CN101928246B - N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物或其可药用盐及制备 - Google Patents
N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物或其可药用盐及制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种式(IV)的N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物或其可药用盐及其制备和应用。以芳胺为原料，经重氮化、还原、与苯乙酮缩合，进行Vilsmeier-Haak反应，制得1-芳基-3-苯基-4-甲酰基吡唑，再与水杨酰肼反应制得N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物，通式如下，式中各取代基具有说明书中给出的定义。该类化合物在抗真菌、革兰氏阴性菌方面有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物或其可药用盐及其制备方法及其在抗微生物方面的应用。
背景技术
近年来，癌症化疗、器官移植、艾滋病等导致的免疫减弱患者激增，造成微生物感染发病率以惊人速度增加。艾滋病(AIDS)是当今世界第一大流行病，每年致2000万人死亡，发展中国家每年仅疟疾新发病例高达3-5亿例，死亡100-300万例，病菌病毒感染引发的各种传染病频发，近30年来全世界新发现传染病及病原体近40种，但目前临床应用的抗微生物药物普遍存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗菌药物十分缺乏，远不能满足日化、环境消毒、防疫及治疗等多方面的需要。
就现有的抗菌剂而言，大多化合物抗菌活性不令人满意，有些唑类化合物只对真菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌的其中一种菌株活性较高，抗菌谱较窄，例如ZL02136947.X，其公开了一种三氮唑醇的抗真菌化合物，其抗真菌效果较好，但与酮康唑相比其在抗真菌效果上不具备明显的优势。又例如WO2004033432A公开了一种吡唑类化合物，用于抗真菌症的预防或治疗，但与酮康唑相比其在抗白色念珠菌不具备明显的优势。显然，不断开发新的抗菌剂品种是急需研究的问题，开发出抗菌活性更高、低毒、抗菌谱广的化合物以取代低效、高毒、抗菌谱窄的化合物已成为当今新型抗菌剂创制的方向。
为了克服上述现有技术中化合物对抗真菌的缺陷，我们对上述化合物进行了进一步的研究，我们惊喜地发现，将邻羟基二苯醚类化合物和唑类化合物(现有的抗菌剂)中的核心结构片断依据生物活性叠加原理进行进一步的改造后得到N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物，对抗真菌效果尤为突出，同时大大降低了副作用。
因此，本发明提供了一种具有极强抗菌活性的N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物，经生物活性测试表明，该类化合物对真菌、革兰氏阴性菌等均表现出极强的抑菌活性，具有很好的应用前景。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足之处，研制出抗菌活性更高、低毒、抗菌谱更广的化合物，本发明提供一种具有极强抗菌活性的N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物或其可药用盐及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种式(IV)的N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物或其可药用盐，其化学结构式为：
式(IV)中R1、R2、R3为相同或不同的基团，它们各自选自H、卤素、硝基、羟基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羧基、甲酰基、C1-C4的酯基，优选甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基或丁酸酯基，R4、R5、R6为相同或不同的基团，它们各自选自H、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羧基、甲酰基、C1-C4的酯基，优选甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基或丁酸酯基。
R选自H、卤素、硝基、氨基、羟基、甲酰基、C1-C4的羧基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的酯基，优选甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基或丁酸酯基。取代基位于苯环上的邻、间或对位，n为1、2或3。
本发明包括式IV定义的化合物的可药用盐。根据本发明的化合物可具有足够的酸性、足够的碱性或两者的功能基，并因此与许多有机或无机碱或有机或无机酸而形成可药用盐。此处使用的术语“可药用盐”指式IV化合物的盐，其对活的有机体基本上无毒。典型的可药用盐包括那些通过本发明的化合物与可药用 无机或有机酸或有机或无机碱形成的盐，这些盐被称为酸加成盐或碱加成盐。
