CZ37699A3 - Potažená tableta s obsahem trimebutinmaleátu - Google Patents

Description

Potažená tableta s obsahem 30 až 60 % hmotn. trimebutylmaleátu v jádru tablety, které je potaženo ve vodě rozpustným obalem s přechodným působením zamezujícím rozpadu jádra, jakož i předčasnému uvolnění aktivní látky v ústní dutině.

CZ 376-99 A3

····»*· · · · ·* * · · • f · · · · l «· © · · · · * ♦ >»

Potažená tableta s obsahem trimebutinmaleátu

Oblast vynálezu

Předmětem vynálezu je zdokonalená, potažená tableta s obsahem trimebutinmaleátu určenák orálnímu podávání, jakož i způsob její přípravy.

Vynález se zejména týká složení tablety, které umožňuje podávat terapeuticky efektivní množství trimebutinmaleátu jak s rychlým, tak i prodlouženým biologickým působením, avšak vždy bez vyvolání přetrvávající hořké příchuti a svírám v dutině ústní, což brání sledování průběhu léčby pacienta.

Dosavadní stav techniky

Trimebutin - 3,4,5-triméthoxybenzoat 2-dimethylamino-2-fenyl-a-butylnatý je znám jako léčivo působící na periferní enkefalinové receptory, zejména v oblasti zažívacího traktu.. Jde o velice účinný regulátor mobility zažívacího ústrojí. Trimebutin jako takový nebo jeho sůl s kyselinou maleovou, existuje jako léčivo v různých formách, ve formě tablety, dále v injekčním roztoku, v čípku a v prášku pro přípravu suspense určené kpití. Tyto různé farmaceutické formy jsou v mezinárodním měřítku rozšířeny a používají se při léčbě bolestí spojených s funkčními potížemi zažívacího ústrojí a žlučových cest a rovněž k potlačení nevolnosti a bolestí v zažívacím ústrojí.

Farmaceutické formy léčiva podávané orální cestou se používají zejména při ambulantním léčení. Jde převážně o tablety a také granule nebo prášek, který slouží k přípravě suspense určené k pití.

Trimebutinmaleát je účinnou látkou běžně užívanou pro přípravu farmaceutických forem orálně podávaných s denním dávkováním u dospělého od 300 do 600 mg . Tento produkt se připravuje krystalizací ve vodě, má bod tání 105 - 106 °C. Rozpustnost ve vodě při teplotě 25 °C je cca 1 % obj., při čemž • · » · · ♦ · · » ··· · · · s ·««· • · · · ·· · · · · · * ·····*· · · · ··· ··· ··· ··· · · • · i » » ···· ·· · ♦ báze trimebutinu je nerozpustná. Z chemického hlediska je tfimebutin ester benzoátového typu citlivě reagující na činitele způsobující hydrolytické a příbuzné reakce. Mezi tyto činitele lze řadit zvláště vodu a reakční rozpouštědla jako nižší alkoholy, teplotu, světlo a různé katalyzátory, zejména kovové, ať jde o alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin. Hydrolýza trimebutinu vede mimo jiné k vytvoření meziproduktů a dále ke vzniku kyseliny 3,4,5-trimethoxybenzoové, jejíž kvantitativní stanovení umožňuje vyhodnotit její chemickou stabilitu za různých podmínek.

Kyselina maleová je rovněž tepelně sensibilní vzhledem k náchylnosti isomerovat v kyselinu filmařovou, jejíž konstanta kyselosti je nižší než u kyseliny maleové. Tato kyselina vytváří s trimebutinem sůl málo rozpustnou ve vodě.

Stejně jako velký počet sloučenin pozitivně nabitých ve vodném roztoku o pH téměř neutrálním, vyvolává i trimebutin při podávání orální cestou v dutině ústní a na dásních silnou hořkost a pocit přetrvávajícího svírání. Tato hořkost je pro pacienta zvláště nepříjemná tehdy, když je třeba dosáhnout rychlého terapeutického účinku tj. biologického působení téměř okamžitého po spolknutí léčiva. Pro ilustraci tohoto problému lze uvést, že dosud prodávané tablety ve Francii jsou vždy doprovázeny doporučením, že „ tablety je nutno spolknout bez rozdrcení a zapít vodou“ ( slovník farmaceutických specialit „Vídal“, vydání 1996).

Dosud zahrnuje stav techniky pouze nedokonalá řešení výše uvedeného problému, který spočívá v tom, že se musí jednak zaručit stabilita trimebutinmaleátu během přípravy i během uchovávání léčiva a dále překrýt nebo vyloučit přetrvávající hořkost v dutině ústní vyvolanou léčivem, aniž dojde ke zpomalení terapeutického účinku.

