-4-基）苯基）-2·甲基丙-1·胺（化 合物31)

135880 . 138 200924762 於2-(3-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯基）-2-甲基丙腈（22毫 克，0.084毫莫耳）中，慢慢添加氫化鋰鋁（167.70毫升，0.336 毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升）中之2M溶液。將反應混合物在 室溫下攪拌18小時。使反應混合物冷卻下來至室溫，並於 水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相預備HPLC純 化[Waters Sunfire C18，10/zM，100人管柱，梯度液 10%-95% B (溶 劑A : 0.05% TFA在水中；溶劑B : CH3CN)，歷經16分鐘，在 ® 25毫升/分鐘下]。使溶離份凍乾，而得標題化合物，為白 色固體（12毫克，54%產率）。 !H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 1.44 (6Η, s), 3.19 (2Η, d), 7.41 (1H, d), 7.59-7.62 (2H, m), 7.70 (3H, br s), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.81 (1H, br s) ； MS (ES+) 267, (ES") 265. 下表4係描述關於一般藉由類似實例3中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。

# M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 31 267 2.9 (d6-DMSO, 400 MHz) 1.44 (6H, s), 3.19 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.59-7.62 (2H, m), 7.70 (3H, br s), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.81 (1H, br s) 32 281 3.42 (d6-DMSO, 400 MHz) 1.40 (6H, s), 2.46 (3H, s), 3.17 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.63-7.67 (4H, m), 8.34 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.80 (1H, br s) 33 350 3.42 (d6-DMSO, 400 MHz) 1.42 (6H, s), 1.61 (2H, br s), 1.73 (4H, brs), 3.18 (2H, d), 3.36 (4H, brs), 7.12-7.47 (4H, m), 7.66 (3H, br s), 8.32 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.82 (1H, br s) 34 345.1 3.23 1H (DMSO) 1.28 (6H,d), 3.22 (2H, d), 7.34-7.40 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.53-8.57 (1H, m). 135880 -139- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 35 343.2 3.54 1H (DMSO) 1.37 (6H, s), 3.30 (2H, d), 7.41 (1H, t), 7.46-7.55 (3H, m), 7.72-7.88 (5H, m), 8.35 (1H, d), 8.57-8.62 (1H, m). 36 293.2 3.02 1H (DMSO) 1.31 (6H, d), 3.26 (2H, d), 5.34 (1H, dd), 5.98 (1H, dd), 6.89 (1H, ddd), 7.41 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.68-7.76 (2H, m), 8.29 (1H, d), 8.55-8.59 (1H, m). 37 347.3 3.6 1H (DMSO) 1.30 (6H, d), 1.59-1.66 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.44-2.51 (2H, m), 3.23 (2H, d), 6.28 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.54-8.58 (1H, m). 38 332.2 3.09 1H (DMSO) 1.33 (6H, d), 3.32-3.36 (2H, m), 6.15 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.73-7.88 (2H, m), 8.32 (1H, d), 8.59 (1H, t), 11.46 (1H, d), 13.78 (1H, bs). 39 311.15 1.97 (DMSO, 400 MHz) 1.30 (6H, s), 1.37-1.41 (3H, m), 2.72 (2H, s), 4.82-4.86 (1H, m), 5.28 (1H, s), 7.34-7.38 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.60-7.66 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.54-8.58 (1H, m). 40 291.2 2.95 1H (DMSO) 1.29 (6H, d), 3.24 (2H, d), 4.28 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.82 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.55-8.59 (1H, m). 41 281 2.9 (d6-DMSO, 400 MHz) 0.66 (3H, t), 1.44 (3H, s), 1.64-1.71 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.29-3.33 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.56-7.65 (5H, m), 7.79 (2H, s), 8.32 (1H, s), 8.61 (1H, d), 13.84 (1H, br s) 42 309.2 3.38 1H (DMSO) 0.95 (3H, t), 1.30 (6H, s), 1.67 (2H, dt), 2.68 (2H, t), 3.24 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, d). 43 339.22 2.2 (DMSO, 400 MHz) 0.82 (3H, d), 0.89 (3H, d), 1.31 (6H, s), 1.32-1.41 (1H, m), 1.89 (2H, s), 4.38-4.42 (1H, m), 5.21-5.23 (1H, m), 7.34-7.69 (4H, m), 8.25 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.82 (1H, brs). 44 295.2 3.2 1H (DMSO) 1.26 (3H, t), 1.29 (6H, d), 2.72 (2H, q), 3.30 (2H, d), 7.34-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.56 (1H, t). 45 309.23 3.32 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.84 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.81 (dd, 1H)，1.59-1.45 (m, 5H), 0.82 (d, 3H)及0.51 (d, 3H) ppm 135880 -140- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 46 321.23 3.35 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.42 (d，1H), 3.09-3.04 (m，1H), 2.50 (遮蔽之信號，1H)， 2.33-2,23 (m，1H)，1.68-1.65 (m，1H)，1.52-1.43 (m，7H)及 1.39-1.14 (m, 3H) ppm 47 295.17 3.1 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.84 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.42 (d, 1H)，3_25 (部份遮蔽之信號，2H)，1.85-1.81 (m, 4H)及0.70 (t, 6H) ppm 48 295.21 3.09 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.84 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.90 (d, 3H)及0.60 (d, 3H) ppm 49 279.21 2.9 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.82 (s, 1H), 8.61-8.58 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 5H), 7.42-7.38 (m, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.19-2.08 (m, 1H)及 1.88-1.80 (m, 1H) ppm 50 293.2 3.09 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.83 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.63-7.55 (m, 4H), 7.42 (d, 1H)，3.15-3.13 (m，2H)，2Ό9-1.98 (m, 4H)及 1.77-1.66 (m, 4H) ppm 51 295.22 3.17 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.84 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 1.80 (td, 1H), 1.61 (td, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H)及0.83-0.80 (m，3H) ppm 52 307.2 3.23 1H (DMSO) 1.29 (6H, d), 3.23 (2H, d), 3.51 (2H, d), 5.09 (1H, d), 5.17 (1H, d), 6.00-6.09 (1H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.62 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.53-8.58 (1H, m), 13.80 (1H, bs). 129 307.16 3.72 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.83 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (dd, 1H), 0.42-0.34 (m, 2H), 0.30-0.23 (m, 1H), 0.06-0.02 (m, 1H)及-0.13 (m, 1H) ppm 130 323 3.27 (d6-DMSO, 400 MHz) 0.57 (3H, t), 0.88 (3H, t), 1.34 (3H, s), 1.52-1.66 (3H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.97-3.01 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.51-7.55 (5H, m), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, d), 13.74 (1H, br s) 135880 -141 - 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^NMR 131 309 3.07 (d6-DMSO, 400 MHz) 0.66 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.42 (3H, s), 1.63-1.69 (1H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 2.76 (2H, q), 3.05-3.10 (1H, m), 3.28-3.37 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.60 (5H, brm), 8.31 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.82 (1H, br s) 132 295.22 2.17 (DMSO, 400 MHz) 0.57 (3H, t), 0.83 (6H, s), 2.19 (2H, q), 2.60 (2H, s), 6.58 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.96-7.00 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, s). 133 315.1 3.05 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.57 (dt, J =21.1, 7.0 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 7.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)，7.70 (s，2H), 8.25 (s，1H)及8.60 (d，J = 4.6 Hz, 1H) ppm 134 293.15 2.84 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.58-8.55 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H), 2·85 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.59 (m, 1H)，2.36 (m, 1H)及 1.31 (s, 3H) ppm 135 291.15 2.63 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.58 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.3B (d, 1H), 2.88-2.84 (m，1H)，2.79-2.73 (m, 3H), 2.58 (dd, 1H)及 1.42 (s, 3H) ppm 136 313.1 2.79 1H (DMSO) 1.32 (6H, s), 1.62-1.66 (1.5H, m), 1.68-1.72 (1.5H, m), 3.26 (2H, d), 5.77-5.82 (0.5H, m), 5.89-5.94 (0.5H, m), 7.40 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.57-8.61 (1H, m). 137 337.2 3.5 1H (DMSO) 0.63-0.70 (3H, m), 0.92 (6H, d), 1.29 (3H, s), 1.52-1.58 (1H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 2.59 (2H, d), 3.33 (2H, d,於水吸收峰下方隱藏)，7.24 (1H, s), 7,36 (1H, d)， 7.45 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.55-5.58 (1H, m). 139 349 3.38 (400 MHz, DMSO) 0.69 (3H, t), 1.34 (3H, s), 1.54-1.67 (1H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.59-8.70 (1H, m). 140 347 3.2 (400 MHz, DMSO) 1.76-1.89 (1H, m), 1.99-2.13 (1H, m), 2.21-2.35 (4H, m), 2.90 (2H, s), 7.44-7.49 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.60-8.64 (1H, m). 142 297 2.63 (400 MHz, DMSO) 1.29 (6H, s), 2.72 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 8.26-8.30 (1H, m), 8.55-8.60 (1H, m). 135880 ^ 142- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 143 321.2 3.22 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.68 (t, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 3H), 2.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.83-5.90 (m, 1H), 6.56-6.61 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7·56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)，8.26 (d, 1H)及8.57 (dd，J = 4.8, 8.7 Hz, 1H) ppm 144 295 2.92 (400 MHz, DMSO) 0.68 (3H, t), 1.29 (3H, s), 1.49-1.63 (1H, m), 1.74-1.87 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.63-2.69 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.53-8.60 (1H, m), 13.70 (1H, vbrs). 145 293 2.87 (400 MHz, DMSO) 1.74-1.86 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.17-2.32 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.83 (2H, s), 7.02-7.10 (1H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.53-8.60 (1H, m), 13.80 (1H, vbrs). 146 311.17 2.52 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.80 (br s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57-7.49 (m，2H), 7.40-7.38 (m，1H)，3.35-3.20 (遮蔽之信號,2H)， 3.13-3.07 (m, 5H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H)及 1.34 (s，3H) ppm 147 335.2 3.43 1H (DMSO) 0.95 (3H, t), 1.59-1.72 (6H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 3.28-3.39 (2H, m,被水吸收峰隱藏)，7.24 (1H，s)，7.36 (1H，d), 7.48 (1H, s)，7.51 (1H，s), 8.27 (1H，d)，8.53-8.57 (1H, m)及 13.75 (1H, bs). 148 317.08 2.8 (DMSO) 1.44 (s，3H)，2.33-2.19 (m，1H)，2.54-2.41 (遮蔽 之信號，1H)，2.80 (d，1H)，2.88 (d, 1H), 3.32 (遮蔽之信號， 2H), 6.07-5.77 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 13.79 (brs, 1H). 149 343.17 3.2 (DMSO) 1.28 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 3.17 (d, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 13.77 (br s, 1H). 150 297.17 2.65 (DMSO) 1.32 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.27 (s，3H), 3.32 (遮蔽 之信號，2H)，3.53 (d，1H)，3.63 (d，1H)，7.37 (d，1H)，7.53 (d, 2H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 13.81 (br s, 1H). 153 265.2 2.54 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.80-0.92 (m, 4H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.32 (d，J = 4.2 Hz, 1H)，8.57 (dd，J = 2.2, 4.7 Hz, 1H)及 13.75 (bs, 1H) ppm. 135880 -143- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 154 321.24 3.34 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.29 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.59 (d，3H)，2.28-2.33 (m, 1H)，2.48-2.51 (遮蔽之信號， 1H), 2.70 (d，1H)，2.85 (d, 1H)，3.35 (遮蔽之信號,2H), 4.93-4.95 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H) 及 13.80 (br s, 1H) ppm 155 305.18 2.92 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.39 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.50-2.55 (遮蔽之信號，1H)，2.64-2.68 (m，1H)，2.76 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.68-7.70 (m, 1H)，7.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)，8.59 (d, 1H)及 13.77 (br s， 1H) ppm 156 339.3 2.08 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.68 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.77-1.81 (m, 4H), 2.66 (d, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.83 (d, 1H), 3.46 (t, 2H), 4.52 (bs, 1H, OH), 7.29 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (s，1H)，7.55 (s, 1H)，8.25 (d, 1H), 8.57 (d，1H)及 13.80 (bs, 1H, NH) ppm. 157 309.13 1.92 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.85-1.91 (m, 2H), 2.09-2.15 (t，2H), 2.74 (s, 2H)，3.25-3.48 (遮蔽之信號， 4H), 3.69-3.74 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (d, lH)&13.79(brs,lH)ppm 158 341 2.35 400 MHz, DMSO, 0.58-0.73 (3H, m), 0.92-1.02 (3H, m), 1.20-1.37 (3H, m), 1.52-2.08 (4H, m), 2.81-3.17 (2H, m), 5.52-5.73 (1H, m), 7.23-7.49 (3H, m), 7.60-7.77 (2H, m), 7.84-7.91 (1H, m), 8.21-8.27 (1H, m), 8.53-8.61 (1H, m). 159 327 2.24 400 MHz, DMSO, 0.61-0.72 (3H, m), 1.26-1.36 (3H, m), 1.53-1.88 (5H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 5.73-5.97 (1H, m), 7.22-7.52 (3H, m), 7.62-7.77 (2H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.24-8.28 (1H, m), 8.53-8.61 (1H, m). 160 341.2 2.34 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.69 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.77-2.85 (m, 3H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.52-8.58 (m, lH)&13.80(bs，lH)ppm 161 359.2 2.4 1H (DMSO) 0.63-0.71 (3H, m), 1.28 (3H, d), 1.53-1.60 (1H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.82-2.87 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m,於水吸收峰下方隱藏)， 5.98-6.30 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.58 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.54-8.58 (1H, m). 135880 -144- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^NMR 162 331 2.23 (400 MHz, DMSO) 0.64-0.73 (3H, m), 1.33 (3H, s), 1.54-1.67 (1H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.66-2.91 (2H, m), 6.99-7.33 (1H, t), 7.41-7.46 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.60-8.63 (1H, m). 163 363.3 3.09 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 2.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H)及 13.80 (bs，1H) ppm 164 353.3 2.97 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.68 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 3H), 2.65 (d, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.31-3.37 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.27 (d，1H)及8.56 (dd, 1H) ppm 165 345 2.36 (400 MHz, DMSO) 0.64-0.73 (3H, m), 1.33 (3H, s), 1.54-1.66 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 1.93-2.15 (3H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.59-8.63 (1H, m). 166 341.3 3.23 1H (DMSO) 0.69 (3H, t), 1.23-1.31 (6H, m), 1.56 (1H, dt), 1.81 (1H, dt), 2.66 (1H, d), 2.83 (1H, d), 3.08 (2H, dq), 7.34 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.51-7.54 (2H, m), 8.24 (1H, d), 8.56-8.59 (1H, m). 167 359.2 3.1 1H (DMSO) 0.68 (3H, t), 1.29 (3H, s), 1.57 (1H, dt), 1.81 (1H, dt), 2.66 (1H, d), 2.84 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.74 (1H, t), 7.81 (1H, t), 8.27 (1H, d), 8.60 (1H, d). 168 325.1 2.55 1H (DMSO) 0.69 (3H, t), 1.29 (3H, s), 1.56 (1H, dq), 1.81 (1H, dq), 2.65 (1H, d), 2.82 (1H, d), 2.81-2.87 (2H, m), 3.69 (2H, t), 4.70 (1H, bs, OH), 7.32 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.57 (1H, d), 13.80 (lH，bs’NH). 169 325.26 2.63 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.59-8.57 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 3H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.84 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H)，1.42-1.32 (m, 4H)及 1.22-1.11 (m，1H) ppm 170 350.22 2.57 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.84 (br s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 3.43-3.15 (遮蔽之信號，4H)，2.88 (d, 1H)，2.78 (d，1H)及 1.34 (s，3H) ppm 135880 -145- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） iH-NMR 171 344.06 2.42 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.27 (s, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.89-3.07 (m, 3H)，3.35 (遮蔽之信號，2H)，7.12-7.25 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.00-8.12 (m, 2H), 8.29-8.32 (m, 1H)，8.55-8.58 (m，1H)及 13.82 (br s, 1H) ppm 172 344.12 2.48 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.74 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 3.07 (d，1H)，2.97 (t，2H)，2.78 (d，1H)及 1_28 (s, 3H) ppm 173 373.19 2.33 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.75 (br s, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H)及 1.28 (s，3H) ppm 174 373.19 2.34 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.26 (s, 3H), 2.73-3.02 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H)，8.04 (s, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H)及 13.83 (br s, 1H) ppm 175 344.06 2.62 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.32 (s, 3H), 2.81 (d, 1H), 2.89 (d, 1H)，3.16-3.17 (m, 2H), 3.35 (遮蔽之信號，2H), 6.88 (d, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41-8.45 (m，1H)及8.57 (d，1H) ppm 176 317 2.14 (400 MHz, DMSO) 2.75-2.89 (2H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 7.23-7.39 (1H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.52-8.59 (1H, m). 177 307.04 3.04 (DMSO) 1.36-1.27 (m, 3H), 1.61-1.47 (m, 5H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.10 (d, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H). 178 305.02 2.87 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.69 (t, 3H), 1.79-1.85 (m, 2H), 2.68-2.83 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.59 (d，1H)及 13.81 (br s, 1H) ppm 179 351.1 2.59 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.90-1.07 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.38-1.54 (m, 6H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 2H)，3.31-3.36 (遮蔽之信號，2H)，3.56-3.59 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (s，1H), 8.27 (s，1H)及8.58 (d, 1H) ppm 135880 -146- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） iH-NMR 180 441 3 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.80 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 6H), 1.39-1.03 (m, 9H)，0.95-0.76 (m, 2H)及0.68 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm 181 343.08 2.92 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.64-1.72 (m, 2H), 1.84 (t, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)，8.57-8.59 (m, 1H)及 13.78 (br s, 1H) ppm 182 323.05 2.05 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.10-1.18 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.71 (br s, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.47 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.58-8.60 (m，1H)及 13.79 (br s，1H) ppm 183 323.05 2.34 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.58-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.32-3.20 (¾¾ 蔽之信號，2H)，2.71 (s, 2H), 2.07-2.01 (m，2H), 1.82-1.80 (m，2H)及 1.51 (m, 4H) ppm 184 323.05 2.8 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.82 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.69-2.67 (d, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.05-1.98 (m，1H)及 1.87-1.76 (m，1H) ppm 185 305.1 2.8 1H (DMSO) 1.38 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.84 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.53 (2H, bs), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.57 (1H, s). 186 305 2.8 1H (DMSO) 1.38 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.53-2.68 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.85 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.53-7.56 (2H, m), 7.68 (1H, d), 7.83 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.58 (1H, d), 13.82 (1H, bs, NH). 187 335 2.54 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.56 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.14-2.80 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.41-1.56 (m, 1 OH)及0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm 188 297.05 2.87 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.49 (br s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H)及8.59 (d，1H) ppm 135880 -147- 200924762 # M+1 (發現值） RT (分鐘） XH-NMR 189 307.1 3.04 1H (DMSO) 1.55-1.85 (6H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.16 (2H, d), 7.24 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.55 (1H, d), 13.75 (1H, bs, NH). 190 294.07 2.35 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.79-1.86 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.69 (br s, 3H), 8.33 (s，1H), 8.57 (d, 1H)及 13.84 (br s, 1H) ppm 232 267.06 2.59 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.79 (t, 3H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 8_29 (s, 1H)及8.58 (d，1H) ppm 234 319.09 2.26 (DMSO, 400 MHz) 1.30 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.40-2.70 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.75 (1H, d), 2.85 (1H, d), 7.35-7.36 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.57 (1H, d), 13.80 (1H, brs). 235 315.1 2.82 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.82-2.84 (m, 2H), 2.87-3.06 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H)及 13.81 (bs，1H, NH) ppm 236 294.07 2.35 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.79-1.86 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.69 (br s, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.57 (d, 1H)及 13.84 (br s, 1H) ppm

實例4 : 2-(5_(1Η·吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）聯苯-3-基）-2-甲基丙腈 0 (化合物53)

步耀' i . 2-(3_>臭基·5-(4,4,5,5·四曱基-1，3,2-二氧棚伍園-2-基）苯 基)-2-曱基丙腈

Br

135880 -148- 200924762

❹ 使異丙基氯化鎂氯化鋰複合物（171毫升，165毫莫耳）在 四氮咬喃（1〇毫升）中之溶液冷卻HC。以-份添加2-(3,5-二溴苯基）-2-曱基丙腈（5〇〇毫克，165毫莫耳，按實例]步驟 1中所述製備）’並將反應物在_15至_5π下攪拌15小時。添 加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜（260 7毫克，269 9 微升，1.65宅莫耳），且使反應物溫熱至室溫。將反應混合 物在至溫下攪拌18小時。使混合物於稀氯化銨溶液與醋酸 乙酯之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為淡黃色固體（551毫 克，95%產率）。 Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.36 (12H, s), 1.77 (6H, s), 7.72 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.90 (1H, s) ； MS (ES+) 351. #锣2.· 2·(3·溴基-5-(lH-峨唑并[3,4_b>比啶·4·基）苯基)-2-甲基丙腈 將4-峨基-1Η-吡唑并[3,4-b]p比啶（116毫克，0.47毫莫耳）、2-(3-漠基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）_2_甲基丙 月月（137毫克’ 0.39聋:莫耳）、碳酸納之2M水溶液（0.79毫升， 1.58毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（5莫耳％，23毫克，〇 〇2毫莫 耳）在乙一醇一甲基域（4毫升）中之懸浮液，於微波照射 下，在15〇t下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，經過矽 藻土路徑過濾'，及蒸發至乾涸。使殘留物於醋酸乙酯與水 之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 135880 -149- 200924762 在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純 化’而得標題化合物，為白色固體（102.5毫克，77%產率）。 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.84 (6H, s), 7.35 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, d) ； MS (ES+) 341. # .* 2-(5-(lH-峨唑并[3,4钟比啶-4-基）聯苯-3·基）-2-甲基丙腈 Μ