用于形成酸加成盐的酸通常包括无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸，例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。优选的可药用酸加成盐为那些与无机酸如氢氯酸和氢溴酸形成的盐和那些与有机酸如马来酸和甲基苯磺酸形成的盐。
胺基盐可包括季铵盐，其中氨基的氮上连接有适宜的有机基团，如烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基或芳烷基部分。
碱加成盐包括那些衍生自无机碱的盐，无机碱如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。因此，在制备本发明的盐中有用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钙等。
本发明提供了一种式(IV)的N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物或其药学上可接受盐在抑杀真菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或抗病毒方面的应用。本发明部分优选化合物或其药学上可接受盐有：
A.N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
B.N-[(1，3-二苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼；
C.N-{[1-(3-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
D.N-{[1-(4-甲基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
E.N-{[1-(4-硝基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
F.N-{[1-(4-溴苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
G.N-{[1-苯基-3-(4-氯苯基)-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
H.N-{[1-苯基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
I.N-{[1-苯基-3-(4-甲基苯基)-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
J.N-{[1-苯基-3-(4-硝基苯基)-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼。
本发明所提供的制备方法是：以芳胺为原料，经重氮化、还原、与苯乙酮缩合，进行Vilsmeier-Haak反应，制得1-芳基-3-取代苯基-4-甲酰基吡唑，再与水杨酰肼
反应制得目标化合物，合成路线如下：
反应式中各取代基所代表基团如前所述。
本发明提供的技术方案包括以下几步：
(1)按照本发明制备取代苯肼，溶剂可选用乙醇、甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸或丙酮中的一种或它们的混合物。该反应如果亚硝酸钠用量不足或过量太多会降低该反应产率，该反应中过量的盐酸既可稳定重氮盐，又可与亚硫酸钠反应，提供下一步所需的亚硫酸。实验证明，芳香胺与亚硝酸钠与酸的较佳摩尔比的范围为1∶1-1.2∶2.5-3.5。5-30℃下，将芳香胺置于反应器中，再加入盐酸、硫酸、磷酸中的一种或它们的混化合物，得到芳香胺的酸性盐，然后加入水以使生成的芳香胺的酸性盐溶解，搅拌0.5h，冰水浴将温度降至0-5℃后，将亚硝酸钠溶液，液面下加入芳香胺的酸性盐溶液，至淀粉碘化钾试纸呈微蓝色时停止，搅拌0.5-1h，制得透明的重氮液。
将上述重氮液滴加到还原剂亚硫酸钠的水溶液中，加热到60-80℃，搅拌3- 5h后，加入盐酸、硫酸或磷酸中的一种酸，搅拌1h，停止反应，冷却，即有苯肼的酸性盐析出，抽滤，将滤饼用水溶解，用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液调其pH＝8-10，制得取代苯肼粗品。
(2)按照本发明制备中间体苯乙酮芳香腙(II)，可选用乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种或它们的混合物作溶剂，较佳溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或它们的混合物，当选用其中的酸作溶剂，酸同时为该反应的催化剂；若选用非酸性物质作溶剂，则选用冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、盐酸、硫酸或磷酸中的一种或它们的混合物为催化剂，以有效缩短反应时间提高反应收率，较佳的催化剂是甲酸、冰醋酸或丙酸。
取代苯肼(I)与苯乙酮的摩尔比为1∶0.6-2，苯乙酮过量太多或不足都会致使该反应产率降低，较佳摩尔比为：1∶1-1.5，反应温度可为10-150℃，温度过高或过低都会显著降低产率，60-120℃为反应的较佳温度，反应0.5-10h，较佳的反应时间为2-5h，TLC跟踪，展开剂：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶5-10，取代苯肼的原料点消失后，停止反应，室温静置，抽虑、制得苯乙酮芳香腙粗品II。
