UA52682C2 - Таблетка малеату тримебутину в оболонці - Google Patents
Таблетка малеату тримебутину в оболонці Download PDFInfo
- Publication number
- UA52682C2 UA52682C2 UA99031234A UA99031234A UA52682C2 UA 52682 C2 UA52682 C2 UA 52682C2 UA 99031234 A UA99031234 A UA 99031234A UA 99031234 A UA99031234 A UA 99031234A UA 52682 C2 UA52682 C2 UA 52682C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- core
- maleate
- shell
- tablets
- titanium dioxide
- Prior art date
Links
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N Trimebutine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 37
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 35
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 17
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims 3
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims 3
- 239000000306 component Substances 0.000 claims 3
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 claims 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- -1 for example Polymers 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000000375 enkephalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Таблетка малеату тримебутину в оболонці для перорального введення містить: ядро, яке складається із 30 - 60 % малеату тримебутину та наповнювачів, призначених для приготування зазначеного ядра, і наповнювачів, які придатні для створення стабільності та вивільнення активної речовини, та водорозчинної плівки, що має тимчасову захисну дію, але достатню для запобігання дезінтеграції ядра та передчасного вивільнення активної речовини у ротову порожнину.
Description
Винахід стосується поліпшеної та оболонкової таблетки малеату тримебутину для перорального введення та способу її виготовлення.
Зокрема, винахід стосується нової таблетки, яка дозволяє використовувати ефективну з терапевтичної точки зору кількість малеату тримебутину у вигляді швидкого або пролонгованого вивільнення, але, у всякому випадку, не викликає відчуття постійної гіркоти, яке, на невизначений час, заважає пацієнту суворо додержуватися призначеного лікування.
Тримебутин, або 3,4,5-триметоксибензоат 2-диметиламіно-2-феніл-п-бутилу, є першим відомим лікарським засобом, який діє на периферійні енкефалінергічні рецептори, зокрема травні.
Це регулятор моторики шлунково-кишкового тракту. У своїй природній формі, або у формі солей малеїнової кислоти, тримебутин пропонується у формі таблетки, розчину для ін'єкцій, супозиторію та порошку для приготування питної суспензії. Його різні фармацевтичні форми, які реалізуються в багатьох країнах світу, показані для зняття болю, пов'язаного з функціональними розладами травного тракту та жовчних каналів, і для зняття болю та дискомфорту, пов'язаних з кишковими функціональними розладами.
Форми, які вводяться перорально особливо придатні для амбулаторного лікування. Це в основному таблетки, а також гранули або порошок, які можуть бути використовані для приготування питних суспензій.
Малеат тримебутину є активною речовиною, яку звичайно використовують для одержання зазначених пероральних форм із щоденним дозуванням 300-600мг для дорослої людини. Цей продукт, одержаний шляхом кристалізації у воді, плавиться при 105-1062С. Його розчинність у воді при 252С становить приблизно 195 (маса/об'єм), а основа тримебутину є нерозчинною у воді.
З хімічної точки зору тримебутин являє собою складний ефір типу бензоату, який є чутливим до агентів, що сприяють реакціям гідролізу або іншим подібним реакціям. Такими агентами є, зокрема, вода та реакційне здатні розчинники, наприклад нижчі спирти, температура, світло та різні каталізатори, зокрема металеві, які можуть бути лужними або лужноземельними. Гідроліз тримебутину приводить до утворення, крім інших побічних продуктів, 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, кількісне визначення якої дозволяє оцінювати його хімічну стабільність у різних умовах зберігання.
Таким же чином, малеїнова кислота є термочутливою із-за схильності до ізомеризації в фумаровій кислоті, константа кислотності якої є нижча, ніж відповідна константа малеїнової кислоти. Ця кислота, завдяки утворенню солей з тримебутином, приводить до утворення фумарату тримебутину, який слабко розчиняється у воді.
Між іншим, як і цілий ряд сполук, заряджених позитивно у водному розчині з кислотністю, близькою до нейтральності, малеат тримебутину, який вводиться перорально, викликає в порожнині та на слизовій оболонці рота сильну гіркоту і тривале відчуття в'язкості, що може на невизначений строк викликати у пацієнта бажання не дотримуватися лікування, для якого був призначений продукт. Ця гіркота викликає, зокрема, ускладнення, оскільки необхідно досягти швидкого терапевтичного ефекту, який передбачає квазі швидкий контакт лікарського засобу з біологічною системою після того, як його проковтнули. Для ілюстрації злободенності цієї проблеми для одних із двох лікарських засобів у формі таблеток, які продаються у Франції, вказується, що "таблетки необхідно ковтати, не розжовуючи їх, та запивати водою" (словник фармацевтичних лікарських засобів "Міда!" - видання 1996 року).
Зараз можна сказати, що відомі технічні засоби являють собою тільки недостатні спроби вирішити зазначені проблеми, а саме одночасне забезпечення стабільності малеату тримебутину під час приготування та зберігання лікарських засобів, а також маскування або усунення, зокрема у роті, стійкої гіркоти, яка викликається продуктом, без затримки терапевтичної дії.
Що стосується порошкової форми, то в патенті Франції 2 468 364, опублікованому 8 травня 1981 року, описується спосіб одержання мікрокапсул, що містять активну фармацевтичну сполуку, оболонки для якої являють собою етилцелюлозу, причому спосіб здійснюють в циклогексані і використовують агент-індуктор розділення фаз, переважно класу фосфоліпідів. Наприклад, зазначену сполуку готують у формі мікрокапсул малеату тримебутину, для яких критерієм оцінюваної якості є відсутність смакового відчуття гіркоти. Згідно із зазначеним способом, який здійснюють в циклогексані, ціллю наведених нижче патентів є покращання якості мікрокапсул:
В патенті Франції 2 506 613, опублікованому З грудня 1982 року, описуються мікрокапсули, оболонки яких виготовлені із етгилцелюлози та полімеру, який не розчиняється у воді, але розчиняється у кислому середовищі, забезпечуючи швидке вивільнення продукту у середовище шлунка. Кількість вміщуваного малеату тримебутину не перевищує 1595, причому вивільнення 5095 продукту у штучне середовище шлунка здійснюється через 17 хвилин.