將2-(3-溴基-5-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯基）-2-曱基丙腈 (50毫克，0.147毫莫耳）與苯基二經基删烧(26.76毫克，0.220 毫莫耳）之混合物置於微波小玻瓶中。然後添加乙二醇二甲 基醚（1_5宅升）’接著為碳酸納（269.0毫克，243.9微升，2M， 0.488毫莫耳）與肆（三苯膦）鈀⑼（14 2毫克’ 〇 〇12毫莫耳）。將 反應混合物於微波照射下，在150°c下加熱6〇分鐘。使反應 混合物冷卻下來至室溫’並以醋酸乙酯與水稀釋。使有機 相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物 藉逆相預備 HPLC 純化[Waters Sunfire C18，10/^Μ，ιοοΑ 管柱， 梯度液10%-95% B (溶劑A : 0.05% TFA在水中；溶劑B : CH3 CN)，歷經16分鐘，在25毫升/分鐘下]。收集溶離份， 通過碳酸氫鈉藥筒，及凍乾，而得標題化合物，為白色固 體（17毫克’ 34%產率）。 ]H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.81 (6H, s), 730 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.45 (2H, t), 7.59 (2H, d), 7.74-7.79 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, d) ； MS (ES+) 339, (ES')337. 135880 -150- 200924762 下表5係描述關於一般藉由類似實例4中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 表5 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 53 339.2 3.8 1H (CDC13) 1.81 (6H, s), 7.30 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.45 (2H, t), 7.59 (2H, d), 7.74-7.79 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, d). 54 303.1 3.73 1H (CDCI3) 1.84 (6H, s), 1.97 (3H, d), 6.37-6.49 (1H, m), 6.51-6.58 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.68 (2H, d), 8.27 (1H, s), 8.68 (1H, d), 11.69 (1H, bs). 55 289.1 3.63 1H (CDCI3) 1.86 (6H, s), 5.46 (1H, d), 5.93 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.77 (2H, d), 8.28 (1H, s), 8.71 (1H, d). 56 343.2 3.98 1H (CDCI3) 1.65-1.76 (4H, m), 1.85 (6H, s), 2.25-2.33 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 6.28 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.72 (2H, d), 8.28 (1H, s), 8.70 (1H, d), 12.15 (1H, bs). 57 305.2 3.79 1H (DMSO) 0.96 (3H, t), 1.68 (2H, q), 1.78 (6H, s), 2.73 (2H, t), 7.38 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.58 (1H, d). 58 345.2 4.03 1H (DMSO) 1.24-1.60 (5H, m), 1.68-1.93 (5H, m), 1.78 (6H, s), 2.64-2.73 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.58 (1H, d). 59 328.1 3.54 1H (DMSO) 1.83 (6H, s), 6.18 (1H, d), 6.74 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.63 (1H, d), 11.56 (1H, s), 13.70 (1H, bs). 60 279 2.9 (400 MHz, DMSO) 1.85-1.91 (3H, m), 2.36 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.36-6.62 (2H, m), 7.29-7.43 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.53-8.62 (1H, m), 13.85 (1H, br s). 61 287.1 3.5 1H (DMSO) 1.80 (6H, s), 4.44 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.62 (1H, d), 13.90 (1H, s). 62 291.2 3.68 1H (DMSO) 1.28 (3H, t), 1.78 (6H, s), 2.78 (2H, t), 7.40 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.60 (1H, d). 63 279 2.87 (400 MHz, DMSO) 2.37 (3H, s), 3.51-3.60 (2H, m), 3.80 (2H, s), 5.09-5.29 (2H, m), 6.03-6.18 (1H, m), 7.22-7.45 (2H, m), 7.54-7.77 (2H, m), 8.33-8.40 (1H, m), 8.60-8.68 (lH,m), 13.88 (1H, br s). 135880 • 151 - 200924762 # Μ+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 238 342 3.13 (400 MHz, DMSO) 13.89 (1H, br s), 8.67-8.56 (1H, m), 8.35 (1H, s), 7.95-7.72 (3H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 3.42-3.27 (1H, m), 3.00-2.94 (2H, m), 1.42-1.35 (3H, m). 239 437 4.12 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.72 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.00-1.61 (m, 5H), 1.58-1.31 (m，8H)，1.10-0.95 (m, 2H)及0.70 (t, J = 7.3 Hz， 3H) ppm 實例5: 2-(3-(1Η-吡唑并[3,4-b]峨啶-4-基）苯基）-2-甲基丁烷腈（化 合物64)

夕微7 .· 4-埃基-1-三苯曱基·；IJJ-P比唾并[3,4-b]«*比咬

使4-破基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶（15克，61.22毫莫耳）溶於二 〇 甲基甲酿月女（300氅升）中，並使溶液於冰浴中冷卻下來至5 C。分次添加氫化鈉（60%，2 938克，73 46毫莫耳），且在此 溫度下留置攪拌2小時。在此段時間後，逐滴添加三苯甲基 氯（18.77克，67.34毫莫耳）在二甲基曱醯胺（15〇毫升）中之溶 液歷，、呈30刀鐘。再攪拌2小時後，藉蒸發移除溶劑，且使 殘留物於醋酸乙酯與飽和重碳酸鹽（2 χ 1〇〇毫升）之間作分 液處理。將有機層進-步以鹽水(则毫升)洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得褐色油。使此殘留物於 135880 -152- 200924762 矽膠上藉急驟式管柱層析純化，而得標題化合物，為白色 固體（較低極性溶離份·· 2-區域異構物，13.71克，46%產率； 較具極性溶離份：3-區域異構物，淡黃色固體8.06克，27% 產率）。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.16-7.31 (15Η, m), 7.59 (1Η, d), 7.89 (1H, d), 8.10 (1H, s) ； MS (ES+) 488. # #2 4_(4,4,5,5-四曱基·ι，3,2·二氧硼伍圜_2_基）_i_三苯曱基 -1Η·ρ比唾并[3,4-b]p比咬

❹ 使4-硪基-1-三苯曱基_ih-吡唑并[3,4-b>比啶（9.61克，19.72毫 莫耳）、醋酸鉀（5.806克’ 59.16毫莫耳）及雙（品吶可）二硼（6.008 克’ 23.66毫莫耳）之混合物溶於二氧陸圜（1〇〇毫升）中。使氮 起泡經過反應混合物，歷經20分鐘，然後，以一份添加U，_ © 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氣化鈀（II)二氯曱烷複合物 (805.2毫克，0.99毫莫耳），並將反應混合物密封，且在鼓風 屏蔽後，加熱至120°C，歷經24小時。使反應混合物冷卻下 來至室溫’經過矽藻土路徑過濾，及以醋酸乙酯洗滌。在 真空中濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析 純化’而得標題化合物，為米黃色固體（7.08克，74%產率）。 lR NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.35 (12H, s), 7.19-7.32 (16H, m), 8.25-8.29 (2H, m) ； MS (ES+) 488. 135880 153· 200924762 #鑕3 .· 2-(3-溴苯基）丙腈

於3-溴苯基乙腈（12克，61.2毫莫耳）在四氫呋喃（15〇毫升） 中，冷卻至〇 c之溶液内，分次添加礦油中之60%氫化鈉（2.25 克，56_3毫莫耳），歷經10分鐘。將反應混合物在下攪拌 40分鐘。在0°C下逐滴添加碘化甲烷（5 71毫升，91 8毫莫耳）， 並將反應混合物於0 C下再授拌1小時。以醋酸乙酯（Μ。毫 〇 升）稀釋反應混合物，以水與鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉 急驟式管柱層析純化（ISCO相關物件，330克管柱，〇_2〇% EtOAc/石油醚），而得標題化合物，為無色油（7 〇6克，分％ 產率）。 !H NMR (DMSO-C16, 400 MHz) δ 1.55 (3Η, d), 4.35 (1H, q), 7.37-7.46 (2H, m), 7.56 (1H, d), 7.63 (1H, t). #鏘4 .· 2-(3-溴苯基)-2·曱基丁烷腈

於2-(3-溪苯基）丙腈（600毫克，3Ό6毫莫耳）在四氫吱喃（15 毫升）中，冷卻至〇 C之溶液内，以一份添加礦油中之6〇%氫 化鈉（184宅克，4.59毫莫耳）。將反應混合物在下授拌4〇 分鐘。在0°C下逐滴添加碘化乙烷（0.49毫升，6.12毫莫耳）， 並將反應混合物於〇°C下再攪拌2小時。以醋酸乙酯（25〇毫 升）稀釋反應混合物’以水與鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂 135880 -154· 200924762 脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉 急驟式管柱層析純化（ISC0相關物件，4〇克管柱，〇_ι〇%

Et〇Ac/石油醚），而得標題化合物，為無色膠黏性油（〇526 克，72%產率）。 1 H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5 0.84 (3H, t), 1.67 (3H, s), 1.98 (2H, q), 7.41 (1H, t), 7.51 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.65 (1H, t). #锬5 .· 2-甲基-2-(3-(1-三苯甲基-m•峨唑并[3,4七]吡啶-4_基）苯 基）丁腈

使4-(4’4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜冬基）小三苯甲基-m_ 吡唑并[3,4-b]峨啶（307毫克，0.630毫莫耳）、2_(3_漠苯基）_2甲 基丁烷腈（150毫克’ 0.630毫莫耳）及碳酸鈉之2M水溶液 (0.945宅升，1.89毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中之懸浮液， 藉真空/氮循環（x5)脫氣。添加雙（三_第三_丁基膦）鈀⑼（161〇 毫克’ 0.032毫莫耳），並使所形成之混合物藉真空/氮循環 (x5)脫氣’且於室溫下攪拌18小時。使混合物於醋酸乙酯與 飽和碳酸納水溶液之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫 水乾燥，過渡’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急 驟式管柱層析純化，而得標題化合物，為膠黏性白色固體 (0.240毫克，80%純度，59%產率）。 MS (ES+) 519. 135880 •155- 200924762 丁烷腈 #鑕6 .· 2-(3-(1Η-峨唑并[3,4钟比啶-4-基）苯基)·2_甲基

❹

使2-甲基-2-(3-(1-二本甲基-iH-p比0坐并[3,4-1^比咬-4-基）苯基） 丁腈（240毫克，0.46毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，並在 冰浴中冷卻下來。添加三乙基矽烷（2·5毫升），接著為三氟 醋酸（2.5毫升）。將所形成之混合物在〇艺下攪拌2小時，然 後在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與飽和碳酸鈉水溶 液之間作分液處理。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純 化’而得標題化合物，為白色固體（92毫克，70%產率）。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 0.92 (3H, t), 1.77 (3H, s), 2.02-2.13 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.66-7.68 (2H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.61 (1H, d).13.87 (1H, s) ； MS (ES+) 277, (ES') 275. 下表6係描述關於一般藉由類似實例5中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 表6 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 64 277 3.52 (d6-DMSO, 400 MHz) 0.92 (3H, t), 1.77 (3H, s), 2.02-2.13 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.66-7.68 (2H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.61 (1H, d).13.87 (1H, s) 65 303.2 3.77 1H (DMSO) 1.81 (6H, s), 2.23 (3H, s), 5.26 (1H, s), 5.62 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.84-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.59 (1H, d). 135880 •156- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 66 263.23 3.43 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.85 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.57 (d, 1H)，7.41 (d, 1H), 4.38 (t, 1H)，2.01-1.94 (m, 2H)及 1.03 (t, 3H) ppm 67 303.3 3.73 1H (DMSO) 1.78 (6H, s), 3.56 (2H, d), 5.13 (1H, dd), 5.18 (1H, dd), 6.01-6.10 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.61 (1H, d), 13.85 (1H, s). 68 291.2 3.68 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.73 (br s, 1H), 8.60 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.61 (d，1H), 7.39 (d，1H)，2.11 (m, 4H)及0.86 (t，6H) ppm 69 291.2 3.73 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.86 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 1H)及0.89 (t, 3H) ppm 70 291.2 3.7 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.87 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.10 (d, 3H)及0.82 (d, 3H) ppm 71 305.26 3.82 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.78 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 2.08 (dd, 1H), 1.92 (dd, 1H), 1.78 (s, 3H)，1.63-1.57 (m, 1H), 0.96 (d，3H)及0.76 (d, 3H) ppm 72 317.25 3.87 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.85 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 4H), 1.45-1.36 (m, 1H)及 1.26-1.22 (m，1H) ppm 73 275.17 3.5 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.85 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 2.82-2.75 (m，4H), 2.36-2.29 (m, 1H)及 2.08-2.04 (m, 1H) ppm 74 289.19 3.62 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.85 (brs, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.69-7.66 (m，2H)，7.42 (d，1H), 2.50 (遮蔽之信號，2H)， 2.23-2.18 (m，2H)及 1.95-1.93 (m，4H) ppm 75 306 2.72 (400 MHz, DMSO) 1.78 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.38-7.45 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.32-8.35 (1H, m), 8.58-8.64 (1H, m), 13.84 (1H, br s). 135880 -157- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 76 290 2.7 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.83 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)，7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H)，3.87 (s, 2H)及 1.77 (s，6H) ppm 77 254.11 3.18 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.80 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H) 及0.88 (t，3H) ppm 78 321.2 3.29 1H (DMSO) 1.78 (6H, s), 1.81 (2H, dt), 2.79 (2H, t), 3.47 (2H, t), 4.55 (1H, bs), 7.39 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.70 (1H, bs). 79 321.2 3.32 1H (DMSO) 0.85 (3H, t), 1.55-1.66 (2H, m), 1.67 (6H, s), 4.58 (1H, t), 5.31 (1H, bs), 7.33 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.53 (1H, d), 13.75 (1H, bs). 80 303.2 3.72 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.86 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 2.06 (dd, 1H), 1.88-1.82 (m, 4H), 0.73-0.63 (m, 1H), 0.51-0.44 (m, 1H), 0.41-0.35 (m, 1H), 0.27-0.22 (m, 1H)及0.08-0.04 (m，1H) ppm 83 341.05 3.15 (400 MHz, DMSO) 1.83 (6H, s), 7.46 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.61 (1H, d). 84 289.12 3.14 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.85 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 5_91 (d，1H)，5.57 (d, 1H)及 1.86 (s, 6H) ppm 85 289 4.24 (400 MHz, DMSO) 1.98-2.11 (1H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.69-2.83 (4H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 7.62-7.69 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.54-8.61 (1H, m), 13.82 (1H, br s). 86 277 4.2 (400 MHz, DMSO) 1.03 (3H, t), 1.89-2.03 (2H, m), 2.47 (3H, s), 4.28-4.36 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.55-8.63 (1H, m), 13.78 (1H, br s). 87 311.1 3.62 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz，1H)及 14.00 (br s，1H) ppm 89 291 3.55 (400 MHz, DMSO) 0.88-0.95 (3H, m), 1.75 (3H, s), 1.97-2.15 (2H, m), 2.48 (3H, s), 7.35-7.49 (2H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 8.25-8.32 (1H, m), 8.57-8.63 (1H, m), 13.85 (1H, br s). 135880 -158- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 90 289.19 3.43 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.78 (s, 3H), 2.76-2.89 (m, 2H), 5.17-5.23 (m, 2H), 5.68-5.75 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.67-7.68 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.29 (s，1H), 8.61 (d，1H)及 13.84 (br s，lH) ppm 92 343 3.63 (400 MHz, DMSO) 1.98-2.12 (1H, m), 2.27-2.42 (1H, m), 2.77-2.90 (4H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.93-8.00 (1H, m), B.10-8.26 (2H, m), 8.34 (1H, s), B.61-8.70 (1H, m), 13.95 (1H, br s). 93 345 3.68 (400 MHz, DMSO) 0.88-0.96 (3H, m), 1.83 (3H, s), 2.03-2.25 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 8.13-8.29 (3H, m), 8.62-8.68 (1H, m), 13.96 (1H, br s). 95 293.09 3.17 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.80 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.34 (遮蔽之信號，3H)及1.76 (s, 3H) ppm 96 307.11 3.22 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.78 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.70-7.65 (m，2H), 7.41 (d, 1H), 3.41-3.38 (遮蔽之信號，2H), 3.18 (s，3H)，2.32 (t，2H)及 1.81 (s，3H) ppm 98 261.1 3.17 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.67-1.71 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H)，8.30 (s, 1H)，8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm及 13.70 (bs, 1H) ppm. 99 313.06 3.25 1.87 (3H, s), 2.92-2.67 (2H, m), 6.08 (1H, tt), 7.43 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.62 (1H, d), 13.85 (1H, s). 100 339.18 3.6 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.66 (br, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 3.32 (遮蔽之信號，2H)及1.82 (s，3H) ppm 104 301.16 3.4 (DMSO) 1.77 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.02-3.01 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 13.85 (s, 1H). 105 323 3.55 (400 MHz, DMSO) 0.87-0.97 (3H, m), 1.63-1.82 (6H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 5.82-6.04 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.81-7.94 (2H, m), 8.59-8.68 (1H, m), 13.89 (1H, br s). 106 337 3.7 (400 MHz, DMSO) 0.87-1.01 (6H, m), 1.74-1.81 (3H, m), 1.87-2.18 (4H, m), 5.58-5.81 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.78-7.92 (2H, m), 8.23-8.32 (1H, m), 8.59-8.66 (1H, m), 13.89 (1H, br s). 135880 -159- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） XH-NMR 107 337.2 3.3 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.99-2.12 (m, 4H), 2.83-2.87 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)，8.60 (d，J = 4.7 Hz, 1H)及 13.80 (bs, 1H) ppm 108 355 3.34 1H (DMSO) 0.91 (3H, t), 1.76 (3H, s), 2.00-2.12 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.89 (2H, dd), 6.03 (0.25H, t), 6.17 (0.5H, t), 6.31 (0.25H, t), 7.41 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.74-7.76 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.80 (1H, bs, NH). 109 349.2 3.22 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 6.4, 9.1 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 7.4, 9.2 Hz, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.37 (t, J =6.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 13_80 (bs, NH, 1H) ppm 110 327 3.22 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.93 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.30-7.06 (t, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H)，1.81 (s，3H)及0.92 (t，J = 7.3 Hz，3H) ppm 111 341 3.33 (400 MHz, DMSO) 0.90-0.97 (3H, m), 1.80 (3H, s), 2.00-2.20 (5H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.94-8.09 (2H, m), 8.24-8.30 (1H, m), 8.60-8.69 (1H, m), 13.93 (1H, br s). 113 359.2 3.59 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.78 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.93 (dd, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.75 (dd, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.75-7.76 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.49 (d, 1H) 及13.76〇^，1印？卩111 114 305.2 2.82 1H (DMSO) 1.65-1.69 (2H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 2.87 (2H, t), 3.70 (2H, t), 4.74 (1H, s, OH), 7.37-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.80 (1H, bs, NH). 115 340.1 3.1 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.86 (s, 3H), 3.48-3.56 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)，8.49-8.51 (m, 1H)，8.61 (d，1H)及 13.84 (br s, 1H) ppm 116 340.08 3.07 咕 NMR (400.0 MHz，DMSO) d 1.85 (s，3H)，3.35-3.39 (遮 蔽之信號，2H)，7.32 (dd，1H)，7.38 (d，1H), 7.52 (dt，1H)， 7.65-7.69 (m, 2H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.27 (d, 1H)，8.45 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H)及 13.87 (br s，1H) ppm 135880 -160- 200924762 # M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 117 423 4.19 (400 MHz, DMSO) 0.87-0.96 (3H, m), 1.00-1.12 (2H, m), 1.37-1.60 (5H, m), 1.67-1.85 (5H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 2.27-2.43 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.02-8.06 (1H, m), 8.20-8.26 (1H, m), 8.61-8.67 (1H, m), 13.92 (1H, br s). 118 437 4.33 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.77 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.70-1.52 (m, 5H), 1.36-1.04 (m, 6H)，0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)及0.86-0.81 (m，2H) ppm 119 423 4.15 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.92 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 2.38-2.02 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.75-1.46 (m, 6H)，1.26-0.96 (m，5H)及0.91 (t，3H) ppm 120 305 2.99 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (d，1H)，2.24-2Ό4 (m，2H)，1.83 (s，3H)及0.93 (t，J = 7.3 Hz, 3H) ppm 121 307 2.65 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.84 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m，2H), 1.77 (s，3H)及0.93 (t，J = 7.3 Hz, 3H) ppm 122 340 2.95 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 7.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 13.88 (bs, 1H, NH) ppm 123 354 3.05 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.74-1.77 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.28 (s，1H)，8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 13.83 (bs, 1H, NH) ppm 124 328 3.18 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.89 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00-7.79 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)及0.93 (t，3H) ppm 125 331 3.48 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H)，2.50 (s, 2H)，2.31-2.13 (m，3H), 1.90-1.61 (m, 3H)及 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm 135880 -161 - 200924762 # M+l (發現值） RT (分鐘） ^•NMR 126 316 2.96 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.88 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.78 (s，3H)及0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm 127 320 2.16 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1_75 (s，3H)及0.92 (t， J = 7.3 Hz, 3H) ppm 128 304.1 2.47 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.68-1.71 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 2H), 7.42-7.43 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (bs, 3H, NH3)，8.35 (s，1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 13.85 (s，1H， NH) ppm 217 317 3.32 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.56 (m, 3H), 3.04 (s, 2H), 1_90 (d, J = 5.8 Hz, 2H)及 1.49 (s，6H) ppm 218 319 3.38 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.79 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.69 (m，2H)，1.48 (s, 6H)及0.96 (t，J = 7.3 Hz, 3H) ppm 220 291 2.82 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.53-2.57 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (bs, 1H, OH), 7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.86 (t, J =1.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz，1H)及 13.84 (bs, 1H, NH) ppm 221 305 3.29 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.97-2.08 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H)，7.95 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H)及 13.64 (bs, 1H, NH) ppm 222 309.1 2.7 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.75-1.84 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 4H), 3.31 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.14-7.25 (m, 4H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 3.3, 4.7 Hz, 1H)及 13.59 (bs，1H, NH) ppm 223 251 1.92 lR NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.18 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m，1H)，7.48 (t，J = 7.7 Hz，1H)，7.39-7.33 (m，2H)及 1.03 (dd，J = 2.6, 4.2 Hz，4H) ppm 135880 -162· 200924762 # M+l (發現值） RT (分鐘） ^NMR 224 279 2.73 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.01-2.13 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.85 (bs, 1H, OH), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 8_35 (s，1H), 8.60 (d，J = 4.8 Hz, 1H)及 13.84 (bs, 1H, NH) ppm 225 278.1 2.35 ]H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.94-2.17 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.52 (dd, J = 6.7, 8.5 Hz, 0.5H), 6.86 (s, 0.4H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.35 (d，J = 5.0 Hz, 1H)及8.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H) ppm 226 311.1 3.23 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.53-3.65 (m, 4H), 7.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)，8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H)及 13.87 (bs, 1H, NH) ppm 227 299.09 2.21 1H (DMSO, 400 MHz) 0.76 (3H, t), 1.43 (2H, br s), 1.95-2.12 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.98-3.08 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.81 (1H, br s). 228 323.06 2.66 (DMSO, 400 MHz) 0.81 (3H, t), 2.06 (2H, q), 2.47 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.75 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.82 (lH,br s). 229 290.1 2.52 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.59-2.65 (m, 1.45H), 2.77-2.82 (m, 0.55H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 0.8H), 4.06-4.12 (m, 0.2H), 7.22-7.25 (m, 0.1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1.9H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.29-8.30 (m, 1H)，8.61 (d，1H)及 13.80 (1H, bs, NH) ppm. 230 279.28 2.61 (DMSO, 400 MHz) 1.15-1.26 (2H, m), 1.37-1.43 (2H, m), 2.26-2.31 (1H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 6.59 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.80 (1H, t), 6.95-6.98 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.80 (1H, d). 231 263.12 1.93 (DMSO, 400 MHz) 3.83 (2H,表觀s), 4.06 (2H，表觀s), 6.56 (1H,表觀5)，7.41(1氏幻,7.57-7.61(2氏111),7.75-7.82 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.84 (1H, br s). 240 314 3 lB. NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.67-1.71 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8_61 (d, 1H)及 13.85 (bs，1H) ppm 135880 -163- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 241 296 82.8 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1Ή), 7.30 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 7.4, 13.9 Hz, 1H)，1.60 (dd，J = 7.4, 13.9 Hz, 1H), 1.28 (s，3H)及0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm 242 279 2.64 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 4H), 2.08-2.00 (m，1H)及 1.85-1 _80 (m, 1H) ppm 243 265 2.54 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.81 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68-7.44 (m, 4H), 4.81 (m, 1H), 3.60 (d，J = 5.7 Hz, 2H)及0_88 (d, J = 7.3 Hz, 4H) ppm 244 240 2.35 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.83 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (dt, J =7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H)及 1.40 (d，J = 6.4 Hz, 3H) PPm 245 253 1.99 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m，2H)，7.37 (s，1H)，3.84 (m，1H)，1.62 (m，2H)及0.84 (m， 3H) ppm 246 239 1.84 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (m, J = 6.6 Hz, 1H)及 1_32 (d，J = 6.6 Hz, 3H) ppm 247 309 2.26 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 7.4, 20.9 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.29-1.23 (m, 4H)及0.80 (td, J = 7.3, 3.9 Hz, 6H) PPm 248 283.11 2.09 (DMSO, 400 MHz) 2.45 (3H, s), 2.75 (2H,ddd), 3.24 (3H, s), 4.21 (1H, dd), 7.27 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.85 (1H, br s). 249 290.1 2.54 'H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 2.52 (dd, J = 9.3, 12.1 Hz, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (s，1H), 8.29 (s，1H)及8.62 (d，J = 4.7 Hz，1H) ppm. 135880 -164- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 250 315 2.23 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.65 (d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (br s, 2H), 2.02 (m, 1H)及 1.66-1.52 (m, 2H)·) ppm 251 279.1 2.11 (DMSO, 400 MHz) 1.40-1.50 (1H, m), 1.71-1.82 (3H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.66-2.71 (1H, m), 3.16 (1H, q), 7.38 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.68-7.73 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.79 (1H, br s). 252 335 2.6 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.70 (br s, 1H), 8.58 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.5, 5.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J =6.7 Hz, 1H)，3.34 (s, 2H)及 1.76-0.69 (m, 15H) ppm 253 321 2.5 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.77 (br s, 1H), 8.58 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 20.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H)，3.34 (s，2H)及 1.80-0.77 (m, 13H) ppm 254 309.06 2.5 (DMSO, 400 MHz) 0.81 (3H, t), 2.08 (2H, q), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.70 (1H, s), 7.82-7.85 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.61 (1H, d), 13.85 (1H, br s). 308 265 2.04 (DMSO, 400 MHz) 1.85-1.95 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.72-2.77 (1H, m), 2.83-3.01 (3H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, d). 320 319 2.76 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.85 (br s, 1H), 8.61 (d, J =4.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.68-3.63 (m, 4H)及2.51-2.45 (m, 4H) ppm 321 318 2.1 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.90 (br s, 1H), 8.62 (d, J =4.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.78-2.71 (m, 4H)及2.43-2.38 (m，4H) ppm 322 226 2.21 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.82 (br s, 1H), 8.59 (d, J =4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m，1H), 7.56 (m，1H)，7.36 (s，1H)，5.36 (m，1H)及 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ppm 328 366.03 6.55 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.86 (d, 4H), 3.44 (d, 2H), 3.69 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)及 13.91 (s, 1H) ppm 135880 -165- 200924762 實例6 : 4-(3-(3·(2,2_二氟乙基）_ (四園·3_基）笨基)·ιη•峨嗤并 [3,4-b]吡啶（化合物191)

