JP5567484B2

JP5567484B2 - 機能性消化管障害の予防及び／又は治療剤

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Publication number: JP5567484B2
Application number: JP2010530854A
Authority: JP
Inventors: 賢玉置; 潤佐藤; 勝一須藤
Original assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-09-26
Filing date: 2009-09-24
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2029-09-24
Also published as: US20110152517A1; PT2327407E; US8980872B2; CA2736285C; JPWO2010035751A1; CN102164599B; DK2327407T3; EP2327407A4; AU2009297562A1; KR20110071096A; PL2327407T3; WO2010035751A1; CN102164599A; BRPI0918997A2; ES2496190T3; EP2327407B1; EP2327407A1; RU2011116400A; AU2009297562B2; CA2736285A1

Description

本発明は、リファキシミンを有効成分として含有する機能性消化管障害の予防及び／又は治療剤に関する。

下痢、便秘、腹痛などの症状は、消化管の感染や腫瘍といった様々な消化管の器質的変化を伴う症状に見られるが、一方で内視鏡検査や造影剤を使用した検査で器質的には全く異常のない多くの疾患においても見られる症状である。これらの症状を呈する疾患については、世界的に診断基準が示されており、現在の診断基準としては、症状が発現する部位を重視して疾患を分類したローマ（Rome）III基準が2006年に公表されている。そして、患者はこれら診断基準に基づき様々な疾患に分類され、必要な治療を受けている。

また、上記診断基準以外の消化器症状も多くみられ、実際の臨床試験においては、患者のＱＯＬ（Quality of Life）を評価することも行われており、機能性胃腸症の臨床試験などでは、ＧＳＲＳ（Gastrointestinal Symptom Rating Scale）がＱＯＬの評価に多く使用され、その評価項目には、１）酸逆流、２）腹痛、３）消化不良、４）下痢、５）便秘などについてスコア化し評価されている。

これまで、器質的あるいは病理学的変化が認められない機能性消化管障害に対しては発症原因を特定したり、診断や治療法を選択することが困難であり、その結果、医師や患者、さらには社会的に戸惑い、不信、誤解などがあった。また、Gastroenterol 130, 1377-1390, 2006（非特許文献１）に記載されているように、発症原因として過度にストレスが強調されてきた傾向もある。RomeIII基準などによる診断で分類される疾患は、一部の疾患を除いて十分な治療法がないのが現状であり、診断基準が示された結果、今後一層それぞれの疾患の発症原因の解明や、対応する的確な治療法の研究が期待されている。これに対して、一部の機能性消化管障害に対して腸管の運動性に関与している神経伝達物質セロトニンの制御物質が開発されたが、副作用のために上市後販売停止された例が示すように、副作用の問題がない治療薬が強く期待されている。

一方、特公昭６１−２３１９２号公報（特許文献１）には、リファマイシン誘導体として合成された化合物リファキシミンが、多くの種類のグラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性菌及び嫌気性菌に対して活性を有する抗生物質であることが記載されている。また、リファキシミンは、全身に吸収されないことから、人体に投与した場合に副作用が見られないことが大きな特徴である。さらに、全身に吸収されないことから、リファキシミンと併用可能な他の薬剤の血中動態への影響がなく、薬物相互作用がないことも大きな特徴である。

リファキシミンは既に腸内感染、肝性脳症、皮膚感染症の治療剤として広く使用されている。また、リファキシミンについて、Annals of Internal Medicine, 142(10), p805-812, 2005（非特許文献２）には、米国では、非侵襲性大腸菌によって引き起こされる旅行者下痢症（１２歳以上）の適応症で販売されていること、特許第２８３４９５１号（特許文献２）には細菌性膣症、特許第２７５５５５０号（特許文献３）にはヘリコバクター・ピロリに起因する胃性消化不良、特開平１０−２２６６４５号公報（特許文献４）にはクリプトスポリジオーシスに起因する下痢、国際公開ＷＯ０１／１１０７７パンフレット（特許文献５）及びAnnals of Internal Medicine, 145(8), p557-563, 2006（非特許文献３）には過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの予防又は治療に有用であることが記載されている。

しかし、リファキシミンの機能性消化管障害（特に、機能性胃十二指腸障害）に関する知見は得られておらず、また、リファキシミンを有効成分とする機能性消化管障害（特に、機能性胃十二指腸障害）の予防又は治療剤も知られていない。