Патент ЕР 0 076 515, опублікований 13 квітня 1983 року, стосується також мікрокапсул швидкого вивільнення в середовище шлунка, оболонки яких виготовлені із етилцелюлози та полімеру, що розчиняється у воді та/або у кислому середовищі. Кількість вміщуваного продукту становить принаймні 1295, причому вивільнення 5095 цього продукту здійснюється через 10-20 хвилин.
Ціль патенту ЕР 0 076 428, також опублікованого 13 квітня 1983 року, відповідає цілям зазначених вище патентних документів: оболонки виготовлені із етилцелюлози та полімеру, який може "набухати" у воді. У цих оболонках міститься приблизно 1095 активної речовини, вивільнення 5095 якої у штучне середовище шлунка здійснюється через 4 - 25 хвилин.
В патенті ЕР 0 099 109, опублікованому 25 січня 1984 року, описується спосіб, проголошений корисним, одержання мікрокапсул, в яких міститься агент-індуктор відділення конкретної фази.
Зрозуміло, що у цьому послідовному переліку патентів заявники становлять ціль одержати порошок, що містить малеат тримебутину, покритий оболонкою, для того щоб забити гіркоту, забезпечуючи при цьому швидке вивільнення активної речовини із запропонованих мікрокапсул.
Здається, що зазначена ціль не досягається повністю, оскільки, з одного боку, для здійснення цього способу, що є складним та незадовільним з економічної точки зору, використовують циклогексан, який є горючим розчинником та важко видаляється, не відповідає, як залишковий розчинник, суворим нормам, встановленим органами охорони здоров'я, і що, з другого боку, він забезпечує одержання мікрокапсул, кількість малеату тримебутину у яких менше 2095, через що пацієнти вимушені приймати дуже велику кількість лікарського засобу, враховуючи зазначену щоденну дозу 300-600мг малеату тримебутину, оскільки засіб містить більш ніж в чотири рази більше наповнювачів, ніж активної речовини.
В заявці Японії 80 40 885, опублікованій 13 лютого 1996 року, описується рецептура, що складається із суміші гранул, у якій, незважаючи на те, що до складу гранул входить малеат тримебутину, смак гіркоти практично відсутній завдяки гранулюванню активної речовини разом з нерозчинним у воді полімером та гідрофобною сіллю. Наприклад, гранули, до складу яких входить малеат тримебутину, містять 2095 активної речовини, 395 полімеру, який не розчиняється у воді, та 595 гідрофобної солі, а саме стеарату магнію або стеарату кальцію. В заявці не згадуються результати вивільнення та/або стабільності малеату тримебутину у цих гранулах.
Що стосується таблеток, призначених для перорального введення малеату тримебутину, то в патенті Франції 2 640 876, опублікованому 29 червня 1990 року, описується фармацевтична композиція у формі таблетки без оболонки, що містить у якості активної речовини малеат триметокси-3,4,5-бензоат-диметиламіно-2-феніл-2-бутанол-1, яка характеризується тим, що активну речовину, яка становить масову долю 35-4595 композиції, диспергують у гомогенний спосіб в пористій гідрофільній матриці із гідроксипропілметилцелюлози, що становить масову долю 15-2095 композиції, яка також містить масову долю 20-2595 водорозчинного розріджувача та масову долю 10-2095 винної кислоти.
Згідно з цим винаходом кінетика розчинення активної речовини, яка протягом проміжку від тридцяти хвилин до восьми годин становить приблизно нуль, дорівнює приблизно 5095 продукту, вивільненого після 8 годин. Слід зазначити, що деякі пацієнти можуть проковтнути ці таблетки, зокрема сильно дозовані, з великим зусиллям, і що за цих умов подовжена тривалість мимовільного контакту з лікарським засобом в ротовій порожнині неминуче викликає неприємну та стійку гіркоту.
У заявці Японії Мо 73574/1990, опублікованій б грудня 1991 року, описується твердий препарат, дуже подібний до препарату, який описаний у патенті Франції 2 640 876, та таблетки малеату тримебутину для перорального введення, в яких органічна кислота, у розрахунку 0,1- 20мг на 100мг малеату, суттєво інгібує розкладання продукту, причому у розкладанні частково приймає участь стеарат магнію. Слід уточнити, що відповідними кислотами є винна або лимонна кислоти і що препарат містить стеарат металу (магнію або кальцію) у якості мастильного агента для стиснення.
Опис винаходу
Для вирішення проблем, які не були вирішені за допомогою відомих технічних рішень, даний винахід пропонує рішення, що є простим з технічної точки зору, економічно вигідним та корисним для пацієнта, ціллю якого є одержання нової поліпшеної таблетки малеату тримебутину для перорального введення, яка відрізняється тим, що вона містить: ядро, до складу якого входить 30-6095 малеату тримебутину та наповнювачі, що застосовуються для приготування зазначеного ядра і підібрані для стабілізації та вивільнення активної речовини, водорозчинну оболонку, яка має тимчасову ефективність, але достатню, щоб утримати ядро від дезінтеграції та передчасного вивільнення активної речовини у ротову порожнину.
Як наведено в описі, у своєму основному аспекті, винахід стосується нової таблетки для перорального введення ефективної терапевтичної кількості малеату тримебутину, доставка якого у біологічну систему може бути швидкою або пролонгованою, але, у будь-якому випадку, не викликає в ротовій порожнині ніякої стійкої гіркоти, що при прийманні викликає у пацієнта відчуття огиди. Ці таблетки характеризуються стабільністю, що дозволяє розміщувати їх у різноманітних упаковках (прозорих упаковках, які піддаються витягуванню, навалом у флаконах тощо) за умов перевірного зберігання (температура, вологість, тощо).
Не менш важливий аспект винаходу стосується хімічної стабільності малеату тримебутину у зазначеній формі таблеток, навіть якщо вони зберігаються за суворих умов, що забезпечує певну безпеку та користь пацієнту.
Ще один аспект винаходу стосується композиції, придатної для одержання ядер таблеток, яка характеризується тим, що кількісне та якісне пристосування основних інгредієнтів дозволяє здійснювати швидке або пролонговане вивільнення активної речовини.