於2-二乙氧基磷醯基醋酸乙酯（25 9克，116毫莫耳）在 (200毫升）中之冰冷溶液内，小心地添加NaH (在礦油中之 60%义散液，4.62克’ 116笔旲耳），歷經25分鐘。移除冷浴， 且30分鐘後’添加THF (40毫升）中之3-酮基一氮四圜+羧酸 Ο 第三-丁酯（9.88克’ 57.7毫莫耳），歷經5分鐘。3〇分鐘後， 以水使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併 之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 藉管柱層析純化（6/1石油醚/醋酸乙酯），獲得酯（8.59克， 62%)，為無色油。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) · 1.30 (3H, t), 1.46 (9H, s), 4.20 (2H, q), 4.61-4.62 (2H, m), 4.83-4.84 (2H, m). 3-(3-溴苯基）-3-(2-乙氧基-2·酮基乙基）一氮四園-1·羧酸第三- 135880 -166- 200924762 丁酯

❹

於[RhCl(COD)]]2 (63毫克，0.031毫莫耳）在二氧陸圜⑼毫 升）中之溶液内，添加K〇H水溶液（1 5M，8 29毫莫耳，5 53 毫升）’接著為（3-溴苯基）二羥基硼烷（167克，8 29毫莫耳）。 然後添加3-(2-乙氧基_2_酮基亞乙基）一氮四圜小羧酸第三丁 醋在二氧陸園中之溶液（7.5毫升）。將反應混合物於3〇〇w下， 在100 C下微波5分鐘。添加鹽水，並以醋酸乙酯萃取混合 物兩次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，接著脫水乾燥 (MgS〇4)’過遽，及濃縮。藉管柱層析純化（4/1石油喊/醋酸 乙酯）’獲得Michael加成物（1.31克，79%)，為淡黃色油。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.14 (3H, t), 1.44 (9H, s), 2.95 (2H, s), 4.02 (2H, q), 4.17 (2H, d), 4.23 (2H, d), 7.13 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.33 (1H, s), 7.38 (1H, d). 3-(3-溴苯基）-3-(2·酮基乙基）一氮四圜-1·羧酸第三丁酯

C02Et CHO \^J LNBoc \^J L-NBoc 於3-(3->臭本基）-3-(2-乙氧基-2-酮基乙基）一氮四園-1-叛酸第 三-丁酯（3.85克’ 9.68毫莫耳）在DCM (30毫升）中之溶液内， 於-78°C及氮氣下逐滴添加二異丁基鋁（在DCM中之1M溶 液，11.6毫莫耳，11.6毫升），歷經5分鐘。在此溫度下45分 鐘後，添加MeOH (11.6毫莫耳，0.476毫升）與水（58.1毫莫耳， 1.34毫升），並移除冰浴。添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液（32毫 135880 167· 200924762 升），且移除冷洛。添加鍵，並將反應混合物授掉及留置過 夜。在早晨’乳化液已消失，獲得兩層，將其分離。將水 溶液以醚萃取，且使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過 遽，及》辰縮。管柱層析（4/1石油謎/醋酸乙g旨），獲得產物（2.12 克，62%)，為無色油。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.45 (9H, s), 3.14 (2H, s), 4.09 (2H, d), 4.27 (2H, d), 7.15-7.40 (4H, m), 9.66 (1H, s).

-丁酯 3-(3-溴苯基)-3-(2,2-二氟乙基）一氮四園小幾酸第三

Ο 於3-(3-溴苯基）各(2-酮基乙基）一氮四圜小羧酸第三_丁酯 (408毫克，U5毫莫耳）在DCM(8毫升）中之冰冷溶液内，逐 滴添加去氧氟（de〇xofluor) (765毫克，3.46毫莫耳），然後移除 冰浴。1小時後’將反應混合物小心地倒入攪拌之飽和碳酸 氫鈉水溶液中’以使反應淬滅。3〇分鐘後，以DCm萃取水 層兩次’並使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。 藉管柱層析純化（3/1石油醚/醋酸乙酯），產生產物（172毫克， 40%) ’為無色油。 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.46 (9H, s), 2.49 (2H, td), 4.13 (2H, d), 4-25 (2H, d), 5.41 (1H, tt), 7.10 (1H, d), 7.26-7.46 (3H, m). 4·(3·(3_(2,2_二氟乙基）一氮四園-3-基)苯基)-1H-p比唑并[3,4钟比啶 135880 168· 200924762

於3-(3-溴苯基）-3-(2,2-二氟乙基）一氮四圜_ι_幾酸第三丁醋 (172毫克’ 0.457毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍園_2_ 基）-1-三苯曱基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶（322毫克，0.594毫莫耳） 在DME (5當:升）中之混合物内’添加碳酸鈉水溶液（2m，1 37 © 毫莫耳’ 0.686毫升）’接著為肆三苯膦鈀（2U毫克，183微 莫耳）。將試劑之混合物在15(TC下微波20分鐘，然後以水 稀釋’並以醋酸乙酯萃取兩次。使有機物質脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾’及濃縮，而得乳黃色泡沫物。 使粗製Suzuki偶合加成物溶於DCM (6毫升）與三乙基矽烷 (2毫升）中，並在室溫下逐滴添加TFA (2毫升）。的分鐘後， 使反應物於<40t下濃縮’接著藉管柱層析純化（7〇/9A， DCM/Me〇H/NH3水溶液），獲得一氮四圜（644毫克，45%)，為 11自色固體。 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ： 2.64 (2H, td), 3.64 (2H, d), 3.87 (2H, d), 5-87 (1H, tt), 7.34 (1H> d), 7.40 (1H, d), 7.56-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, d), 8·27 (1H，s), 8.59 (1H, d), 13.82 (1H，br s). 下表7係描述關於一般藉由類似實例6中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 135880 -169· 200924762 表7 # M+1 (發現值） RT (分鐘） XH-NMR 191 315.09 2.06 (DMSO, 400 MHz) 2.64 (2H, td), 3.64 (2H, d), 3.87 (2H, d), 5.87 (1H, td), 7.34 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.82 (lH,br s). 192 (400 MHz, DMSO) 3.34 (2H, s), 3.58 (2H, d), 3.91 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.60-7.66 (2H, m), 7.78 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.83 (1H, br s).

實例7 : 4-(3-(3•乙烯基四氫吡咯-3-基）苯基）-1Η·峨唑并[3,4-b]峨 啶（化合物193)

Μ Η

w Br

4-(3-溴苯基)-5,6_二氫吡啶-1(2H)-叛酸苄酯

於氮氣下，將異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物（18.0毫升，14% w/v，17.4毫莫耳）置於100毫升3頸燒瓶中，並在-15與-20°C之 間冷卻。添加1，3-二溴苯（2毫升，16.6毫莫耳），且使反應混 合物保持低於-5°C。2小時後，使反應混合物冷卻至-25°C， 135880 -170- 200924762 添加THF (20毫升），接著為4_酮基六氫吡啶小羧酸芊酯（3.94 克，16.9毫莫耳）。5分鐘後，移除冷浴。15小時後，將水 添加至反應混合物中，然後為飽和NH4C1水溶液，接著以醋 酸乙醋進行兩次萃取^使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，及濃縮。 使無色殘留物溶於DCM (50毫升）中，並於氮氣下添加 BF3-OEt2 (7.57毫升，59.7毫莫耳），伴隨著冰浴冷卻。5分鐘 後，移除冷浴。2小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬 滅，伴隨著冰浴冷卻。將混合物以DCM萃取兩次，且使合 併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4),過濾，及濃縮。藉管枉層 析純化（5/1石油醚/醋酸乙酯）’獲得所要之烯烴，為無色油。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) : 2.53 (2H，表觀寬廣 s)，3.74 (2H，〇, 4 19 (2H, t), 5.20 (2H, s), 6.03-6.09 (1H, m), 7.22 (1H, t), 7.28-7.41 (7H, m), 7.52 (1H, s). 3-(3-溴苯基）-3·甲醯基四氫吡咯_i_羧酸芊酯

將mCPBA (2,28克，13.2毫莫耳）以一份添加至4-(3-溴苯 基）-5,6-二氫p比咬_i(2h)_缓酸爷醋（2.94克’ 7.90毫莫耳）在醋酸 乙酿（60毫升）中之溶液内，並將混合物在4(Tc下加熱。4小 時後’添加另一份mCPBA (1克，5.79毫莫耳），且將反應物 持續擾拌過夜。添加飽和碳酸納水溶液’及以醋酸乙醋萃 取混合物兩次。將合併之有機物質以另一份飽和碳酸鈉水 135880 -171 - 200924762 溶液洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。

將BF3.0Et2 (3.95毫升，31.17毫莫耳）添加至殘留物在DCM 中之溶液（100毫升）内，伴隨著冰浴冷卻（無色至黃色）。移 除冰浴，且1小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。 分離液層，然後以DCM萃取水層。將合併之有機物質以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著脫水乾燥，過濾，及濃縮。 藉管柱層析純化（2/1石油醚/醋酸乙酯），獲得產物，為白色 固體。 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 2.17-2.28 (1H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.40 (1H，五重峰），3·51_3.73 (2H，m)，4.43 (1H, dd)，5.12-5.22 (2H，m), 7.14 (1H, t), 7.27-7.51 (8H, m), 9.46 (1H, d). 3-(3-溴苯基)_3_乙烯基四氫p比咯小叛酸苄酯

於室溫下，將KHMDS (0.5M，在甲苯中，6.536毫升，3.268 © 毫莫耳）添加至Ph3PCH3Br (1.216克，3.404毫莫耳）在THF (15 毫升）中之懸浮液内。1小時後，於-2〇。(：下，添加3_(3_演苯 基）-3-曱醯基四氫吡咯-1-羧酸芊酯，然後移除冷浴。2小時 後，以MeOH (2毫升）使反應淬滅’並添加飽和碳酸氫納水 溶液。將混合物以醋酸乙酯萃取兩次，接著脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及濃縮。 藉管柱層析純化（3A石油醚/醋酸乙酯），獲得產物，為無 色油。 135880 -172- 200924762 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 2.08-2.11 (2H, m), 3.32-3.48 (3H, m), 3.77 (1H, dd), 4.84 (1H, dd), 4.96-5.03 (3H, m), 5.74 (1H, dd), 6.98-7.23 (9H, m). 4-(3-(3-乙烯基四氫吡咯-3_基）苯基）.1H•峨唑并[3,4_b]p比啶 Κ1 Η

於3-(3-溴苯基）-3-乙烯基四氫ρ比σ各小竣酸爷酯（203毫克， 0.526毫莫耳）與4_(4,4,5,5_四甲基4,3,2_二氧硼伍圜冬基）小三 苯曱基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶（307毫克，0.631毫莫耳）在DME (4毫升）中之混合物内，添加碳酸鈉水溶液（2M，158毫莫耳， 0.789毫升），接著為肆三苯膦纪（6〇 7毫克，52·6微莫耳）。將 。式劑之混合物在15〇。(：下微波40分鐘，然後以水稀釋，並以 醋酸乙酯萃取兩次。使有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及遭縮。 使得自上文之殘留物溶於DCM(6毫升）中，並添加三乙基 夕烷（1¾升）’接著為TFA (1毫升）。5分鐘後，使反應混合 物在真空中濃縮’然後藉管柱層析純化（1/3石油醚/醋酸乙 )，獲得p比嗤并p比咬，將其以粗製取至下一步驟。 使知自上文之胺基甲酸酯產物溶於Et〇H (3毫升）與濃HQ (4毫升）中，並加熱至8(rc ^ 2小時後，使反應物在<5(rCT /農縮。添加2M碳酸鈉水溶液與DCM，及分離液層。將水溶 液再—次以DCM萃取，且使合併之有機物質脫水乾燥 135880 -173 ‘ 200924762 (MgS04)，過滤，及濃縮。 使殘留物藉由Fractionlynx預備HPLC純化，並使所形成之溶 離份通過重碳酸鹽SPE藥筒，於濃縮及以醚研製後，獲得所 要之胺（42毫克，28%)，為白色固體。 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ： 2.10-2.25 (2H, m), 2.91-3.07 (3H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 5.01 (1H, d), 5.07 (1H, d), 6.10 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.71 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.8 (1H, br s). 下表8係描述關於一般藉由類似實例7中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 表8

# M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 193 291.2 2.06 (DMSO, 400 MHz) 2.10-2.15 (1H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.05 (1H, d), 3.28 (1H, d), 5.01 (1H, d), 5.07 (1H, d), 6.10 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.71 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.30-14.20 (1H, br s) 194 293.18 2.05 (DMSO, 400 MHz) 0.63 (3H, t), 1.71 (2H, q), 2.02 (2H, t), 2.84-3.27 (4H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.66-7.67 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.5B (1H, s). 195 (DMSO, 400 MHz) 1.35 (3H), 1.94-2.08 (2H, m), 2.93-3.03 (3H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.50-7.55 (2H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.55-14.10 (1H, br s). 196 (400 MHz, DMSO) 1.94-1.99 (1H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.96-2.98 (1H, m), 3.27-3.30 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.54 (1H, d), 7.27-7.53 (3H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.72 (1H, br s). 197 305.09 2.09 (DMSO, 400 MHz) 1.33 (3H, d), 2.07-2.14 (1H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 5.50- 5.58 (1H, m), 5.92 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.37 (1H, d), 7.50- 7.56 (2H, m), 7.68 (1H, d), 7.83 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.58 (1H, d). 135880 -174- 200924762 # Μ+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 198 319.19 2.25 (DMSO, 400 MHz) 0.66 (3H, t), 1.71 (2H, t), 2.09-2.12 (1H, m), 2.28-2.33 (1H, m), 2.97 (2H, q), 3.14 (2H, q), 5.37-5.43 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 11.2Hz), 7.36 (1H, d), 7.51-7.69 (3H, m), 7.83 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.85 (lH,brs). 199 319.19 2.24 (DMSO, 400 MHz) 1.36 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.09 (1H, d), 3.16 (1H, d), 5.73 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.51-7.82 (4H, m), 8.20 (1H, s), 8.58 (1H, d), 13.83 (1H, br s). 200 304.14 1.93 (DMSO, 400 MHz) 2.11-2.18 (2H, m), 2.93-3.09 (5H, m), 3.25 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.52-7.62 (2H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.81 (1H, br s). 201 315.08 2.03 (DMSO, 400 MHz) 2.18-2.36 (2H, m), 2.87-3.13 (3H, m), 3.50 (1H, d), 6.24 (1H, t, J = 57 Hz), 7.39 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.75 (1H, s), 7.79 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.83 (1H, br s). Ο 實例8 : 4_(3·亞甲基-2,3-二氫·1Η·茚-5·基）-1Η-ρ比唑并[3,4-b]吡啶 (化合物 202)與（6-(1H-p比唑并[3,4_b]吡啶-4-基）-2,3_二氫-1H-茚-1_ 基）甲醇（化合物203)

6·(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2·基）_2,3·二氫·1Η_節-1-酮

將6-溴基-2,3-二氫-1Η-茚-1-酮（4.60克，21.8毫莫耳）、醋酸鉀 (6.42克，65.4毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（6.64克，26.2毫莫 耳）、二氯[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]纪（II)二氯曱烷 加成物（690毫克，0.943毫莫耳）在DME (100毫升）中之混合 135880 -175- 200924762 物，於110°c下加熱。2小時後，添加水，並以醋酸乙酯萃 取混合物兩次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾’及濃縮。藉管柱層析純化（3/1，石油醚/醋 酸乙酯）’產生產物（5.13克，91%)，為灰白色固體。 1 H NMR (400 MHz, DMSO)： 1.31 (12H, s), 2.65 (2H, t), 3.14 (2H, t), 7.62 (1H, d), 7.90-7.93 (2H, m). 6-(lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）-2,3·二氫-1H·茚-1-酮

於 6-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（3克’ 11.6毫莫耳）與4-碘基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（3.13克， 12.8毫莫耳）在DME (20毫升）中之混合物内，添加碳酸納水 溶液（2M，11.62毫升’ 23.2毫莫耳），接著為肆三苯膦鈀(978 毫克，0.846毫莫耳）。將混合物在i50°C下微波90分鐘。以 ® 醋酸乙酯與水稀釋反應混合物，並分離液層。濾出有機層， 因為其含有黃色沉澱物（所要之產物約85%純），然後，將其 以水洗滌’接著脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，並添加 至上文沉澱物中。使固體自煮沸之MeOH-THF再結晶，以提 供純酮（1.62克，56%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO)： 2.74 (2H, br s), 3.21 (2H, br s), 7.43 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.60 (1H, d), 13.87 (1H，br s). 135880 -176- 200924762 (化合物202) 4-(3·亞曱基-2,3-二氩-1H-莽-5-基）-1Η-吡唑并[3,4.b]

於室溫下，將KHMDS (0.5M，在甲苯中，3.46毫升，i 73 毫莫耳）添加至Ph3PCH3Br (644毫克，18〇毫莫耳）在THF (15 Ο 毫升）中之懸浮液内。1小時後，在室溫下添加6-(1Η-峨唑并 [3,4-b]p比咬-4-基）-2,3-二氫-1H-雖-1-酉同（257毫克，1〇3毫莫耳）。1 小時後，添加MeOH (2毫升），接著不久為飽和碳酸氫鈉水 溶液。將混合物以醋酸乙酯萃取兩次，然後，使合併之有 機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。管柱層析（1/2石 油醚/醋酸乙酯），獲得產物（150毫克，59%)，為白色固體。 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ： 2.10-2.13 (2H, m), 2.27-2.30 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.84 (1H, t), 6.59 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.15 (1H, s), © 7.47 (1H, s), 7.77 (1H, d).