特公昭６１−２３１９２号公報（請求項１及び第２３欄）特許第２８３４９５１号（請求項１）特許第２７５５５５０号（請求項１）特開平１０−２２６６４５号公報（請求項１）国際公開ＷＯ０１／１１０７７パンフレット（請求項１）

Gastroenterol 130, 1377-1390, 2006 Annals of Internal Medicine, 142(10), p805-812, 2005 Annals of Internal Medicine, 145(8), p557-563, 2006

従って、本発明の目的は、機能性消化管障害の予防又は治療に有用な予防及び／又は治療剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害、機能性直腸肛門障害、新生児及び乳幼児の機能障害、小児・青年期の機能性障害の予防及び／又は治療剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、機能性胃腸症、機能性腹部膨満、機能性下痢、機能性便失禁、機能性肛門・直腸痛、機能性排便障害、小児機能性下痢、小児機能性腹痛、小児非保存性便失禁の予防及び／又は治療剤を提供することにある。

本発明の別の目的は、腹痛、下痢又は便秘といった腸機能異常を改善することにより、上記疾患の予防及び／又は治療するのに有用な製剤（予防及び／又は治療剤）を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、リファキシミンが、機能性消化管障害（特に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）とは異なる分類の疾患である機能性胃十二指腸障害）、特に、腹痛、下痢又は便秘といった腸機能異常の改善効果を有していることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づきさらに検討を加えて完成したものである。

すなわち、本発明は、リファキシミンを有効成分として含有する機能性消化管障害の予防及び／又は治療剤に関する。前記機能性消化管障害は、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害、機能性直腸肛門障害、新生児及び乳幼児の機能障害、小児・青年期の機能性障害からなる群より選択される疾患であってもよい。さらに、機能性消化管障害は、機能性胃腸症、機能性腹部膨満、機能性下痢、機能性便失禁、機能性肛門・直腸痛、機能性排便障害、小児機能性下痢、小児機能性腹痛、小児非保存性便失禁からなる群より選択される疾患であってもよい。さらには、機能性消化管障害は、腸機能異常を伴う機能性胃腸症であってもよい。前記腸機能異常は、腹痛、下痢又は便秘であってもよい。本発明では、排便数を抑制することができる。また、便性状を正常化することもできる。さらには、腸管の運動性を改善できる。このようなリファキシミンの効果は、従来知られていたリファキシミンの薬理作用からは予想できないものである。

本発明の予防及び／又は治療剤では、有効成分としてリファキシミンを用いることにより腹痛、下痢又は便秘といった腸機能異常を改善でき、機能性消化管障害の予防及び／又は治療に有用である。また、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害、機能性直腸肛門障害、新生児及び乳幼児の機能障害の予防及び／又は治療に有用であり、さらには機能性胃腸症、機能性腹部膨満、機能性下痢、機能性便失禁、機能性肛門・直腸痛、機能性排便障害、小児機能性下痢、小児機能性腹痛、小児非保存性便失禁の予防又は治療効果が得られる。また、上記疾患が有する腹痛、下痢又は便秘といった腸機能障害の改善効果も有する。そのため、本発明では、排便数を抑制することができ、便性状を正常化することもできる。さらに、腸管の運動性を改善又は向上させることができる。また、リファキシミンは、医薬品としても汎用される化合物であり、全身吸収性を示さないことから副作用が少なく安全性にも優れている。

図１は実施例１での結果を示すグラフである。

本発明の予防及び／又は治療剤は、有効成分として、リファキシミンを含有する。リファキシミンは、非晶質であってもよく、結晶性であってもよい。また、リファキシミンの結晶形は、特定の結晶形に限定されるものではなく、様々な多形体（例えば、結晶多形体α、β及びγ）であってもよい。

リファキシミンは、慣用の方法により製造できる。例えば、リファキシミンの製造方法の詳細は、前記特許文献１（特公昭６１−２３１９２号公報）、特表２００７−５０９９０４号公報及び国際公開ＷＯ０６／９４６６２号公報などを参照できる。