Взагалі, нанесення оболонки на таблетки забезпечує перевагу як під час їх промислового виготовлення, так і при вживанні їх пацієнтом. Таким чином, що стосується аспекту виготовлення, форми в оболонках визнаються менш чутливими до механічної ерозії, тобто менше утворюють пилу і тому зменшують у приміщеннях можливість забруднення одних лікарських засобів іншими; також визнають, що оболонка сприяє розміщенню таблеток у первинній упаковці, зокрема у прозорих упаковках, які піддаються витягуванню. Що стосується вживання таблеток пацієнтами, то сатинована або блискуча структура, створена плівкотвірною сумішшю, дозволяє уникнути прилипання незахищеної таблетки до ротової порожнини і полегшує ковтання.
Крім цих відомих переваг поліпшення, внесені в таблетки згідно з винаходом, наведені далі в описі та ілюструються перевіркою вивільнення активної речовини та фізичної і хімічної стабільності у порівнянні з двома відомими лікарськими засобами, що є у продажу.
У самому широкому розумінні винаходу таблетки характеризуються тим, що їхні ядра містять масову долю 30-6095 малеату тримебутину та, у якості наповнювачів, масову долю 15-4595 одного або декількох розріджувачів, масову долю 2,5-2595 однієї або декількох зв'язуючих речовин, масову 0,5-2595 одного або декількох окисних агентів, факультативно масову долю 1-595 одного або декількох агентів дезагрегації та речовин, корисних з технічної точки зору, а саме: масову долю 0,5-595 агента плинності та масову долю 0,25-2,5906 мастильного агента, а також тим, що зазначені ядра покриті плівкою, яка становить масову долю 1-595 таблетки, причому до складу плівки входить одна або декілька водорозчинних плівкотвірних речовин, одна або декілька речовин для надання непрозорості та, факультативно, один або декілька пластифікаторів.
Більш точно до складу ядра входять: із розрахунку 20-4095 одного або декількох розріджувачів, які вибираються з целюлози у мікрокристалічній або порошковій формі, маніту, крохмалю і, зокрема, лактози, а саме гідратованої, якій надається перевага; із розрахунку 2,5-2595 однієї або декількох зв'язуючих речовин, які вибираються із мікрокристалічної целюлози, желатину фармацевтичне прийнятної якості, метилцелюлози, заздалегідь желатинованого крохмалю. Перевага надається повідону, заздалегідь желатинованому кукурудзяному крохмалю та гідроксипропілметилцелюлозі, в'язкість якої становить 2,5-15000мПа:с. Зокрема, для швидкої дезагрегації ядер використовують суміш, яка становить 5-1095 таблетки і містить 5-10 частин кукурудзяного крохмалю та 0,5-2 частини гідроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої становить 2,5-17,5мПа:с, а для пролонгованого вивільнення активної речовини із ядер використовують, із розрахунку 15-2095 на таблетку, суміш, яка містить 5-15 частин гідроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої становить 1500-15000мПа:с, та 0,5-1 частина повідону. Для ядер швидкої дезагрегації переважно використовують гідроксипропілметилцелюлозу в'язкість якої становить 5,2-7,0мПа:с, а для ядер пролонгованого вивільнення активної речовини - гідроксипропілметилцелюлозу, в'язкість якої становить 4000 мпа:с; підкислювальна речовина вибирається із фармацевтичне прийнятних органічних кислот, які відомі своїми властивостями утворювати внутрішні комплексні елементоорганічні сполуки металів та/"або підвищують стабільність активної речовини, та/"або дозволяють створювати кисле середовище, що сприяє вивільненню активної речовини із гідрофільних ядер пролонгованого вивільнення. Такими кислотами є лимонна та винна кислоти, які, у ядрах швидкої дезагрегації, використовуються із розрахунку 0,5-2965, а у ядрах пролонгованого вивільнення малеату тримебутину використовуються переважно із розрахунку 10-2095, зокрема для винної кислоти, якій надається перевага; агент плинності являє собою діоксид кремнію, безводний або гідратований, який використовують із розрахунку 0,7 5-2,595; мастильній агент вибирається із солей металів стеаринової кислоти, за винятком інших агентів, які звичайно використовуються для цього. Отже, мастильний агент вибирається із стеаратів кальцію або магнію. Перевага надається стеарату магнію при концентраціях 0,5-1,595 і зокрема 190; агент дезагрегації, який є факультативним, вибирається із кросповідону (структурованого перістону), натрієвої солі структурованої карбоксиметилцелюлози, яку також називають "натрійкроскармелозою", та карбоксиметилкрохмалю, якому надається перевага. Факультативний характер цієї речовини відповідає можливій потребі швидкого вивільнення активної речовини, що забезпечується швидкою дезагрегацією ядер після проходження ковтальної ділянки рота. Для цього в таблетках "швидкого вивільнення" використовують натрійкарбоксиметилкрохмаль, із розрахунку 1-595 та переважно 295, щоб досягти очікуваної дезагрегації.
Що стосується захисної оболонки, то вона складається в основному з водорозчинної плівкотвірної речовини, яка вибирається із акрилових полімерів або целюлозних полімерів, наприклад гідроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої становить 2,5-17,5мПа: с, метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксипропілцелюлози; наповнювача, який забезпечує краще приставання плівки до ядра, наприклад лактози або мікрокристалічної целюлози. Речовини для надання непрозорості та/"або барвники вибираються із оксидів заліза або діоксиду титану. Використовувані пластифікатори вибираються із макроголів, середня молекулярна маса яких становить 3000 - 6000, пропіленгліколю, гліцерину або стеарату поліоксилу 40. Для нанесення оболонки на ядра згідно з винаходом можна використовувати розчин або суспензії змішаних сполук у воді або у таких фармацевтичне прийнятних розчинниках, як етанол, ацетон або їх сумішах з водою. Одначе перевага надається суміші, що містить водну суспензію гідроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої становить 2,5-17,5мПа:с, та діоксид титану, або також суміші, що містить водну суспензію гідроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої становить 2,5-17,5мПа:с, лактозу або мікрокристалічну целюлозу, поліетиленгліколь, молекулярна маса якого становить 4000, або стеарат поліоксилу 40 та діоксид титану. Зокрема перевага надається сумішам, в яких в'язкість гідроксипропілметилцелюлози становить 5,2-7,0мПас; такі суміші є особливо придатними і продаються фірмою Соіогсоп під маркою ОРАЮНУФ або фірмою Зерріс під маркою ЗЕРІРІСМФ), вони дозволяють одержувати, із розрахунку масова доля 1,5-395 відносно маси ядра та, зокрема, із розрахунку масова доля 295, плівку тимчасової стабільності у ротоглотковому середовищі, що дозволяє приймати таблетку без відчуття гіркоти, забезпечуючи доведення активної речовини до біологічної системи за умов вибраного вивільнення цієї речовини. Між іншим, утворена плівкою оболонка за умов згідно з винаходом добре прилягає до елементів, заглиблених або виступаючих, ядер, вказівних елементів активної речовини та її дози, які, під час утворення оболонки за допомогою невідповідних сполук, могли б бути прикритими, розмитими або стертими і у всіх випадках могли б стати нерозбірливими.
