JPH06279419A - 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体を提
供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はともに水素原子若しくは一方が
水素原子で他方が低級アルキル基又は互いに一緒になっ
てエチレン基を表し、Ｒ³ はアルキル基を表し、Ｒ⁴ は
水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表し、ｎ
は１乃至２を表す。）で示されるトリアゾール誘導体及
び生理学的に許容されるその塩並びにこれらを有効成分
とする抗真菌剤である。これらは極めて強力な抗真菌作
用を有し、動物及びヒトに対する表在性又は深在性真菌
症の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明化合物は、抗真菌活性を有
するトリアゾール誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、抗真菌剤として、市販のケトコナ
ゾール等が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、より有
効な抗真菌活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を
重ねてきたところ、新たに合成したトリアゾール誘導体
及び生理学的に許容されるその塩が、特に臨床上非常に
重要であるカンジダ症やアスペルギルス症の原因菌であ
るカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の菌やアスペルギルス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属の菌に対して極めて強力
な抗真菌作用を有することを見出し、本発明に到達した
ものである。

【０００４】本発明の目的は、抗真菌剤として有用なト
リアゾール誘導体を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² はともに水素原子若
しくは一方が水素原子で他方が低級アルキル基又は互い
に一緒になってエチレン基を表し、Ｒ³ はアルキル基を
表し、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原
子を表し、ｎは１乃至２を表す。）で示されるトリアゾ
ール誘導体及び生理学的に許容されるその塩が提供され
る。

【０００８】本発明の化合物（Ｉ）は、少なくとも一つ
の不斉中心を持っており、複数の光学異性体及びジアス
テレオマーが存在する。化合物（Ｉ）は、これら全ての
光学異性体及びジアステレオマー並びにそれらの混合物
を包含するものである。

【０００９】化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許
容される塩であれば特に限定するものでなく、例えば塩
酸、硝酸、硫酸、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸等の無
機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩が挙げら
れる。また、化合物（Ｉ）及び生理学的に許容されるそ
の塩の水和物も本発明に包含される。

【００１０】化合物（Ｉ）は下記の反応工程に従って製
造することができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】

【化４】

【００１３】

【化５】

【００１４】ｍ−ジフルオロベンゼン（II）とα−ハロ
ゲノ置換酸ハロゲン化物（III ）を、無溶媒又は溶媒の
存在下、フリーデル−クラフツ反応に付すことによりア
シル体（IV）を製造する。反応溶媒としてはジクロロメ
タン、クロロホルム、二硫化炭素、ニトロベンゼン等が
用いられ、反応温度は−１０〜１２０℃であるが、好ま
しくは０〜７０℃で行うのがよい。

【００１５】次に、アシル体（IV）とフェノール体のア
ルカリ金属塩（Ｖ）を反応させるか、又はアシル体（I
V) とフェノール体（Ｖ）を炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム
ｔ−ブトキシド等の存在下、通常使用される溶媒中反応
することによりケトン体（VI）を製造する。反応温度は
−２０℃から溶媒の沸点までであるが、好ましくは０〜
７０℃で行うのが良い。溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（以下、ＤＭＦという）、アセトン等が使用され
るが、特にこれに限定されるものではない。

【００１６】次に、ケトン体（VI）とジメチルスルホニ
ウム メチリド又はジメチルオキソスルホニウム メチ
リドとの反応によって、オキシラン体（VII ）を製造す
る。反応溶媒としてはジメチルスルホキシド（以下、Ｄ
ＭＳＯという）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと
いう）等が使用されるが、特にこれに限定されるもので
はない。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点までである
が、好ましくは−４０〜１００℃で行うのが良い。

【００１７】ｍ＝１又は２の化合物（Ｉ）およびｍ＝０
の中間体（I'）は、オキシラン体（VII ）と１〜５当量
の１，２，４−トリアゾールのアルカリ金属塩（VIII）
と反応させるか、１〜５当量の１，２，４−トリアゾー
ル（VIII）と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基、カリウム ｔ−ブ
トキシド等のアルカリアルコキシド又は水素化ナトリウ
ム等の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製
造することができる。反応溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ等の有機溶媒が使用されるが、特にこれに限定される
ものではない。反応温度は室温から溶媒の沸点までであ
るが、好ましくは４０〜１３０℃で行うのがよい。但
し、Ｒ¹ 及びＲ² の一方が水素原子で他方が低級アルキ
ル基の場合は、（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）体と（２Ｒ^* ，３Ｓ
^* ）体をカラムクロマトグラフィー等の適当な方法によ
り分離することができる。

【００１８】ｍ＝０である中間体（I'）は、メタクロロ
過安息香酸（以下、ｍ−ＣＰＢＡという）や過酸化水素
のような適当な酸化剤で酸化し、化合物（Ｉ）を製造す
ることができる。反応溶媒としてはクロロホルム、ジク
ロロメタン、酢酸等の溶媒が使用されるが、特にこれに
限定されるものではない。反応温度は−４０℃から溶媒
の沸点までであるが、好ましくは０℃から室温で行うの
がよい。化合物（Ｉ）のｎ＝１で表されるスルフィニル
体は、酸化剤を中間体（I'）に対して１当量程度使用
し、ｎ＝２で表されるスルホニル体は２当量以上使用す
ることにより製造することができる。尚、スルホニル体
（Ｉ）は、スルフィニル体（Ｉ）を１当量程度のｍ−Ｃ
ＰＢＡで酸化しても製造することができる。また、これ
らは適当な酸を付加することにより、生理学的に許容さ
れる塩に変換が可能である。

【００１９】Ｒ¹ とＲ² がともに水素原子の場合、下記
の反応工程にしたがって製造することができる。

【００２０】

【化６】

【００２１】

【化７】

【００２２】

【化８】

【００２３】アシル体（IV）と１〜５当量の１，２，４
−トリアゾールのアルカリ金属塩（VIII）と反応させる
か、１〜５当量の１，２，４−トリアゾール（VIII）と
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の無機塩基、カリウム ｔ−ブトキシド
等のアルカリアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基又は水素化ナトリウム等の存在下、適
当な溶媒中で反応させることによりケトン体（IX）を製
造し、これとジメチルスルホニウム メチリド又はジメ
チルオキソスルホニウム メチリドとの反応によって、
オキシラン体（Ｘ）を製造することができる。反応溶媒
としてはＤＭＳＯ、ＴＨＦ等が使用されるが、特にこれ
に限定されるものではない。反応温度は−７８℃から溶
媒の沸点までであるが、好ましくは−４０〜１００℃で
行うのが良い。