(6-(lH-p比唑并[3,4-b]吡啶-4-基)·2,3·二氫-in-茚_i_基）甲醇 於4-(3-亞曱基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-ih-吡唑并[3,4七>比啶（86 毫克’ 0.348毫莫耳）在THF (2.5毫升）中之溶液内，添加9-BBN (0.5M，在THF中’ 1.39毫升’ 0.696毫莫耳），歷經3分鐘，伴 135880 -177· 200924762 隨著冰浴冷卻，獲得淡黃色溶液。5分鐘後，移除冷浴。 3小時後，於室溫下，添加1MNa0H(1毫升），接著為3〇% 過氧化氫水溶液(0.4毫升）。15分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉 水溶液，並以醋酸乙酯萃取混合物兩次。使合併之有機物 質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使殘留物藉由Fracti〇nlynx HPLC純化法純化，並使溶離份通過重碳酸鹽spE藥筒。濃 縮獲得醇（36毫克，39%)，為白色固體。 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ： 1.82-1.84 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.84-3.01 (2H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.57-3.69 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, d), 13.75 (1H, br s). 下表9係描述關於一般藉由類似實例8中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 表9 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^•NMR 202 248.13 3.26 (DMSO, 400 MHz) 2.07-2.12 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.84 (1H, s), 6.59 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.77 (1H, d). 203 266.09 2.48 (DMSO, 400 MHz) 1.88-1.94 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.31-3.35 (1H, m), 3.57-3.69 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, d).13.89 (1H, s). 實例9 : 2-(3-(3-氣基·1Η·峨唑并[3,4-b]吡啶-4_基）苯基）-2-甲基丁 1-胺（化合物2〇4)之製備

135880 -178- 200924762

[A] · 3-氯基-4-碘基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶之製備 使4-碘基_iH-吡唑并[3,4_b>比啶（1克，4·081毫莫耳）與Ncs (653_9毫克，4.897毫莫耳）溶解/懸浮於無水CH3CN (2〇毫升） 中’並回流過夜（當溫度達到回流點時，物質溶解，獲得稍 微混濁溶液）。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮， 而得暗黃色固體。使此物質於EtOAc (〜300毫升）與鹽水之間 作分液處理。將有機層以鹽水（1 x 5〇毫升）、飽和Na2S2〇3 X 50毫升）及鹽水（1 x 5〇毫升）洗滌，接著以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮，而得黃色固體。使所形成之固體 藉管柱層析純化（25% EtOAc在DCM中，〜1〇〇毫升矽膠），獲 得白色固體（641毫克，56%產率）。 1H NMR (400.0 MHz, DMSO ： 7.88 (1H, d), 8.23 (1H, d).

[B]-第二-丁基2-(3-(3-氯基_iH-p比唾并[3,4_b]峨咬_4_基）苯 基）-2-甲基胺基甲酸丁酯之製備 將3-氯基-4-硤基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶（1〇〇毫克，〇 3578毫莫 耳）、第二-丁基2-甲基_2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2- 基）苯基）胺基曱酸丁酯（139.3毫克，〇 3578毫莫耳）、Na2C〇3 135880 -179- 200924762 (536.5 微升，2M，1073 毫莫耳）及 pd(pph3)4 (41 35 毫克，〇 〇3578 毫莫耳）置於微波管件中，並添加二氧陸圜（1毫升）^將所 形成之懸浮液於15(TC下，在微波（使用1〇分鐘爬升及氮冷 卻）中授拌45分鐘。使反應混合物於Et〇Ac與鹽水之間作分 液處理。將水層以EtOAc (3 X 20毫升）萃取，且使合併之有 機物質以Na〗SO4脫水乾燦’過濾’及在減壓下濃縮，而得 暗黃色膠質。使此物質藉管柱層析純化（35% Et〇Ac在己烷 0 中，裝填於DCM中，〜75毫升矽膠），獲得微黃色膠質（68.4 毫克，46%產率）。

[C] - 2-(3-(3-氣基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯基）_2_曱基丁 Ο -1-胺（化合物204)之製備 使第三-丁基2-(3-(3-氯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶斗基）苯基）_2_ 甲基胺基甲酸丁|旨（60毫克’ 〇鳩毫莫耳）溶於無水職（2 毫升）中，並在冰浴中冷卻。慢慢逐滴添加TFA(2毫升），並 將所形成之物質在（TC下攪拌〜25分鐘，且在室溫下〜必分 鐘。使反應混合物在減壓下濃縮，並於Et〇Ac與飽和Na2C〇3 之間作分液處理。將水層以Et0Ac (3 χ 1〇毫升）萃取，且使 合併之有機物質以N^SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮，而得微黃色膠質。使所形成之混合物藉管柱層析純化 135880 1〇Λ 200924762 (9% MeOH/l% NH4OH在DCM中，~50毫升矽膠），獲得白色固 體（25.2毫克，55%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO) ： 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H)及 8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 下表10係描述關於一般藉由類似實例9中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。

# M+1 (發現值） RT (分鐘） XH-NMR 204 315.1 2.27 lB. NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H)，7.40-7.51 (m, 4H)及 8.62 (d，J = 4.6 Hz, 1H) ppm 205 295 3.35 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.62-1.65 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 8.63 (d, 1H) &14.00(bs，lH，NH)ppm 206 343.02 2.57 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.62 (d, 1H), 7.55-7.44 (m，4H)，7.23 (d，1H)，3.73-3.66 (m，2H)，3.46-3.19 (遮蔽 之信號，4H)，2.72 (s，2H)，2.09-2.06 (m，2H)及 1.88-1.81 (m, 2H) ppm 207 327 3.13 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.75-1.82 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (s, 2H)，7.05 (s，1H), 7.08 (s, 1H)，7.21-7.22 (m，2H)及8.60 (d, 1H) ppm 208 373 2.77 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.65 (t, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.55 (dd, 1H), 1.76-1.82 (m, 3H), 2.64 (d, 1H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 3.44 (t, 2H), 4.51 (bs, 1H, OH), 7.19-7.31 (m，4H)及8.59 (d, 1H) ppm 209 357.04 2.73 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.81-1.85 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.67-3.70 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.30 (s, 2H) 及8·61 (d, 1H) ppm 135880 -181 - 200924762 # M+1 (發現值） RT (分鐘） XH-NMR 210 357.05 3.5 'H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 0.77 (t, 3H), 1.02 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.77 (t, 2H)，3.14 (d，2H)，3.33 (遮蔽之信號，2H), 7.23 (d, 1H)， 7.40 (s，2H)，7.43 (s，1H)及8.60 (d, 1H) ppm 211 341.1 3.32 1H (DMSO) 1.25 (3H, t), 1.76-1.82 (1H, m), 1.97-2.03 (1H, m), 2.16-2.35 (4H, m), 2.69 (2H, q), 2.82 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.25 (1H, s), 8.60 (1H, d). 255 330.96 3.02 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.75-1.84 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.16-2.34 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H)，7.12 (s, 1H)，7.25-7.28 (m, 2H)及8.64 (d, 1H) ppm 256 343.1 3.34 *H NMR (400.0 MHz, CDC13) d 0.78 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.86 (dd, 1H), 2.75-2.81 (m, 3H), 3.03 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.62 (d，1H)及 11.85 (bs，1H, NH) ppm 257 361 2.82 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.81-1.87 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 3.42 (dd, J = 2.5, 20.2 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 3.6, 16.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (dd，J = 9.5, 11.3 Hz, 3H)及8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 258 333 3.27 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.64 (t, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.55 (dd, 1H), 1.78 (dd, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H)及 8.63 (d，J = 4.6 Hz, 1H) ppm 259 309.1 3.48 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.01-2.09 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 4H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J =4.6 Hz，1H)及 14.01 (bs，1H, NH) ppm 260 313.1 2.93 lH NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.76-1.84 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 1.3, 6.5 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m，1H)及8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 261 375 3 (400 MHz, DMSO) 1.76-1.83 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.15-2.30 (4H, m), 2.84 (2H, s), 7.03-7.08 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 8.61 (1H, d).

實例10 : 2-曱基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯基） 丁 -1_胺（化合物212)之製備 135880 182- 200924762

[A] · 1-(2-襄基-4-块基p比咬-3-基）乙醇之製備 使二-異-丙基胺（1.6^3克，2.267毫升，16.〇4毫莫耳）溶於無 水THF (12毫升）中，並冷卻至_70°C。慢慢逐滴添加n_BuLi (6.140毫升，2_5M，15.35毫莫耳），保持溫度低於_6〇〇c，並 將所形成之混合物在0 C下授掉~2分鐘，且再冷卻至-7〇°c。 慢慢逐滴添加2-氟基-3-碘基吡啶（3.11克，13.95毫莫耳）在無 水THF (9毫升）中之溶液。將此溶液於_7〇。(：下攪拌〜1小時45 分鐘，並慢慢逐滴添加乙醛（3.073克，3.915毫升，69.75毫莫 耳），歷經〜20分鐘。將所形成之混合物於_7〇°C下攪拌〜1小 時。於-70°C下，藉由添加水（〜12毫升）使反應淬滅。使所形 成之混合物以EtOAc分配，且將水層以EtOAc (3 X 50毫升）萃 取。使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮，而得橘色/褐色油。使所形成之混合物藉管柱層 析純化（30% EtOAc在己烷中，〜300毫升矽膠），獲得淡黃色 黏稠膠質（3.3412克，90%產率）。

135880 -183- 200924762 [B] - 1-0氟基-4-碘基吡啶_3_基）乙酮之製備 使H2-氟基-4-蛾基吡啶_3_基）乙醇（3 25克，12 17毫莫耳）溶 於無水甲苯（40毫升）中，並以一份添加Μη〇2(12·45克，121.7 毫莫耳）。將所形成之懸浮液於回流下攪拌95分鐘。使反應 机口物冷卻至室溫，且經過矽藻土過濾，以段〇 大量地洗 滌。使濾液在減壓下濃縮，而得橘色/褐色油。使此物質再 溶於DCM中，及抽真空下降至矽膠（〜3〇毫升）上。使所形成

之固體藉管柱層析純化（15% &〇八(：在己烷中，〜3〇〇毫升矽 膠）獲得淡買色油，其係在冰浴中冷卻時固化，獲得淡黃 色固體（1,92克，60%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO ：

2-57 (3H, s), 7.95 (1H, d), 8.03 (1H, d).

N

[C] - 4-碘基-3-甲基-1H-吡唑并[认別吡啶之製備 於耐壓官中，使1_(2_氟基-4-碘基吡啶-3-基）乙酮（1.9克， 〇 7.169毫莫耳）溶於無水THF (8毫升）中，並慢慢逐滴添加耕 (15.77毫升’ 1M，15.77毫莫耳）。將所形成之黃色不透明懸 >予液在90 C下攪拌〜45分鐘。使反應物冷卻至室溫，且於 EtOAc與飽和Nk eh之間作分液處理。將水層以&〇知（3 χ 5〇 笔升）萃取，及使合併之有機物質以Ν%8〇4脫水乾燥，過濾， 並在減壓下濃縮，而得淡褐色固體。將此物質以醚研製， 音振，及過濾。將所收集之固體進—步以醚（3 χ 5毫升）與 戊烧(3 X 5毫升）洗務，獲得褐色粉末。使所形成之固體藉 135880 -184· 200924762 管柱層析純化（60% CH3 CN在水中，〜200毫升R-Ρ矽膠），獲 得灰白色固體。使此物質再溶於EtOAc/MeOH中’以Na2S〇4 脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮，而得淡黃色固體。將 此物質使用超音波浴，在戊烷中研製，並藉過濾收集。將 所收集之固體以戊烷（3 X 5毫升）洗滌，獲得鮭魚-粉紅色粉 末（532.3毫克，29%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO ： 2.61 (3H, s), 7.64 (1H, d), 8.04 (1H, d).

[〇]-第二-丁基2-甲基-2-(3-(3-曱基-lH-p比嗤并[3,4-b>比咬-4-基）苯基）胺基甲酸丁酯之製備 將4-碘基-3-曱基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶（15〇毫克，0.5790毫莫 耳）、第二-丁基2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜-2- 基）苯基）胺基曱酸丁酯（225.4毫克，0·5790毫莫耳）、Na2C〇3 (868.5 彳政升，2M，1.737 毫莫耳）及 pd(pph3)4 (66.91 毫克，0.05790 耄莫耳）置於微波管件中，並添加二氧陸圜（1.5〇〇毫升）。將 所形成之懸浮液於15CTC下，在微波（使用1〇分鐘爬升及氮 冷郃）中攪拌45分鐘。使反應混合物於Et〇Ac與鹽水之間作 分液處理。將水層以Et〇Ac (3 x 2〇毫升）萃取，且使合併之 有機物質以Nas S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而 知頁色膠質。使混合物藉管柱層析純化（75% Et〇Ac在己烷 中，〜75毫升矽膠），獲得微黃色膠質（2〇3毫克，89%產率）。 135880 -185. 200924762

[E] - 2-曱基-2-(3-(3-甲基 _ -1-胺化合物212之製備 -1H-吡唑并[3,4_b]吡啶斗基）笨基）丁

必”叹开IA4-b>比咬_4-基） 0.3473毫莫耳）溶於無水DCM 苯基）胺基甲酸丁酯（137毫克， / π 抵不UUVi (2毫升）中，並在冰浴中冷卻。慢慢逐滴添加tfa 口毫升）， 且將所形成之溶液在(TC下攪拌〜3〇分鐘，及在室溫下〜％分 鐘。使反應混合物在減壓下濃、縮，獲得淡褐色膠質。使此 物質於EtOAc與飽和Na2 C〇3之間作分液處理。將水層以段⑽ (3 X 20毫升）萃取，且使合併之有機物質以脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮，而得淡黃色膠質。使此物質再溶 於EtOAc中（並非完全可溶於DCM中），及抽真空下降至矽膠 ◎ (~ι〇毫升）上。使所形成之固體藉管柱層析純化（9%Me〇H在 DCM中，1% NH4〇H，〜75毫升矽膠），獲得灰白色固體⑺* 毫克，77%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO) ： 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 14H), l.〇7 (s, 〇.5H), 1.26 (s，4.5H)，1.55 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H)，1.76-1.80 (m，1H)，2.16 (s 3H), 2.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4>8 Hz, 1H), 7.35 (dt, J =7.1,2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 8.49 (d，J = 4.7 Hz, 1H)及 13.4 (br s，1H) ppm. 下表11係描述關於一般藉由類似實例l〇中所概述途徑製 135880 -186- 200924762 成之某些舉例化合物之數據。 表11

# M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 212 295.2 2.77 'Η NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 14H), 1.07 (s, 0.5H), 1.26 (s, 4.5H), 1.55 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (dt, J =7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H)，8.49 (d, J = 4.7 Hz，1H)及 13.4 (br s, 1H) ppm. 262 311 2.19 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.45 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 3H), 2.84 (s, 2H)，2.24-2.19 (m，7H)及2.02-1.80 (m，2H) ppm 263 325 2.27 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.45 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.16 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.82-1.77 (m，1H)及0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm 264 309.1 2.98 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 3H), 1.55 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H)及 13.5 (s, 1H) ppm. 265 307.1 2.87 lH NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.72-0.76 (m, 2H), 0.79-0.82 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 3H), 2.38 (d, 3H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)，8.46-8.48 (m，1H)及 13.38 (bs, 1H, NH) ppm. 266 321.1 3.09 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.60-0.70 (m, 5H), 0.82-0.86 (m, 2H), 1.28 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.55 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 4H), 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H)及 13.3(s, lH)ppm. 267 337 2.33 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H)及0.76-0.72 (m, 2H) ppm 268 319.2 2.92 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.74-0.80 (m, 6H), 0.88-0.93 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H)，8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 13.29 (bs, 1H, NH) ppm· 135880 -187- 200924762 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 269 265 1.96 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.34 (br s, 1H), 8.49 (d, J =4.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H)，0.91-0.84 (m，2H)及0.76-0.72 (m, 2H) PPm 270 253 1.85 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 13.45 (br s, 1H), 8.49 (d, J =4.6 Hz, 1H), 7.66-7.29 (m, 4H), 7.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.81 (s，2H), 3.24 (s, 2H)，2.60 (q，J = 7.5 Hz, 2H)及0_88 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm 實例11 : 2-甲基-2-(3-(3-(三氟甲基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基） 苯基）丁 ·1_胺（化合物213)之製備

使二-異-丙基胺（260.9毫克，364.4微升，2.578毫莫耳）溶於 無水THF (1.900毫升）中，並冷卻至_7(rc。慢慢逐滴添加n BuU (986.4微升，2.5M，2.466毫莫耳），並將所形成之混合物在〇 C下攪拌~2分鐘，且再冷卻至_7(rc。慢慢逐滴添加2氟基各 碘-吡啶（500毫克，2.242毫莫耳）在無水THF (1 4〇〇毫升）中之 溶液，並將所形成之物質於·7〇°c下攪拌〜2.5小時。經由套 官添加2,2,2-三氟乙醛（沸點為一2〇χ：)，且將所形成之混合物 135880 -188- 200924762 於-70°C下攪拌〜1.5小時。在_7(TC下，藉由迅速添加水（〜2毫 升）使反應淬滅，並使所形成之混合物以EtOAc分配。將水 相以EtOAc (3 X 20毫升）萃取，且使合併之有機物質以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮，而得可移動之淡褐色 油（581.7毫克）。使所形成之混合物藉管柱層析純化（5% KOAc在DCM中’〜1〇〇毫升矽膠，裝填於DCM中），獲得微 黃色膠質，其係於高真空下固化，獲得淡黃色固體（225.2毫 克，31%產率）。

〇 [B] - 2,2,2-三氟_1·(2-氟基-4-块基!τ比啶·3_基）乙嗣之製備 使2,2,2-三氟-1-(2-氟基-4-碘基-3-毗啶基）乙醇（216.5毫克， 0.6744毫莫耳）溶於無水phMe (5毫升）中’並以一份添加Mn02 (689.8毫克，6.744毫莫耳）。將所形成之懸浮液於回流下·授 拌~35分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且經過矽藻土過渡。 將矽藻土以EtOAc大量地洗滌，及使合併之濾液在減壓下濃 縮’獲得黃色/橘色膠質。使所形成之混合物藉管柱層析純 化（10% EtOAc在己烷中，〜1〇〇毫升矽膠），獲得微黃色可移 動之油狀物（106.8毫克，50%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO ： 8.16 (1H, d), 8.24 (1H, d).

[C] - 4-块基-3-(三氟曱基)-1H-p比唾并[3,4-b]n比咬之製備 使2,2,2-三氟-1-(2-氟基-4-碘基_3-吡啶基）乙酮（1.0717克，3.360 135880 -189- 200924762 *莫耳）溶於無水二氧陸圜（10毫升）中，並以一份添加肼單 水合物（504.6毫克，490.4微升，10.08毫莫耳）。將所形成之 此&物在90 C下授拌〜數分鐘，使其冷卻至室溫，並於段〇八^ 與鹽水之間作分液處理。將水層以EtOAc (3 X 50毫升）萃取， 且使合併之有機物質以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮’而得鮮明黃色固體。使所形成之固體藉管柱層析 純化（30% EtOAc在己烷中，〜200毫升矽膠），獲得灰白色固 Ο 體(801.4毫克，76%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO： 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, d), 14.85 (1H, br s).

[D]

[D] - 4.碘基_3_(三氟甲基)小三苯曱基-lH-u比唑并[3,4.b>比啶 之製備 使4-埃基-3-(三氟曱基）_ih-吡唑并[5,4七]吡咬（1〇〇毫克， 0.3195宅莫耳）溶於無水dmF (1毫升）中，並在冰浴中冷卻。 以一份添加氫化鈉（14.06毫克，0.3515毫莫耳），且將所形成 之混合物在〇。〇下授拌〜15分鐘。以一份添加三苯曱基氣 (93.53毫克，0.3355毫莫耳），及將所形成之淡黃色溶液在室 溫下攪拌〜2小時’在此段時間内’其為淡黃色黏稠懸浮液。 使此物質在減壓下濃縮，以移除DMF，獲得乳黃色固體/ 膠質。使此物質於EtOAc與鹽水之間作分液處理。將有機層 以鹽水（3 X 2毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減 135880 -190- 200924762 壓下濃縮，而得乳黃色固體（1863毫克）。使所形成之固體 藉管柱層析純化（5_10% Et0Ac在己烷中，~75毫升矽膠），獲 付白色固體（164.3毫克，93%產率）。 1H NMR (400.0 MHz, DMSO ： 7.21 (6H, m), 7.32 (9H, m), 7.93 (1H, d), 8.00 (1H, d).