Переважно винахід стосується таблеток, склад яких у відсотках наведений нижче: Таблетки А швидкої дезагрегації, які називаються формами негайного вивільнення: "РІ І": ї) композиція для ядер масою 200 та 400мг малеат тримебутину 500090 лактоза моногідратна 36, 0090 кукурудзяний крохмаль 07,009о гідроксипропілметилцелюлоза (бмПа:с) 01,009о натрійкарбоксиметилкрохмаль 02,009о винна кислота 01,009о силікагель 02,009о стеарат магнію 01,009о ї) захисна оболонка: масова доля 2,0095 ядра, до складу якої входить гідроксипропілметилцелюлоза (бмПа:с), лактоза, поліетиленгліколь 4000 та діоксид титану або, як альтернатива, гідроксипропілметилцелюлоза (бмПа:с), мікрокристалічна целюлоза, стеарат поліоксилу 40 та діоксид титану.
Таблетки В, які називаються формами пролонгованого вивільнення: "БІ Р" ї) композиція для ядер 747,00 та 508,00мг малеат тримебутину 39,379о лактоза моногідратна 23,690 гідроксипропілметилцелюлоза (4000мПа:с) 15,7596 винна кислота 15,7596 повідон 01,5790 силікагель 01,0095 стеарат магнію 01,0095 ї) захисна оболонка: масова доля 2,0095 ядра, до складу якої входить гідроксипропілметилцелюлоза (бмПа:с) та діоксид титану або, як альтернатива, гідроксипропілметилцелюлоза (бмПа:с), лактоза, поліетиленгліколь 4000 та діоксид титану.
Що стосується способу виготовлення таблеток згідно з винаходом, то він полягає у тому, що спочатку готують відповідну сполуку, а потім піддають її пресуванню з метою одержання ядер, на які наносять оболонку.
Отже, спосіб одержання таблеток "РІ І", переважні інгредієнти яких були описані вище для таблеток А, полягає: ї) у приготуванні композиції - у порошковому змішувачі або змішувачі з псевдозрідженим шаром шляхом змішування малеату тримебутину, моногідратної лактози, заздалегідь желатинованого кукурудзяного крохмалю, гідроксипропілметилцелюлози та половини карбоксиметилкрохмалю з подальшим гранулюванням гомогенної суміші разом з винною кислотою у водному розчині та калібруванням вологих гранул, - у сушінні гранул в псевдозрідженому шарі або у вентильованій сушильній камері при 602С з подальшим калібруванням на барабані вічками 1-1,5мм та змішуванням у порошковому змішувачі з другою половиною карбоксиметилкрохмалю, силікагелем та стеаратом магнію, ії) у приготуванні ядер шляхом пресування гранул на таблетковій ротаційній машині за допомогою пуансонів відповідних розмірів для одержання ядер, маса яких еквівалентна 200 або 40Омг, дозованих відповідно по 100 та 200мг малеату тримебутину, а твердість становить 50-70ОН, ії) у нанесенні у центрифузі оболонки на ядра за допомогою плівкотвірної суспензії при температурі 35-452С. та за умов, при яких плівка рівномірно покриває ядра із розрахунку 4мг для ядер 200мг та мг для ядер 400мг.
Спосіб одержання таблеток В, які називають таблетки "БІР", що трохи відрізняється від описаного вище, полягає: ї) у приготуванні композиції у порошковому змішувачі або змішувачі з псевдозрідженим шаром шляхом перемішування малеату тримебутину, моногідратної лактози та винної кислоти, з подальшим гранулюванням гомогенної суміші разом з розчином крохмалю у воді або етиловому спирті та калібруванням вологих гранул, у сушінні гранул у псевдозрідженому шарі або у вентильованій сушильній камері при 45-6090 з подальшим їх калібруванням 1-1,ж5мм та змішуванням у порошковому змішувачі з гідроксипропілметилцелюлозою, силікагелем та стеаратом магнію; ії) у приготуванні ядер шляхом пресування гранул на таблетковій ротаційному машині за допомогою пуансонів відповідних розмірів для одержання ядер, маса яких еквівалентна 747 або 508мг, дозованих відповідно по 300 та 200мг малеату тримебутину, а твердість становить 80- 200ОН, ії) у нанесенні у центрифузі оболонки на ядра за допомогою плівкотвірної суспензії при температурі 35-452С та за умов, при яких плівка рівномірно покриває ядра із розрахунку 15мг для ядер 747мг та 10мг для ядер 508мг.
Готові покриті оболонкою таблетки потім фасують у прозорі упаковки, які піддаються витягуванню, у флакони із пропілену або поліетилену з високою питомою масою тощо.
Винахід не обмежується наведеними нижче прикладами.
Приклад!: таблетки в оболонці швидкої дезагрегації. дозовані по 100мг малеату тримебутину -форма, яка називається "БІ"
У порошковий змішувач із турбулентним переміщенням та спонтанним виведенням вводять: 10,400кг малеату тримебутину, 7,488 моногідратної лактози, 1,450кг попередньо желатинізованого кукурудзяного крохмалю, 0,208кг карбоксиметилкрохмалю, що містить соду, 0,208кг гідроксипропілметилцелюлози (бмпПа: с).
Гомогенну суміш інгредієнтів одержують в результаті перемішування протягом З хвилин, потім, у тому ж змішувачі, використовуючи пристрій, призначений для гранулювання, суміш зволожують розчином 0,208кг винної кислоти у 2,7л води.
Гранули калібрують у вологому стані на калібрувальній машині, потім сушать на псевдорозрідженому шарі при 502С до тих пір, поки залишкова вологість не стане меншою 195.