粗品II经重结晶纯化，可选用醇类溶剂，如乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇；酯类溶剂，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯中的一种或它们的混合物作溶剂进行重结晶；较佳的重结晶溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸、冰乙酸或甲苯中的一种或它们的混合物。
(3)按照本发明制备中间体1-芳基-3-取代苯基-4-甲酰基吡唑(III)，苯乙酮芳香腙(II)与三氯氧磷摩尔比为：1∶1.5-3.0，三氯氧磷的物质的量少于苯乙酮芳香腙的量2倍时，该反应不能充分进行，三氯氧磷过量太多，会使副反应产物增加，该反应的较佳摩尔比为：1∶1.9-2.5。
冰水浴0-5℃，将新蒸的三氯氧磷逐滴滴加到DMF溶剂中，此温度下搅拌0.5-1h，将苯乙酮芳香腙溶于DMF中，滴加到上述混合物中，升至室温搅拌0.5 -1h，然后升温至10-100℃，温度过高或过低都会显著降低产率，在40-70℃下反应产率较高，搅拌1-6h，停止反应，将此反应液滴入冰水中，水洗，可选用固体碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、或氢氧化钾中的一种或它们的混合物中和至pH＝7-12，其中较佳范围为：pH＝8-10，水洗后，抽虑，制得粗品III，粗品III选用乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中的一种或它们的混合物作溶剂进行重结晶，较佳的重结晶溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、冰乙酸或甲苯中的一种或它们的混合物。
(4)按照本发明制备水杨酰肼，水杨酸甲酯与的水合肼的摩尔比为1∶1-2，较佳摩尔比为1∶1-1.5，可选用乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸作溶剂，缓慢升温至回流，TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1-5，反应完全后，停止反应，室温放置，抽滤，选用乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸、苯、甲苯二甲或苯中的一种或它们的混合物作溶剂进行重结晶。
(5)按照本发明制备目标化合物(IV)，可选用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或它们的混合物作反应溶剂，较佳溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或冰乙酸中的一种物质或它们的混合物，当选用其中的酸作溶剂时，酸同时也是该反应的催化剂，若选用非酸性物质作溶剂，则选用甲酸、冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸或盐酸、硫酸或磷酸中的一种或它们的混合物为催化剂，较佳催化剂为甲酸或乙酸。
1-芳基-3-取代苯基-4-甲酰基吡唑(III)与水杨酰肼摩尔比为1∶1-2，水杨酰肼过量太多或不足都会致使该反应产率降低，最佳摩尔比为1∶1-1.3，可在10-150℃下反应，其中50-120℃为反应的较佳温度，可反应1-10h，较佳的反应时间为5-8h，TLC跟踪，展开剂：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶1-5，原料点消失后，停止反应，室温放置，抽滤，制得粗产品IV。
粗产品IV经重结晶纯化，重结晶溶剂选用乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯、甲酸、冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁 酸、苯、甲苯或二甲苯中的一种或它们的混合物作溶剂进行重结晶，其中较佳重结晶溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲酸或冰乙酸中的一种或它们的混合物。
抑菌活性测试方法如下：
按照国标GB15979-2002《一次性使用卫生标准》中溶出性抑菌产品抑菌性能实验方法进行，试验所用菌株，包括白色念珠菌(ATCC 10231)、大肠杆菌(8099)和金黄色葡萄球菌(ATCC6538)均由中国科学院微生物研究所提供；所用的培养基为沙氏琼脂培养基和营养琼脂培养基。
抑菌实验的实验方法
实验检测依据以及菌悬液、活菌计数均参照GB 15979-2002《一次性使用卫生标准》。
试验样品质量体积分数为0.01％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作如下：将试验菌24h斜面培养物用PBS洗下，制成菌悬液(要求的浓度为：用100μl滴于5ml样液内，回收菌数为(1×104-9×104cfu·ml-1)，取被试样液(5ml)和对照样液(与试样同质材料，同等大小，但不含抗菌材料，且经灭菌处理)各4管，取上述菌悬液，分别在每个被试样液和对照样液上滴加100μl，均匀混合，开始计时，作用20min，用无菌刻度吸管分别将样液(0.5ml)吸入含4.5mlPBS的试管内，充分混匀，作适当稀释，然后取其中2-3个稀释度，分别吸取0.5ml，置于两个培养皿，用凉至40～45℃的沙氏琼脂培养基(酵母菌)15ml作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板，35℃±2℃培养48h(细菌)，作活菌菌落计数。实验重复1次，按下式计算抑菌率：