前記リファキシミンは、腹痛、下痢又は便秘といった腸機能障害の改善効果を有している。また、これらの効果は、様々な細菌に対する抗菌作用を介するか、又は食物や異物などから生体を保護する核内受容体の一つであるＰＸＲ受容体（pregnane X receptor）を介する作用により得ることが可能である。ここで、ＰＸＲ受容体は、胃及び十二指腸（及びその他の腸管の細胞や、炎症や免疫に関与する細胞など）に存在し、異物から生体を保護するシステムを担うものであり、炎症性疾患に限らず、炎症からの回復後やその他器質的変化を伴わない機能性消化管障害においても生体保護に機能している。さらに、リファキシミンは、全身に吸収されず（非吸収性であり）、従来から医薬成分として使用されていることから、本発明の予防及び／又は治療剤は、副作用も少なく、その安全性も確立されており、哺乳動物（特に、ヒトなど）に対して、安全に使用できる。さらに、リファキシミンは、繰り返し投与しても、耐性菌を生成しないという特色を有している。

本発明の予防及び／又は治療剤は、機能性消化管障害に有効である。機能性消化管障害は、消化器病学の中でも発現頻度が高く、重要な疾患分類である。機能性消化管障害は、RomeIII基準により多くの疾患に分類されている。RomeIII基準では、器質的疾患の見られない消化管障害をＡ〜Ｈまで分類し、それぞれ「Ａ：機能性食道障害」、「Ｂ：機能性胃十二指腸障害（例えば、機能性胃腸症）」、「Ｃ：機能性腸障害（例えば、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome；ＩＢＳ））」、「Ｄ：機能性腹痛症候群」、「Ｅ：機能性胆嚢・オッディ括約筋障害」、「Ｆ：機能性直腸肛門障害」、「Ｇ：新生児及び乳幼児の機能障害」、「Ｈ：小児・青年期の機能性障害」に分類されている。

これらの分類において、本発明は、「Ａ：機能性食道障害（例えば、Ａ１．機能性胸やけ、Ａ２．食道由来と考えられる機能性胸痛、Ａ３．機能性嚥下障害、Ａ４．ヒステリー球（球症状；嚥下困難））」、「Ｂ：機能性胃十二指腸障害（例えば、Ｂ１．機能性胃腸症又は機能性ディスペプシア（functional dyspepsia；FD）（例えば、Ｂ１ａ．食後上腹部愁訴症候群（postprandial distress syndrome；PDS）、Ｂ１ｂ．心窩部痛症候群（epigastric pain syndrome；EPS））、Ｂ２．げっぷ障害（例えば、Ｂ２ａ．空気嚥下症、Ｂ２ｂ．極度のげっぷ）、Ｂ３．吐き気・嘔吐障害（例えば、Ｂ３ａ．慢性の突発的な吐き気（chronic idiopathic nausea；CIN）、Ｂ３ｂ．機能性嘔吐、Ｂ３ｃ．周期性嘔吐症候群（cyclic vomiting syndrome；CVS））、Ｂ４．成人の反芻症候群）」、「Ｃ：機能性腸障害（例えば、Ｃ２．機能性腹部膨満、Ｃ４．機能性下痢、Ｃ５．特定不能の機能性腸疾患）」、「Ｄ：機能性腹痛症候群（functional abdominal pain syndrome；FAPS）」、「Ｅ．機能性胆嚢・オッディ（Oddi）括約筋障害（例えば、Ｅ１．機能性胆嚢障害、Ｅ２．機能性胆汁Oddi括約筋障害、Ｅ３．機能性膵臓Oddi括約筋障害）」、「Ｆ：機能性直腸肛門障害（例えば、Ｆ１．機能性便失禁、Ｆ２．機能性肛門・直腸痛（例えば、Ｆ２ａ．慢性直腸痛（例えば、Ｆ２ａ１．肛門挙筋症候群、Ｆ２ａ２．特定不能の機能性肛門・直腸痛）、Ｆ２ｂ．一過性直腸痛）、Ｆ３．機能性排便障害（例えば、Ｆ３ａ．共同運動障害性排便、Ｆ３ｂ．排便促進力不十分）」、「Ｇ：新生児及び乳幼児の機能障害（例えば、Ｇ１．小児吐出、Ｇ２．小児反芻症候群、Ｇ３．周期性嘔吐症候群、Ｇ４．小児の疼痛けいれん、Ｇ５．機能性下痢（小児機能性下痢））」、「Ｈ：小児・青年期の機能性障害（例えば、Ｈ１．嘔吐と空気嚥下症（例えば、Ｈ１ａ．青年の反芻症候群、Ｈ１ｂ．周期性嘔吐症候群（ＣＶＳ）、Ｈ１ｃ．空気嚥下症）、Ｈ２．腹痛関連ＦＧＩＤ（例えば、Ｈ２ａ．機能性ディスペプシア（ＦＤ）、Ｈ２ｃ．腹性片頭痛、Ｈ２ｄ．小児機能性腹痛（例えば、Ｈ２ｄ１．小児機能性腹部疼痛症候群））、Ｈ３．失禁（例えば、Ｈ３ｂ．非保持性便失禁）」に好ましく適用される。

さらに、本発明は、「Ｂ：機能性胃十二指腸障害（例えば、機能性胃腸症）」、「Ｃ：機能性腸障害（例えば、機能性腹部膨満、機能性下痢）」、「Ｄ：機能性腹痛症候群」、「Ｆ：機能性直腸肛門障害（例えば、機能性便失禁、機能性肛門・直腸痛、機能性排便障害」、「Ｇ：新生児及び乳幼児の機能障害（例えば、小児機能性下痢）」、「Ｈ：小児・青年期の機能性障害（例えば、小児機能性腹痛、小児非保存性便失禁）」に好ましく適用される。

特に、機能性胃十二指腸障害の予防及び／又は治療に有用である。機能性胃十二指腸障害は、ストレスを主因の一つとした消化管の機能異常を症状の原因とする疾患概念であり、RomeIII基準においては、機能性胃腸症、げっぷ障害、悪心・嘔吐障害及び成人反芻症候群が含まれる。

機能性胃十二指腸障害の一つである機能性胃腸症とは、消化管の機能異常を症状の原因とする症状の中から胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を除いたものであり、症状としては、腸においては、腹痛、下痢又は便秘など、食道や胃においては胸焼け、胃もたれ、胃痛などを有するものである。機能性胃腸症においては、消化管の運動性異常、十二指腸液や脂肪のinfusion、バルーン挿入による膨張での腸管の過敏性亢進、神経系の異常などの例が報告されている。そして、これらの症状は腸管における運動性（Transit time）に影響し、下痢又は便秘などの排便や便形状の異常を引き起こす原因となっている。すなわち、機能性胃腸症に対する効果は、その診断基準となる症状に限らず、ＧＳＲＳなどによるＱＯＬ評価を通じて評価することが重要である。実際に、機能性胃腸症における下痢症状については、機能性胃腸症の約８割が排便などの腸管機能に伴う行動（Bowel habit）の異常を伴い、前記約８割のうち約２割が下痢症状を伴うことが報告されている（Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jul 14;24(2):405）。本発明の予防及び／又は治療剤は、このように腸における腹痛、下痢又は便秘の症状を有する機能性胃腸症にも有効である。

なお、ＩＢＳ(irritable bowel syndrome)は、RomeIII基準では、「Ｃ：機能性腸障害」に分類されているが、本願発明が適用される疾患とは異なる。例えば、RomeIII基準によると、ＩＢＳは排便習慣の変化と関連する疼痛として定義されている。このＩＢＳは、軟便で疼痛がないことが特徴である機能性下痢（functional diarrhea）、又は排便習慣の変化がない機能性腹部膨満又は機能性膨満(functional bloating)とは異なる疾患に分類される。また、機能性胃腸症は、もたれ感、早期飽満感、心窩部の痛み又は灼熱感であり、その点でＩＢＳとは異なる。腸管の螺旋運動の開始点である十二指腸は、腸管運動全体の制御・調節の一翼を担っており、下部消化管と協調して消化管の機能を維持している。そして、腸機能異常は、機能性胃腸症の原因として大きく関与している。本発明では、腸管の運動を改善又は向上できる。

さらに、上記下痢については、通常考えられる程度の症状であればよく、例えば、浸透圧性下痢、分泌性下痢、顕微鏡的大腸炎（膠原性又はリンパ球性大腸菌）、滲出性下痢、吸収時間の減少による下痢、吸収不良による下痢、逆説的下痢などが挙げられる。本発明では、排便数を抑制することができ、便性状も正常化することができる。

本発明の予防及び／又は治療剤は、リファキシミンを含んでいればよく、前記リファキシミン単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。

医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、チュアブル錠なども含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤、マイクロカプセル剤など）、ドライシロップ剤、座剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、半固形製剤（ゲル剤、ゼリー剤、グミ剤、ケーキ状又はペースト状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロンなどの噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素などの圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。

前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。

前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。

液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。

脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、カカオ脂、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ_２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、オレイン酸、ステアリン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。