Гранули калібрують на барабані з вічками 1,5мм, після чого вводять в порошковий змішувач типу контейнера. Потім додають: 0,208кг карбоксиметилкрохмалю, 0,416кг силікагелю, 0,208кг стеарату магнію.
Зазначені інгредієнти перемішують протягом 20 хвилин з невеликою швидкістю (5-10об/хв), потім піддають пресуванню на таблетковій машині з пуансонами діаметром 8мм.
Одержані ядра мають такі характеристики: середня маса 200мг--15мМг середня твердість 60--10Н крихкість « 190 тривалість дезагрегації у воді при 37"С: максимально 8 хвилин.
Потім ядра покривають оболонкою на центрифузі (наприклад на пристрої типу "ша соайег аеготаїййс 52") шляхом розпилювання водної суспензії, яка містить метилгідроксипропілцелюлозу (бмПа:с), гідратовану лактозу, діоксид титану та поліетиленгліколь 4000. Робочі умови у зазначеному вище пристрої є такими: температура повітря на вході: 502С, витрата плівкотвірної суспензії, яку вводять: ЗОг/хв, тиск розпилювання: 2х 105Па (2 бар), що дозволяє підтримувати температуру 35-452С, наносити гомогенну захисну оболонку масою 4мг для кожної таблетки, середня кінцева маса якої становить 204мг--15,Змг, а одиничний склад є таким: малеат тримебутину 100,Омг моногідратна лактоза 72,0мг попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль 14 Омг гідроксипропіл метил целюлоза 2,0мг натрійкарбоксиметил крох- маль 4, Омг винна кислота 2,0Мг силікагель 4,Омг стеарат магнію 2,0мг суміш речовин для нанесення плівки 4 Омг із яких 0,93мг гідроксипропілметилцелюлози бмПа:с, 1,4мг гідратованої лактози, 0,87мМг діоксиду титану та 0,80мг полиетиленгліколю 4000.
Первинну упаковку таблеток здійснюють у термоформовані пластинки (алюміній - полівінілхлорид).
Ідентичний спосіб використовують для приготування таблеток "РІ", які містять дозу 200мг малеату тримебутину. Модифікація полягає в оснащенні обертального преса для пресування відповідними штампами, придатними для одержання ядер, середня маса яких становить 40Омг, що за умов даного прикладу відповідає штампам з діаметром 11мм. Потім на ядра наносили оболонку за допомогою суміші плівкотвірних речовин із розрахунку мг на одне ядро з метою одержання кінцевих таблеток з середньою масою 408мг.
Приклад2: таблетки в оболонці пролонгованого вивільнення, дозовані по З0Омг малеату тримебутину - форма, яка називається "БІ Р"
В пристрій з псевдозрідженим шаром типу "Аеготаїїс" вводять: - 10,500кг малеату тримебутину, -2,100кг моногідратної лактози, 4,200кг винної кислоти,
після гомогенізації послідовно додають 2,000кг 2195-ого (маса/об'єм) водного розчину повідону і продовжують перемішувати протягом 16 хвилин. Одержані гранули висушують при 602 до тих пір, поки залишкова сольватація, яка визначається за допомогою термоваг, не стане меншою 0,695.
Потім гранули калібрують на швидкодіючому грохоті з вічками 1,5мм, а після цього вводять у порошковий змішувач з турбулентним переміщенням та спонтанним виведенням. У цьому випадку вводять 4,200кг розпиленої лактози, 4,200кг гідроксипропілметилцелюлози 4000мПа:с, 262,5г силікагелю та 262,5г стеарату магнію.
Усе це перемішують протягом 2 хвилин і після цього піддають пресуванню на обертальній таблетковій машині. Одержані ядра мають такі характеристики: - середня маса 747мг ЗОМ - середня твердість 1вон-гон - крихкість «196
Потім на ядра наносять оболонку на центрифузі, як описано у приклад 1, за допомогою водної суспензії, яка містить гідроксипропілметилцелюлозу (бмПа:с) та діоксид титану, для одержання гомогенної плівки по 15мг на одну таблетку, середня остаточна маса якої становить 762мг--ЗОмг, а до складу входять такі інгредієнти : - малеат тримебутину 300,Омг - моногідратна лактоза 180,0мг - винна кислота 120,0мг - перистон 12,0мг гідроксипропіл метил- целюлоза 120,0мг - силікагель 7,5Мг - стеарат магнію 7,5Мг - суміш речовин для нанесення плівки 15,0мг із яких 11,5мг гідроксипропілметилцелюлози бмПа:с та 3,5мг діоксиду титану. Таблетки упаковують у термоформовані пластинки або у флакони згідно з їхнім використанням та умовами зберігання.
Один варіант такого способу полягає у оснащенні обертального пресу для пресування штампами, призначеними для одержання ядер, середня маса яких становить 508,0мг, з дозою 200,0мг малеату тримебутину. Ці ядра покривають оболонкою із суміші плівкотвірних речовин із розрахунку 10,0мг на одне ядро з метою одержання кінцевих таблеток: середня маса яких становить 518,Омг.
Дослідження
Здійснювані дослідження включають: - дослідження фізичної та хімічної стабільності покритих оболонкою таблеток із швидким або подовженим вивільненням згідно з винаходом, - порівняльне дослідження покритих оболонкою таблеток із швидким вивільненням згідно з винаходом та відомих таблеток, що випускаються промисловістю.
Крім оцінки зовнішнього вигляду, перевірку, яка стосується фізичних критеріїв, здійснювали згідно з протоколами, затвердженими Фармацевтичним європейським кодексом (Іа Рпаппасорсе ешорее), стосовно : - дезагрегації (Фармацевтичний європейський кодекс, М.5.1.1), - розчинення (Фармацевтичний європейський кодекс, М.5.4.1), - крихкості (Фармацевтичний європейський кодекс, М.5.8.2.-1), - твердості (Фармацевтичний європейський кодекс, М.5.8.3.-1),
Що стосується досліджень хімічної стабільності малеату тримебутину, то вони визначалися дозою 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, яка є характерною для гідролізу активної речовини. Це дозування здійснюється шляхом рідинної хроматографії високого тиску (Рідинна хроматографія високого тиску - Фармацевтичний європейський кодекс, М.6.20.4) з застосуванням колонки діаметром 125мм та носія каталізатора типу Гіспгозрпег 60 ВАР зеїесї В фірми МегсК та здійсненням елюювання за допомогою буферного розчину, до складу якого входять фосфат з рНЗ,6 та ацетонітрил, причому спектрофотометрію виявлення здійснювали на 220нм. - дослідження стабільності
Упаковані у термоформовані пластинки (полівінилхлорид--алюміній) або у поліпропіленові флакони досліджувані таблетки "РІ" та "БІР" зберігалися протягом б місяців у сушильних камерах при 402С-42С у безводному середовищі, в якому відносна вологість (НА) становила 7590-5965. Результати досліджень наведені нижче в таблицях. 1) Стабільність таблеток РІ!