Pokud jde o práškovou formu, francouzský patent č. 2,486.364 zveřejněný 8.5.1981 popisuje způsob přípravy mikrokapslí s obsahem farmaceuticky účinné ·<· ·· ·· ·· ·· »»· 4 · · » ···· • -i · · · * «* · * · · • «······ · · · ··· ·«· »··«·· ·· « » · ······ 4* · » látky; stěny mikrokapslí jsou vytvořeny z ethylcelulosy; způsob přípravy probíhá vcyklohexanu za použití činidla vyvolávajícího separaci fází, s výhodou třídy fosfolipidů. Vyrábějí se např. mikrokapsle s obsahem trimebutinmaleátu, u nichž je jedním z kvalitativních kriterií absence hořké chuti v ústech.

O stejném způsobu přípravy vcyklohexanu pojednávají dále uváděné patenty, které mají za cíl zdokonalit kvalitu mikrokapslí:

Francouzský patent 2,506.613 zveřejněný 3.12.1982 popisuje mikrokapsle, jejichž stěny jsou vytvořeny z ethylcelulosy a polymeru nerozpustného ve vodě, který je však rozpustný v kyselém prostředí, což umožňuje rychlé uvolnění účinné látky v žaludku. Množství trimebutinmaleátu obsažené v mikrokapslí nepřevyšuje 15 % hmoto, a k uvolnění 50 % hmota, produktu v umělém žaludečním prostředí dochází po 17 min.

Evropský patent č. 0 076.515 zveřejněný 13.4.1983 se rovněž týká mikrokapslí s rychlým uvolněním v žaludečním prostředí, jejichž stěny jsou složeny z ethylcelulosy a polymeru rozpustného ve vodě a / nebo v kyselém prostředí. Množství účinné látky je v nejlepším případě 12 % hmota., z nichž 50 % hmota.se uvolní v 10 až 20 min.

Evropský patent ě. 0 076.428, zveřejněný rovněž 13.4.1983 má stejný cíl jako předchozí patenty; stěny mikrokapsle jsou tvořeny ethylcelulosou a polyrmerem bobtnajícím ve vodě. Obsahují okolo 10 % hmota, účinné látky, z nichž se 50 % hmota, uvolňuje za 4 až 25 min v umělém žaludečním prostředí.

Evropský patent ě. 0 099.109, zveřejněný 25.1.1984 popisuje výhodný postup přípravy mikrokapslí, ve kterém se používá zvláštní činidlo pro separaci fází.

Ze všech uvedených patentů je zřejmé, že se jejich přihlašovatelé snažili připravit potaženou tabletu s obsahem trimebutinmaleátu takovým způsobem, • · · k · « · • · · · « · • · • ft · » aby se zakryla její hořká chuť a současně se účinná látka uvolnila z mikrokapslí co nejrychleji. Je patrné, že tohoto cíle se dosáhlo jen z části. Způsob přípravy probíhá v cyklohexanu, což je hořlavé rozpouštědlo, které se obtížně odstraňuje a jeho residua podléhají velice přísným zdravotním normám . Dále mikrokapsle obsahují menší množství trimebutinmaleátu než 20 % hmotn., což nutí pacienty k tomu, aby brali velké množství léčiva, jelikož denní dávka činí 300 až 600 mg trimebutinmaleátu. Mikrokapsle připravené podle výše uvedených patentů obsahují totiž vehicula v množství čtyřikrát větším, než je množství účinné látky v tabletě obsažené.

V japonské přihlášce 80 40 885 zveřejněné 13.2.1996 se popisuje směs granulí obsahujících trimebutinmaleát, jejichž hořká chuť je prakticky eliminována granulací účinné látky s polymerem nerozpustným ve vodě a hydrofobni solí. Podle textu přihlášky obsahují granule s obsahem trimebutinmaleátu 20 % hmotn. účinné látky, 3 % hmotn. nerozpustného polymeru a 5 % hmotn. hydrofobni soli, což je stearát hořečnatý nebo vápenatý. Přihláška se však vůbec nezmiňuje o žádném výsledku testů, který by se týkal rychlosti uvolňování léčiva v organismu a / nebo stability trimebutinmaleátu v granulích.