X4＝(A-B)/A×100％
式中：X4——抑菌率，％；
A——对照样品平均菌落数；
B——被试样品平均菌落数。
本发明的有益效果是：
与现有抗菌药物相比，N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物的结构具有明显的多N原子，多活泼H的特征，这些特征能很好的改善化合物与细菌特异性酶(或基因)的亲合性，可显著提高化合物的活性，除 此之外，该类化合物还解决了现有抗菌剂抗菌谱较窄的问题，以下生物活性测试数据证明了上述论述：
质量浓度为0.01％时，化合物白色念球菌(真菌)，大肠杆菌(革兰氏阴性)的抑菌率接近或达到100％，具有极强抑菌活性，对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性)的抑菌率均高于70％，具有一定的抑菌活性，对不同菌株的抑菌活性具有明显的选择性和特异性，对白色念珠菌、大肠杆菌均具有很强的抑菌活性。可见本发明对抗真菌、抗革兰氏阴性菌药物的设计与合成具有重要意义，在日化、环境消毒、卫生保健、医疗和传染病防治等众多领域会有很好的应用前景。
本发明制备过程中的合成方法成本低、步骤简单、反应条件温和、产率高、易于后处理。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明所提供的具体实施方式、特征进行详述，但本发明并不局限在下列实施例的范围内。
实施例1
N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼的合成
(1)对氯苯肼的合成
在装有温度计100ml三颈瓶中，加入3.8g(0.030mol)对氯苯胺，加入适量无水乙醇使之溶解，25℃，加入8ml质量分数为36％的浓HCl，加入8ml水，搅拌0.5h，形成对氯苯胺盐酸盐溶液，冰浴降至0℃，称2.2g(0.303mol)亚硝酸钠加入少量蒸馏水溶解，液面下加入对氯苯胺盐酸盐溶液，至淀粉碘化钾试纸微蓝色时停止滴加，搅拌0.5h，停止反应，得到淡黄色透明的重氮液。
在装有温度计、回流冷凝器的100ml三颈瓶中，加入9.45g(0.075mol)亚硫酸钠，加入蒸馏水搅拌溶解，溶解后将上述重氮液缓慢滴入此三颈瓶中，加热至70℃，并搅拌3h，加入12ml质量分数为36％的浓盐酸，搅拌1h，停止反应，冷却，冷却过程中不断有白色固体产生，抽滤得到微黄色对氯苯肼盐酸盐固体，将滤饼用水溶解，用30％的氢氧化钠水溶液调解PH＝10，不断有固体析出，抽滤，制得对氯苯肼固体(I-1)3.83g，产率90.0％。
(2)苯乙酮对氯苯腙的合成
在装有温度计、回流冷凝器的100ml三颈瓶中，加入4.26g(0.030mol)对氯苯肼和3.84g(0.033mol)苯乙酮，加入35ml无水乙醇溶解，溶液呈浅黄色透明状，加入1ml冰醋酸，缓慢加热至回流，反应7h，TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1，对氯苯肼斑点消失后停止反应，室温静置，抽滤，乙醇重结晶，得苯乙酮对氯苯腙(II-1)，淡黄色固体6.59g，产率94％，m.p.120-121℃。
(3)1-(4-氯苯基)-3-苯基-4-甲酰基吡唑的合成
在装有温度计的100ml三颈瓶中，加入15ml DMF，冰水浴降至5℃以下，滴加3.06g(0.020mol)蒸馏过的POCl3，滴加完毕后，在此温度下充分搅拌0.5h，将2.44g(0.010mol)苯乙酮对氯苯腙溶于10mlDMF中，滴加到上述混合物中，升至室温搅拌0.5h，然后升温至50℃，搅拌3h，充分反应后，冷却，滴入100ml冰水中，用固体碳酸钠中和至pH＝8，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，用乙醇重结晶得1-(4-氯苯基)-3-苯基-4-甲酰基吡唑(III-1)，白色固体2.34g，产率83.0％，m.P.149-150℃；IR(cm-1)ν：2830(CO-H)，1761(C＝O)，15941528(C＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ：9.98(s，1H，CHO)，9.34(s，1H，Pyrazole-H)，8.04(s，1H，Ar-H)，8.01(s，1H，Ar-H)，7.92(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.7Hz，2H，Ar-H)，7.64(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.50(dd，3H，J1＝4.8Hz，J2＝1.8Hz，Ar-H)。
(4)水杨酰肼的制备
在装有温度计、回流冷凝管的100ml三颈瓶中，加入4.56g(0.030mol)的水杨酸甲酯及0.25g(0.040mol)80％的水合肼，乙醇作溶剂，缓慢升温至回流，TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1。反应完全后，停止反应，室温放置，抽滤，乙醇重结晶得到白色固体4.01g，产率88.0％，m.P.147-148℃。
(5)N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼的合成
在装有温度计、回流冷凝器的50ml三颈瓶中，加入1-(4-氯苯基)-3-苯基-4-甲酰基吡唑1.41g(0.005mol)和0.91g(0.006mol)水杨酰肼，放入适量乙醇溶解，缓慢升温至回流，反应7h，TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1，原料斑点消失后，停止反应，室温放置，抽滤，用乙酸乙酯重结晶，得到N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼(IV-1)1.80g，白色固体，产率82.5％，m.P.214-216℃。
IV-1的结构表征如下：
IR(cm-1)ν：
3389(O-H)，3263(N-H)，1639(C＝O)，1617(drazoneC＝N)，1540(PyrazoleC＝N)，1498(C＝C)。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
11.79(s，1H，OH)，9.98(s，1H，NH)，9.05(s，1H，Pyrazole-H)，8.59(s，1H，CH＝N)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.87(dd，J1＝6.8Hz，J2＝1.2Hz，1H，Ar-H)，7.75(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，7.61-7.50(m，5H，Ar-H)，7.46-7.42(m，1H，Ar-H)，6.98-6.93(m，2H，Ar-H)；
E.A.for C23H17ClN4O2：
Calcd：C 66.30，H 4.08，N 14.46；found：C 66.27，H4.12，N 13.44。
实施例2
N-[(1，3-二苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼的合成
以苯胺为原料，按照实施例1的方法，制得苯肼(I-2)：淡黄色液体，产率93.8％；苯乙酮苯腙(II-2)：白色粉末，产率93.1％，m.P.22-23℃；1，3-二苯基-4-甲酰基吡唑(III-2)：白色粉末，产率80％，m.P.116-117℃；N-[(1，3-二苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼(IV-2)，白色固体，产率81.2％，m.P.188-189℃。
IV2的结构表征如下：
IR(cm-1)ν：
3411(O-H)，3271(N-H)，1641(C＝O)，1612(drazoneC＝N)，1537(Pyrazole C＝N)，1505(C＝C)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
11.79(s，1H，OH)，9.96(s，1H，NH)，9.02(s，1H，Pyrazole-H)，8.59(s，1H，CH＝N)，8.03(d，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.76(d，J＝6.6Hz，2H，Ar-H)，7.56(t，J＝7.5Hz，5H，Ar-H)，7.50-7.37(m，2H，Ar-H)，6.96(t，J＝7.5Hz，2H Ar-H)。
E.A.for C23H18N4O2：
Calcd：C 72.25，H 4.71，N 16.66；found：C 72.29，H 4.74，N 14.62。
实施例3
N-{[1-(3-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼的合成
以间氯苯胺为原料，按照实施例1的方法，得到间氯苯肼(I-3)：浅黄色的油，产率91.2％；苯乙酮间氯苯腙(II-3)：白色粉末，产率91.2％，m.P.75-77℃；1-(3-氯苯基)-3-苯基-4-甲酰基吡唑(III-3)：浅黄色粉末，产率71.2％，m.P.121-123℃；N-{1-(3-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼(IV-3)，浅黄色固体，产率83.9％，m.P.184-186℃。
IV-3的结构表征如下：
IR(cm-1)ν：
3392(O-H)，3265(N-H)，1646(C＝O)，1620(drazoneC＝N)，1548(PyrazoleC＝N)，1491(C＝C)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：
11.79(s，1H，OH)，9.99(s，1H，NH)，9.13(s，1H，Pyrazole-H)，.59(s，1H，CH＝N)，8.16(s，1H，Ar-H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H，Ar-H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.77(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，7.59-7.50(m，4H，Ar-H)，7.47-7.43(m，2H，Ar-H)，6.96(t，J＝1.8Hz，2H，Ar-H)。
E.A.for C23H17ClN4O2：
Calcd：C 66.30，H4.08，N 14.46；found：C 66.25，H4.10，N 13.47。
实施例4
N-{[1-(4-甲基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼的合成
以对甲基苯胺为原料，按照实施例1的方法，得到对甲苯肼(I-4)：浅黄色固体，产率92.1％；苯乙酮对甲苯腙(II-4)：黄色粉末，产率91.2％，m.P.114-115℃；1-(4-甲基苯基)-3-苯基-4-甲酰基吡唑(III-4)：白色粉末，产率84.5％，m.P.143-145℃；N-{1-(4-甲基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼(IV-4)，浅黄色固体，产率80.1％，m.p.213-214℃。
IV-4的结构表征如下：
IR(cm-1)ν：
3396(O-H)，3270(N-H)，1635(C＝O)，1609(drazoneC＝N)，1530(PyrazoleC＝N)，1 516(C＝C)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
11.71(s，1H，OH，9.98)，9.98(s，1H，NH)，8.95(s，1H，Pyrazole-H)，8.59(s，1H，CH＝N)，7.89(dd，J1＝12Hz，J2＝8.4Hz，3H，Ar-H)，7.75(d，J＝6.8.Hz，2H，Ar-H)，7.55-7.45(m，4H，Ar-H)，7.35(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，6.97(t，J＝4.2Hz，2H，Ar-H)，2.37(s，3H，CH3)。
E.A.for C24H20N4O2
Calcd：C 72.73，H 5.05，N 14.14；found：C 72.70，H 5.09，N 14.12。
实施例5
N-{[1-(4-硝基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼的合成
以对硝基苯胺为原料，按照实施例1的方法，制得对硝基苯肼(I-5)，棕黄色固体，产率89.1％；乙酮对硝基苯腙(II-5)：黄色粉末，产率91.6％，m.P.182-183℃；1-(4-硝基苯基)-3-苯基-4-甲酰基吡唑(III-5)：浅黄色粉末，产率67.6％，m.P.197-198℃；N-{1-(4-硝基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼，浅黄色固体(IV-5)，产率81.2％，m.P.218-220℃。
IV-5的结构表征如下：
IR(cm-1)ν：
3419(O-H)，3284(N-H)，1657(C＝O)，1623(drazoneC＝N)，1553(PyrazoleC＝N)，1525(C＝C)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：
11.82(s，1H，OH)，10.01(s，1H，NH)，9.22(s，1H，Pyrazole-H)，8.59(s，1H，CH＝N)，8.38(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，8.31(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.87(dd，J1＝8Hz，J2＝1.2Hz，1H，Ar-H)，7.79-7.77(m，2H，Ar-H)，7.58-7.54(m，3H，Ar-H)，7.44(t，J＝6Hz，1H，Ar-H)，6.98-6.93(m，2H，Ar-H)
E.A.for C23H17N5O3
Calcd：C 64.64，H 4.03，N 16.34；found：C 64.60，H 4.01，N 16.39。
实施例6
N-{[1-(4-溴苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼的合成
以对溴苯胺为原料，按照实施例1的方法，得到对溴苯肼，浅粉色固体，产率89％，苯乙酮对溴苯腙(II-6)：白色粉末，产率93.0％，m.P.115-117℃；1-(4-溴苯基)-3-苯基-4-甲酰基吡唑(III-6)：白色粉末，产率83.1％，m.P.157-159℃；N-{1-(4-溴苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼(IV-6)，白色固体，产率82.6％，m.P.206-207℃。
IV-6的结构表征如下：
IR(cm-1)ν：
3387(O-H)，3260(N-H)，1635(C＝O)，1615(drazoneC＝N)，1545(PyrazoleC＝N)，1495(C＝C)
1H NMR(400MHz，DMSO)：
11.79(s，1H，OH)，10.01(s，1H，NH)，9.04(s，1H，Pyrazole-H)，8.59(s，1H，CH＝N)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.87(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H，Ar-H)，7.74-7.72(m，4H，Ar-H)，7.57-7.45(m，4H，Ar-H)，6.96(t，J＝1.9Hz，2H，Ar-H)