Дослідження здійснювали через 6 місяців зберігання таблеток при 402С--42С у середовищі з відносною вологістю 7590-5905.
Критеріями під час дослідження були: - зовнішній вигляд, тривалість дезагрегації, твердість, крихкість та, що стосується фізичної стабільності, перевірка активної речовини на розчинення, -доза 3,4,5-триметоксибензойної кислоти (АТМВ) відносно хімічної стабільності активної речовини. нттнш нини | я | о ве відносної вологості
Фізична стабільність - зовнішній вигляд білий білуватий - твердість тн 8в2н - крихкість 1,279 0,696 - тривалість дезагрегації 7-9мн 10-12мн - перевірка розчинення 10хв 2590 20,79 - перевірка розчинення 20хв 100,390 96,69 - перевірка розчинення З0хв 100,99 101,895 2) Стабільність таблеток БІ Р
Дослідження здійснювали через 6 місяців зберігання таблеток при 402С--42С0 у безводному середовищі та в середовищі з відносною вологістю 7590-595. Критеріями під час досліджень були: - зовнішній вигляд та перевірка активної речовини на розчинення відносно фізичної стабільності, доза АТМВ відносно хімічної стабільності активної речовини
Ш0010000рпеннет нини | ва я З «о вологості
Фізична стабільність білий білуватий білуватий - зовнішній вигляд - перевірка на розчинення 1год 7,690 7,39 розчинення 4год 25,890 27,79 розчинення год 49095 54895 -, АТМВ
Ці перевірки, здійснювані за суворих умов зберігання, підтвердили задовільну стабільність таблеток згідно з винаходом.
Що стосується таблеток "РІ І", то: - фізична стабільність виявилася задовільною, зокрема враховуючи важливий критерій цілі винаходу, який полягає в тому, щоб запобігти передчасної дезагрегації таблетки та, відповідно, розчинення активної речовини. Фактично, відносно цих питань через б місяців спостерігали незначне збільшення тривалості дезагрегації (приблизно на З хвилини), що відповідає незначному зменшенню швидкості розчинення малеату тримебутину, - хімічна стабільність вважається також задовільною.
Утворення 0,0995 АТМВ відповідає відношенням молекулярних мас до розкладання (0,09х503,5)/212,2-0,2195 малеату тримебутину. (АТМВ - молекулярна маса :- 212,2; малеат тримебутину - молекулярна маса - 503,5)
Що стосується таблеток "РІ Р", то: - фізична стабільність виявилася задовільна, враховуючи критерій розчинення, який є основним для форм пролонгованого вивільнення, хімічна стабільність також задовільна, враховуючи, що утворення 0,0695 АТМВ відповідає розкладанню 0,149 малеату тримебутину. - порівняльна перевірка
Щоб довести значні покращання форм в оболонці згідно з винаходом, здійснювали порівняльні перевірки таблеток, одержаних у прикладі!, та відомих таблеток, які випускаються промисловістю, причому у таблетках знаходилися дози по 100,0мг малеату тримебутину.
Що стосується цих останніх, то якісна інформація про наповнювачі двох лікарських засобів наводиться у словнику фармацевтичних лікарських засобів "Мідаї!": - таблетки "0": лактоза, маніт, сахароза, поліетиленгліколь 6000, стеарат магнію, желатин, крохмаль зернових, силікагель, - таблетки "1": лактоза, гіпромелоза, кроскармелоза, стеарат магнію.
Таблетки прикладу! порівнювали з таблетками "0" та/або таблетками "ТТ", з одного боку, відносно вивільнення активної речовини та, з другого боку, відносно їх хімічної стабільності після зберігання при 409Сб та 7595 гігрометрії протягом б місяців стосовно гідролізу малеату тримебутину, який визначається дозою 3,4,5-триметоксибензойної кислоти (АТМВ).
Результати наведені нижче в таблицях:
нин ши ПУ: У пт ВИ ПО ПО: Ж ННЯ ПО
Порівняльне дослідження розчинення поко вив ВІ ЕЛЕ АЕН
Порівняльне дослідження стабільності (95 стосовно розрахункового розкладу по відношенню до молекулярної маси АТМВ (212,2) та малеату тримебутину (503,5), не беручи до уваги присутність АТМВ в То.
Ці перевірки підтвердили поліпшення внесені в таблетку в оболонці згідно з винаходом: - дослідження розчинення підтвердили тимчасову ефективність оболонки, яка дозволяє вивільнити квазі сукупність активної речовини між 10 та 20 хвилинами, в той час як для таблеток "р" сукупність вивільнення досягається тільки після 60 хвилин, а для таблеток "ТТ" таке вивільнення практично завершується повністю менш ніж за 10 хвилин. Ці результати показують, що таблетки "0", для уникнення виникнення почуття гіркоти у роті, вивільняють активну речовину тільки повільно та занадто уповільнено, в той час як таблетки "т" навпаки вивільняють малеат тримебутину занадто швидко і як наслідок у роті виникає стійке почуття гіркоти, - дослідження хімічної стабільності показує, що у цілому розпад малеату тримебутину відповідно у 4 та 6 раз більший у таблеток "О" та "Т", ніж у таблеток згідно з винаходом прикладу
Claims (8)
1.Таблетка для перорального призначення, яка складається з ядра, що містить малеат тримебутину як активний інгредієнт, принаймні один наповнювач, принаймні один зв'язуючий агент, принаймні, один підкислювальний агент і ад'юванти технологічного призначення, яка відрізняється тим, що ядро має водорозчинну оболонку в кількості 1- 595 від загальної маси ядра, яка містить, принаймні, один водонерозчинний плівкотвірний агент, вибраний із групи, що складається з акрилових і целюлозних полімерів, таких як гідроксипропілметилцелюлози в'язкістю 2,5-15000 МПа, метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, і, принаймні, один агент, що надає непрозорість, вибраний із групи, що складається з оксиду заліза і діоксиду титану, причому вказані компоненти ядра взяті в наступному кількісному співвідношенні, 970: малеат тримебутину 30-60 наповнювач 15-45 зв'язуючий агент 2,5-25 кисла речовина 0,5-25 технологічні ад'юванти 0,75-7,5, де кількість агента, що надає плинності, складає 0,5-590, а кількість мастильного агента - 0,25-2,5905.