[E] ·第三-丁基2-甲基.2-(3-(3-(三氟甲基）小三苯甲基_1H-P比 吨并[3,4-b>比咬·4-基）苯基）胺基甲酸丁酯之製備 使4-埃基各(三氟甲基）_；[_三苯甲基_1Η^唑并[3,4_b]吡啶 (135毫克，0.2431毫莫耳）與第三-丁基2_曱基_2_(3_(4,4,5,5_四曱 基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基）苯基）胺基曱酸丁酯（94·65毫克， ® 0.2431毫莫耳）溶於無水二氧陸圜（1毫升）中，並添加Na2 C〇3 (364.6微升，2M，0.7293毫莫耳）。使溶液脫氣（真空/氮循環 X 5)，添加 Pd[P(tBu)3]2 (12.42 毫克，0.02431 毫莫耳），並於 6〇 °c下攪拌過夜。使反應物冷卻至室溫，且於Et0Ac與飽和 Naa CO3之間作分液處理。將水層進一步以Et〇Ac (3 χ 1〇毫升） 萃取’並使合併之有機物質以N^sO4脫水乾燥，過遽，及 在減壓下濃縮’而得深紫色固體。使所形成之固體藉管柱 層析純化（15% EtOAc在己烷中，〜75毫升矽膠），獲得稍微褐 135880 -191 - 200924762 色膠質（164.7毫克，98%產率）。

[G] - 2-甲基-2·(3-(3_(三氟甲基)-iH-峨唑并[3,4钟比啶-4·基）苯 基）丁 -1-胺（化合物213)之製備 ❹ 使第三-丁基2-曱基-2-(3-(3-(三氟甲基）_ι_三苯甲基_1H_吡唑 并[3,4-b]p比σ定-4-基）苯基）胺基曱酸丁醋（148毫克，0.2142毫莫 耳）溶於無水DCM (2毫升）中’並在冰浴中冷卻。慢慢逐滴 添加三乙基矽烷（99.63毫克’ 136.9微升，0.8568毫莫耳），接 著為TFA (2毫升）。將所形成之混合物在〇°c下授拌〜1小時5〇 分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮，獲得淡褐色固體/膠質。 使此物質以醚與鹽水分配。將醚層以1M HC1 (2 X 1〇毫升）洗 ❹ 丨條’且以飽和NaHC03使合併之水層驗化，並以EtOAe X 10 宅升）卒取。使合併之EtOAc以Na〗SO4脫水乾燥，過減·，及 在減壓下濃縮，而得無色膠質（56.5毫克）。使此物質藉管柱 層析純化(4.5% MeOH/O.5% NH40H在DCM中，〜75毫升石夕膠， 裝填於DCM中），獲得白色粉末（15毫克，20%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO): 0.70 (t，J = 7.3 Hz, 3H)，1.31 (s，3H)，1 60 (dd，J = 7.2, 13.8 Hz，1H)，1.83 (dd，J = 7.2, 13.7 Hz，1H)，2.71 (d，J = 12 8

Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.4〇 (s, ih) 7.51-7.55 (m, 2H) A 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 135880 -192- 200924762 下表12係描述關於一般藉由類似實例11中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 表12

# M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 213 349.1 3.12 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 7.2, 13.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H)及8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 214 377.1 2.21 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.79-1.84 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.40 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.49-7.52 (m，2H)及8.69 (d，J = 4.5 Hz, 1H) ppm 215 361.1 3.3 1H (DMSO) 1.78-1.86 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.24-2.37 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.20 (2H, d), 7.12 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.58 (3H, bs, NH3), 8.72 (1H, d), 14.77 (1H, s, NH). 271 377.1 3.48 'H NMR (400.0 MHz, CDC13) d 0.76 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.58 (dt, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H), 2.74-2.77 (m, 3H), 2.99 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H)及8.68 (d，1H) ppm 272 375.1 3.5 1H (DMSO) 1.21 (3H, t), 1.75-1.82 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.11-2.27 (4H, m), 2.66 (2H, q), 2.79 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.64 (1H, d). 273 329.9 3.48 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.55-1.58 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 7.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 8.73 (d，J = 4.6 Hz，1H)及 14.78 (s，1H) PPm 274 365 3.25 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.79 (dd, J = 9.3, 19.7 Hz, 1H), 1.94-2.09 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H)及8.69 (d, J = 4.6 Hz，1H) ppm 275 391.06 2.98 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.76-1.83 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H)，2.39 (s, 3H)，2_68 (s, 2H), 3.12-3.42 (遮 蔽之信號，4H)，3.64-3.69 (m, 2H), 7.13 (s, 1H)，7.17 (s， 1H)，7.26-7.27 (m，1H)，7.29 (s，1H)及8.68 (d，1H) ppm 276 395.1 3 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.77-1.84 (m, 2H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 3.8, 16.5 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H)，7.30-7.33 (m, 2H)及8_71 (d，J = 4.6 Hz, 1H) ppm 135880 -193- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 277 367.1 3.47 NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.63 (t, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.52 (dd, 1H), 1.75 (dd, 1H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.82 (d, 1H)，7.14-7.18 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H)及8.70 (d，1H) ppm. 278 333.1 2.93 1H (DMSO) 0.95-1.00 (2H, m), 1.01-1.06 (2H, m), 3.12 (2H, s), 7.30 (1H, d), 7.37-7.42 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 7.74 (3H, bs, NH3), 8.74 (1H, d), 14.80 (1H, bs, NH). 279 343.1 3.63 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.97-2.07 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 4H), 7.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H)及 14.78 (bs，1H, NH) ppm 280 347.1 3.17 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.75-1.83 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20-7.28 (m，3H), 7.43-7.47 (m, 1H)及8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 281 335.05 3.04 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.74 (t, 3H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 2H), 7.23 (d，1H)，7.27 (s, 1H)，7.32 (t，2H)，7.45 (t，1H)及 8.67 (d, 1H) ppm 282 347.1 3.13 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.73-0.82 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.22-7.26 (m，2H)及8.65 (d，1H) ppm 284 365.1 2.8 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.70-1.73 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 3H), 3.12-3.19 (m, 5H), 7.21 (d，1H)，7.26-7.33 (m，3H), 7.45 (t，1H)及8.65 (d, 1H) ppm 285 379.1 2.93 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.28 (s, 3H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 7.24 (d, 1H)，7.29 (t，1H), 7.35 (s，1H)，7.46-7.48 (m, 2H)及8.68 (d， 1H) ppm 286 379.1 2.93 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.28 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 3.01-3.05 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H)及 8.68 (d, 1H) ppm 287 379.1 2.93 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.28 (s, 3H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 3.01-3.05 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.18-3.21 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H)，7.35 (s，1H)，7.46-7.48 (m, 2H)及8.69 (d, 1H) ppm 135880 -194- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 288 377.05 2.99 (DMSO, 400 MHz) 0.77 (3H, t), 2.02 (2H, q), 3.55 (1H, d), 3.70 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.42-7.44 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, s), 8.72 (1H, d), 14.75 (1H, br s). 289 424 4.12 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.74 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.55-7.17 (m, 11H), 4.44 (s, 2H), 3.59 (s, 2H) 及0.90 (s, 4H) ppm 290 334 3.11 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.74 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.49-7.23 (m, 5H)，4.70 (s, 1H), 3.57 (s, 2H)及 0.95-0.75 (m, 4H) ppm 291 348 3.31 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.75 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 3.52 (d，J = 5.4 Hz, 2H)，2.50-2.24 (m, 4H)及2.00-1.77 (m, 2H) ppm 292 391.11 3.12 (DMSO, 400 MHz) 0.76 (3H, t), 2.01 (2H, q), 2.41 (3H, s), 3.51 (2H, d), 3.68 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.72 (1H, d), 14.76 (1H, s). 293 367.14 2.49 (DMSO, 400 MHz) 0.71 (3H, t), 1.86-2.08 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.99 (2H, d), 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.30(1H, d), 8.71 (1H, d). 294 293 2.12 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.95 (br s，2H)及3.82 (s, 2H) ppm 295 401.1 3.14 (DMSO, 400 MHz) 1.92 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.69 (1H, d), 3.89 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.33,(1H, s), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.69 (1H, d), 14.74 (1H, br s). 296 (DMSO, 400 MHz) 0.79 (3H, t), 2.06 (2H, q), 2.40 (3H, s), 3.74 (1H, d), 3.90 (1H, d), 7.12 (br d), 7.21 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.29 (1H, s), 8.58 (1H, d), 10.03 (1H, br s). 297 351.07 2.38 Ή NMR (DMSO, 400 MHz) 2.40 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.34-4.37 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.29 (1H，s), 8.39 (1H，s，曱酉曼醋)，8.70 (1H, d). 298 389 2.71 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.95 (t，J = 7.2 Hz, 1H)及 1.85-0.71 (m, 13H) ppm 299 389 2.76 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H)，4.97 (br s, 2H)，3.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H)及 1.77-0.78 (m, 13H) ppm 135880 -195- 200924762

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 300 403 2.84 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 1.6, 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.85 (br s, 2H)，3.81 (t，J = 6.8 Hz, 1H)及 1.70-0.66 (m, 15H) ppm 307 347.03 2.4 1H (400 MHz, DMSO) 1.36-1.47 (1H, m), 1.68-1.76 (3H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.66 (1H, q), 3.16 (1H, q), 7.19 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.43 (1H, t), 8.63 (1H, d). 309 321 2.3 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 1.7, 6.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J =4.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.25 (br s, 2H), 1.40-1.31 (m，2H)及0.54 (t，J = 7_4 Hz, 3H) ppm 311 408 3.22 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.63-1.66 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.51 (s，1H), 7.55 (s，1H), 7.60 (s，1H)及8.72 (d，J = 4.6 Hz, 1H) ppm. 312 386 8.2 'H NMR (CD30D) ： 1.54-1.58 (2H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.38 (1H, d), 8.67-8.69 (1H, d). 313 370 10.02 314 391.04 2.46 (400 MHz, DMSO) 0.61 (3H, m), 1.21 (1H, br s), 1.59-1.68 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.20-4.01 (5H, m), 7.07-7.09 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.33 (1H, s), 8.56 (1H, s). 315 410 8.82 'H NMR (MeOD) 1.57-1.59 (6H, m), 1.78-1.80 (4H, m), 7.27-7.28 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.54-7.55 (1H, d), 8.69-8.70 (1H, d), 316 415 3.43 'H NMR (MeOD) ： 1.26-1.28 (6H, s), 1.54-1.57 (2H, m), 1.75-1.84 (4H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, s), 8.67-8.68 (1H, d). 317 414 7.39 'H NMR (MeOD) ： 1.26 (6H, s), 1.54-1.57 (2H, m), 1.75-1.83 (4H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.38 (1H, s), 8.61-8.62 (1H, d). 318 350 3.34 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.79 (br s, 1H), 8.67 (d, J =4.6 Hz, 1H), 7.47-7.21 (m, 5H), 3.50 (dd, J = 10.5, 16.5 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 7.4, 13_8 Hz, 1H)，1.23 (s, 3H)及0.62 (t，J = 7.4 Hz，3H) ppm 324 345 3.6 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.80 (br s, 1H), 8.72 (d, J =4.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)及 1.71 (s, 6H) ppm 135880 • 196- 200924762 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 329 386 2.9 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.51-1.54 (m, 2H), 1.76-1.80 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H, NH), 7.29 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (s, 1H, NH)及8.52-8.53 (m, 1H) ppm. 實例12 1-(3-(3-胺基丙基)-5-(3-(三氟曱基）·1Η·峨唑并[3,4-b械啶 -4-基）苯基）環丙烷甲腈（化合物283)之製備

1- (3,5-二溴苯基）環丙烷·ι·甲腈之製備 於室溫下，將氫化鈉（1.601克，40.02毫莫耳）分次添加至 2- (3,5-二溴苯基）乙腈(5.0克，18.19毫莫耳）在DMSO (40毫升） 中之溶液内，歷經10分鐘。將反應物在室溫下授拌分鐘， 然後在冰浴中冷卻’同時逐滴添加1>2_二溴乙烷（3·588克， 1.646毫升，19.10毫莫耳）。接著，使反應物溫熱至室溫，並 攪拌過夜。添加水（100毫升），且以醋酸乙酯/甲苯（3 χ 15〇 Ο 毫升’ 2:1)萃取混合物。合併有機物質，以1Μ HC1、水及鹽 水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶 劑。使粗產物於矽膠上純化（相關物件，12〇克），以12〇% EtOAc:石油醚溶離，獲得溴苯基）環丙烷小曱腈， 為淡黃色固體（4.56克，83%)。

Br

1K3-溴基-S-曱醯基苯基)環丙烷小曱腈之製備 135880 -197- 200924762 於氮氣下，將 THF 中之 iPrMgCl.LiCl (5.429 毫升，14%w/v，5.233 毫莫耳）置於經烘箱乾燥之3頸燒瓶中。使燒瓶冷卻至-20 °C，並以一份添加1-(3,5-二溴苯基）環丙烷-1-甲腈（1.5克，4.984 宅莫耳）。使溫度在_20與-10 C之間保持90分鐘。然後添加 DMF (400.7毫克，424.5微升，5.482毫莫耳），且使反應物溫 熱至室溫過夜。添加NH4C1 (飽和水溶液），接著為醋酸乙酯 與水。將混合物以醋酸乙酯萃取三次，使合併之有機物質 以MgS〇4脫水乾燥’及在減壓下移除溶劑。使粗產物於矽膠 上純化（相關物件’ 24克），以2-30% EtOAc :石油醚溶離，獲 仔1-(3->臭基-5-曱酿基本基）¾丙坑-1-甲赌，為白色固體（1.037 克，83%)。

丙·2_烯酸(E)-3-[3-溴基-5-(1-氰基環丙基）苯基]酯之製備 〇 於（2_曱氧基-2-酮基-乙基）-三苯基臭化鱗（1.502克，3.618毫 莫耳）在THF (15毫升）中之懸浮液内，在氮氣及室溫下，逐 滴添加THF中之LHMDS (3.358毫升，1M，3.358毫莫耳）。將 混合物攪拌10分鐘，然後冷卻至_25t。使1-(3-溴基-5-曱醯基 笨基）環丙烷-1-甲腈（500毫克，1.999毫莫耳）溶於1毫升THF 中，並添加至反應物中。使反應物溫熱至室溫，歷經丨小時。 以MeOH (2毫升）使反應淬滅，接著於醋酸乙酯與鹽水之間 作分液處理。將水溶液以醋酸乙酯萃取，且脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上純化（相關物件，24克）， 135880 -198- 200924762 以1-20% EtOAc :石油醚溶離，獲得⑻_3_[3_溴基_5_(1_氰基環丙 基）苯基]1 -2-烯酸曱酯’為黃色固體（594毫克，97%)。

1-[3-溴基-5·(3-經丙基）苯基]環丙烧.ι_甲腈之製備 於THF (15毫升）中之(Ε)-3-[3-溴基_5·(1_氰基環丙基）苯基]丙

❹ -2-烯酸甲酯（590毫克，1.927毫莫耳）内，在〇t下添加硼氫化 鋰（125.9耄克，5.781毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並攪 拌過仗。添加HC1 (2M，水溶液），且將反應物攪拌5分鐘， 直到起/包/肖退為止。添加NaHC〇3 (飽和水溶液），並以醋酸 乙酯萃取混合物三次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以

MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。使粗產物於 矽膠上純化（相關物件，40克），以1〇_8〇% Et〇Ac :石油醚溶 離，獲得H3-溴基-5-(3-羥丙基）苯基]環丙烷小甲腈，為黃色 油（64毫克，67%)。

-丁酯 Ν·[3·[3-溴基-5-(1-氰基環丙基）苯基]丙基]胺基曱酸第 之製備 於H3-溴基-5-(3-羥丙基）苯基]環丙烷小曱腈（364毫克， 1.299毫莫耳）與三乙胺（394·3毫克，543 1微升，3別7毫莫耳） 135880 -199- 200924762 在DCM (6毫升）中之溶液内，在(TC下逐滴添加MsCl (223.1毫 克，150.7微升，1.948毫莫耳）。將反應混合物在〇°C下授拌 30分鐘，然後倒入5毫升水中。以醋酸乙酯萃取混合物三 次’將合併之有機物質以水與鹽水洗滌，接著以MgS04脫水 乾燥’過滤’及在減壓下移除溶劑。將此粗製混合物使用 於下一步驟。 於粗製甲烧績酸酯在DMF中之溶液（3毫升）内，添加疊氮 ❹ 化鈉（101.4毫克’ 1.559毫莫耳p將混合物在8〇。〇下攪拌i小 時，使其冷卻’然後倒入水中。以醋酸乙酯萃取混合物三 次’將合併之有機物質以水與鹽水洗滌，接著以MgS〇4脫水 乾燥，過濾’及在減壓下移除溶劑，並未完全濃縮。將粗 製物取至下一步驟。 在室溫下，於1-[3-(3-疊氮基丙基）-5-漠苯基]環丙烷小曱腈 (396毫克，1.298毫莫耳）在THF (5毫升）與水(〇.5毫升）中之溶 液内，添加PPh3 (347.3毫克，1.324毫莫耳）。攪拌24小時。 Q 使反應物在減壓下濃縮，並直接取至下一步驟。使殘留物 再溶於二氧陸園（12毫升）與水(4毫升）中，且在室溫下添加 碳酸鉀（179.4毫克，1.298毫莫耳），接著為二碳酸二_第三_ 丁酯（283.3毫克，1.298毫莫耳）。將反應物攪拌i小時。在減 壓下移除二氧陸圜，並以醋酸乙酯萃取水相三次。將合併 之有機物質以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 在減壓下移除溶劑。使粗產物於矽膠上純化（相關物件，24 克）以2.5-50% EtOAc .石油醚溶離，獲得n_[3_[3_漠基_5-(1_ 氰基環丙基）苯基]丙基]胺基甲酸第三_ 丁酯，為無色油（315 135880 •200- 200924762 毫克，64%，歷經4個步驟）。 。、〆。

N-[3-[3_(l-氰基環丙基)·5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） W 苯基]丙基]胺基甲酸第三丁酯之製備 使N-[3-[3-溴基-5-(1-氰基環丙基）苯基]丙基]胺基甲酸第三_ 丁酿（315毫克’ 0.8305毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中，並 添加雙（品吶可基）二硼（253.1毫克，0.9966毫莫耳），接著為 醋酸鉀（244.6毫克’ 2.492毫莫耳）。使反應混合物脫氣，且 充填氮5次，然後添加Pd(dppf)C12.DCM (33.91毫克，0.04152毫 莫耳）。使反應物在90°C下回流4小時，接著使其冷卻，並 q 以醋酸乙酯稀釋。將有機物質以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。使粗產物於矽膠上純化（相 關物件，24克），以2.5-40% EtOAc:石油醚溶離，獲得n-[3-[3-(1_ 氰基環丙基）-5-(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基]丙 基]胺基甲酸第三-丁酯’為白色泡沫物（25〇毫克，71%)。 135880 -201 - 200924762

Y 3-(3-(1-氰基環丙基）_5·(3-(三氟曱基）小三苯曱基_1Η吡唑并 ❹ [3,4-b]p比啶·4-基）苯基）丙基胺基甲酸第三_丁酯之製備 使N-[3-[3-(l-氰基環丙基）_5_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園 -2-基）苯基]丙基]胺基曱酸第三_丁酯（5〇毫克，〇 1173毫莫耳） 溶於二氧陸圜（2毫升）中，並添加4_硬基_3 (三氟甲基η•三苯 曱基-峨唑并[5,4-b]吡啶（65.14毫克，〇.1173毫莫耳），接著為碳 酸鈉（176.0微升，2M，0.3519毫莫耳）。使反應混合物脫氣， 並充填氮5次，然後添加pd[P(tBu)3]2 (8 994毫克，〇 〇176〇毫莫 耳），且將反應物在60°C下加熱過夜。於冷卻後，添加水與 Q 醋酸乙酯。以醋酸乙酯萃取水層三次，將合併之有機物質 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶 劑。使粗產物於矽膠上純化（相關物件，12克），以25 5〇% EtOAc :石油醚溶離，獲得3_(3_(1_氰基環丙基）_5_(3 (三氟曱 基）-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶斗基）苯基）丙基胺基曱 酸第三-丁醋’為黏稠油毫克，84%)。 135880 -202- 200924762

1-(3-(3-胺基丙基)-5-(3_(三氟曱基）_1Η·峨唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯 基）環丙烷甲腈之製備 使3-(3-(1-氰基環丙基）-5-(3-(三氟甲基）-1-三苯曱基—1H-P比唑 并[3’4-b]吡啶-4-基）苯基）丙基胺基甲酸第三-丁酯（72毫克， 0.09893毫莫耳）溶於DCM(3毫升）中，並冷卻至(TC。添加三 乙基石夕烧(46.01宅克，63.20微升，0.3957毫莫耳），接著為tfa (0.5毫升）。將反應物在〇°c下授拌1小時，然後在減壓下移 除溶劑。使粗產物溶於DMSO中，且藉由FractionLynx純化。 使溶離份通過重碳酸鹽藥筒，獲得自由態驗，及康乾，獲 得1-(3-(3-胺基丙基）-5-(3-(三氟曱基）-iH-吡唑并[3，4-bM。定-4- 基）苯基）環丙烷曱腈，為白色固體（22毫克，57%)。 ]H NMR (400.0 MHz, DMSO) dl.53-1.59 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.20-7 29 (m 2H)及 8.54-8.58 (m, 1H) ppm. 下表13係描述關於一般藉由類似實例12中所概述途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 135880 -203- 200924762 表13 # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 283 386.1 2.8 NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.53-1.59 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 7.08-7.17 (m，2H)，7.20-7.29 (m，2H)及8.54-8.58 (m, 1H) ppm 301 318.1 2.55 Ή NMR (400.0 MHz, MeOH) d 1.62-1.65 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.08 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)及8.61 (d, 1H) ppm. 302 346.1 2.65 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.67-2.74 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.25 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.32 (m, 2H)及8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 303 373.1 3.15 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.54-1.57 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.71 (bs, 1H, OH), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 14,80 (bs, 1H， NH) ppm. 304 372.1 2.29 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.55-1.58 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 2H), 7.21-7.22 (m, 2H)，7.25 (s, 1H)，7.30 (d, J = 1·4 Hz, 1H)及 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm

實例13 (3-(3-(3-(三氟曱基）-1Η_吡唑并[3,4-b]吡啶-4_基）苯基）環 氧丙烷-3-基）曱胺（化合物305)之製備

2-(亞環氧丙烷-3-基）醋酸乙酯之製備 於環氧丙烷-3-酮（500毫克，6.938毫莫耳）在DCM (15.00毫 升）中之溶液内，在0°C下添加2-三苯基亞正膦基醋酸乙酯 (2.659克，7.632毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫，並攪拌15分 鐘。然後，使反應混合物經過矽膠墊過濾（以30% EtOAc :石 油醚洗滌）。及在減壓下移除溶劑，獲得2-(亞環氧丙烷-3- 135880 •204- 200924762 基）醋酸乙酯，為無色黏稠油（815毫克，79%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13)： 1.29 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.32-5.34 (m, 2H), 5.52-5.54 (m, 2H), 5.64-5.66 (m, 1H) ppm.

2-[3-(3-溴苯基）環氧丙烷-3_基]醋酸乙酯之製備 ❹ 於[汕(《^)〇]2 (171.3毫克，0.3518毫莫耳）在30毫升二氧陸 圜中之溶液内，添加KOH水溶液（6.097毫升，1.5M，9.145毫 莫耳）’接著為2-(亞環氧丙烧-3-基）醋酸乙酯（1克，7.035毫莫 耳）與（3-溴苯基）二羥基硼烷(2.119克，10.55毫莫耳）在1〇毫升 二氧陸圜中之溶液。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後 添加另外之（3-溴苯基）二羥基硼烷(7〇6毫克，〇.5當量），並將 反應物攪拌過夜。添加鹽水，且以醋酸乙酯萃取水層兩次。 將合併之有機物質以鹽水洗滌’接著脫水乾燥，過濾，及 〇 在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上純化（相關物件，80克）， 以1-20% EtOAc :石油醚溶離，獲得2_[3_(3_溴苯基）環氧丙烷_3 基]醋酸乙酯，為黃色油（1.5〇克，71%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.15 (t, 3H), 3.13 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.86 (d,B2H)，5.00 (d，2H), 7.19-7.42 (m, 4H) ppm.