E.A.for C23H17BrN4O2
Calcd：C 60.00，H 3.69，N 12.13；found：C 59.88，H 3.74，N 12.15。
根据上述的实施例相似的原料和方法，我们制备了如下化合物，但本发明所要求保护的化合物不限于此：
| 编号 | 化合物名称 | m.p./℃ |
| A | N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼 | 214-216 |
| B | N-[(1，3-二苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼 | 188-189 |
| C | N-{[1-(3-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼 | 184-186 |
| D | N-{[1-(4-甲基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼 | 213-214 |
| E | N-{[1-(4-硝基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼 | 218-220 |
| F | N-{[1-(4-溴苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼 | 206-207 |
[0129] 生物活性实验：
按照国标GB15979-2002《一次性使用卫生标准》中溶出性抑菌产品抑菌性能实验方法进行，所用菌株为大肠杆菌(Ec)(8099)、金黄色葡萄球菌(Sa)(ATCC6538)、白色念珠菌(Ma)(ATCC 10231)，均由预防医学科学院消毒检测中心提供，试样质量浓度依次为0.1％、0.05％、0.01％。
抑菌实验实施例1
称量N-{[1-(4-苯基)-3-基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼0.5mg，配成试验样品质量体积分数为0.1％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作如下：将试验菌24h斜面培养物用PBS洗下，制成菌悬液(要求的浓度为：用100μl滴于5ml样液内，回收菌数为(1×104-9×104cfu·ml-1)。取被试样液(5ml)和对照样液(与试样同质材料，同等大小，但不含抗菌材料，且经灭菌处理)各4管。取上述菌悬液，分别在每个被试样液和对照样液上滴加100μl，均匀混合，开始计时，作用20min，用无菌刻度吸管分别将样液(0.5ml)吸入含4.5mlPBS的试管内，充分混匀，作适当稀释，然后取其中2-3个稀释度，分别吸取0.5ml，置于两个培养皿，用凉至40-45℃的沙氏琼脂培养基(酵母菌)15ml作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板，35℃±2℃培养48h(细菌)，作活菌菌落计数，被试样品平均菌落数为0，对照样品平均菌落数为152。实验重复1次，按下式计算抑菌率：
X4＝(A-B)/A×100％
式中：
X4——抑菌率，％；
A——对照样品平均菌落数；
B——被试样品平均菌落数。
抑菌率＝(152-0)/152×100％＝100％。
按照抑菌实验实施例1的方法，对上述实施例中的化合物和氟康唑(FLCZ)进行该浓度下的抑菌活性测试，上述实施例中的6个化合物与FLCZ的测试结果如下：
表1 化合物1-6质量浓度为0.1％时的抑菌活性测试
抑菌实验实施例2
称量N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼0.25mg，配成试验样品质量体积分数为0.05％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作按照实施例1，抑菌率＝(152-0)/152×100％＝100％。(抑菌率＝(A-B)/A×100％)
按照抑菌实验实施例1的方法，对上述实施例中的化合物进行0.05％浓度下的抑菌活性测试，上述实施例中的6个化合物测试结果如下：
表2 化合物1-6质量浓度为0.05％时的抑菌活性测试
抑菌实验实施例3：
称量N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼0.05mg，配成试验样品质量体积分数为0.01％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作按照抑菌实验实施例1，抑菌率＝(156-0)/156×100％＝100％。(抑菌率＝(A-B)/A×100％)
按照抑菌实验实施例1的方法，对上述实施例中化合物进行0.01％浓度下的抑菌活性测试，上述实施例中的6个化合物测试结果如下：
表3 合物1-6质量浓度为0.01％时的抑菌活性测试
活性测试表明，质量浓度为0.01％时，化合物白色念球菌(真菌)，大肠杆菌(革兰氏阴性)的抑菌率接近或达到100％，具有极强抑菌活性，对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性)的抑菌率均高于70％，具有一定的抑菌活性，对不同菌株的抑菌活性具有明显的选择性和特异性，与FLCZ相比，N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物对白色念珠菌、大肠杆菌均具有更强的抑菌活性。