2. Таблетка за п.1, яка відрізняється тим, що ядро додатково містить 1-56 принаймні одного дезінтегратора.
3. Таблетка за пп. І або 2, яка відрізняється тим, що оболонка додатково містить, принаймні один пластифікатор, вибраний з групи, що включає: макрогель з середньою молекулярною вагою 3000-6000, пропіленгліколь і поліоксил-40-стеарат.
4. Таблетка за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що оболонка додатково містить агент, що підвищує її адгезію до ядра, вибраний з групи, що складається з лактози і мікрокристалічної целюлози.
5. Таблетка за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що як підкислювальний агент, вона містить винну кислоту в кількості 0,5-270 для забезпечення швидкого вивільнення малеату тримебутину, або в кількості 10-2095о для забезпечення пролонгованого вивільнення малеату тримебутину.
б. Таблетка за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що оболонка містить суміш гідроксипропілметилцелюлози в'язкістю 2,5-17,5 МПас і діоксиду титану або суміш гідроксипропілметилцелюлози вказаної в'язкості, лактози або мікрокристалічної целюлози, поліетиленгліколя з молекулярною масою 4000 або поліоксил-40-стеарату і діоксиду титану.
7. Таблетка швидкого вивільнення, яка містить покрите оболонкою ядро масою 200 або 400 мг, що складається з наступних компонентів у такому кількісному співвідношенні, 90: малеат тримебутину 50,00 моногідратна лактоза 36,00 кукурудзяний крохмаль 7,00 гідроксипропілметилцелюлоза (6 МПас) 1,00 карбоксиметилкрохмаль натрію 2,00 винна кислота 1,00 силікагель 2,00 стеарат магнію 1,00, причому, масова частка оболонки становить 290 від маси ядра і містить гідроксипропілметилцелюлозу (6МПа с), лактозу, поліетиленгліколь 4000 1 діоксид титану або гідроксипропілметилцелюлозу (6МПас), мікрокристалічну целюлозу, поліоксил-40- стеарат і діоксид титану.
8. Таблетка пролонгованої дії, яка містить покрите оболонкою ядро масою 747 або 508 мг, що складається з наступних компонентів у такому кількісному співвідношенні, 90: малеат тримебутину 39,37 моногідратна лактоза 23,6 гідроксипропілметилцелюлоза
(4000МПа с) 15,75 винна кислота 15,75 повідон 1,57 силікагель 1,00 стеарат магнію 1,00,
причому, масова частка оболонки становить 290 від маси ядра і містить гідроксипропілметилцелюлозу (6МПа с) 1 діоксид титану або гідроксипропілметилцелюлозу
(6МПа: с), лактозу, поліетиленгліколь 4000 1 діоксид титану.
9, Спосіб одержання таблеток для перорального введення, який полягає в перемішуванні малеату тримебутину та інертних компонентів у порошковому змішувачі або апараті з псевдозрідженим шаром з подальшим гранулюванням гомогенної суміші з водним розчином підкислювального агента з одержанням вологих гранул, в сушінні одержаних гранул у псевдозрідженому шарі або у вентильованій сушильній шафі при 602С з подальшим калібруванням та перемішуванням у порошковому змішувачі разом з силікагелем та стеаратом магнію, і приготуванні ядер шляхом пресування гранул на ротаційній таблетковій машині з пуансонами відповідних розмірів, який відрізняється тим, що у центрифузі на ядра наносять суспензію вказаного в пп. 1-6 складу при температурі 35 - 452С в умовах, що забезпечують отримання рівномірної оболонки в кількості 2 95 від маси ядра.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609956A FR2752162B1 (fr) | 1996-08-07 | 1996-08-07 | Comprime de maleate de trimebutine pellicule |
| PCT/FR1997/001281 WO1998005320A1 (fr) | 1996-08-07 | 1997-07-11 | Comprime de maleate de trimebutine pellicule |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52682C2 true UA52682C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=9494890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031234A UA52682C2 (uk) | 1996-08-07 | 1997-11-07 | Таблетка малеату тримебутину в оболонці |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0942718B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000515535A (uk) |
| KR (1) | KR100539642B1 (uk) |
| CN (1) | CN1206986C (uk) |
| AR (1) | AR008820A1 (uk) |
| AT (1) | ATE300297T1 (uk) |
| AU (1) | AU3697097A (uk) |
| BR (1) | BR9711032B1 (uk) |
| CA (1) | CA2256751C (uk) |
| CO (1) | CO4900042A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ294195B6 (uk) |
| DZ (1) | DZ2272A1 (uk) |
| EA (1) | EA001506B1 (uk) |
| ES (2) | ES2244002T3 (uk) |
| FR (1) | FR2752162B1 (uk) |
| GR (1) | GR1002907B (uk) |
| HK (1) | HK1020888A1 (uk) |
| HU (1) | HU228040B1 (uk) |
| IT (1) | IT1294671B1 (uk) |
| MX (2) | MXPA98010007A (uk) |
| OA (1) | OA10968A (uk) |
| PL (1) | PL188839B1 (uk) |
| PT (2) | PT942718E (uk) |
| TN (1) | TNSN97134A1 (uk) |
| TR (1) | TR199900261T2 (uk) |
| UA (1) | UA52682C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998005320A1 (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20001302A1 (es) | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| FR2834889B1 (fr) | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| EP1726621A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-29 | Cytec Surface Specialties, S.A. | Thermosetting powder compositions |
| CN100393311C (zh) * | 2006-01-26 | 2008-06-11 | 孙伟丰 | 马来酸曲美布汀分散片 |
| CN1927185B (zh) * | 2006-10-19 | 2010-05-19 | 开开援生制药股份有限公司 | 具速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺 |
| PE20110591A1 (es) | 2008-07-28 | 2011-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica estabilizada a base de un compuesto no peptidico |
| KR101048487B1 (ko) * | 2008-08-19 | 2011-07-11 | 한국콜마 주식회사 | 말레인산트리메부틴 서방정 |
| KR101220829B1 (ko) * | 2010-07-16 | 2013-01-10 | 안국약품 주식회사 | 트리메부틴 함유 서방성 정제 |