【００２４】ｍ＝１又は２の化合物（Ｉ）及びｍ＝０の
中間体（I'）は、オキシラン体（Ｘ）とフェノール体
（Ｖ）を炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシド等の
存在下、通常使用される溶媒中反応させることにより製
造することができる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸
点までであるが、好ましくは０〜７０℃で行うのが良
い。溶媒はＤＭＦ、アセトン等が使用されるが、特にこ
れに限定されるものではない。

【００２５】ｍ＝０である中間体（I'）は、ｍ−ＣＰＢ
Ａや過酸化水素のような適当な酸化剤で酸化し、化合物
（Ｉ）を製造することができる。反応溶媒としてはクロ
ロホルム、ジクロロメタン、酢酸等の溶媒が使用される
が、特にこれに限定されるものではない。反応温度は−
４０℃から溶媒の沸点でであるが、好ましくは０℃から
室温で行うのがよい。化合物（Ｉ）のｎ＝１で表される
スルフィニル体は、酸化剤を中間体（I'）に対して１当
量程度使用し、ｎ＝２で表されるスルホニル体は２当量
以上使用することにより製造することができる。尚、ス
ルホニル体（Ｉ）は、スルフィニル体（Ｉ）を１当量程
度のｍ−ＣＰＢＡで酸化しても製造することができる。
また、これらは適当な酸を付加することにより生理学的
に許容される塩に変換が可能である。またこれらは適当
な酸を付加することにより、生理学的に許容される塩に
変換が可能である。

【００２６】Ｒ¹ とＲ² が一緒になってエチレン基であ
る場合、以下の反応工程により製造することができる。

【００２７】

【化９】

【００２８】

【化１０】

【００２９】

【化１１】

【００３０】

【化１２】

【００３１】ｍ−ジフルオロベンゼン（II）と４−クロ
ロブチリル クロリド（XI）を、無溶媒又は溶媒の存在
下フリーデル−クラフツ反応にすことにより、クロロア
シル体（XII ）を製造する。反応溶媒としてはジクロロ
メタン、クロロホルム、二硫化炭素、ニトロベンゼン等
が用いられる。反応温度は−１０〜１２０℃であるが、
好ましくは０〜７０℃で行うのがよい。

【００３２】次に、クロロアシル体（XII ）を酢酸等適
当な溶媒中でハロゲン化し、ハロゲノ体（XIII）を製造
する。ハロゲノ体（XIII）とをフェノール体（Ｖ）を、
炭酸ナトリウム等の適当な塩基及びアセトニトリル等の
適当な溶媒の存在下撹拌した後、ベンジルトリブチルア
ンモニウム ブロミド等の４級アンモニウム塩の存在下
加熱することにより、ケトン体（XIV ）を製造する。

【００３３】次に、ケトン体（XIV ）をジメチルスルホ
ニウム メチリド又はジメチルスルホキソニウム メチ
リドと反応させることによって、オキシラン体（XV）を
製造する。反応溶媒としてはＤＭＳＯ、ＴＨＦ等が使用
されるが、特にこれに限定されるものではない。反応温
度は−７８℃から溶媒の沸点までであるが、好ましくは
−４０〜１００℃で行うのが良い。

【００３４】オキシラン体（XV）のｍが１又は２の場
合、オキシラン体（XV）を１〜５当量の１，２，４−ト
リアゾールのアルカリ金属塩（VIII）と反応させるか、
１〜５当量の１，２，４−トリアゾール（VIII）と炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の塩基、カリウム ｔ−ブトキシド等のアル
カリアルコキシド又は水素化ナトリウム等の存在下適当
な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造
することができる。反応溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ
等の有機溶媒が使用されるが、特にこれに限定されるも
のではない。反応温度は室温から溶媒の沸点であるが、
好ましくは４０〜１３０℃で行うのがよい。

【００３５】オキシラン体（XV）のｍが０の場合、オキ
シラン体（XV）を１〜５当量の１，２，４−トリアゾー
ルのアルカリ金属塩（VIII）と反応させるか、１〜５当
量の１，２，４−トリアゾール（VIII）と炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基、カリウム ｔ−ブトキシド等のアルカリアル
コキシド又は水素化ナトリウム等の存在下、適当な溶媒
中で反応させることにより、中間体（I'）を製造する。
反応溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒が使用
されるが、特にこれに限定されるものではない。反応温
度は室温から溶媒の沸点までであるが、好ましくは４０
〜１３０℃で行うのがよい。中間体（I'）は、ｍ−ＣＰ
ＢＡや過酸化水素等の適当な酸化剤で酸化し、化合物
（Ｉ）を製造することができる。反応溶媒としてはクロ
ロホルム、ジクロロメタン、酢酸等の溶媒が使用される
が、特にこれに限定されるものではない。反応温度は−
４０℃から溶媒の沸点でであるが、好ましくは０℃から
室温で行うのがよい。化合物（Ｉ）のｎ＝１で表される
スルフィニル体は、酸化剤を中間体（I'）に対して１当
量程度使用し、ｎ＝２で表されるスルホニル体は２当量
以上使用することにより製造することができる。尚、ス
ルホニル体（Ｉ）は、スルフィニル体（Ｉ）を１当量程
度のｍ−ＣＰＢＡで酸化しても製造することができる。
また、これらは適当な酸を付加することにより、生理学
的に許容される塩に変換が可能である。

【００３６】光学活性体は次の反応工程により製造する
ことできる。

【００３７】

【化１３】

【００３８】

【化１４】

【００３９】

【化１５】

【００４０】

【化１６】

【００４１】

【化１７】

【００４２】

【化１８】

【００４３】

【化１９】

【００４４】ジアステレオマーである（２Ｒ^* ，３Ｒ
^* ）−ジオール体（XX' ）と（２Ｒ^*，３Ｓ^* ）−ジオ
ール体（XX' ）までは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，３８（９），２４７（１９９０）に準じて合成す
ることができる。すなわち、アシル体（IV）をＤＭＦと
水の混合溶媒中、１当量の水酸化リチウムで加水分解
し、α−ヒドロケトン体（XVI ）とした後、水酸基を
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて保護し、テト
ラヒドロピラニル（以下、ＴＨＰという）体（XVII）を
得る。ＴＨＰ体（XVII）は、ＤＭＳＯ中で、ジメチルス
ルホニウム メチリド又はジメチルオキソスルホニウム
メチリドによりオキシラン体（XVIII ）とし、これに
ＤＭＦ中、１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩
（VIII）を反応させ、オキシラン環が開環したアルコー
ル体（XIX ）を製造することができる。アルコール体
（XIX ）は、メタノール中ｐ−トルエンスルホン酸で脱
保護することによりジオール体（XX）とし、通常用いら
れる分別再結晶やシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により、それぞれジアステレオマーである（２Ｒ^* ，３
Ｒ^* ）−ジオール体（XX' ）と（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−ジ
オール体（XX' ）に分割することができる。

【００４５】これらのジアステレオマーは、それぞれ光
学活性なＮ−（トリフルオロアセチル）プロリン、Ｎ−
（ブトキシカルボニル）プロリン、Ｎ−トシルプロリ
ン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、１０−カンファー
スルホン酸、２−クロロプロピオン酸等の適当な有機酸
系の分割剤と、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾ
リニウム クロリド等の適当な脱水縮合剤により脱水縮
合するか、又は、これらの光学活性な分割剤の酸ハロゲ
ン化物と反応させることによりエステル体（XXI）を得
る。このエステル体（XXI ）から、通常用いられる分別
再結晶やシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、
（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−ジオール体（XX' ）からは（２
Ｒ，３Ｒ）−ジオール体エステル（XXI'）と（２Ｓ，３
Ｓ）−ジオール体エステル（XXI'）を、（２Ｒ^* ，３Ｓ
^* ）−ジオール体（XX' ）からは（２Ｒ，３Ｓ）−ジオ
ール体エステル（XXI'）と（２Ｓ，３Ｒ）−ジオール体
エステル（XXI'）を分割することができる。例えば（２
Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−ジオール体（XX' ）と（Ｓ）−（−）
−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリル クロリドと
反応させることにより、（２Ｒ，３Ｒ）−ジオール体
（XX" ）の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（トリフルオロアセチ
ル）プロリンエステル（XXI'）及び（２Ｓ，３Ｓ）−ジ
オール体（XX" ）の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（トリフルオ
ロアセチル）プロリンエステル（XXI'）を分割すること
ができる。

【００４６】得られた光学活性なエステル体（XXI'）を
適当な塩基の存在下加水分解し、光学活性なジオール体
（XX" ）を製造することができる。次に、光学活性なジ
オール体（XX" ）の１級水酸基をメシル クロリドでメ
シル化し、次いで水素化ナトリウムのような適当な塩基
で処理することにより、オキシラン体（XXII）を製造す
ることができる。このオキシラン体（XXII）をフェノー
ル体（Ｖ）と、炭酸ナトリウム等の適当な塩基の存在下
ＤＭＦ等の適当な溶媒中で加熱するか、又はフノール体
（Ｖ）のアルカリ金属塩と加熱することによって、化合
物（I'）を製造することができる。

【００４７】ｍ＝１の場合は、光学活性な（アルキルス
ルフィニル）フェノールを用いて化合物（Ｉ）を製造す
ることができる。

【００４８】ｍ＝０のフェノール体（Ｖ）を用いた場合
は、中間体（I'）をｍ−ＣＰＢＡや過酸化水素等の適当
な酸化剤で酸化し、化合物（Ｉ）を製造することができ
る。反応溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、
酢酸等の溶媒が使用されるが、特に限定されるものでは
ない。反応温度は−４０℃から溶媒の沸点までである
が、好ましくは０℃から室温で行うのがよい。化合物
（Ｉ）のｎ＝１で表されるスルフィニル体は、酸化剤を
中間体（I'）に対して１当量程度使用し、得られたジア
ステレオマーは、カラムクロマトグラフィー等の適当な
分割方法により分割することができる。ｎ＝２で表され
るスルホニル体は、２当量以上使用することにより製造
することができる。尚、スルホニル体（Ｉ）は、スルフ
ィニル体（Ｉ）を１当量程度のｍ−ＣＰＢＡで酸化して
も製造することができる。また、これらは適当な酸を付
加することにより、生理学的に許容される塩に変換が可
能である。

【００４９】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
する。

【００５０】（参考例１）２−ブロモ−２´，４´−ジフルオロプロピオフェノン ｍ−ジフルオロベンゼン３４．２ｍｌ、無水塩化アルミ
ニウム４６．４ｇを塩化メチレン２５０ｍｌ中に加え、
３〜５℃でα−ブロモプロピオニル ブロミド７５ｇを
３０分間で滴下した。同温度で１時間撹拌後、濃塩酸１
００ｍｌを加えた氷水６００ｍｌに注ぎ、有機層を分取
した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、目的の２−ブロモ
−２´，４´−ジフルオロプロピオフェノンを３２．１
ｇ（３７％）得た。

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．８
９（３Ｈ，ｄｄ），５．２４（１Ｈ，ｄｑ），ｃａ．
６．９（１Ｈ，ｍ），ｃａ．７．０（１Ｈ，ｍ），ｃ
ａ．８．０（１Ｈ，ｍ）。

【００５２】（参考例２）２´，４´−ジフルオロ−２−［４−（メチルチオ）フ
ェノキシ］プロピオフェノン ４−（メチルチオ）フェノール５．６ｇをＤＭＦ６０ｍ
ｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（５５％）１．７
５ｇを少量ずつ加えた。加え終わった後、参考例１で得
た２−ブロモ−２´，４´−ジフルオロプロピオフェノ
ン１０．０ｇを２０〜２５℃で１時間で滴下した。同温
度で３０分間撹拌後、水１００ｍｌを加えて撹拌した。
有機層を分取し、水洗した。乾燥後、減圧下濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ト
ルエン）で分離精製し、２´，４´−ジフルオロ−２−
［４−（メチルチオ）フェノキシ］プロピオフェノンを
８．０９ｇ（６６％）得た。

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．６
１（３Ｈ，ｄｄ），２．４２（３Ｈ，ｓ），５．４５
（１Ｈ，ｄｑ），６．７９（２Ｈ，ｄ），ｃａ．６．９
（１Ｈ，ｍ），ｃａ．７．０（１Ｈ，ｍ），７．２１
（２Ｈ，ｄ），ｃａ．７．９（１Ｈ，ｍ）。

【００５４】（参考例３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−［４
−（メチルチオ）フェノキシ］エチル］オキシラン 水素化ナトリウム（５５％）０．８４ｇをＤＭＦ２６ｍ
ｌ中に懸濁し、反応温度を２０〜２５℃に保ちながら３
５分間でトリメチルスルホキソニウム ヨージド４．７
９ｇを加えた。加え終わった後、２０分間撹拌し、参考
例２で得た２´，４´−ジフルオロ−２−［４−（メチ
ルチオ）フェノキシ］プロピオフェノン５．７８ｇのＤ
ＭＳＯ１０ｍｌ溶液を、反応温度を２２〜３１℃に保ち
ながら１０分間で滴下した。滴下終了後、３０分間撹拌
し、次いで６０〜６５℃で２時間撹拌した。反応液を冷
却し、水１００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１００ｍｌ
を加えてよく撹拌した。有機層を分取し、水洗、乾燥
後、減圧下濃縮し２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−［１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチ
ル］オキシランを５．７１ｇ（９４％）得た。

【００５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．１
３（１Ｈ，ｄｄ），１．３４（２Ｈ，ｄｄ），２．４３
（１Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｓ），２．８５（０．
３３Ｈ，ｄ），２．８７（０．６７Ｈ，ｄ），３．２０
（０．６７Ｈ，ｄ），３．２１（０．３３Ｈ，ｄ），
４．５５（０．３３Ｈ，ｄｑ），４．６３（０．６７
Ｈ，ｑ），ｃａ．６．８（２Ｈ，ｍ），６．９５（２
Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），ｃａ．７．４（１
Ｈ，ｍ）。

【００５６】（参考例４）（２Ｒ ^* ，３Ｒ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール及びその（２Ｒ ^* ，３Ｓ ^* ）ジアステレオ
マ− 参考例３で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−［１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル］
オキシランをＤＭＦ４２ｍｌに溶解し、これに１，２，
４−トリアゾールのナトリウム塩２．４５ｇを加え約７
５℃で２．５時間撹拌した。反応後冷却し、水１００ｍ
ｌを加えた後、酢酸エチル１００ｍｌを加えよく撹拌し
た。有機層を分取し、水洗後乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［クロロホルム：メタノール＝１０：１，再カラム（酢
酸エチル）］で分離精製し、ＴＬＣ上、上部スポットの
（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）体を２．６４ｇ（３８．１％，融
点：１１２．５〜１１３．５℃）、下部スポットの（２
Ｒ^* ，３Ｓ^* ）体を０．９２ｇ（１３．３％，油状物）
得た。

【００５７】（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ ｐｐｍ：１．１４（３Ｈ，ｄ），２．４７（３
Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓ），ｃａ．４．９（３
Ｈ，ｍ），ｃａ．６．８（２Ｈ，ｍ），６．９２（２
Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），ｃａ．７．５（１
Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，
ｓ）。

【００５８】（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ ｐｐｍ：１．２７（３Ｈ，ｄ），２．４３（３
Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，
ｑ），４．８４（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ），
６．６７（２Ｈ，ｄ），ｃａ．６．７〜６．９（２Ｈ，
ｍ）７．２１（２Ｈ，ｄ），ｃａ．７．６（１Ｈ，
ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ）。

【００５９】（実施例１）（２Ｒ ^* ，３Ｒ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール（化合物番号１） 参考例４で得た（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール１．００ｇをクロロホルム１
０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ０．５７ｇを５０
分間で加えた。１５分間撹拌後、炭酸カリウム水溶液を
加えよく撹拌し、有機層を分取した。水洗後乾燥し、減
圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精
製し、（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オールを０．９４ｇ（９０％）得
た。

【００６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２
０（３Ｈ，ｄｄ），２．７２（３Ｈ，ｓ），４．６１
（１Ｈ，ｄｄ），４．８０（１Ｈ，ｄ），４．９２（１
Ｈ，ｄ），４．９７（１Ｈ，ｑ），ｃａ．６．８（２
Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ），ｃａ．７．５（１
Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，
ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。

【００６１】（実施例２）（２Ｒ ^* ，３Ｒ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール塩酸塩（化合物番号２） 実施例１で得た（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフィニル）
フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール０．９３ｇを酢酸エチ
ル２０ｍｌに溶解し、過剰の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル
溶液を加えた後、減圧下濃縮し（２Ｒ^*，３Ｒ^* ）２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチル
スルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール塩酸塩
を０．９２ｇ（９１％）得た。

【００６２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ ｐｐｍ：
１．０５（３Ｈ，ｄ），２．７２（３Ｈ，ｓ），４．８
４（１Ｈ，ｄ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．０３（１
Ｈ，ｑ），ｃａ．７．０（１Ｈ，ｍ），ｃａ．７．２〜
７．５（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．６８
（２Ｈ，ｄ），ｃａ．８．１（１Ｈ，ｂｒｍ），ｃａ．
９．０（１Ｈ，ｂｒｍ）。

【００６３】（実施例３）（２Ｒ ^* ，３Ｓ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール（化合物番号３） 参考例４で得た（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール０．５２ｇをクロロホルム５
ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ０．２６１ｇを１０
分間で加えた。１０分間撹拌後、炭酸カリウム０．５ｇ
を加えよく撹拌し、有機層を分取した。水洗後乾燥し、
減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で分離精製し、（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフィ
ニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オールを０．５１ｇ
（９５％）得た。

【００６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．３
１（３Ｈ，ｄｄ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．５８
（１Ｈ，ｄ），４．７２（１Ｈ，ｑ），５．０２（１
Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄ），ｃａ．６．７〜６．
９（２Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．５６（２
Ｈ，ｄ），ｃａ．７．６（１Ｈ，ｍ），７．８０（１
Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ）。

【００６５】（実施例４）（２Ｒ ^* ，３Ｓ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール塩酸塩（化合物番号４） 実施例３で得た（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフィニ
ル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オールを酢酸エチル１５
ｍｌに溶解し、過剰の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を
加えた後、減圧下濃縮し、（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチル
スルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール塩酸塩
を０．５５ｇ（９３％）得た。

【００６６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ ｐｐｍ：
１．２６（３Ｈ，ｄ），２．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
３（２Ｈ，ｔ），４．９９（１Ｈ，ｑ），ｃａ．６．９
〜７．２（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ），ｃａ．
７．５（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），ｃａ．
８．０〜８．１（１Ｈ，ｂｒｍ），ｃａ．８．８〜８．
９（１Ｈ，ｂｒｍ）。

【００６７】（実施例５）（２Ｒ ^* ，３Ｒ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール（化合物番号５） 参考例４で得た（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール０．８８ｇをクロロホルム２
０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ１．１３ｇを１５
分間で加えた。２０分間撹拌後、炭酸カリウム水溶液を
加えよく撹拌し、有機層を分取した。水洗後、乾燥し、
減圧下濃縮した。得られた結晶をメタノール２３ｍｌで
再結晶し、（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェ
ノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オールを０．７３ｇ（７７％）得
た。

【００６８】融点：２０６．５〜２０８．０℃。

【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．２
２（３Ｈ，ｄ），３．０５（３Ｈ，ｓ），４．６９（１
Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｄ），４．９２（１Ｈ，
ｄ），５．００（１Ｈ，ｑ），ｃａ．６．８（２Ｈ，
ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ），ｃａ．７．５（１Ｈ，
ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），
７．９１（２Ｈ，ｄ）。

【００７０】（実施例６）（２Ｒ ^* ，３Ｒ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール（化合物番号５） 実施例１で得た（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフィニ
ル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール０．４０ｇをクロ
ロホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ０．２
２ｇを１５分間で加えた。１５分間撹拌後、炭酸カリウ
ム水溶液を加えよく撹拌し、有機層を分取した。水洗
後、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶をメタノー
ル１１ｍｌで再結晶し、（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチル
スルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを０．３
５ｇ（８３％）得た。

【００７１】融点：２０６．５〜２０８．０℃。

【００７２】（参考例５）４−クロロ−２´，４´−ジフルオロフェニルブチロフ
ェノン ｍ−ジフルオロベンゼン２５．０ｇに、塩化アルミニウ
ム３２．６ｇを懸濁させ、水冷下、４−クロロブチリル
クロリド２５ｍｌを５０分間で滴下した。さらに室温
で１時間攪拌後、５０〜５５℃で１時間２０分加温し
た。放冷後、塩化メチレン２５ｍｌを加えて希釈した
後、氷２００ｇと濃塩酸５５ｍｌとの混液中に注いだ。
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下
濃縮した。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→７：
３）にて精製し、４−クロロ−２´，４´−ジフルオロ
フェニルブチロフェノンをオイルとして２５．５ｇ（５
３％）得た。

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：２．１
５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔｄ），
３．６６（２Ｈ，ｔ），６．８５〜７．００（２Ｈ，
ｍ），７．９０〜８．００（１Ｈ，ｍ）。

【００７４】（参考例６）２−ブロモ−４−クロロ−２´，４´−ジフルオロブチ
ロフェノン 参考例５で得た４−クロロ−２´，４´−ジフルオロフ
ェニルブチロフェノン２５．５ｇを酢酸５０ｍｌに溶解
し、３０℃にて臭素６．０ｍｌを３０分間で滴下した。
その後室温で３時間２０分撹拌した。反応溶液を冷水５
００ｍｌに加えた後、ヘキサンで抽出し、抽出層を水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、減
圧下濃縮し，２−ブロモ−４−クロロ−２´，４´−ジ
フルオロブチロフェノンをオイルとして３３・３ｇ（９
６％）得た。

【００７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：２．４
５〜２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ
ｔ），５．３５〜５．４５（１Ｈ，ｍ），６．８５〜
７．０５（２Ｈ，ｍ），７．９５〜８．０５（１Ｈ，
ｍ）。

【００７６】（参考例７）１−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−［４−
（メチルチオ）フェノキシ］シクロプロパン ４−（メチルチオ）フェノール３．５１ｇ、炭酸カリウ
ム８．６３ｇをアセトニトリル３０ｍｌに懸濁させた。
これに室温下、参考例６で得た２−ブロモ−４−クロロ
−２´，４´−ジフルオロブチロフェノン７．４４ｇの
アセトニトリル１５ｍｌ溶液を４０分間で滴下した。そ
の後同温度で４時間撹拌した後、ベンジルトリ−ｎ−ブ
チルアンモニウム ブロミド０．２ｇを加えて、９時間
加熱下還流させた。冷後、不溶物を濾別しアセトニトリ
ルで洗浄後、アセトニトリル層を合わせ、減圧下溶媒を
留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗後乾燥
し、減圧下濃縮した。得られたオイルをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：
２→９０：１０）にて精製し、１−（２，４−ジフルオ
ロベンゾイル）−１−［（４−メチルチオ）フェノキ
シ］シクロプロパンを淡黄色結晶として６．４９ｇ（８
１％）得た。

【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．４
０〜１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７５〜１．８０（２
Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，
ｄ），６．７０〜６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０９（２
Ｈ，ｄ），７．５０〜７．６０（１Ｈ，ｍ）。

【００７８】（参考例８）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−［４
−（メチルチオ）フェノキシ］シクロプロパン−１−イ
ル］オキシラン 水素化ナトリウム（５５％）９３６ｍｇをＤＭＳＯ３０
ｍｌに懸濁させ、室温撹拌下トリメチルスルホキソニウ
ム ヨージド４．７２ｇを少量づつ加えた。３０分撹拌
後、参考例７で得た１−（２，４−ジフルオロベンゾイ
ル）−１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］シクロプ
ロパン６．２４ｇのＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液を２分間で滴
下した。その後室温で１．５時間、４０℃で１時間撹拌
した。冷後、氷水２００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥後、減圧下濃縮し、
得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９０：１０）にて
精製し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
［１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］シクロプロパ
ン−１−イル］オキシランを６．２５ｇ（９６％）得
た。

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：０．９
５〜１．２０（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），
２．８６（２Ｈ，ｄ），３．０１（２Ｈ，ｄ），６．７
５〜６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），
７．２０〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，
ｄ）。

【００８０】（参考例９）１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）エチル］−１−［４−（メチルチオ）フェノキ
シ］シクロプロパン 参考例８で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−［１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］シクロプ
ロパン−１−イル］オキシランをＤＭＦ３０ｍｌに溶解
し、１，２，４−トリアゾール２．７０ｇ、１，２，４
−トリアゾールのナトリウム塩１．７８ｇを加えて、室
温で２５分、７５℃で１０時間撹拌した。冷後、氷水２
００ｍｌを加えて、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を水洗し、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られ
たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０）にて精
製し、１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エチル］−１−［４−（メチルチオ）フェ
ノキシ］シクロプロパンを黄色結晶として６．８０ｇ
（８７％）得た。

【００８１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：０．８
５〜０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１０〜１．１５（２
Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，
ｄ），５．２６（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ），
６．４５〜６．５５（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，
ｄ），６．８０〜６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０７（２
Ｈ，ｄ），７．６３〜７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７８
（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ）。

【００８２】（実施例７）１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）エチル］−１−［４−（メチルスルフィニル）フ
ェノキシ］シクロプロパン（化合物番号６） 参考例９で得た１−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］−１−［４−（メチルチ
オ）フェノキシ］シクロプロパン１．２０ｇをクロロホ
ルム３０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ｍ−ＣＰＢＡ６４
２ｍｇを加えて１時間攪拌した。反応終了後、クロロホ
ルムで希釈し希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。ク
ロロホルム層を、水洗し、乾燥後、減圧下濃縮した。得
られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９９：１）に付し、エチ
ルエ−テルで再結晶することにより、１−［１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−
１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］シクロ
プロパンを白色結晶性粉末として１．０２ｇ（７９％）
得た。

【００８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：０．９
０〜１．００（２Ｈ，ｍ），１．１５〜１．３０（２
Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，
ｄ），５．３８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ），
６．４０〜６．５０（１Ｈ，ｍ），６．８０〜６．９５
（３Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．６５〜７．
７０（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０９
（１Ｈ，ｄ）。

【００８４】（実施例８）１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）エチル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェ
ノキシ］シクロプロパン（化合物番号７） ｍ−ＣＰＢＡを２当量用いた以外は実施例７と同様の方
法で、１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エチル］−１−［４−（メチルチオ）フェ
ノキシ］シクロプロパン１．００ｇより、１−［１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチ
ル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］シ
クロプロパンを白色結晶性粉末として１．００ｇ（９３
％）得た。

【００８５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：０．９
８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．１５〜１．３０（２Ｈ，
ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），
５．４２（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ），６．４
０〜６．５０（１Ｈ，ｍ），６．８０〜６．９０（２
Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．６５〜７．７０
（１Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．７８（１
Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ）。

【００８６】（参考例１０）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メ
チルチオ）フェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）プロパン−２−オール ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルオキシラ
ン３．０ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、これに４−（メ
チルチオ）フェノール２．５２ｇ及び炭酸カリウム３．
７３ｇを加え約９５℃で３時間撹拌した。反応後冷却
し、水２００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１００ｍｌを
加えよく撹拌した。有機層を分取し、水洗後乾燥し、減
圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）で分離精製し、２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）
フェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オールを１．４３ｇ（４２
％）得た。

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：２．４
４（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄｑ），４．５４
（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄ），４．８９（１
Ｈ，ｄ），ｃａ．６．９（２Ｈ，ｍ），６．８２（２
Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），ｃａ．７．６（１
Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，
ｓ）。

【００８８】（実施例９）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メ
チルスルフィニル）フェノキシ］−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オー
ル（化合物番号８） 参考例１０で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール１．２３ｇをクロロホルム４０ｍｌに溶解し、
氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ０．７０ｇを１０分間で加えた。１
０分間撹拌後、水２０ｍｌに溶解した炭酸カリウム１．
０ｇを加えよく撹拌し、有機層を分取した。水洗後乾燥
し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で分離精製し、２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキ
シ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロパン−２−オールを１．１０ｇ（８６％）得
た。

【００８９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：２．６
９（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．８４（１
Ｈ，ｄ），４．９２（１Ｈ，ｄ），ｃａ．６．８（２
Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，
ｄ），ｃａ．７．６（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）。

【００９０】（実施例１０〜２６）実施例１、３、５、
６又は８に準じて表１〜９に記載した化合物番号９〜２
５を合成した。

【００９１】

【表１】

【００９２】

【表２】

【００９３】

【表３】

【００９４】

【表４】

【００９５】

【表５】

【００９６】

【表６】

【００９７】

【表７】

【００９８】

【表８】

【００９９】

【表９】

【０１００】（実施例２７〜３４）実施例２又は４に準
じて表１０〜１４に記載した化合物番号２６〜３３を合
成した。

【０１０１】

【表１０】

【０１０２】

【表１１】

【０１０３】

【表１２】

【０１０４】

【表１３】

【０１０５】

【表１４】

【０１０６】（参考例１１）２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェ
ノン 参考例１と同様にして得た２−ブロモ−２’，４’−ジ
フルオロプロピオフェノン４９．８ｇに、ＤＭＳＯ−水
（４：１）４８０ｍｌを加え、氷冷撹拌下、水酸化リチ
ウム４．８０ｇを一度に加えた。同温度で３時間撹拌し
た後、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水洗、乾
燥後、減圧下濃縮し、粗製の２’，４’−ジフルオロ−
２−ヒドロキシプロピオフェノンを３３．７ｇ得た。

【０１０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．４
１（３Ｈ，ｄｄ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０
１（１Ｈ，ｑｄ），６．８５〜７．１０（２Ｈ，ｍ），
８．０２（１Ｈ，ｍ）。

【０１０８】（参考例１２）２’，４’−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）プロピオフェノン 参考例１１で得た２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロ
キシプロピオフェノン３３．７ｇを塩化メチレンに溶解
し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１８．３ｇとピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート２．２５ｇを加え
て、室温で一夜撹拌した。反応溶液に５％炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて１０分撹拌した後、有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。減圧下濃縮し、得
られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９３：７）にて精
製し、２’，４’−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロピオフェノンを１４．９ｇ
（２８％、２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロプロピ
オフェノンより）得た。

【０１０９】（参考例１３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］オキシラ
ン 水素化ナトリウム（５５％）２．８９ｇをＤＭＳＯ７５
ｍｌに懸濁させ、水冷撹拌下、トリメチルスルホキソニ
ウム ヨージド１８．２２ｇを少量づつ加えた。５０分
撹拌後、参考例１２で得た２’，４’−ジフルオロ−２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピオフ
ェノン１４．９ｇのＤＭＳＯ２５ｍｌ溶液を２０分かけ
て加えた。その後室温で２時間、４０℃で１．５時間撹
拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗後乾燥した。減圧下濃縮し、得られた
オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９９：１→９３：７）にて精製し、２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］オキシラン
を１４．７ｇ（９４％）得た。

【０１１０】（参考例１４）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 参考例１３で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
エチル］オキシラン１６．５ｇをＤＭＦ８５ｍｌに溶解
し、１，２，４−トリアゾール７．６３ｇと１，２，４
−トリアゾールのナトリウム塩５．５９ｇを加えて７５
〜８０℃で９時間、１，２，４−トリアゾールのナトリ
ウム塩５．５９ｇを追加してさらに９０℃で３時間２０
分撹拌した。ＤＭＦを減圧下留去し、ベンゼン−水を加
えて分液した。水層をベンゼンで抽出し、ベンゼン層を
合わせ、水洗後乾燥した。減圧下濃縮し、得られたオイ
ルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オールを１０．６ｇ［５４％、２’，４’−ジフ
ルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロピオフェノンより］得た。

【０１１１】（参考例１５）（２Ｒ ^* ，３Ｒ ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２，３−ブタンジオール及びその（２Ｒ ^* ，３Ｓ
^* ）ジアステレオマー 参考例１４で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール１０．６ｇをメタノール１０６ｍｌに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５．７０ｇを加え
て室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に５％炭酸水素
ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えて１０分間撹拌後、
メタノールを減圧下留去した。これを酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。減圧下濃縮し、残
渣を酢酸エチルで再結晶し、（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジ
オールを５．５３ｇ（６９％，白色結晶）得た。また、
母液より（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２，３−ブタンジオール−を１．４１ｇ
（１７％，白色結晶）得た。

【０１１２】（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ），２．５２（１
Ｈ，ｄｄ），４．２５〜４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７
５〜４．９０（３Ｈ，ｍ），６．７０〜６．８０（２
Ｈ，ｍ），７．３５〜７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８３
（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。

【０１１３】（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｄｄ），２．５９
（１Ｈ，ｄ），３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ），４．
５６（１Ｈ，ｄｄ），５．０１（１Ｈ，ｓ），５．０３
（１Ｈ，ｄｄ），６．６５〜６．８５（２Ｈ，ｍ），
７．５０〜７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，
ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ）。

【０１１４】（参考例１６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−３−［（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリ
ルオキシ］ブタン−２−オール及びその（２Ｓ，３Ｓ）
ジアステレオマー 参考例１５で得た（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール４．１
５ｇを、塩化メチレン９０ｍｌに溶解し、ピリジン２．
４９ｍｌを加えた。氷冷撹拌下、（Ｓ）−Ｎ−（トリフ
ルオロアセチル）プロリル クロリド４．２５ｇの塩化
メチレン１０ｍｌ溶液を、４０分かけて滴下し、その後
室温で８時間撹拌した（途中で、（Ｓ）−Ｎ−（トリフ
ルオロアセチル）プロリル クロリド３．５３ｇ、ピリ
ジン１．２４ｍｌを追加した）。反応終了後、塩化メチ
レンを減圧下留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。減圧下濃縮し、得
られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム→酢酸エチル：クロロホルム＝１：１→
４：１→酢酸エチル）にて精製し、先に溶出する（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３
−［（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリルオ
キシ］ブタン−２−オールを３．３４ｇ（４７％，淡黄
色非晶質泡状物）、後に溶出する（２Ｓ，３Ｓ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−３−［（Ｓ）−Ｎ
−（トリフルオロアセチル）プロリルオキシ］ブタン−
２−オールを２．８９ｇ（４１％，淡黄色非晶質泡状
物）得た。

【０１１５】（２Ｒ，３Ｒ，Ｓ）体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ），２．０〜２．
４（４Ｈ，ｍ），３．７〜４．０（２Ｈ，ｍ），４．５
５〜４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ），
４．９０（１Ｈ，ｄ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．５
７（１Ｈ，ｑ），６．７０〜６．８０（２Ｈ，ｍ），
７．４０〜７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，
ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。

【０１１６】（２Ｓ，３Ｓ，Ｓ）体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ ｐｐｍ：１．１３（３Ｈ，ｄ），２．０〜２．
４（４Ｈ，ｍ），３．７〜４．０（２Ｈ，ｍ），４．４
７（１Ｈ，ｄ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６６
（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ），５．５１（１
Ｈ，ｑ），６．７０〜６．８０（２Ｈ，ｍ），７．３５
〜７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．
８５（１Ｈ，ｓ）。

【０１１７】（参考例１７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２，３−ブタンジオール 参考例１６で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−３−［（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロ
アセチル）プロリルオキシ］ブタン−２−オール３．３
４ｇに、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌ、メタノール２
０ｍｌを加えて６０℃で３０分撹拌した。冷後、水を加
え、減圧下メタノールを留去した。これをクロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、減圧下濃縮した。得られたオイルに少量の酢酸エチ
ルを加えて結晶化させ、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールを
１．６７ｇ（８６％，白色結晶）得た。

【０１１８】融点：１１６．５〜１１８．０℃（酢酸エ
チル）［特開平３−１２８３３８号公報（以下、「文献
値」という）：１１６〜１１８℃（アセトン−ベンゼ
ン）］。

【０１１９】［α］Ｄ²⁵−１０８．９゜（ｃ＝０．８
０、クロロホルム）［文献値：［α］Ｄ²⁵−１０８゜
（ｃ＝０．７９、クロロホルム）］。

【０１２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：０．９
８（３Ｈ，ｄ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．２５−
４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７５〜４．９０（３Ｈ，
ｍ），６．７０〜６．８０（２Ｈ，ｍ），７．３５〜
７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８
５（１Ｈ，ｓ）。

【０１２１】（参考例１８）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチルスルホニルオキシ−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 参考例１７で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２，３−ブタンジオール０．４０ｇ
をピリジン１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、メタンスル
ホニル クロリド０．１８５ｍｌを滴下した。その後室
温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下ピリジンを留
去し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加
えて分液した。酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥後、
減圧下濃縮して、粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシ
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オールを白色非晶質泡状物として０．５５
ｇ得た。

【０１２２】（参考例１９）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）オキシラン 水素化ナトリウム（５５％）７８ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに
懸濁させ、氷冷撹拌下、参考例１８で得た（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチ
ルスルホニルオキシ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール０．５５ｇのＴ
ＨＦ５ｍｌ溶液を１０分かけて滴下した。その後室温で
１．５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水洗、乾
燥後、減圧下濃縮した。得られたオイルを放置したとこ
ろ結晶化し、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）オキシランを０．３７
ｇ［９９％，白色結晶；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールよ
り］得た。

【０１２３】融点：８７．０〜８８．５℃（酢酸エチ
ル）［文献値：８８〜８９．５℃（ベンゼン−ヘキサ
ン）］。

【０１２４】［α］Ｄ²⁵−７．７４゜（ｃ＝０．９３、
クロロホルム）、［文献値：［α］Ｄ²⁵−７．５゜（ｃ
＝０．９３、クロロホルム）］。

【０１２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．６
４（３Ｈ，ｄ），３．１９（１Ｈ，ｑ），４．４３（１
Ｈ，ｄ），４．８８（１Ｈ，ｄ），６．７０〜６．８０
（２Ｈ，ｍ），６．９５〜７．０５（１Ｈ，ｍ），７．
８２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）。

【０１２６】（実施例３５）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［（Ｓ）−メチルスルフィニル］フェノキ
シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（化合物番号３４） 参考例１９で得た（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）オキシラン０．３
４ｇと（Ｓ）−４−（メチルスルフィニル）フェノール
０．２１ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．
５６ｇを加えて、９０〜１００℃で１８時間撹拌した。
冷後、クロロホルムで希釈し、水洗後乾燥し、減圧下濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９５：
５）にて精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−［４−［（Ｓ）−メチルスルフ
ィニル］フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オールを０．３２ｇ
（５８％，白色非晶質粉末）得た。

【０１２７】［α］Ｄ²⁵−１４０．５゜（ｃ＝１．０
０、クロロホルム）。

【０１２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：１．２
０（３Ｈ，ｄ），２．７３（３Ｈ，ｓ），４．６４（１
Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ＡＢｑ），４．９７（１
Ｈ，ｄｑ），６．７０〜６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１
０（２Ｈ，ｄ），７．５０〜７．６０（１Ｈ，ｍ），
７．６３（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８
９（１Ｈ，ｓ） （実施例３６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェノキ
シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（化合物番号３５） 実施例３５に準じて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）オキシラン
０．１６ｇと（Ｒ）−４−（メチルスルフィニル）フェ
ノール０．１２８ｇより、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−［４−［（Ｒ）−メチ
ルスルフィニル］フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを９
１ｍｇ（３５％）得た。

【０１２９】

【発明の効果】本発明の化合物及び生理学的に許容され
るその塩は、動物及びヒトに対する表在性又は深在性真
菌症の治療に有効であり、例えばトリコフィトン・ルブ
ルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）やミ
クロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａ
ｎｉｓ）等による白癬、皮膚糸状菌症、カンジダ・アル
ビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）等によ
るカンジダ症、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）等によるアスペ
ルギルス症、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃ
ｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）等に
よるクリプトコックス症、輸入真菌症といわれるコクシ
ジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ
ｉｍｍｉｔｉｓ）によるコクシジオイデス症、ヒストプ
ラズマ・カプスツラム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａ
ｐｓｕｌａｔｕｍ）によるヒストプラズマ症、パラコク
シジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉ
ｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）によるパ
ラコクシジオイデス症等の治療に使用することができ
る。

【０１３０】本発明の化合物の抗真菌作用を、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ及びマウスを用いたｉｎｖｉｖｏの感染実験に
より説明する。

【０１３１】 カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉ
ｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＴＴＢ ２７３に対するｉｎ
ｖｉｔｒｏの抗真菌活性の評価． 本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗真菌活性の評価は、
文献（三上襄、矢沢勝清、宇野潤、松前昭廣：Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ，３８（１０），１０３９−１０４７
（１９９０））の方法に準じて行った。すなわち、２倍
希釈系列の薬剤溶液を分注した９６穴マイクロプレート
に、終濃度が５×１０４個／ｍｌになるようカンジダ・
アルビカンスの菌液を接種して４８時間、３７℃で培養
した。被験液は経時的に６５０ｎｍの波長で濁度を測定
し、薬剤添加群が定常期に達した時点での濁度を測定
し、薬剤無添加群が定常期に達した時点での濁度の１／
２を越えない薬剤添加群の最小薬剤濃度をＩＣ₅₀値とし
て算出した。その結果を表１５に示す。

【０１３２】

【表１５】

【０１３３】 カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉ
ｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＴＴＢ ２７３に対するｉｎ
ｖｉｖｏの抗真菌活性の評価． ＩＣＲ雄性マウス（体重２２〜２６ｇ）に、カンジダ・
アルビカンスＴＴＢ２７３を尾静脈より注入し感染させ
た。１時間後に被験化合物１０ｍｇ／ｋｇを経口投与
し、さらに感染１、２、３、４日後にも同じく１日一回
経口投与した。感染１４日後に、平均生残日数を測定し
た。その結果を表１６に示す。

【０１３４】

【表１６】

【０１３５】 アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＴＴＢ １７
７６に対するｉｎ ｖｉｖｏの抗真菌活性の評価． ＩＣＲ雄性マウス（体重２２〜２６ｇ）に、アスペルギ
ルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉ
ｇａｔｕｓ）ＴＴＢ １７７６を尾静脈より注入し感染
させた。１時間後に被験化合物４０ｍｇ／ｋｇを経口投
与し、さらに感染１、２、３、４日後にも同じく１日１
回経口投与した。感染１４日後に、平均生残日数を測定
した。その結果を表１７に示す。

【０１３６】

【表１７】

【０１３７】このように、本発明の化合物は、カンジダ
・アルビカンスの実験的感染症に対してもアスペルギル
ス・フミガツスの実験的感染症に対しても極めて高い有
効性を示し、抗真菌剤として優れた化合物であることが
結論される。

【０１３８】本発明の化合物の毒性評価については、Ｉ
ＣＲ雄性マウスにマウス用経口ゾンデを用いて被験化合
物２００ｍｇ／ｋｇを５日間連続投与したが、死亡例は
認められなかった。

【０１３９】化合物（Ｉ）及び生理的に許容されるその
塩は、それ自体又は一般に用いられる製剤用添加剤と混
合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、シロップ
剤、懸濁剤、乳剤、坐剤などの形にして、経口又は非経
口的に投与することができる。投与量は、症状、年齢、
体重、投与方法によっても異なるが、通常、一日当り、
０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で適宜増減することが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐久間 修 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内 (72)発明者 大音 啓幸 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内 (72)発明者 岩瀬 曜子 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はともに水素原子若しくは一方が
   水素原子で他方が低級アルキル基又は互いに一緒になっ
   てエチレン基を表し、Ｒ³ はアルキル基を表し、Ｒ⁴ は
   水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表し、ｎ
   は１乃至２を表す。）で示されるトリアゾール誘導体及
   び生理学的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】 （２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−ジ
   フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフィニ
   ル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
   ール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ^* ，３Ｒ
   ^* ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４
   −（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
   ール塩酸塩、（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２−（２，４−ジフ
   ルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フ
   ェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
   １−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
   （２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−［（Ｓ）
   −メチルスルフィニル］フェノキシ］−１−（１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
   ール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
   ニル）−３−［４−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フ
   ェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
   １−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
   （２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチル
   スルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−
   トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、１−
   ［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
   シ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
   ル）エチル］−１−［４−（メチルスルフィニル）フェ
   ノキシ］シクロプロパン又は１−［１−（２，４−ジフ
   ルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１−［４
   −（メチルスルホニル）フェノキシ］シクロプロパンで
   ある請求項１記載のトリアゾール誘導体及び生理学的に
   許容されるその塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のトリアゾール誘導
   体及び生理学的に許容されるその塩を有効成分とする抗
   真菌剤。