2-[3·(3-溴苯基)環氧丙烷.3_基]醋酸之製備 135880 -205- 200924762 使2-[3-(3-漠本基）％_氧丙烧-3-基]醋酸乙g旨（1.5克，4.513毫莫 耳）>谷於MeOH (25 ^:升）中’並冷卻至〇。匚。添加Na〇H (9.026 毫升，1M，9.026宅莫耳），且使反應物溫熱至室溫過夜。 於減壓下移除溶劑’及以2當量之HC1 (1M溶液，9.026毫升） 使洛液中和’並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以鹽 水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑， ❹ 獲付2-[3-(3->臭本基）環氧丙院_3_基]醋酸，為黏稠黃色油（us? 克，95%)。 4.99 (d, 2H)， (m, 1H) ppm. ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： 3.18 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 7.Π-7.14 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.41-7.43

N-[[3-(3-漠笨基）環氧丙烷·3.基]曱基]胺基甲酸第三-丁酯之製備 使2-[3-(3-溴苯基）環氧丙烷_3-基]醋酸（84〇毫克，2 789毫莫 〇 耳）溶於第三-丁醇（8毫升）中，並添加三乙胺（310.5毫克， 427.7微升，3.068毫莫耳），接著為疊氮化二笨基磷醯（8443 毫克，661.2微升，3.068毫莫耳）。在8(rc下加熱4小時。使 反應物冷卻，及在減壓下移除溶劑。添加醋酸乙酯，並將 有機層以5%檸檬酸溶液、NaHC〇3(飽和水溶液）及鹽水洗 滌。使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除 溶劑。使粗產物預吸附至矽膠上，並純化（相關物件，4〇 克），以2.5-50% EtOAc :石油醚溶離，獲得n [[3 (3演苯基）環 氧丙烷-3-基]甲基]胺基曱酸第三_ 丁酯，為白色固體（433毫 135880 -206- 200924762 克，45%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.43 (s, 9H), 3.68 (d, 2H), 4.72 (bs, 1H, NH), 4.75 (2H), 4.92 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H) ppm.

N-[[3-[3-(4,4,5,5-E9甲基-1,3^2-工氧硼伍園_2-基）苯基]環氧丙烷 -3-基]曱基]胺基甲酸第三·丁酯之製備 使N-[[3-(3->臭本基）ί哀氧丙燒-3-基]曱基]胺基曱酸第三_丁酉旨 (151毫克’ 0.4412毫莫耳）溶於二氧陸圜（3毫升）中，並添加 雙（品吶可基）二硼（168.1毫克，0.6618毫莫耳），接著為K〇Ac (129.9宅克’ 1·324宅莫耳）。使反應混合物脫氣，且充填氮5 次，然後添加 Pd(dppf)C12.DCM (18.02 毫克，0.02206 毫莫耳）， 及將反應物加熱至9(TC，歷經4小時。使反應物冷卻，並以 醋酸乙酯稀釋。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下移除溶劑。使粗產物於矽膠上純化（相關 物件’ 12克），以2.5%至50% EtOAc :石油謎溶離，獲得 Ν-[[3-[3-(4,4,5,5-ίζ9甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基]環氧丙燒 -3-基]甲基]胺基甲酸第三-丁酯，為黏稠油（132毫克，77%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.26 (s, 12H), 1.37 (s, 9H), 3.70 (d, 2H). 4.60 (bs, 1H, NH), 4.77 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (t, iH) 7.47 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H) ppm. 135880 -207- 200924762

N_[[3-[3-[3_(二氟甲基）-1-三苯甲基比唑并[3,4 b]吡啶·4_基]苯 基]環氧丙烷_3·基]甲基]胺基甲酸第三丁酷之製備 使N-[[3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基]環氧 © 丙烷_3·基]曱基]胺基甲酸第三-丁酯（65毫克，0.1670毫莫耳） 溶於二氧陸圜（3毫升）中’並添加4_碘基_3_(三氟甲基）丄三笨 曱基-说唑并[3,4-b]吡啶（92.74毫克，0.1670毫莫耳），接著為碳 酸鈉（250.5微升，2M，0.5010毫莫耳）。使反應物脫氣，且充 填氮5次’然後添加Pd[P(tBu)3]2 (12.80毫克，0.02505毫莫耳）。 將反應物在60°C下加熱過夜。於冷卻後，添加水，接著為 醋酸乙酯。以醋酸乙酯萃取水層三次，將合併之有機物質 以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶 劑。使粗產物於矽膠上純化（相關物件，12克），以2.5-50% EtOAc :石油醚溶離，獲得N-[[3-[3-[3-(三氟曱基）-1-三苯曱基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]苯基]環氧丙烷-3-基]曱基]胺基曱酸 第二-丁醋’為白色泡泳物（58毫克，50%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.34 (s, 9H), 3.75 (d, 2H), 4.60 (bs, 1H, NH), 4.77 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 15H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.31 (d, 1H) ppm. 135880 -208- 200924762

(3-(3-(3-(三氟甲基）-1Η·ρ比唾并[3,4-b]p比咬·4·基）苯基）環氧丙烧 -3-基）甲胺之製備 使Ν-[[3-[3-[3-(三氟曱基）-1-三苯曱基-p比〇坐并[3,4-b]i»比咬_4_基] 〇 苯基]環氧丙烷-3-基]曱基]胺基甲酸第三·丁酯（58毫克， 0.08397毫莫耳）溶於DCM (2毫升）中，並冷卻至(TC。添加三 乙基矽烷（39.06毫克，53.65微升，0.3359毫莫耳），接著為TFA (0.5毫升）。將反應物在〇°C下攪拌1小時，然後在減壓不移 除溶劑。使粗產物溶於DMSO中，且藉由Fracti〇nLynx純化。 使溶離份通過重碳酸鹽藥筒，獲得自由態鹼，及束乾，獲 得（3-(3-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡唆-4-基）苯基）環氧丙 烷-3-基）曱胺（7.8毫克，25%)。 〇 1 η NMR (400.0 MHZ，DMSO) d3_02 (s，2H)，4.66 (d，2H)，4.77 (d，2H)， 7.18 (s，1H)，7.23-7.29 (m，2H), 7·35 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.50 (t，1H)及 8.69 (d, 1H) ppm. 下表14係描述關於一般藉由實例丨3中所概述類似途徑製 成之某些舉例化合物之數據。 135880 -209- 200924762 表14 # M+1 (發現值） RT (分鐘） XH-NMR 233 281 2.27 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.08 (s, 2H), 3.58 (d, 0.4H), 4.71 (d, 1.6H), 4.79 (d, 0.4H), 4.83 (d, 1.6H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.73-7.75 (m，1H), 8.32 (d，1H), 8.58 (dd，1H)及 13.81 (bs, 1H，NH) ppm 305 349.1 2.79 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H)及8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm 306 309.1 2.55 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz] 2H), 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.25 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.2, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H)及 13.38 (bs, 1H, NH) ppm ，

一般而言’本發明化合物，包括表1中之化合物係對pKC θ之抑制為有效。關於PKC6>被本發明化合物抑制之選擇性 係輕測試’且其結果係顯示於下述實例中。所獲得之數據 係藉由顯示關於PKC0、PKC5及PKCo:之Ki功效，而顯示關 於PKC 0異構重組物選擇性之數值。 © 實例14 : 2-甲基.2-(3-(5-甲基-1H·峨唑并[3,4-b]峨啶-4·基）苯基） 丙-1-胺（化合物237)之製備

135880 •210- 200924762

[A] - 2-氟基-3-碘基-5-甲基吡啶之製備 使二異丙基胺（910.7毫克’ 1.261毫升，9.000毫莫耳）溶於 無水THF (20毫升）中，並冷卻至-78t，慢慢逐滴添加n_BuLi (3.600毫升，2.5M，9.000毫莫耳），接著，使所形成之混合 物溫熱至-20°C，歷經40分鐘，然後冷卻回復降至_78。〇。 逐滴添加2-氟基-5-甲基-晚啶（1.0克，9.000毫莫耳）在無水 ❹ THF (1〇毫升）中之溶液，並將溶液在此溫度下攪拌2小時。 接著添加碘（2.284克，463.3微升，9.000毫莫耳）在THF (10毫 升）中之溶液，且將所形成之混合物於此溫度下再攪拌1小 時’然後以水使反應淬滅。使所形成之混合物於硫代硫酸 鈉溶液與Et2〇之間作分液處理，分離有機物質，並進一步 以飽和NaCl洗滌。使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮，而得無色油。使所形成之混合物 藉管柱層析純化（30% EtOAc在己烷中，〜200毫升矽膠），獲 〇 得無色泡沫物（1.409克，66%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz，DMSO) d 1.42 (s，1H)及 7.07-7.12 (s, 2H) ppm I ο

[B] - 2-氟基-4-蛾基-5-曱基终驗路之製備 使二異丙基胺（597.7毫克’ 827.8微升，5.907毫莫耳）溶於 無水THF (20毫升）中，並冷卻至-78t，慢慢逐滴添加n-BuLi (1.607克，2.363毫升，2.5M，5.907毫莫耳），接著，使所形 成之混合物溫熱至-20°C ’歷經40分鐘，然後冷卻回復降至 135880 -211 - 200924762 -78〇C。 逐滴添加2-氟基-3-碘基-5-甲基-吡啶（1.4克，5 9〇7毫莫耳） 在無水THF(l〇毫升）中之溶液，並將溶液在此溫度下攪拌2 小吟。接著添加DMF (431.8毫克，457.4微升，5.907毫莫耳），

且將所形成之混合物於此溫度下再攪拌3小時，然後以水使 反應淬滅。將所形成之混合物以與〇稀釋，並分離有機物 質，且進一步以飽和NaCl洗滌。使合併之有機物質#Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得油狀物。使所形 成之混合物藉管柱層析純化（30%&〇觔在己烷中，〜2〇〇毫升 矽膠），獲得產物，為固體（1.565克，33%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, CDC13) d 2.43 (s, 3H), 8.07 (s, 1H) ^ l〇.l〇 (s, 1H) ppm

[C] - 4_碘基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4_b]峨啶之製備

使2-氟基-4-破基-5-甲基-吡啶_3_羧甲醛（51〇毫克，i 924毫莫 耳）溶於無水二氧陸圜（10毫升）中，並以一份添加月井單水合 物（288.9毫克，280.8微升，5.772毫莫耳）。 將所形成之混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後，使其p 熱至9(TC。使此溫度保持3.5小時。接著濃縮混合物，並: 所形成之殘留物於EtO Ac與飽和Nas c〇3之間作分液處理。分 離有機物質，且以飽和NaC1洗滌。使合併之有機物質2 Na2S〇4脫水乾燥，過遽，及在減壓下濃縮，而得固體，將 其以DCM與己烷研製，獲得淡鮭魚色固體(237毫克，產 135880 •212· 200924762 率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d2.46 (s, 3H)，7.87 (s，1H)及 13.87 (br s， 1H) ppm ； MS (ES+) 260

[D] - 2-甲基-2-(3-(5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯基）丙 腈之製備 ❹ 將二羥基硼烷酯-2-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基]丙腈（200毫克，0.7376毫莫耳）、碘化4_碘基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（191.1毫克，0.7376毫莫耳）、 Na2C03 (1.106 毫升，2M，2.213 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4 (85.23 毫克， 0.07376毫莫耳）置於微波管件中，並添加無水二氧陸圜（5.000 毫升）。將所形成之懸浮液於15(TC下，在微波（使用10分鐘 爬升及氮冷卻）中攪拌60分鐘。使反應混合物於EtOAc與鹽 ❹ 水之間作分液處理。將水層以EtOAc (3 X 20毫升）萃取，且 使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮，而得油狀物。使混合物藉管柱層析純化（10-100% EtOAc 在己烷中，〜100毫升矽膠，裝填於DCM中），而得油狀物， 使其自MeCN/H20凍乾，獲得固體（217毫克，57%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.83 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 7.72-7.40 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)及 13.69 (s, 1H) ppm ; MS (ES+) 277 135880 -213- 200924762

[E] - 2-曱基-2-(3-(5-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯基）丙 -1-胺之製備 在0°C下，於2-曱基-2-(3-(5-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基） 苯基）丙腈（108毫克，0.3908毫莫耳）在THF (20毫升）中之經冷 ^ 卻溶液内，慢慢添加氫化鋰鋁溶液（781.5微升，2M，1.563 毫莫耳）。將反應混合物在〇°C下攪拌2小時，然後使其溫熱 至室溫，並攪拌16小時。接著，使混合物冷卻至0°C，且以 水使反應淬滅。添加EtOAc，及使混合物通過石夕藻土墊。分 離有機物質，以飽和NaCl洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮，而得半固體，使其自MeCN/H20凍乾，（34 毫克，產率=31%)。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.28-1.24 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.26-3.14 Q (m, 2H)，7.37-7.34 (m, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.78 (s, 1H)及 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm ； MS (ES+) 281 表15 # M+l (發現值） RT (分鐘） iH-NMR 219 277 2.89 *H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 13.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)，7.87 (s，1H), 7.72-7.40 (m, 4H), 2.40 (s，3H)及 1.83 (s, 6H) ppm 237 281 2.01 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 3.26-3.14 (m，2H)，2.34 (s，3H)及 1.28-1.24 (M6H) ppm 135880 -214- 200924762 實例15 : 2-(3-(1Η-吡唑并[3,4-b>比啶-4·基）苯基)·Ν，Ν，2-三甲基丁 -1-胺（化合物138)之製備

步麟i .· 4·碘基-1-三苯甲基-1H-批唑并[3,4-b>比啶

使4-峨基-lH-p比唾并[3,4七>比咬（15克，61.22毫莫耳）溶於二 甲基曱醯胺（300毫升）中，並使溶液於冰浴中冷卻不來至5 °C。分次添加氫化納（60%，2.938克，73.46毫莫耳），且在此 溫度下留置攪拌2小時。在此段時間後，逐滴添加三苯曱基 氣（18.77克’ 67.34毫莫耳）在二曱基甲醯胺（15〇毫升）中之溶 液，歷經30分鐘。再攪拌2小時後，藉蒸發移除溶劑，並使 Ο 殘留物於醋酸乙酯與餘和重碳酸鹽（2 X 1〇〇毫升）之間作分 液處理。將有機層進一步以鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥’及在真空中濃縮，而得褐色油。使此殘留物於 矽膠上藉急驟式管柱層析純化，而得標題化合物，為白色 固體（較低極性溶離份：2-區域異構物，13.71克，46%產率； 較具極性溶離份：3-區域異構物’淡黃色固體，8.06克，27% 產率）。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.16-7.31 (15Η, m), 7.59 (1Η, d), 7.89 (1H, d)及 8.10 (1H, s) ppm ; MS (ES+) 488. 135880 -215- 200924762 # #2 .· 4_(4,4,5,5-四甲基_;ι，3,2-二氧硼伍圜-2-基）小三苯甲基 -lH-p比嗤并[3,4-b]p比咬

使4-碘基-1-三苯甲基_ih-吡唑并[3,4-b>比啶（9.61克，19.72毫 莫耳）、醋酸鉀（5.806克，59.16毫莫耳）及雙（品吶可）二硼（6.008 〇 克’ 23.66毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇〇毫升）之混合物中。使氮 起泡經過反應混合物，歷經20分鐘，然後以一份添加ι，ι，_ 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵_二氣化鈀（π)二氯甲烷複合物 (805.2毫克，0.99毫莫耳），並將反應混合物密封，且在鼓風 屏蔽後’加熱至120°C ’歷經24小時。使反應混合物冷卻下 來至室溫’經過矽藻土路徑過濾，及以醋酸乙酯洗滌。在 真空中濃縮濾液’並使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析 ❹純化，而得標題化合物’為米黃色固體（7.08克，74%產率）。 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.35 (12H，s)，7.19-7.32 (16H，m)及 8.25-8.29 (2H，m) ppm ; MS (ES+) 488. 步锣3 : 2-(3-溴苯基）丙腈

於3-溴苯基乙腈（12克，61.2毫莫耳）在四氫呋喃（15〇毫升） 中，冷部至〇 c之溶液内，分次添加礦油中之60%氫化鈉（2 25 克，56.3毫莫耳），歷經10分鐘。將反應混合物在〇<t下攪拌 40分鐘。在0C下逐滴添加碘化曱烷（5 71毫升，918毫莫 135880 >216- 200924762 耳），並將反應混合物於(TC下再授拌1小日夺。以醋酸乙醋 (250毫升）稀釋反應混合物，以水與鹽水洗滌。使有機相以 硫酸鎂脫水乾燥’過渡，及在真空中濃縮。使殘留物於石夕 膠上藉急驟式管柱層析純化（ISC〇相關物件，33〇克管柱， 0-20%Et〇Ac石油醚），而得標題化合物，為無色油（7〇6克， 55%產率）。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1.55 (3H, d), 4.35 (1H, q), 7.37-7.46 0(2H，m)，7·56 (1H，d)及 7.63 (1H，t) ppm. 夕鑕4 : 2-(3-溴苯基)-2·甲基丁烷腈

於2-(3-溴苯基）丙腈（600亳克，3.06毫莫耳）在四氩呋喃（15 毫升）中’冷卻至0 C之溶液内，以一份添加鑛油中之6〇%氫 化納（184窀克’ 4.59宅莫耳）。將反應混合物在下擾拌4〇 分鐘。在0°C下逐滴添加碘化乙烷（0.49毫升，6.12毫莫耳）， ❹ 並將反應混合物於〇°C下再攪拌2小時。以醋酸乙酯（250毫 升）稀釋反應混合物’以水與鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉 急驟式管柱層析純化（ISCO相關物件，40克管柱，0-10% EtOAc 石油醚），而得標題化合物，為無色膠黏性油（0.526克，72% 產率）。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) S 0.84 (3H, t), 1.67 (3H, s), 1.98 (2H, q), 7.41 (1H，t), 7.51 (1H, m)，7.57 (1H，m)及 7.65 (1H，t) ppm. #鑕5 / 2-(3-溴苯基）-2-甲基丁 _i·胺 135880 •217- 200924762

使2-(3-溴苯基）_2_甲基丁烷腈（1678.5毫克，7.049毫莫耳）在 無水THF (28毫升）中之溶液於冰浴中冷卻。慢慢逐滴添加

PhMe 中之 A1H3 : (Me)2EtN 複合物 0.5M (28.20 毫升，0.5M，14.10 毫莫耳）’並將所形成之溶液在〇°c下攪拌3〇分鐘。使混合 物溫熱至室溫，且攪拌4.5小時。藉由逐滴添加i:i THF :水 Q (〜30毫升）小心地使反應淬滅。將所形成之懸浮液激烈攪 摔’及經過矽藻土墊過濾。使所收集之固體於Et〇Ac與鹽水 之間作分液處理’並進一步以Et〇Ac (3 χ 5〇毫升）萃取水層， 且使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮’而得淡褐色油。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱 層析純化（5% MeOH在DCM中，裝填於DCM中，~200毫升矽 膠）’獲得產物’為黃色油（1137.8毫克，67%產率）。 ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.60 (3Η, t), 1.12 (2Η, m), 1.49 (1H, 〇 m)’ h67 (1H，m)，2.59 (1H，m)，2.75 (1H, m)及 7.25-7.42 (4H, m) ppm ; MS (ES+) 244 步鑕6 ·· 2-(3-溴苯基）-N，N，2-三甲基丁小胺

將2-(3->臭苯基)-2-甲基丁 _i_胺（2〇〇毫克，〇 8259毫莫耳）與甲 面文（311.7毫克，255.5微升，6·772毫莫耳）之混合物置於2.5毫 升Wheaton小玻瓶中，並以水中之甲醛37奶％⑺2 3毫克，214 5 微升，37%w/v，2.643毫莫耳）處理。將所形成之混合物在室 135880 -218* 200924762 溫下攪拌30分鐘，然後在l〇〇°C下攪拌60分鐘。使反應混合 物於EtOAc與飽和Na2C03之間作分液處理。以EtOAc (3 X 20 毫升）萃取水層，且將合併之有機物質以鹽水（3 X 1〇毫升） 洗條’以Na2S04脫水乾燥，過濾’及在真空下濃縮，獲得 黃色黏稠油。使其在矽膠上藉急驟式管柱層析純化（5% MeOH在DCM中，〜75毫升矽膠），獲得無色膠質，使其藉管 柱層析進一步純化(Me〇H，〜75毫升R-P矽膠，裝填在MeOH 中）’獲得不透明白色油（68.6毫克，31%產率）。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) <5 0.53 (3H, t), 1.21 (3H, m), 1.45 (1H, m)，1.71 (1H，m), 1.92 (6H, m)，2.39 (2H, m)及 7.21-7.41 (4H，m) ppm ; MS (ES+) 272 #耀7 .· N，N，2-三甲基-2-(3-(1-三苯甲基-1H-P比唑并[3,4-b>比啶-4-基）苯基）丁 4-胺

❹ 將2-(3-溴苯基）-N，N，2-三曱基丁 -1-胺（62毫克，〇·2295毫莫 耳）、二本曱基-4-二經基棚院S旨基氮Μ丨唾（111.9毫克，〇 2295 毫莫耳）、Na/O3 (344.2微升’ 2Μ，0.6885毫莫耳）在二氧陸 圜（2毫升）中之懸浮液，以Pd[P(tBu)3]2 (5.867毫克，0 01148毫 莫耳）處理，並將所形成之混合物在60°C下攪拌4小時。使 混合物冷卻至室溫，並於EtOAc與鹽水之間作分液處理。將 水層以EtOAc (3 X 20毫升）萃取，且使合併之有機物質以 135880 -219- 200924762