| CN102462657A (zh) * | 2010-11-15 | 2012-05-23 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 马来酸曲美布汀栓剂及其制备方法 |
| WO2014148520A1 (ja) * | 2013-03-21 | 2014-09-25 | 大正製薬株式会社 | 固形製剤 |
| RU2536254C1 (ru) * | 2013-11-26 | 2014-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Таблетки-ретард с тримебутином |
| CN107205984B (zh) * | 2015-01-26 | 2019-11-12 | 第一三共株式会社 | 吡咯甲酰胺的固体组合物 |
| RU2706166C2 (ru) * | 2017-11-20 | 2019-11-14 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |
| RU2770300C2 (ru) * | 2019-10-17 | 2022-04-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |
| RU2770301C2 (ru) * | 2019-10-17 | 2022-04-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |
| CN113171353B (zh) * | 2021-04-25 | 2022-10-21 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种马来酸曲美布汀片 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6045845B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1985-10-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 |
| JPS57197214A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Rapid-releasing microcapsule and its preparation |
| JPS5858145A (ja) * | 1981-10-05 | 1983-04-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 速放性マイクロカプセル |
| JPS5858146A (ja) * | 1981-10-05 | 1983-04-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 速放性マイクロカプセル |
| JPS5916821A (ja) * | 1982-07-16 | 1984-01-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 非凝集性マイクロカプセルの製法 |
| FR2640876B1 (uk) * | 1988-12-28 | 1993-09-24 | Jouveinal Sa | |
| JPH03275622A (ja) * | 1990-03-26 | 1991-12-06 | Teisan Seiyaku Kk | マレイン酸トリメブチンを含有する経口固形製剤 |
| JP2836493B2 (ja) * | 1994-08-04 | 1998-12-14 | 田辺製薬株式会社 | 苦味隠蔽されたマレイン酸トリメブチン含有製剤 |
-
1996
- 1996-08-07 FR FR9609956A patent/FR2752162B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-11 KR KR10-1999-7001031A patent/KR100539642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 ES ES97933713T patent/ES2244002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 PL PL97331517A patent/PL188839B1/pl unknown
- 1997-07-11 PT PT97933713T patent/PT942718E/pt unknown
- 1997-07-11 CN CNB971967903A patent/CN1206986C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 EA EA199900102A patent/EA001506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 AU AU36970/97A patent/AU3697097A/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 BR BRPI9711032-9A patent/BR9711032B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 MX MXPA98010007A patent/MXPA98010007A/es active IP Right Grant
- 1997-07-11 CA CA002256751A patent/CA2256751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 TR TR1999/00261T patent/TR199900261T2/xx unknown
- 1997-07-11 CZ CZ1999376A patent/CZ294195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 EP EP97933713A patent/EP0942718B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 JP JP10507659A patent/JP2000515535A/ja not_active Ceased
- 1997-07-11 WO PCT/FR1997/001281 patent/WO1998005320A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-11 AT AT97933713T patent/ATE300297T1/de active
- 1997-07-11 HU HU9902878A patent/HU228040B1/hu unknown
- 1997-07-18 GR GR970100284A patent/GR1002907B/el unknown
- 1997-07-21 DZ DZ970122A patent/DZ2272A1/fr active
- 1997-07-24 ES ES009701642A patent/ES2130081B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 PT PT102031A patent/PT102031B/pt active IP Right Grant
- 1997-08-04 AR ARP970103538A patent/AR008820A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-05 TN TNTNSN97134A patent/TNSN97134A1/fr unknown
- 1997-08-06 CO CO97045253A patent/CO4900042A1/es unknown
- 1997-08-06 IT IT97GE000067A patent/IT1294671B1/it active IP Right Grant
- 1997-08-07 MX MX9706053A patent/MX9706053A/es unknown
- 1997-11-07 UA UA99031234A patent/UA52682C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-29 OA OA9900020A patent/OA10968A/fr unknown
-
2000
- 2000-01-03 HK HK00100007A patent/HK1020888A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7125560B2 (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| UA52682C2 (uk) | Таблетка малеату тримебутину в оболонці | |
| RU2201217C2 (ru) | Таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления | |
| AU2009335766B2 (en) | Extended-release pharmaceutical formulations | |
| US5955107A (en) | Pharmaceutical suspension tablet compositions | |
| KR101432116B1 (ko) | 새로운 라세카도트릴의 투여 방법 | |
| HU219462B (hu) | Asztemizolt és pszeudoefedrint tartalmazó, nyújtott hatású, filmbevonatos tabletták | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| US20100160363A1 (en) | Extended-release pharmaceutical formulations | |
| AU729437B2 (en) | Cefadroxil monohydrate tablet formulation | |
| MXPA97006053A (en) | Compressed trimebutin maleate with lami coating | |
| CN107530294B (zh) | 含有质子泵抑制剂的肠溶包衣丸剂 | |
| IL106743A (en) | Tablets with enhanced bioavailability of claudonic acid | |
| NZ263565A (en) | Delayed-release microtablets; contain beta-phenylpropiophenone derivatives as active ingredient; gelatin capsules | |
| JP2008094845A (ja) | 医薬錠剤 | |
| JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| US20100317642A1 (en) | Pharmaceutical composition of orlistat | |
| Laha et al. | Advances in solid dosage forms | |
| Sharma et al. | DISCUSSION AND INGREDIENTS OF DIFFERENT TYPES OF TABLETS: A COMPREHENSIVE REVIEW | |
| Dogra et al. | The most popular pharmaceutical dosage form: Tablet | |
| SK2262003A3 (sk) | Perorálny liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu a spôsob jeho prípravy | |
| MXPA00011974A (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing |