CN106554357A - 吗啡衍生物晶型i及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46、和25.46处有衍射峰。此外，还公开了该晶型的制备方法、药物组合物及其用途。与已知晶型相比，本申请的晶型I具有溶解速度快、生物利用度高及适于产业化的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及吗啡衍生物晶型I及其制备方法
背景技术
吗啡衍生物，其结构式如式1所示：
该吗啡衍生物已证明是吗啡在人体内的代谢产物，而对它的研究开展较晚，自1950年由Casparis通过老鼠试验证明它比吗啡具有更高的止痛活性开始，到80年代才认识到它才是吗啡代谢物中唯一的活性物质，在吗啡镇痛作用中起到很重要的作用，至此才逐渐为临床医生和医药科学家们所熟知，但是其作用机制和临床使用仅在近二十年才开始展开，现在已有大量的文献对其进行报道，而其开发工作也由英国CeNes公司自上世纪末年开始进行，目前该衍生物正处于III期临床研究阶段，已证明其镇痛效果等同于吗啡，而副作用明显降低，恶心呕吐以及呼吸抑制作用均显著少于吗啡，具有比吗啡更佳的临床安全性。
美国专利US6172206B1公开了一种该吗啡衍生物的晶型A及其制备方法。然而，该晶型在室温下放置不稳定，易产生降解杂质A、杂质B、杂质C等。杂质的具体结构如下：
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的多晶型制成的固体制剂中，溶解度直接影响着生物利用度，通常，溶解度大的药品，生物利用度会更高。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
发明内容
本发明人开发了一种相对于式1所示吗啡衍生物其他固态形式具有其他独特性质的新晶型，该晶型稳定性好，生物利用度高，且适于产业化。
本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将本发明的如式1所示吗啡衍生物新晶型称为“晶型I”。
本发明的目的在于提供一种如式1所示吗啡衍生物晶型I。
本发明的第二个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型I的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供包含上述吗啡衍生物晶型I的药物组合物。
本发明的第四个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型I在药物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型I：
使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰；其d-value分别为9.3808、8.4665、6.6616、6.0130、5.7788、5.4137、3.6362和3.4956；相对强度大于或等于20％。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。其d-value分别为9.3808、8.4665、6.6616、6.0130、5.7788、5.4137、3.6362和3.4956；相对强度大于或等于20％。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在2θ°为6.92、8.60、9.42、10.44、11.22、13.28、13.64、14.72、15.32、16.36、16.78、17.58、18.00、18.68、20.76、20.92、21.30、22.42、22.82、23.70、24.46、25.46、26.04、27.02和30.64处有衍射峰。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，以度表示的2θ、晶面间距d值以及相对强度百分比如下：
| 2θ° | d-value | I/I0 |
| 6.92 | 12.7632 | 7 |
| 8.60 | 10.2733 | 14 |
| 9.42 | 9.3808 | 21 |
| 10.44 | 8.4665 | 31 |
| 11.22 | 7.8796 | 7 |
| 13.28 | 6.6616 | 100 |
| 13.64 | 6.4865 | 86 |
| 14.72 | 6.0130 | 26 |
| 15.32 | 5.7788 | 30 |
| 16.36 | 5.4137 | 57 |
| 16.78 | 5.2791 | 29 |
| 17.58 | 5.0407 | 30 |
| 18.00 | 4.9240 | 20 |
| 18.68 | 4.7462 | 19 |
| 20.76 | 4.2752 | 18 |
| 20.92 | 4.2428 | 21 |
| 21.30 | 4.1680 | 20 |
| 22.42 | 3.9622 | 23 |
| 22.82 | 3.8937 | 11 |
| 23.70 | 3.7511 | 17 |
| 24.46 | 3.6362 | 52 |
| 25.46 | 3.4956 | 26 |
| 26.04 | 3.4190 | 12 |
| 27.02 | 3.2972 | 12 |
| 30.64 | 2.9154 | 10 |
本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其X粉末衍射图如图1所示。
在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其晶胞为单斜晶系，空间群为C2
α＝90°
β＝109.481(4)°
γ＝90°；
晶胞体积
Z表示晶胞内分子数，为8。本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I具有如图3和图4所述的晶体结构图。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示出吸收峰：
3391(cm-1)、2921(cm-1)、2881(cm-1)、2643(cm-1)、1607(cm-1)、1506(cm-1)、1468(cm-1)、1405(cm-1)、1368(cm-1)、1345(cm-1)、1318(cm-1)、1284(cm-1)、1260(cm-1)、1155(cm-1)、1107(cm-1)、1063(cm-1)、1040(cm-1)、1021(cm-1)、987(cm-1)、974(cm-1)、960(cm-1)、938(cm-1)、875(cm-1)、844(cm-1)、792(cm-1)、759(cm-1)、728(cm-1)、712(cm-1)、662(cm-1)、638(cm-1)、581(cm-1)、528(cm-1)、470(cm-1)。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其熔点峰值温度为232.4℃，该晶型具有如图5所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。