NazSO4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮.，獲得橘色/褐色 膠質。使其藉管柱層析純化（5% MeOH在DCM中，~75毫升石夕 膠），獲得淡橘色膠質（91.4毫克，72%產率）。 ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (5 0.60 (3H, t), 1.12 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.55 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.01 (6H, m), 7.25 (17H, m), 7.60 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.83 (1H, m)及 8.31 (2H，m) ppm ; MS (ES+) 551 #娜.· 2-(3·(1Η·ρ比唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-N，N，2c甲基丁-i·胺

使N，N，2-二曱基-2-(3-(1-三苯曱基-1H-峨唑并[3,4-b>比咬-4-基） 苯基）丁 -1-胺（89.3窀克，0.1621毫莫耳）溶於無水DCM (2毫升） 中，並在冰浴中冷卻。添加三乙基矽烷（75 39毫克，1〇3 6微 升，0.6484毫莫耳）， 接著為TFA (2毫升）。將所形成之混合 物在0°C下攪拌85分鐘，然後在真空下濃縮。使殘留物於 ❹ Et〇Ac與1:1濃HC1/水之間作分液處理。將有機層進一步以 1.1》辰HC1/水（3 X 20毫升）萃取，且使合併之含水物質在冰洛 中冷卻，及以5M NaOH小心地驗化。以g；t〇Ac (3 X 20毫升） 萃取鹼性含水混合物，並將合併之有機物質以鹽水（3 χ 1〇 毫升）洗滌’以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮， 獲得黃色膠質。使其藉管柱層析純化（10% MeOH在DCM中， ~75毫升矽膠），獲得無色膠質，將其以戊烷研製，獲得白 色粉末（12.3毫克，24%產率）。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) <5 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1_35 (s，3H), 135880 -220- 200924762 1.57 (dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 7.37 (d, J =4.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)，8.58 (d，J = 4.7 Hz, 1H)及 13.82 (s，1H) ppm; MS (ES+) 309 表16

# M+l (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 138 309.2 3.12 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 13.82 (s，1H) ppm 141 295.2 2.67 Ή NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.68 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H)及 13.81 (s, 1H) ppm 151 281.2 2.87 *H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 7.3,13.9 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 7.3, 13.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s，1H), 8.32 (s，1H)及8.64 (d，J = 4.7 Hz，1H) ppm 152 281.2 2.84 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 7.3, 13.9 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 7.3, 13.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H)，8.32 (s, 1H)及 8.64 (d，J = 4.7 Hz，1H) ppm 310 324.05 1.92 *H NMR ： (DMSO, 400 MHz) 1.65 (2H, br s), 2.47 (3H, s), 2.98 (2H, s), 3.56 (1H, d), 3.93 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.83 (lH,brs). 319 319.01 2.95 135880 221 - 200924762 Ο # M+1 (發現值） RT (分鐘） ^-NMR 323 290.03 2.72 (400 MHz，DMSO)異構物混合物：2.40 (3H, s, X)，2.48 (3H, s, Y), 3.71 (2H, s, X), 3.79 (2H, s, Y), 6.01-6.03 (2Η, m, X+Y), 7.29 (1H, s, X), 7.35 (1H, s, Y), 7.37 (1H, d, X), 7.39 (1H, d, Y), 7.44 (2H, s, X), 7.54 (2H, s, Y), 7.70 (1H, s, X), 7.76 (1H, s, Y), 8.32 (1H, s, X), 7.75 (1H, s, Y), 8.34 (1H, s, X), 8.42 (1H, s, Y), 8.58 (1H, d, X), 8.60 (1H, d, Y), 13.79 (1H, br s, X), 13.82 (1H, br s, Y). 325 334.37 2.73 (DMSO, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.81 (2H, d), 3.63 (1H, d), 3.80 (1H, d), 5.12 (1H, d), 5.19 (1H, d), 5.65-5.71 (1H, m), 5.37-5.38 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.72 (1H, s, NH), 8.28 (1H, s), 8.59 (1H, d), 13.81 (1H, br s). 326 349.05 2.9 (DMSO, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.81 (2H, d), 3.75 (1H, d), 3.84 (1H, d), 5.13 (1H, d), 5.17 (1H, d), 5.62-5.70 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.63 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.59 (1H, d), 14.81 (1H, br s). 327 385.14 2.93 (DMSO, 400 MHz) 2.45 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.68 (1H, d), 3.86 (1H, d), 7.12-7.27 (5H, m), 7.30 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.05 (1H, s), 8.57 (1H, d), 13.80 (1H, br s). 330 354 2.63 'H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.77-1.89 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 2H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)/ 8.31 (s，1H)及8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H) ppm 步驟4 Ο 實例16, 4-甲基-3_(三氟甲基)-1·三苯甲基·1Η-咐唑并[3,4-bH啶...... 1 "

步驟2

步驟1 : 2,2,2·三氟-1-(2-氟基-4·块基吡啶-3·基）乙醇 使2-氟基-4-碘比啶-3-羧曱醛（50克，199.2毫莫耳）溶於無水 THF (600.0毫升）中，並使混合物冷卻至3.5°C。添加三曱基_(: 氟甲基）石夕烷（102.0克，106.0毫升，717.1毫莫耳），並將混合 物撲拌10分鐘（溫度保持在3.6t下），然後逐滴添加氟化四 丁基銨（9.960毫升，1M，9.960毫莫耳）（在THF中）。在添加約 0.5毫升時，使溫度迅速地增加至23 6t：。慢慢添加溶液之其 135880 -222- 200924762 餘邛伤，歷經ίο分鐘-反應温度並未進一步增加。反應混合 物於顏色上變成深褐色。且藉由緩慢添加6Μ Ηα (5〇〇毫升） 稀釋，其中冰浴仍然在適當位置上。溫度增加至最高為27.8 c。將混合物攪拌10分鐘，接著於冰浴中再冷卻，及以固 體部份添加氫氧化鈉（總計120克），然後以水中之濃溶液。 最後混合物之pH值為6-7。將混合物以Et〇Ac (5〇〇毫升）稀 釋，並移除有機層。以EtOAc (2 χ 5〇〇毫升）萃取水溶液，且 〇 將合併之有機物質以鹽水（250毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4 )，過濾，及丨辰細成深褐色油，使其經過碎膠填充柱 藉過濾純化，以15%-30% EtOAc/己烷溶劑系統溶離。收集產 物，為米黃色固體(45克，71%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, CDC13) d 3.47 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 1H) ppm ； MS (ES+) 322 步驟2 : 2,2,2-三氟-1-(2-氟基·4_蛾基吡啶·3_基）乙酮 使2,2,2-二氟-1-(2-氟基-4-硪基-3-Ρ比。定基）乙醇（45克，140.2毫 Q 莫耳）溶於無水甲苯（1升）中。分次添加氧化錳(IV)(143.4克， 1.402莫耳），並迅速攪拌。將混合物加熱至回流，歷經3小 日寸’然後使其冷卻’及經過石夕藻土填充柱過濾。將固體殘 留物以EtOAc洗滌，並使濾液濃縮成深紅色油，將其在石油 醚中配成漿液，接著過濾’獲得白色固體不純物。使濾液 濃縮，而得產物，為紅色油（40克，89%產率）。 lH NMR (400.0 MHz, CDC13) d 7.65 (m, 1H), 7.91 (m, 1H) ppm ； MS (ES+) 319 步驟3 : 4·甲基-3-(三l甲基）-1H_p比嗤并[3,4.b]P比咬 135880 -223- 200924762 使2,2,2-三氟-1-(2-氟基-4-碘基-3-吡啶基）乙酮（40克，125.4毫 莫耳）溶於1,4-二氧陸圜（300毫升）中。逐滴添加肼單水合物 (18.83克，18.30毫升’ 376.2毫莫耳），並將混合物加熱至90 °C ’歷經90分鐘。使混合物冷卻，且倒入EtOAc (8〇〇毫升） 與3:1飽和NaHC03/鹽水(500毫升）中。分離有機層，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取水溶液。將合併之有機物質以鹽水（1〇〇毫 升）洗滌’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。將殘留物在 DCM (50毫升）中配成漿液’並將所形成之白色固體藉過濾 〇 單離，以DCM洗滌’及乾燥（28.7克，73%產率）。 1 H NMR (400.0 MHz, DMSO) d7.97 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 14.85 (br s, NH) ppm ; MS (ES+) 314 步驟4 : 4-甲基-3-(三氟甲基)-i_三苯甲基_1H-p比唑并[3,4钟比啶 使4-峨基-3-(三氟曱基）-1Η-ρ比。坐并[5,4-b>比咬（28.7克，91.69 毫莫耳）溶於無水DMF (300毫升）中。使混合物於冰浴中冷 卻，並分次添加氫化鈉（4.036克，100.9毫莫耳），歷經10分 ❹ 鐘。將混合物在〇°C下攪拌30分鐘’然後以一份三苯甲基氯 (26.84克’ 96.27毫莫耳）處理。使反應物溫熱至環境，且攪 拌16小時。使反應混合物於冰浴中冷卻，並慢慢添加水（5〇〇 毫升）。將所形成之固體攪拌30分鐘，接著過濾，以水洗滌， 及在高真空下，於50°C下乾燥（50.5克，99%產率）。 !H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.15-7.17 (m, 6H), 7.23-7.32 (m, 9H), 7.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H) A 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ppm 實例17 PKC0 135880 -224· 200924762 製備檢測緩衝液溶液，其包含100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.1 mM EDTA 及 0.01% Brij。含有試劑達最 後檢測濃度為0.00001% Triton X-100, 200微克/毫升磷脂醯絲胺 酸，20微克/毫升二醯基甘油，360 _ NADH, 3 mM丙酮酸磷 酸烯醇酯，70微克/毫升丙酮酸激酶，24微克/毫升乳酸脫氫 酶，2 mM DTT, 100 //M 受質肽（ERMRPRKRQGSVRRRV)及 18 nM PKC0激酶之酵素緩衝劑係在檢測緩衝液中製成。於384井 板中之60微升此酵素緩衝劑内，添加2微升在DMS0中之 ❹

VRT儲備溶液。使混合物在30°C下達成平衡10分鐘。酵素反 應係藉由添加在檢測緩衝液中製成達最後檢測濃度為240 // Μ之5微升儲備液ATP溶液引發。最初速率數據係在30°C 下，使用分子裝置Spectramax板讀取器（Sunnyvale, CA)，自340 nM下之吸光率之改變速率（相應於NADH之化學計量消耗） 測定15分鐘。關於各Ki測定，涵蓋VRT濃度範圍為0-20 _ 之12個數據點係重複獲得（DMS0儲備液係製自最初10 mM q VRT儲備液，且接著為1:2連續稀釋液）。Ki值係藉由非線性 回歸，使用 Prism 包裝軟體（Prism 4.0a，Graphpad 軟體，San Diego, CA)計算自最初速率數據。在表2 - 6中之Ki值係被表示為A < 0.05 μΜ. 5 A* > 0.21 /zM » B < 0.5 //M 5 B* > 0.7 5 BB* > 0.39 ⑽，C < 2.8 /zM，C* > 1.2 _，D* > 2.0 /iM，D > 2.8 /zM。 A 化合物為：1，2, 3, 4, 5, 18, 31，32, 34, 41, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51，57, 62, 78, 85, 88, 98, 101，103, 110, 111, 114, 122, 123, 129, 130, 131， 133, 134, 135, 136, 139, 141，144, 145, 146, 148, 149, 150, 151，152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 162, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171， 135880 - 225 - 200924762 172, 173, 174, 177, 178, 179, 184, 185, 188, 189, 191，192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201，204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211，212, 213, 214, 215, 227, 228, 229, 232, 234, 235, 241，249, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261，262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 271，272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281，282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 290, 291， 292, 293, 296, 297, 301，302, 303, 304, 305, 306, 307, 309, 310, 311，312, 312, 314, 316, 317, 318, 319, 324, 328, 329 及 330。 A*化合物為：100。 B 化合物為：6, 8, 10, 11，13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 30, 36, 38, 39, 40, 42, 44, 52, 54, 55, 59, 61，63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 73, 74, 79, 80, 86, 87, 89, 90, 91，92, 93, 94, 95, 97, 99, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 113, 120, 121，125, 126, 127, 128, 132, 137, 138, 140, 142, 143, 147, 158, 161，163, 175, 176, 181，182, 183, 186, 190, 193, 216, 218, 220, 224, 225, 231，233, 236, 238, 240, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 250, 251, 294, 308, 321，323, 325, 326 及 327。 B* 化合物為：112, 115, 116, 117, 118, 119, 124, 180, 219, 221, 222, 226, 239, 244, 252, 253, 269, 270, 289, 295, 298, 320 及 322。C 化合物 為：9, 12, 15, 16, 26, 27, 35, 37, 43, 53, 58, 60, 69, 71，72, 75, 76, 77, 81， 82, 83, 84, 96, 187, 203, 217, 223, 230, 237 及 315。 D 化合物為：7, 29, 33, 56 及 202。 沒有數據：299與300。 PKC5 製備檢測緩衝液溶液，其包含100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2, 25 mM NaCl，0.1 mM EDTA 及 0.01% Brij。含有試劑達最 135880 -226- 200924762 後檢測濃度為0.002% Triton X-100, 200微克/毫升磷脂醯絲胺 酸，20微克/毫升二醯基甘油，360 _ NADH，3 mM丙酮酸磷 酸烯醇酯，70微克/毫升丙酮酸激酶，24微克/毫升乳酸脫氫 酶，2 mM DTT，150 受質肽（ERMRPRKRQGSVRRRV 順序識別 碼2)及46 nM PKC (5激酶之酵素緩衝劑係在檢測緩衝液中製 成。於384井板中之16微升此酵素緩衝劑内，添加1微升在 DMSO中之VRT儲備溶液。使混合物在30°C下達成平衡10分 鐘。酵素反應係藉由添加在檢測緩衝液中製成達最後檢測 〇 濃度為150 之16微升儲備液ATP溶液引發。最初速率數據 係在30 °C下，使用分子裝置Spectramax板讀取器（Sunnyvale， CA)，自340nM下之吸光率之改變速率（相應於NADH之化學 計量消耗）測定15分鐘。關於各Ki測定，涵蓋VRT濃度範圍 為0-20 之12個數據點係重複獲得（DMSO儲備液係製自最 初10 mM VRT儲備液，且接著為1:2連續稀釋液）。Ki值係藉 由非線性回歸，使用Prism包裝軟體（Prism 4.0a，Graphpad軟體， q San Diego, CA)計算自最初速率數據。 A 化合物為：41，51，129, 135, 148, 151，155, 185, 204, 205, 212, 213, 234, 255, 258, 260, 261，264, 266, 277, 281 及 318。 B 化合物為：1, 2, 3, 31, 32, 34, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 98, 133, 134, 139, 141，143, 144, 146, 149, 150, 152, 154, 162, 165, 167, 168, 169, 171，172, 173, 174, 177, 178, 179, 184, 191，192, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 200, 201，206, 207, 208, 209, 214, 215, 229, 232, 235, 254, 256, 257, 259, 262, 263, 265, 267, 268, 271，273, 274, 275, 278, 280, 282, 284, 285, 286, 290, 293, 301，302, 305, 306, 308, 311，314, 319 及 330。 135880 - 227 - 200924762 C 化合物為：4, 5, 6, 13, 18, 30, 36, 42, 44, 52, 55, 64, 66, 70, 71，73, 74, 78, 87, 88, 89, 90, 91，93, 99, 104, 111, 122, 123, 130, 131，132, 136, 138, 140, 142, 145, 153, 156, 157, 159, 160, 164, 166, 170, 176, 181，182, 183, 186, 188, 196, 210, 211，216, 225, 227, 228, 230, 231，233, 237, 238, 241，246, 248, 249, 250, 272, 276, 279, 283, 287, 288, 291，297, 303, 309, 312, 323 及 328。 C* 化合物為：226, 244, 245, 247, 251，252, 253, 269, 270, 292, 294, 295, 296, 298, 304, 307, 310, 313, 315, 316, 317, 320, 321, 322, 324, 325, ® 326, 327 及 329。 D 化合物為：7, 8, 10, 11，17, 19, 21, 22, 39, 54, 57, 59, 62, 67, 69, 72, 75, 76, 77, 79, 80, 84, 85, 86, 92, 94, 95, 96, 97, 100, 101，137, 147, 202 及 203。 D* 化合物為：102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121，124, 125, 126, 127, 128, 158, 161，163, 175, 180, 187, 190, 217, 218, 219, 220, 221，222, 223, 224, 236, 239, 240, i 242, 243 及 289。 φ 沒有數據：9, 12, 14, 15, 16, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 35, 37, 38, 43, 53, 56, 58, 60, 61，63, 65, 68, 81，82, 83, 189, 299 及 300。 PKCa 製備檢測緩衝液溶液，其包含100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2, 25 mM NaCl，0.1 mM EDTA，100 //M CaCl2 及 0.01% Brij。含 有試劑達最後檢測濃度為0.002% Triton X-100, 100微克/毫升 磷脂醯絲胺酸，20微克/毫升二醯基甘油，360 //M NADH，3 mM丙酮酸磷酸烯醇酯，70微克/毫升丙酮酸激酶，24微克/ 135880 -228- 200924762 毫升乳酸脫氫酶，2 mM DTT, 150 //Μ受質肽(RRRRRKGSFKRKA 順序識別碼1)及4.5 nM PKCa激酶之酵素緩衝劑係在檢測緩 衝液中製成。於384井板中之16微升此酵素緩衝劑内，添加 1微升在DMSO中之VRT儲備溶液。使混合物在30°C下達成 平衡10分鐘。酵素反應係藉由添加在檢測緩衝液中製成達 最後檢測濃度為130 /zM之16微升儲備液ATP溶液引發。最初 速率數據係在30°C下，使用分子裝置Spectramax板讀取器 (Sunnyvale, CA)，自340 nM下之吸光率之改變速率（相應於 V NADH之化學計量消耗）測定15分鐘。關於各Ki測定，涵蓋 VRT濃度範圍為0-20 μΜ之12個數據點係重複獲得（DMSO儲 備液係製自最初10 mM VRT儲備液，且接著為1:2連續稀釋 液）。Ki值係藉由非線性回歸，使用Prism包裝軟體（Prism 4.0a， Graphpad軟體，San Diego, CA)計算自最初速率數據。 A 化合物為：135, 185, 204, 212, 213, 255, 256, 258, 261，263, 264, 266, 274 及 277。 赢 B 化合物為：1，32, 41，45, 46, 47, 48, 51，91, 110, 111, 129, 131，133, ❹ 134, 139, 141，144, 148, 149, 151，152, 154, 155, 156, 160, 162, 164, 165, 166, 167, 168, 171，173, 174, 178, 179, 184, 188, 191，192, 193, 194, 197, 198, 199, 200, 201，205, 206, 207, 208, 209, 210, 211，214, 215, 227, 228, 229, 232, 234, 237, 241, 249, 250, 254, 257, 259, 260, 262, 265, 267, 268, 271, 272, 273, 275, 276, 278, 280, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 288, 292, 293, 296, 297, 303, 307, 311，312, 318, 319, 323, 324, 325 及 330。 B*化合物為：1〇〇。 C 化合物為：13, 18, 30, 31，34, 36, 40, 42, 44, 49, 50, 52, 55, 57, 62, 135880 -229- 200924762 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71，73, 74, 78, 80, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 98, 99, 101，102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 122, 123, 130, 132, 136, 138, 140, 142, 143, 145, 146, 150, 153, 157, 158, 159, 161，169, 170, 172, 177, 181，186, 189, 195, 196, 216, 218, 225, 230, 231，238, 248, 279, 284, 290, 301，302, 304, 305, 309, 310, 314, 327 及 328。 C* 化合物為：108, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121， 124, 125, 126, 127, 128, 163, 175, 176, 180, 182, 183, 187, 190, 217, 219, 220, 221，222, 223, 224, 226, 233, 235, 236, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 251，252, 253, 269, 270, 289, 291，294, 295, 298, 306, 308, 313, 315, 316, 317, 320, 321，322, 326 及 329。 D 化合物為：11，17, 19, 21，22, 39, 54, 59, 72, 75, 76, 77, 79, 84, 94, 96, 97, 137, 147, 202 及 203。 沒有數據：2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 35, 37, 38, 43, 53, 56, 58, 60, 61，63, 65, 81，82, 83, 299 及 300。 雖然吾人已提出許多本發明之具體實施例，但顯而易見 的是，本發明之基本實例可經改變，以提供利用本發明化 合物、方法及製程之其他具體實施例。因此，應明瞭的是， 本發明之範圍係欲被隨文所附之申請專利範圍，而非被已 以本文實例方式表示之特殊具體實施例所界定。 135880 -230·

Claims (1)

1. 200924762 十、申請專利範圍： 1· 一種以結構式I或IA表示之化合物：

   或其藥學上可接受之鹽，其中： A與A'係獨立為_N_或_c(R+)-; 環B為五-或六-員飽和碳環狀或雜環狀環； Ri 為鹵素、-CN、-N〇2 或-T1-Q1 ; τι係為不存在，或cl l〇脂族其中τι之一或多個亞甲 © 基單位係視情況且獨立地被G置換，其中Gt〇_、_s(0)p_、 -N(R)-或-c(0)_ ;且T1係視情況且獨立地被一或多個h取 代； Q1係為不存在，或3_8員飽和、部份飽和或完全不飽和 單環狀裱，具有0_3個獨立選自包括〇、N及s之雜原子， 或8-12員飽和、部份飽和或完全不飽和雙環狀環，具有 個獨立選自包括〇、N及s之雜原子其中Q1係視情況且 獨立地被一或多個JQ!取代；其中當&為丁1-〇1時，則T1與 135880 200924762 Q1並非皆為不存在； R2 為-Η、-(CR+ + 2)nCN、-(CR+ + 2)nN(R)2、-(CR+ + 2)n〇R、 -(CR++ 2 )n C(0)N(R)2或C1-10脂族，視情況被一或多個鹵素、 苯基、OR*或N(R*)2取代； 各R：J與R4係獨立為-H、鹵素、Cl-ίο脂族、雜環基、雜 環基烧基、芳基或芳烷基’其中r3與r4係視情況且獨立地 被一或多個基團取代，該基團選自包括C1_10烷基、_素、 ❹ _CN、-ΝΑ、-N(R* )2、-S(0)p R、-S(0)p NR、-C(0)N(R* )2 ' -NR* C(O) 、-OC(0)N(R*)2、-N(R*)c(〇)〇R*、-N(R*)C(0)N(R*)2 及-OR* ;或 R3與R4和彼等所連接之碳一起採用，形成c=〇，或38 員飽和、部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有〇_3個獨 立選自包括Ο、N及S之雜原子，其中該環係視情況且獨 立地被一或多個基團取代，該基團選自包括=〇、=s、 =Ν-ΙΤ、C1-10 脂族、ci-10 鹵基脂族、鹵素、-CN、-N02、 -N(R*)2、_s(〇)pR*、_s(0)pNR*、-C(0)N(R*)2、_NR*C(0)、 〇 -〇C(〇)n(r*)2、-N(R*)C(0)0R*、-N(R*)C(0)N(R*)2 及-OR* ; 各R5與R6係獨立為-H、鹵素、Cl-10鹵基脂族或Cl-10脂 族； 各R7係獨立為Cl-10鹵基脂族、Cl-10脂族、鹵素、-N02、 -(CR+ + 2 )n CN、-(CR+ + 2 )n N(R* * )2、-(CR+ + 2 )n OR* * 或-(CR+ + 2 )n c(0) N(R )2 ’或兩個R7基團和彼等所連接之竣一起形成C=0 ; 各JT1係獨立為鹵素、-ORA、-N(R)2或-CN ; 各Jq !係獨立為鹵素、Cl-10烷基、Cl-10鹵烷基、-OR，，、 -N(R”)2、_CN、-N02、-S(0)pR"、-S(0)pNR"、醯基、烷氧羰 135880 -2- 200924762 基烷基或乙醯氧基烷基； 各R+係獨立為_H ' _素或C1_10烷基，視情況且獨立地 被至高五個鹵素基團取代； 各R++係獨立為·Η或鹵素； 各R係獨立為_Η或C1_10烷基，視情況且獨立 五個函素基團取代； 同 各尺"係獨立為-H、C1-10烷基或芳烷基，其中各…係視 情況且獨立地被至高五個鹵素基團取代； 各R係獨立為_H或C1_10烷基，視情況且獨立地被至高 五個i素基團取代； 各R係獨立為-H或Cl-ίο烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代； 各R*係獨立為_H*C_10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代； 各R**係獨立為_H或C1_10烷基，視情況且獨立地被至高 五個鹵素基團取代； X為0或1 ; y為ο, 1或2; 各η係獨立為0,丨，2或3 ;且 各P係獨立為〇, 1或2。 2.如請求項1之化合物，其中： 為-H、_(CR+ + 2)nCN、-(CR+ + 2)nNW2、_(CR+ + 2：)n〇R、 •(CR+ + 2)nC(0)N(R)2或ci-10脂族’視情況被一或多個鹵素、 OR* 或 N(R*)2 取代。 135880 200924762 3.如請求項2之化合物，h其係以結構式ΜΙΑ表示：

   A與A'係獨立為_N_或_c(r+ > ; 環B為五-或六-員飽和碳環狀或雜環狀環； Ri 為 _ 素、-CN、-N02 或-Tl-Qi ; P係為不存在，或C1-10脂族，其中T1之至高三個亞甲 基皁位係視情況且獨立地被G置換，其中〇為_〇_、糊。_、 -摩’> 或-C(0)_ ;且T1係視情況且獨立地被一或多個^取 係為不存纟，或3_8員飽和、部份飽和或完全不飽和 早環狀環’具有〇_3個獨 獨立選自包括〇、N及S之雜原子， 或8-12員飽和、部份餘& 4、— X 和或元王不飽和雙環狀環，具有〇-5 1固獨立選自# # η λ 獨立地被 、5之雜原子，其令卬係視情況且 地破—或多個JQ丨取代；豆t杏 Qi並非皆為不存在； 14 Qlsf，I，iTI^ 135880 200924762 R2 為-Η、C1-10 脂族、_(CR+ + 2)nCN、-(CR+ + 2)nN(R)2、 -(CR+ + 2 )n OR 或-(CR+ + 2 )n c(〇)N(R)2 ; 各&與R4係獨立為-H、鹵素、Cl-10脂族、雜環基、雜 %基烷基、芳基或芳烷基，其中r3與r4係視情況且獨立地 被一或多個基團取代’該基團選自包括α_1〇烷基、齒素、 -CN、-N02、-N(R*)2、-S(0)pR*、-S(0)pNR*、-C(0)N(R*)2、 -NR*C(0)、-〇C(0)N(R*)2、_N(R*)c(〇)〇R*、_N(R*)c(〇)N(R*)2 及 -OR ;或 o R3與R4和彼等所連接之碳一起採用，形成c=〇，或38 員飽和、部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有〇3個獨 立選自包括Ο、N及S之雜原子，其中該環係視情況且獨 立地被一或多個基團取代，該基團選自包括C11〇脂族、 Cl-ίο 鹵基脂族、鹵素、_CN、-N02、-N(R*)2、-S(C〇pR*、 -S(0)pNR*、-C(0)N(R*)2、_NR*C(0)、-〇C(0)N(R*)2、_n(r*)c(〇)〇r* 、-N(R*)C(0)N(R* )2 及-〇R* ; ❹ 各與R6係獨立為-H、鹵素、Cl-10鹵基脂族或C1-10脂 族； 各Ry係獨立為C1-10鹵基脂族、C1_1〇脂族、鹵素、_N〇2、 _(CR+ + 2 )n CN、-(CR+ + 2 )n N(R“ )2、_(CR+ + 2 )n 〇R"或 _(CR+ + 2 )n c(〇) N(R )2 ’或兩個A基團和彼等所連接之碳一起形成匸=〇 ; 各1係獨立為鹵素、-ORA、_n(ra)2或_cn ; 各Jq !係獨立為鹵素、C1-10烷基、ci-10鹵烷基、_〇R"、 -N(R”)2、_CN、-N02、-S(0)pR”、_s(0)pNR”、醯基、烷氧羰基 烷基或乙醯氧基烷基； 135880 200924762 各R係獨立為_H、鹵素或cl l〇烧基，視情況且獨立地 被至尚五個鹵素基團取代； 各R+ +係獨立為Η或鹵素； 各R係獨立為·Η或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高 五個鹵素基團取代； 各…係獨立為-Η或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高 五個齒素基團取代； 各R”係獨立為-Η或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高 五個Α素基團取代； 各R係獨立為-H或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代； 各R*係獨立為或c_10烷基，視情況且獨立地被至高五 個鹵素基團取代； 各R**係獨立為或C1-10烷基，視情況且獨立地被至高 五個豳素基團取代； χ為0或1 ; y為〇，1或2 ; 各η係獨立為〇,丨，2或3 ;且 各Ρ係獨立為〇, 1或2。 .如叫求項3之化合物，其中結構式係以式【表示。 5.如請求項丨、2、3或4中任一項之化合物，其中： Α 為-Ν-或-C(R+)_ ;且 Α'為-C(R+)-。 如求項1-5中任一項之化合物，其中： R+ 為-Η。 135880 200924762 7.如凊求項μ6中任一項之化合物，其中： Rl為鹵素或-T1-Q1。 8·如清求項1-7中任一項之化合物，其中： T1係為不存在，或Ci-i〇脂族，其中丁丨之至高三個亞曱 基單位係視情況且獨立地被G置換，其中G為-◦-、-N(R> 或-c(o)-;且T1係視情況且獨立地被一或多個取代。 9. 如請求項中任一項之化合物，其中： ❹ Q1係為不存在’或3-8員飽和、部份飽和或完全不飽和 單％狀環，具有〇-3個獨立選自包括〇、N及S之雜原子， 其中Q1係視情況且獨立地被一或多個Jqi取代。 10. 如請求項丨_9中任一項之化合物，其中： 各 JT 1 係獨立為-〇RA、_N(R/v)2 或 _CN。 11. 如請求項M0中任一項之化合物，其中： 各JQ1係獨立為C1-10烷基、-OR” ' _N(R”)@醯基。 I2·如請求項in中任一項之化合物，其中： 〇 R2 為 C1-10 脂族、_(CR+ + 2 )n CN、-(CR+ + 2 )n N(R)2、-(CR+ + 2 )n OR 或 _(CR+ + 2)nC(0)N(R)2。 如請求項1-12中任一項之化合物，其中： 各&與&係獨立為—H、α_1〇脂族、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烧基、芳基或芳貌基，其中化與心係視情況且 獨立地被一或多個基團取代，該基團選自包括鹵素、-CN、 -N02、-N(R* )2 及-〇R* ;或 h與I和彼等所連接之碳一起採用，形成c=〇，或3_8 員飽和、部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有Μ個獨 135880 200924762 k自包括Ο、N及S之雜原子，其中該環係視情況且獨 =地被一或多個基團取代，該基團選自包括=〇、=s、ci i〇 月曰族、Cl-io ||基脂族、鹵素、_CN、―N(R*)2及。 14.如請求項1_12中任一項之化合物，其中： 各R3與R4係獨立為_H、C1_1()脂族、環烧基烧基，其中 化與IM系視情況且獨立地被一或多個基團取代，該基團選 自包括 _ 素、_CN、·Ν〇2、_N(R*)2及_〇R*;或 Ο &與R4和彼等所連接之碳一起採用，形成C=0，或3-8 員2和、部份飽和或完全不飽和單環狀環，具有〇_3個獨 立選自包括Ο、N及s之雜原子，其中該環係視情況且獨 立地被—或多個基團取代，該基團選自包括CM0脂族、 CM〇鹵基脂族、鹵素、-CN、-N(R*)2及-〇R*。 15·如請求項1-14中任一項之化合物，其中： A 為-C(R.)_ 〇 16. 如請求項⑷中任一項之化合物，其中： 〇 JT 1 為-ORA。 17. 如請求項㈣或⑽中任一項之化合物，其中： R2 為-H、Cl-ίο 脂族、_(CR+ + 2)nCN、_(CR+ + 2)nN(R -(CR+ + 2)nOR。 月求項1-4、7-14或16-17中任一項之化合物，其中化合物 係以結構式ffi表示： 135880 200924762

   ，—— 入〜溫。 19.如請求項或⑽中任一項之化合物，其中： 二3触4和彼等所連接之碳一起採用，开細員飽和或 礼飽和單環狀環，具有G_3個獨立選自包括〇、之 雜原子’其中該環係視情況且獨立地被一或多個基團取

   =該基團選自包括：…士叫㈣族心例基脂族、 鹵素、-CN、-N(R*)2 及-〇R*。 〇.如4求項1-13或15-18中任一項之化合物，其中： Rs與&和彼等所連接之碳一起採用，形成單環狀環，選 自包括環丙基、環丁基、環己基、環戊基、一氮四圜基、 四氫吼略基、六氫峨咬基、六氫峨啡基、一氮七園烧基、 二氮七圜烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環氧丙烷基、 二氫咪。錄、㈣4基或四氫料基，其巾該環係視情況 且獨立地被一或多個基團取代，該基團選自包括=〇、=s、 Cl-i〇脂族、ci-io 鹵基脂族、鹵素、_CN、_N(R*)2及_〇R*。 135880 200924762 2L如請求項wo、12_13或15_2〇中任—項之化合物其中： R2為-H或C1-10脂族；且 R3與R4和彼等所連接之碳一起採用，形成單環狀環，選 自包括-氮四園基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、-氮七圜烷基、二氮七圜烷基、四氫呋喃基、四氳哌 喃基、環氧丙烷基、二氫咪唑基、嘍唑啶基或四氫呤唑基， 其中遠環係視情況且獨立地被一或多個基團取代，該基團 選自包括=0、=s、Cl-ίο脂族、C1_10鹵基脂族、鹵素、_CN、 -N(R* )2 及-OR*。 22. 如請求項卜^或^汾中任一項之化合物，其中： R2 為-(CR+ + 2 )n CN、-(CR+ + 2 )n N(R)2 或-(CR+ + 2 )n 〇R ; R3與&和彼等所連接之碳一起採用，形成單環狀環，選 自包括環丙基、環丁基、環己基或環戊基，其中該環係視 情況且獨立地被一或多個基團取代’該基團選自包括 -〇、=S、Cl-ίο 脂族、C1-10 鹵基脂族、鹵素、_CN、_n(r*)2 及-OR* ο 23. 如請求項mo、12_13或15_19中任一項之化合物，其中： 尺2 為-Η、C1-10 脂族、_(CR+ + 2)nCN、·(αι+ + 2)ηΝ(κ)2、 -(CR+ + 2 )n OR ^ .(CR+ + 2 )n C(〇)N(R)2 ； JL 各I與&係獨立為-H、Cl-10脂族、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烧基、芳基或芳烷基，其中心與r4係視情況且 獨立地被一或多個基團取代，該基團選自包括鹵素、-CN、 -N02、、聰*)2及-〇尺*。 24. 如請求項丨-23中任一項之化合物，其中 135880 200924762 R5為-Η、Cl、C1-4鹵烷基或C1-4烷基；且 尺6為-11或C1-4烷基。 25. 如請求項1-24中任一項之化合物，其中 R5為-H、C1、三氟曱基、曱基、乙基或環丙基；且 R6 為-H。 26. 如請求項1-4、7-14或16-25中任一項之化合物，其中化合物 係以結構式1C表示： Η

   〇 或其藥學上可接受之鹽。 27. 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中結構式係以式 ΙΑ表示。 28. 如請求項1或27中任一項之化合物，其中： Α 為-Ν-或-C(R+)-;且 Α'為-C(R+)-。 29. 如請求項1-3或27-28中任一項之化合物，其中： R+ 為-H。 30. 如請求項1-3或27-29中任一項之化合物，其中： 135880 -11 - 200924762 Ri 為 _ 素或-T1-Q1。 31. 如請求項i_3或27_30中任一項之化合物，其中： T1係為不存在，或α_10脂族，其中Ή之至高三個亞甲 基單位係視情況且獨立地被G置換，其中G為-0-、-N(R，)-或-c(o)-;且T1係視情況且獨立地被一或多個jt i取代。 32. 如請求項u或27_31中任一項之化合物，其中： Q1係為不存在’或3-8員飽和、部份飽和或完全不飽和 ❹ 單環狀環，具有〇-3個獨立選自包括〇、N及S之雜原子， 其中Q1係視情況且獨立地被一或多個jQ丨取代。 33·如請求項或27_32中任一項之化合物，其中： 各 JT 1 係獨立為-ORA、_N(ra)2 或-CN。 34.如請求項1_3或27-33中任一項之化合物，其中： 各·1^係獨立為C1-10烷基、-OR”、-N(R”)2或醯基。 5·如明求項1_3或27-34中任一項之化合物，其中： 環B為五-或六-員飽和礙環。 〇 6.如咕求項1_3或27-35中任一項之化合物，其中： 各心係獨立為Cl-ίο脂族、Cl-ίο鹵基脂族、鹵素、CN、 _N(R *)2或-OR** ;或兩個r7基團和彼等所連接之碳一 成 c=〇。 ％ 37·如請求項1-3或27-36中任一項之化合物，其中： A 為-C(R+)- 〇 38. 如請求項1-3或27-37中任一項之化合物，其中： JT 1 為-〇RA 0 39, 如請求項1-3或27-38中任一項之化合物，其中： 135880 •12- 200924762 40 pm 1蜀立為C1-10院基、-〇R，，、嫌")2或酿基。 .二求項1-3或27-39中任一項之化合物，其中： 環B為五員飽和碳環。 選自表1之結構式表示之化合物或其藥學上可接受 之鹽。 種組合物’其包含如請求項⑷中任—項 ^ ^ 接受之鹽，及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。

   a)以選自包括以下之結構式表示之化合物

   .-種製備如請求項M1中任一項之化合物之方法 al以遝ώ a ^ *

   (R7)y

   於硼化作用劑與溶劑存在下之硼化作用，獲得以選自包括 以下之結構式表示之化合物：

   其中： 135880 •13- 200924762 各Rx為-Η，或兩個rx —起形成^ / b)以下列結構式表示之化合物： Η CHO 於肼與溶劑存在下之環化作用，獲得以下列結構式表示之 化合物：

   XV c)以式ii或iia表示之化合物，與以式iv表示之化合物，於 ‘劑、觸媒複合物及驗存在下之suzuki偶合，獲得如請求 項1-41中任一項之化合物。 44. 如睛求項43之方法，其中於步驟a)中之硼化作用劑為雙（品 吶可基）二硼、品吻可或2-甲氧基_4,4,5,5_四甲基_u，2_二氧硼 伍園。 45. 如請求項43之方法，其中使用於步驟a)中之㈣係選自包 括四氫心南、二甲基趟、二氧陸圜、二甲亞观及其組合。 紙如請求項45之方法’其進-步包括於步驟a)中使用 合物。 135880 •14· 200924762 47.如請求項46之方法，纟中觸媒複合物包含至少一種金屬與 一或多種配位體。 狀如請求項47之方法，其巾觸媒複合物㈣_α2麗、 Pd(PPh3)4或氣化異丙基鎂氣化鋰複合物。 49.如請求項43之方法，其中於步驟⑽之溶義選自包括四 氫呋喃、二氧陸圜、二氯甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二 醇、丁醇及其組合。 ❹50.如請求項43之方法，其中於步驟c)中之溶劑係選自包括二 氧陸園、二甲基鍵、甲苯、乙醇、二甲基甲酿胺、四氮咬 喃、苯、水及其組合。 51. 如喷求項43之方法，其中使用於步驟c)中之觸媒複合物包 含至少一種金屬與一或多種配位體。 52. 如請求項51之方法，其中金屬為Pd。 53. 如請求項52之方法，其中各配位體係獨立選自包括p(tBu)3、 P(Cyc)3、PPh3、pph2tBu、BINAP、dppf、dba及其組合。 ❹54.如請求項53之方法’其中觸媒複合物係選自包括 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pci2(dba)3 及 Pd(ptBu3)2。 55. 如請求項43之方法’其中於步驟c)中之鹼係選自包括 Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、K2C03、KOAc、Κ3Ρ04、 NaOEt、KOH 及 CsOH。 56. —種製備如請求項丨_41中任一項之化合物之方法，其包括·· a)以下列結構式表示之化合物： 135880 •15- 200924762 Η、 ·Ν、 ’F CH〇 111 於肼與溶劑存在下之環化作用，獲得以下列結構式表示之 化合物：

   Ν IV ο b)以iv表示之化合物之保護，獲得以下列結構式表示之化 合物： Η、 /Ν、 P9 r5 c)以ν表示之化合物，於硼化作用劑與溶劑存在下之硼化 作用，獲得以下列結構式表示之化合物： 135880 -16- 200924762 R R5 〇Rx vi 0 ❹ 其中： 各Rx為-H，或兩個Rx —起形成八/ ; d)以式vi表示之化合物與藉由選自包括以下之結構式表示 之化合物：

   包括以下之結構式表示之化合物： Η、 μ Pg Re R5 r5 A (Ri)x

   Vll

   vna (R7)y ;及 135880 -17- 200924762 e)以Vii或viia表示之化合物，於肼 生如請求項i-41中任一項之化合物。之去除保護，產 57. =項56之方法，其中於步驟a)中之溶劑係選自包括四 風夫脅、二氧陸圜、二氯甲院、甲苯、乙醇、甲 醇、丁醇及其組合。 58. 如請求項56之方法，其中於步㈣中之㈣作㈣為雙^ 吶可基）二硼、品吶可或2_曱氧基_4,4 口口 Ο 伍圜。 ？基-1，3,2-二氧硼 59. 如請求項56之方法，其中使用於步驟e)中之溶劑係選自包 括四氫咬0南、二甲基鍵、二氧陸圜、二甲亞石風及其挺人。 6〇·如請求項56之方法’其進—步包括於㈣$中使用觸媒複 合物。 61. 如請求項60之方法，其中觸媒複合物包含至少一種金屬與 一或多種配位體。 62. 如請求項61之方法，其中觸媒複合物為pd(dppf)a2DcM、 Pd(PPhs)4或氣化異丙基鎂氯化鋰複合物。 63. 如請求項56之方法，其中於步驟d)中之溶劑係選自包括二 氧陸園、二曱基醚、曱笨、乙醇、二曱基曱醯胺、四氫呋 喃、苯' 水及其組合。 64. 如請求項56之方法’其中使用於步驟d)中之觸媒複合物包 含至少一種金屬與一或多種配位體。 65. 如請求項64之方法，其中金屬為Pd。 66. 如請求項64之方法，其中各配位體係獨立選自包括p(tBu)3、 P(Cyc)3、PPh3、、BINAP、dppf、dba及其組合。 135880 18 200924762 其中觸媒複合物係選自包括 67·如清求項64之方法 (h3)4 PdCl2(PPh3)2 ^ Pd(dppf)2Cl2 ^ Ρά2(^α)3ΑΡ(1(ΡιΒυ3)2 0 士月求員56之方法’其中於步驟d)中之驗係選自包括 Na2C〇3、NaHC〇3 ' Cs2C〇3、⑽、灯、A% I·、A% NaOEt、KOH 及 CsOH。 69. 一種在有需要之病患中治療或預防蛋白質激酶所媒介症 狀之方法’其包括對該病患投予有效量之如請求項1-42中 d 卩一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或組合物。 7〇·如請求項69之方法’其中蛋白f激酶所媒介之症狀為观 所媒介之症狀。 71.如請求項70之方法’其中pKC所媒介之症狀為汉⑶所媒 介之症狀。 72. 如請求項71之方法，其中既⑶所媒介之症狀為自身免疫 疾病、炎性疾病或增生或過高增生疾病。 73. ^求項72之方法，其中p則所媒介之症狀係選自包括 ❹ I肖牛皮癖、關節炎、風濕性關節炎、關節發炎、多發 t硬化、糖尿病、炎性腸疾病、移植排斥、τ_細胞白血病、 淋巴瘤及狼瘡。 74. 如請求_之方法，其中ρ則所媒介之症狀為自身免疫 疾病。 75’如叫求項74之方法，其令自身免疫疾病係選自包括多發性 硬化、風濕性關節炎、刺激性腸疾病。 76.如請求項75之方法， 77·如請求項75之方法， 其中自身免疫疾病為多發性硬化。 其中自身免疫疾病為風濕性關節炎 135880 -19- 200924762 78. 如請求項75之方法，其中自身免疫疾病為刺激性腸疾病。 79. 如請求項72之方法，其中PKC0所媒介之症狀係選自包括 T-細胞白血·病與淋巴瘤。

   -20- 200924762 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   Η

   135880