Pokud jde o tablety určené k orálnímu podávání trimebutinmaleátu, francouzský patent č. 2,640.876 zveřejněný 29.6.1990 popisuje farmaceutickou kompozici pro nepotaženou tabletu obsahující jako účinnou látku maleát 2-(2dimethyllaminofenyl)-l-butylesteru 3,4,5-trimethoxybenzoové kyseliny. Tato účinná látka představuje 35 až 45 % hmotn. farmaceutické kompozice rozptýlené stejnoměrným způsobem v hydrofilní porésní matrici hydroxypropylmethylcelulosy představující 15 až 20 % hmotn. kompozice, která dále ještě obsahuje 20 až 25 % hmotn. ve vodě rozpustného plnidla a 10 až 20 % hmotn. kyseliny vinné.

• · ······· · ♦ · ··· c · · l· · 1 ··· · · _n· I ···»·· * » · ·

Podle tohoto vynálezu se kinetika rozpustnosti účinné látky pohybuje mezi 30 min a 8 h, takže alespoň 50 % hmotn. účinné látky se rozpustí po 8 h. Je třeba poznamenat, že tablety a to zejména tablety o vyšší hmotnosti, se velice obtížně polykají, takže při jejich setrvání v dutině ústní vyvolávají nezbytně nepříjemnou hořkost a svírání.

Japonská patentová přihláška č. 73574/1990 zveřejněná 6.12.1991 popisuje přípravu tablety podobnou s přípravou popsanou ve francouzském patentu ě. 2,640.876. Jde o tablety s obsahem trimebutinmaleátu určené k orálnímu podávání, ve kterých organická kyselina obsažená v množství 0,1 až 20 mg na 100 mg maleátu výrazně zabraňuje rozkladu produktu, na kterém se částečně podílí stearát hořečnatý. Uvádí se, že vhodnými kyselinami jsou kyselina vinná nebo kyselina citrónová a že kompozice obsahuje stearát kovu (stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý) jako mazivo.

Popis vynálezu

Vynález si klade za cíl vyřešit problémy uvedené v popisu stavu techniky. Jde o řešení technicky jednoduché, ekonomicky výhodné a pacientovi prospěšné, které vede k přípravě zdokonalené tablety s obsahem trimebutinmaleátu , jež je určena pro orální podávání a vykazuje charakteristiky, které budou dále popsány.

Tableta sestává z jádra s obsahem 30 až 60 % hmotn. trimebutinmaleátu a zvehiculí vhodných k přípravě jádra a současně přispívajících jak ke stabilitě léčiva, tak i k uvolňování jeho účinné látky v organismu.

Tableta je opatřena rozpustným obalem s přechodnou působností, která však dostačuje k tomu, aby nedošlo k rozpadu jádra a k předčasnému uvolnění účinné složky v ústní dutině.

• ·· ·· ·« · · · * · · «*·· ···· • · · · ·· * · · « · • ······ · · « ·»· «·· • · · » * · · · • · i ·»···· «4 · *>

Hlavní význak vynálezu lze spatřovat ve zdokonalení tablety pro orální podávání, která obsahuje terapeuticky účinné množství trimebutinmaleátu s rychlým či prodlouženým uvolňováním v organismu, která však nevyvolává v dutině ústní pacienta žádnou přetrvávající hořkou chuť, kterou pochopitelně každý pacient špatně snáší. Tyto tablety se vyznačují značnou fyzikální stabilitou, což umožňuje s nimi různě nakládat ( ve formě blistrů, volně nasypané v lahvičkách atd.) a také za různých podmínek uložení ( teplota, vlhkost atd.).

Dalším důležitým aspektem je pozoruhodná chemická stabilita trimebutinmaleátu ve formě tablet uchovávaných za nepříznivých podmínek, což vždy zajišťuje pacientům terapeutický prospěch.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby tablet a farmaceutické kompozice vhodné pro přípravu jader tablet, která se vyznačuje tím, že kvantitativní a kvalitativní úprava jejích hlavních složek je uzpůsobena k tomu, aby se dosáhlo rychlého či prodlouženého uvolňování aktivní látky v organismu podle potřeby léčby.

Obal tablety je vytvořen tak, aby se při průmyslové výrobě snadno zhotovoval a byl také dobře snášen pacientem. Pokud jde o výrobu, pak je známé, že potahované formy jsou méně citlivé k mechanické erozi, nezachycují tolik prachu a nepodléhají kontaminaci; dále se uznává, že obal tablety příznivě ovlivňuje primární úpravu, zejména vblistrech. Pokud jde o užívání potažených tablet pacienty, satinovaná nebo lesklá textura dosahovaná směsí látek tvořících film vylučuje přilepení tablety k dásňové tkáni a usnadňuje tak polykání.