按照国标GB15979-2002《一次性使用卫生标准》抑菌性能实验方法进行活性测试表明，N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物对真菌、革兰氏阴性菌均表现出极强的抑菌活性，高效低毒的同时抗菌谱更广，在日化、卫生保健、医疗和传染病防治等众多领域会有很好的应用前景。
上述参照实施例对该N-[(1-芳基-3-取代苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类化合物及其制备方法和应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种化合物，它们选自：
A.N-{[1-(4-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
C.N-{[1-(3-氯苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
D.N-{[1-(4-甲基苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼；
F.N-{[1-(4-溴苯基)-3-苯基-吡唑-4-基]次甲基}-2-羟基苯甲酰肼。
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：以取代苯胺为原料，经重氮化、还原得到化合物(I)，再与苯乙酮缩合得到化合物(II)，进行Vilsmeier-Haak反应，制得化合物(III)，再与水杨酰肼反应制得化合物(IV)，如下列反应方程式所示：
其中上述反应式中各取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R和n根据权利要求1所述化合物来定义。
3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：制备化合物(II)：取代苯肼与苯乙酮的摩尔比为1∶0.6-2，反应温度为20-150℃，反应0.5-10小时，反应溶剂选用乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、正丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中的一种或它们的混合物，当选用其中的酸作溶剂时，酸同时为该反应催化剂；若选用非酸性物质作溶剂，则选用甲酸、冰乙酸、正丙酸、异丙酸、丁酸、盐酸、硫酸或磷酸中的一种或它们的混合物为催化剂。
4.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物(II)经重结晶纯化，其中重结晶溶剂选用乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中的一种或它们的混合物。
5.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：制备中间体化合物(III)：冰水浴0-5℃，将新蒸的三氯氧磷滴加到DMF溶剂中，此温度下搅拌0.5-1h，化合物(II)与三氯氧磷摩尔比为1∶1.5-3.0，将化合物(II)溶于DMF中，滴加到上述混合物中，升至室温搅拌0.5-1h，然后升温至100℃，搅拌1-6h，水洗，选用固体碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或它们的混合物中和至pH＝7-12。
6.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物(III)经重结晶纯化，其中重结晶溶剂选用乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中的一种或它们的混合物。
7.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：制备目标化合物(IV)：化合物(III)与水杨酰肼摩尔比为1∶1-2，10-150℃下反应，反应1-10h，溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或它们的混合物，当选用其中的酸作溶剂，酸同时为该反应的催化剂；若选用非酸性物质作溶剂，则选用甲酸、冰乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、盐酸、硫酸或磷酸中的一种或它们的混合物为催化剂。
8.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：对目标化合物(IV)进行重结晶纯化，其中重结晶溶剂选用乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、乙酸丁酯、甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸、苯、甲苯、二甲苯中的一种或它们的混合物。
9.权利要求1所述的化合物在制备抑杀真菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或抗病毒药物中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130227 Termination date: 20131016 |