製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。

また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。

本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。例えば、固形剤は、有効成分（リファキシミン、必要により他の成分など）とともに、粉末状担体（結合剤、賦形剤、崩壊剤から選択された少なくとも１つの担体など）を用いて調製できる。例えば、顆粒剤は、押出造粒、噴霧造粒などにより有効成分と担体成分とを造粒し、必要により整粒することにより調製できる。錠剤は、前記造粒物を必要により添加剤と混合し、圧縮成形することにより製造できる。また、圧縮成型剤を、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を付与する自体公知の方法でコーティングしてもよい。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤を充填することにより調製できる。また、ケーキ状又はペースト状の固形剤は、有効成分と粉末担体と、湿潤成分（液状担体、ゲル担体、固形状又は半固形状担体、添加剤など）と共に混合、練り合わせることにより調製できる。さらに、粉末剤は、有効成分と粉末担体と必要により他の成分（他の担体、添加剤など）とを混合することにより製造できる。

製剤中のリファキシミンの含有量及び本発明の予防及び／又は治療剤の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状など）、投与時間、剤形、投与方法などにより、適宜選択することができる。製剤中のリファキシミンの含有量は、予防又は治療剤全体に対して、固形分換算で、例えば、０．０１〜９０重量％、好ましくは０．０５〜８０重量％、さらに好ましくは０．１〜７０重量％（例えば、０．５〜５０重量％）程度である。

本発明の予防及び／又は治療剤は、非ヒト動物に対しても適用できるが、通常、ヒトに対して、安全に用いられる。ヒトに対するリファキシミンの投与量は、例えば、標準的な成人（体重６５ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、通常、１〜３０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ（例えば、５０〜１７００ｍｇ）、さらに好ましくは１００〜１５００ｍｇ（例えば、５００〜１２００ｍｇ）程度である。本発明の予防及び／又は治療剤は１日当たり１回投与してもよく、複数回（例えば、２〜５回程度）投与してもよい。なお、患者の状態（一般的状態、病状など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路及び最適量が決められる。

本発明の予防及び／又は治療剤は、悪影響を及ぼさない範囲で１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせることができる（併用可能な）薬剤は、低分子の薬剤、ポリペプチド、抗体又はワクチンなどであってもよく、例えば、健胃薬、消化薬、消化酵素薬、制酸薬、制吐薬、抗便秘薬又は下剤、下痢治療薬［抗菌薬、収斂薬、吸着薬、腸管運動抑制薬、整腸薬など］、消化性潰瘍治療薬などが例示できる。消化性潰瘍治療薬としては、例えば、攻撃因子抑制薬［抗不安薬などの抗ストレス薬、制酸薬などの中和薬、抗コリン薬、抗ガストリン薬、ムスカリン受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬などの胃液分泌抑制薬など］、防御因子増強薬［潰瘍病巣部位保護薬、肉芽形成促進薬、粘液分泌促進薬、粘膜小循環改善薬、プロスタグランジン製剤など］などが例示できる。さらに、必要より、生薬、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥなど）、ミネラル類、アミノ酸類などを用いてもよい。

本発明の予防及び／又は治療剤と他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、投与形態は特に限定されるものではなく、例えば、両者を同時に製剤化して単一の製剤として投与してもよく、両者を別々に製剤化して同一投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。また、両者を別々に製剤化して異なる投与経路で同時又は時間差をおいて投与してもよい。

他の薬剤の割合は、リファキシミン１００重量部に対して、例えば、０．０１〜５００重量部、好ましくは０．１〜１００重量部、さらに好ましくは０．５〜５０重量部程度であってもよい。