另一方面，本发明提供了上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，包括如下步骤：
1)将如式1所示吗啡衍生物加入水和C1-C4烷醇的混合液中，加
热，搅拌使其全部溶解，并加入活性炭脱色；
2)趁热过滤，滤液在冷却下搅拌析晶；
3)过滤，滤饼在20～80℃减压干燥。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，步骤(2)中，晶体大约在3-4小时开始析出，在24-36小时达到平衡，之后不再析出。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)所述加热温度优选40～100℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(2)的冷却温度为-5～10℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)水和C1-C4烷醇的混合液中，水和C1-C4烷醇体积比为5：1～1：5。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)如式1所示吗啡衍生物与水和C1-C4烷醇混合液的重量体积比为1:1-6(g：ml)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)水和C1-C4烷醇的混合液中的C1-C4烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇中的一种或几种。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，包括如下步骤：
(1)将如式1所示吗啡衍生物以1g/mL-5g/mL溶解在水和甲醇、乙醇或异丙醇的混合液中，不断搅拌，加热40℃～100℃溶解，加入活性炭脱色；
(2)趁热过滤，将滤液在-5℃～10℃环境中冷却结晶24～36小时；
(3)过滤，滤饼在20～80℃减压干燥得到该晶型I。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式1所示吗啡衍生物晶型I和药学上可接受的辅料。这里，所述组合物根据不同的适应情况制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针、滴丸剂、缓释控释制剂等剂型。
第四方面，本发明提供了上述式1所示吗啡衍生物晶型I在制备治疗镇痛药物中的应用，优选地在制备治疗术后镇痛药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明所述式1所示吗啡衍生物的晶型I的熔点峰值温度为232.4℃，在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，而且溶解性生物利用度高，适合制成多种药物组合物，可制成多种制剂如片剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂等。此外，本发明所述晶型I纯度高，制备方法条件温和，操作简便，室温下放置稳定，重现性好，生产过程易于控制，安全性高，适合工业化生产。
附图说明
图1为式1所示吗啡衍生物晶型I的X粉末衍射图谱。
图2为式1所示吗啡衍生物晶型I的红外光谱图。
图3为式1所示吗啡衍生物晶型I的晶胞堆积图。
图4为式1所示吗啡衍生物晶型I的晶体结构图。
图5为式1所示吗啡衍生物晶型I的差示扫描热分析(DSC)图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
红外吸收光谱(IR)
测试单位：北京大学分析测试中心
仪器：Spotlight200傅立叶变换红外光谱仪
检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录IVC：红外分光光度法
预处理情况：分别取大约2mg样品和100mg左右干燥的色谱纯溴化钾粉末研磨成细粉末后，装入压片模具内，在压片机上压制半透明锭片
分析参数：红外光谱(KBr压片法)测试；分辨率4cm-1；扫描次数：64次
粉末X-射线衍射
测试单位：北京大学分析测试中心
仪器：Dmax/2400全自动多晶X射线衍射仪
检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录IXF：X射线粉末衍射法
预处理情况：将所测试样品取出适量，放入干净的玛瑙研钵中研磨混匀
分析参数：石墨单色器；CuKα1；扫描范围：2θ：3～40°，扫描速度：4°/min，
步长：0.02°，管流管压：40kV，100mA；
狭缝设置：(DS：1/2°；SS:1/2°；RS：0.3mm)
差示扫描热分析(DSC)
测试单位：北京大学分析测试中心
仪器：SDT Q600热重及差示扫描联合测定仪
检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录VIIIQ：热分析法
预处理情况：无
分析参数：测定温度范围：20～245℃；升温速率：10℃/min；
高纯氮气流量：50mL/min；采样点间隔：0.2秒/点
单晶X-射线衍射
测试单位：华中师范大学分析测试中心
测试仪器：Bruker Smart Apex CCD单晶衍射仪
检测依据：JY/T 008-1996
检测条件：X射线管：Cu靶
波长：
管电压：40kV
管电流：0.65mA
扫描方式：连续
扫描速度：0.5度/帧
扫描范围：2.97°～62.49°
测试温度：100K
实施例1
将1g式1所示吗啡衍生物(根据CN201410116005.0所述方法制备)溶解在5ml水和1ml正丙醇溶液中，40℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-5℃环境下冷却析晶24小时，得到无色柱状晶体，60℃减压干燥。所得吗啡衍生物的衍射角度2θ°在6.92、8.60、9.42、10.44、11.22、13.28、13.64、14.72、15.32、16.36、16.78、17.58、18.00、18.68、20.76、20.92、21.30、22.42、22.82、23.70、24.46、25.46、26.04、27.02、30.64处有吸收峰，其为晶型I。其X粉末衍射图谱如图1所示。