Mimo tyto výhody budou i další zdokonalení a význaky vynálezu zřejmé z následujícího popisu, ve kterém budou doloženy testy uvolňování účinné látky, fyzikální i chemické stability a to ve srovnání s dvěma tržními léčivy.

Tablety se vyznačují tím, že jejich jádra obsahují 30 až 60 % hmotn. trimebutinmaleátu a pokud jde o vehicula 15 až 45 % hmotn. různých plnidel, 2,5 až 25 % hmotn. různých pojiv, 0,5 až 25 % hmotn. různých okyselujících činidel, volitelně od 1 do 5 % hmotn. několik přísad podporujících rozpad tablety a dále technických přísad jako 0,5 až 5 % hmotn. plastifíkační přísady a 0,25 až 2,5 % hmotn. maziva; uvedená jádra jsou potažena filmem o 1 až 5 % hmotnosti tablety, jehož složení zahrnuje jednu či více ve vodě rozpustných filmotvomých přísad nebo jednu či více zneprůhledňujících přísad a s výhodou jednu či více plastifikačních přísad.

Složení jádra tablety je následující:

až 40 % hmotn. jednoho nebo více plnidel zvolených z celulosy ve formě mikrokrystalické nebo prachové, manitol, škrob a zvláště laktosa, zejména hydratovaná, která je velice výhodným plnidlem.

2,5 až 25 % hmotn. jednoho nebo více pojiv zvolených z mikrokrystalické celulosy, farmaceuticky přijatelné želatiny, methylcelulosy, a předem želatinovaného škrobu. Povidon, předem želatinovaný kukuřičný škrob a hydroxypropylmethylcelulosa o viskositě od 2,5 do 15.000 mPa.s jsou výhodná pojivá. Zejména u jader, kde je žádoucí dosáhnout rychlého rozpadu, se používá směsi představující 5 až 10 % hmotn. tablety, jež je složena z 5 až 10 dílů kukuřičného škrobu a z 0,5 až 2 dílů hydroxypropylmethylcelulosy, jejíž viskosita se pohybuje mezi 2,5 až 17,5 mPa.s. U jader, kde se vyžaduje prodloužené uvolňování účinné látky, se použije pro 15 až 20 % hmotnosti tablety směsi složené z 5 až 15 dílů hydroxypropylmethylcelulosy, jejíž viskosita se pohybuje mezi 1.500 až 15.000 mPa.s a z 0,5 až 1 dílu povidonu. S výhodou se pro jádra s rychlým rozpadem používá hydroxypropylmethylcelulosa o viskositě 5,2 až 7,0 mPa.s a u jader s prodlouženým uvolňováním hydroxypropylmethylcelulosa o viskositě 4.000 mPa.s.

Okyselující činidlo se volí z organických kyselin, které jsou farmaceuticky přijatelné a jsou známé změnou iontů kovů a / nebo stabilizujícím účinkem na účinnou látku a / nebo vytvářející příznivé kyselé prostředí pro uvolnění účinné látky hydrofílních jader s prodlouženým uvolňováním. Jde o kyselinu citrónovou a kyselinu vinnou, které se uplatňují u jader tablet s rychlým rozpadem v množství od 0,5 do 2 % hmotn. a u jader tablet s prodlouženým uvolňováním trimebutinmaleátu v množství od 10 do 20 % hmotn.; je to s výhodou zejména kyselina vinná.

Plastifíkačním činidlem je kysličník křemičitý, bezvodý nebo hydratovaný, který se používá v množství 0,75 až 2,5 % hmotn.

Mazivo se volí z kovových solí kyseliny stearové s výjimkou dalších činidel obvykle za tímto účelem navrhovaných. Mazivy jsou tedy stearáty vápenaté nebo hořečnaté. Hořečnatému stearátu se dává přednost v koncentracích od 0,5 až 1,5 % hmotn., s výhodou 1 % hmotn.

Volitelné činidlo způsobující rozpad tablety se volí z krospovidonu ( zesítěný polyvidon ), ze sodné soli zesítěné karboxymethylcelulosy a karboxymethylškrobu, kterému se dává přednost. Volitelný charakter tohoto činidla odpovídá případné potřebě uvolnit rychle účinnou látku, čehož se dosáhne rozpadem jader poté, kdy tableta projde hltanem. Za tímto účelem se u tablet s tzv. okamžitým uvolněním užívá karboxymethylškrob sodný v množství od 1 do 5 % hmotn., s výhodou v množství 2 % hmotn., aby se tak dosáhlo urychleného rozpadu.