本発明の予防及び／又は治療剤は、リファキシミンを有効成分として含有するので、優れた機能性胃腸症、さらには機能性胃十二指腸障害の予防及び／又は治療効果を有しており、副作用も少なく、安全性が高い。そのため、医薬品などとして有用である。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１
（水回避ストレス誘発排便亢進モデルを用いた排便数抑制試験）
ラットにＴＮＢＳ（２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid）処置までの７日間、経腸成分栄養剤であるエレンタール（０．２５ｇ／ｍＬ；味の素（株）製）を給水瓶にて自由摂取させた。ＴＮＢＳ投与日前日より絶食し、エレンタールを飲料水に切り替えた。ＴＮＢＳ処置日（８週齢）にエーテル麻酔下にて生理食塩液１０ｍＬを直腸内に注入し、内容物を洗浄した。洗浄後２時間以上放置し、ペントバルビタール麻酔下で４０％エタノール／生理食塩液（ベヒクル vehicle）、ＴＮＢＳ５又は３０ｍｇ／ｈｅａｄを肛門より直腸内に１ｍＬ注入した。さらに、ＴＮＢＳ溶液が注入部位に留まるようにシリコン栓を肛門に挿入し、肛門周囲を粘着性布伸縮包帯（エラストポア）で固定した。ＴＮＢＳ処置後約４時間に、エラストポア及びシリコン栓をラットから除去し、生理食塩液１０ｍＬを直腸内に注入して内容物を排出させた。動物はＴＮＢＳ処置から４週間通常飼育して大腸炎を回復させた。また、ポジティブコントロール（positive control）として、アロセトロンをストレス負荷の１時間前に単回経口投与した。

大腸炎を回復させたラットへコントロール（vehicle）として０．５重量％Ｔｗｅｅｎ８０又はリファキシミン（６．２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）を９日間経口投与した。また、ポジティブコントロール（positive control）として、アロセトロン（１０ｍｇ／ｋｇ）を水ストレス負荷の１時間前に単回経口投与した。排便数測定の当日（１２週齢）に試験用水槽（約５０×３０×４０ｃｍ，敷き水５ｃｍ）に設置されたブロック（１０ｃｍ×５ｃｍ×１０ｃｍ）の上へ動物を１時間放置した。ただし、水環境ストレスを負荷しない動物（Ｎｏｒｍａｌ群）に対しては水槽中の水の無い状態に動物を放置した。動物を水槽内へ放置した１時間の間に排出された便の総数を排便数として測定した。また便性状についても比較検討した。測定結果を図１に示す。

図１から明らかなように、リファキシミンを１００ｍｇ／ｋｇ投与すると、コントロールと比較して排便数を抑止し、有意な効果が得られた（ｐ＜０．００１、Dunnett検定）。なお、アロセトロン投与群もコントロールに比較して有意な効果を示した（ｐ＜０．００１、ｔ−検定）。さらに、その排便抑制効果は用量依存的に得られた。また、便性状についても、リファキシミン投与群において正常化が見られたことから、リファキシミン投与群では腸管の運動性を改善した。さらに、リファキシミン投与群は、アロセトロン投与群と比較して体重などに影響を与えないことから、生体への安全性も高い。

製剤例１（錠剤）
下記の成分を用いて、日本薬局方に記載された通常の方法で錠剤を調製した。なお、下記割合は錠剤中の割合（重量％）である。

リファキシミン５重量％
乳糖６３重量％
コーンスターチ３０重量％
グァガム２重量％。

製剤例２（錠剤）
下記の成分を用いて、日本薬局方に記載された通常の方法で錠剤を調製した。なお、下記割合は錠剤中の割合（重量％）である。

リファキシミン５０重量％
結晶セルロース３０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５重量％
ステアリン酸マグネシウム５重量％
乳糖１０重量％。

製剤例３（カプセル剤）
下記の成分を用いて、日本薬局方に記載された通常の方法で顆粒剤を調製し、得られた顆粒剤をゼラチンカプセル１つにつき約２５０ｍｇずつ充填し、カプセル剤を調製した。なお、下記割合はカプセル内容物１００重量％に対する割合である。

リファキシミン４０重量％
結晶セルロース２５重量％
カルボキシメチルセルロースナトリウム５重量％
ペクチン３重量％
乳糖２７重量％

Claims

リファキシミンを有効成分として含有する機能性消化管障害の予防及び／又は治療剤であって、前記機能性消化管障害が、ストレスが原因の下痢を伴う機能性胃腸症であり、（ａ）排便数を抑制する、（ｂ）便性状を正常化する、又は（ｃ）排便数を抑制するとともに便性状を正常化するための予防及び／又は治療剤。
腸管の運動性を改善する請求項１記載の予防及び／又は治療剤。
機能性消化管障害の予防及び／又は治療剤の製造におけるリファキシミンの使用であって、前記機能性消化管障害が、ストレスが原因の下痢を伴う機能性胃腸症であり、（ａ）排便数を抑制する、（ｂ）便性状を正常化する、又は（ｃ）排便数を抑制するとともに便性状を正常化するための予防及び／又は治療剤の製造におけるリファキシミンの使用。