将实施例1所制得的结晶型式1所示吗啡衍生物晶型I晶体参数测定。
对式1所示吗啡衍生物晶型I的单晶结构进行了解析，其晶胞为单斜晶系，空间群为C2，
α＝90°
β＝109.481(4)°
γ＝90°；
晶胞体积其晶胞堆积如图3所示，晶体结构如图4所示。
结晶型吗啡衍生物晶型I的晶体学参数如下表所示：
| 晶型I | |
| 分子式 | C23H27NO17 |
| 分子量 | 589.46 |
| 测试温度 | 100(2)K |
| 空间群 | C2 |
| 独立衍射数据/限制/精修参数 | 9470/15/754 |
| 晶胞内分子数Z | 8 |
| 拟合优度因子GOOF值 | 1.048 |
结晶型式1所示吗啡衍生物的晶型I的熔点峰值温度为232.4℃，该晶型具有如图5所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。
结晶型式1所示吗啡衍生物的晶型I产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3391(cm-1)、2921(cm-1)、2881(cm-1)、2643(cm-1)、1607(cm-1)、1506(cm-1)、1468(cm-1)、1405(cm-1)、1368(cm-1)、1345(cm-1)、1318(cm-1)、1284(cm-1)、1260(cm-1)、1155(cm-1)、1107(cm-1)、1063(cm-1)、1040(cm-1)、1021(cm-1)、987(cm-1)、974(cm-1)、960(cm-1)、938(cm-1)、875(cm-1)、844(cm-1)、792(cm-1)、759(cm-1)、728(cm-1)、712(cm-1)、662(cm-1)、638(cm-1)、581(cm-1)、528(cm-1)、470(cm-1)。红外光谱图如图2所示。
实施例2
将1g式1所示吗啡衍生物溶解在3ml水和1ml甲醇溶液中，60℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在0℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，50℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例3
将1g式1所示吗啡衍生物在1ml水和4ml乙醇溶液中，50℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-10℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，40℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例4
将1g式1所示吗啡衍生物溶解在0.5ml水和0.5ml甲醇溶液中，70℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在15℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，30℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例2的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例5
将1g式1所示吗啡衍生物溶解在1ml水和3ml异丙醇溶液中，100℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在20℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，20℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例6
将1g式1所示吗啡衍生物溶解在5ml水和1ml异丙醇溶液中，80℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在25℃环境下冷却析晶30小时，得到无色柱状晶体，70℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例7
将1g式1所示吗啡衍生物溶解在4ml水和1ml乙醇溶液中，60℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在25℃环境下冷却析晶32小时，得到无色柱状晶体，80℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例8
将1g式1所示吗啡衍生物溶解在3ml水和1ml甲醇溶液中，70℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在10℃环境下冷却析晶24小时，得到无色柱状晶体，60℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例9
将1g式1所示吗啡衍生物溶解在2ml水和1ml甲醇溶液中，75℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在5℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，45℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。
实施例10
实施例1所述方法制得的式1所示吗啡衍生物晶型I按照200mg/粒、乳糖80.8mg/粒、羧甲基淀粉钠72mg/粒、滑石粉7.2mg/粒和10％聚乙烯吡咯烷酮5.1mg/粒；
以制成1000粒式1所示吗啡衍生物晶型I胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的式1所示吗啡衍生物晶型I、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加10％PVP乙醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入上述量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。
实施例11
实施例1所述方法制得的式1所示吗啡衍生物晶型I按照200mg/片、淀粉34mg/片、微晶纤维素60mg/片、滑石粉6mg/片和2％羟丙基甲基纤维素(K4M型号)6mg/片；
以制成1000片式1所示吗啡衍生物晶型I片剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的式1所示吗啡衍生物晶型I、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加适量2％HPMC水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片。
实施例12
实施例1所述方法制得的式1所示吗啡衍生物晶型I按照50g，葡萄糖150g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～60℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的pH值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到注射液。
测试实施例1
在已有生物样品中测定吗啡的LC-MS方法基础上，实验选用健康Beagle狗6只，体重为8～10kg，分成二组，每组3只，用来观察不同晶型式1所示吗啡衍生物给狗口服后的生物利用度。研究A晶型式1所示吗啡衍生物(根据US6172206B1中的实施例1制备)与I晶型式1所示吗啡衍生物在犬体内的药代动力学，并以吗啡为参比制剂，评价A晶型与I晶型的生物利用度是否等效。并通过计算其药代动力学参数对其进行生物等效性评价。结果：式1所示吗啡衍生物与A晶型式1所示吗啡衍生物在Beagle犬体内的主要药代动力学参数如下：达峰时间Tmax分别为(1.561±0.398)、(1.498±0.3988)、达峰浓度Cmax分别为(198.076±80.462)、(186.205±50.321)mg/ml；消除相对半衰期T1/2分别为(0.915±0.125)、(0.909±0.112)h；药时曲线的曲线下面积AUC0-∞分别为(456.268±85.567)、(436.364±75.204)mg*h/ml。由此可见式1所示吗啡衍生物与A晶型式1所示吗啡衍生物生物利用度一致。
测试实施例2
对晶型A(根据US6172206B1实施例1制备)和晶型I在室温(25±2℃)条件下的稳定性进行了对比研究，并用HPLC进行了有关物质的检测跟踪研究，其中，HPLC的检测条件如下，采用waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)，色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相，采用梯度洗脱，梯度为
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 35 | 15 | 85 |
| 60 | 15 | 85 |
稳定性的具体结果如下：
其中，NA表示未检测出。
由上表的数据可以看出，在室温下，0个月时晶型A和晶型I均没有A、B、C这三个降解杂质，经过48个月之后，晶型A的杂质分别增加了0.56％、0.58％、0.52％，晶型I分别仅增加了0.016％、0.012％、0.015％，晶型A的降解杂质是晶型I的30倍左右，由此可以看出，在室温条件下晶型I远远比晶型A稳定。
Claims (10)
1.一种如式1所示吗啡衍生物晶型I：
使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型I，其中，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。
3.如权利要求2所述的晶型I，其中，其X粉末衍射图，在2θ°为6.92、8.60、9.42、10.44、11.22、13.28、13.64、14.72、15.32、16.36、16.78、17.58、18.00、18.68、20.76、20.92、21.30、22.42、22.82、23.70、24.46、25.46、26.04、27.02和30.64处有衍射峰。
4.如权利要求3所述的晶型I，其晶胞为单斜晶系，空间群为C2，晶胞的三组棱长为a，b，c，三组棱相互间的夹角为α，β，γ，其中
α＝90°；
β＝109.481(4)°；
γ＝90°；
晶胞体积
Z表示晶胞内分子数，为8。
5.如权利要求1至4中任一项所述的晶型I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示吸收峰：
3391(cm-1)、2921(cm-1)、2881(cm-1)、2643(cm-1)、1607(cm-1)、1506(cm-1)、1468(cm-1)、1405(cm-1)、1368(cm-1)、1345(cm-1)、1318(cm-1)、1284(cm-1)、1260(cm-1)、1155(cm-1)、1107(cm-1)、1063(cm-1)、1040(cm-1)、1021(cm-1)、987(cm-1)、974(cm-1)、960(cm-1)、938(cm-1)、875(cm-1)、844(cm-1)、792(cm-1)、759(cm-1)、728(cm-1)、712(cm-1)、662(cm-1)、638(cm-1)、581(cm-1)、528(cm-1)、和470(cm-1)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的晶型I，其中，该晶型I的吸热转变温度为232.4℃。
7.权利要求1至6中任一项所述的吗啡衍生物晶型I的制备方法，包括如下步骤：
1)将如式1所示吗啡衍生物加入水和C1-C4烷醇的混合液中，加热，搅拌使其全部溶解，加入活性炭脱色；
2)趁热过滤，滤液在冷却下搅拌析晶；
3)过滤，滤饼于20～80℃减压干燥。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(1)所述加热温度为40～100℃。
9.一种药物组合物，包含权利要求1至6中任一项所述的吗啡衍生物晶型I和药学上可接受的辅料。
10.权利要求1至6中任一项所述的吗啡衍生物晶型I在制备治疗镇痛药物中的应用。
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| DE19541921A1 (de) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid |
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2015
- 2015-09-25 CN CN201510621510.5A patent/CN106554357B/zh active Active
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