Pokud jde o obal tablety filmem, je v podstatě tvořen rozpustným filmotvomým činidlem zvoleným mezi akrylovými polymery nebo celulosovými polymery jako je hydroxypropylmethylcelulosa o viskositě mezi 2,5 až 17,5 mPa.s, dále methylcelulosa, ethylcelulosa nebo hydroxypropylcelulosa. Rovněž je třeba použít i látku umožňující lepší přilnavost filmu k jádru jako je laktosa nebo mikrokrystalická celulosa. Činidla způsobující neprůhlednost obalu a / nebo přídavná barviva jsou kysličníky železa nebo kysličník titaničitý. Použitelná plastifíkační činidla se volí z látek o molekulové hmotnosti od 3000 do 6000 jako je propylenglykol, glycerin nebo polyoxyl 40 stearát. Při obalování jader podle vynálezu je možno použít směs sloučenin v roztoku nebo jejich suspensi ve vodě nebo i ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech jako je ethanol, aceton nebo jejich směsi s vodou. Přesto se dává přednost směsi obsahující vodnou suspensi hydroxypropylmethylcelulosy, jejíž viskosita se pohybuje od 2,5 do 17,5 mPa.s a kysličníku titaničitého nebo směsi obsahující hydroxypropylmethylcelulosu, jejíž viskosita je od 2,5 až 17,5 mPa.s, laktosy nebo mikrokrystalické celulosy, polyethylenglykolu o molekulární hmotnosti 4000 nebo polyoxyl 40 stearátu a kyseličníku titaničitého ve vodné suspensi. Zejména se dává přednost směsím, ve kterých hydroxypropylmethylcelulosa vykazuje viskositu od 5,2 do 7,0 mPa.s; tyto směsi uvádí na trh společnost Colorcon pod ochrannou známkou OPADRY nebo společnost Seppis pod ochrannou známkou SEPIFILM; tyto směsi umožňují vytvořit na tabletě obal o hmotnosti 1,5 až 3 % hmotn., s výhodou 2 % hmotn. v poměru k hmotnosti jádra tablety ve formě filmu o přechodné resistenci v prostředí ústní dutiny a hltanu; tento obal umožňuje podávat pacientům tablety, aniž dojde k pocitu hořké chuti v ústní dutině a přitom se zachová biologické působení účinné látky, která se uvolňuje podle předem zvolených podmínek v organismu. Dále obal tablety vytvořený filmem podle vynálezu vždy zachovává různé úpravy jádra, ať již ve formě vypuklé nebo ve formě vybrání, které označují na tabletě účinnou látku a její dávku; tyto úpravy jádra by při použití jiného, nevhodného obalu tablety mohly být rozrušeny nebo zaplněny, takže by nebyly čitelné.

Podle výhodného provedení vynálezu se uvádí následující složení různých forem tablety.

Tablety A s rychlým rozpadem jádra tablety, tedy stzv. „okamžitým uvolněním“, zvané „FLI“

i) složení u jader o hmotnosti 200 mg a 400 mg trimebutínmaleát 50,00 % monohydratlaktosa 36,00 % kukuřičný škrob 7,00 % hydroxyproplymethylcelulosa (6mPa.s) 1,00 % karboxymethylškrob sodný 2,00 % kyselina vinná 1,00 % silikagel 2,00 % stearát hořečnatý 1,00 % ii) obal o hmotnosti 2,00 % hmotn. jádra s obsahem hydroxypropylmethylcelulosy (ómPa.s), laktosy, polyethylenglykolu 4000 a kysličníku titaničitého nebo alternativně hydroxypropylmethylcelulosy (6 mPa.s), mikrokrystalické celulosy, polyoxyl 40 stearátu a kysličníku titaničitého.

Tablety B s prodlouženým uvolňováním zvané „FLP“ i) složení u jader o hmotnosti 747 mg a 508 mg trimebutinmaleát 39,37 % monohydratlaktosa 23,60 % hydroxypropylmethylcelulosa (4000 mPa.s) 15,75 % kyselina vinná 15,75% povidon 1,57 % silikagel 1,00 % stearát hořečnatý. 1,00% ii)obal o 2,00 % hmotnosti jádra sestávající z farmaceutické kompozice s obsahem hydroxypropylmethylcelulosy (mPa.s) a kysličníku titaničitého nebo alternativně s obsahem hydroxypropylmethylcelulosy (6 mPa.s), laktosy, polyethylenglykolu 4000 a kysličníku titaničitého.

Pokud jde o způsob výroby potahovaných tablet podle vynálezu, spočívá nejprve v přípravě příslušné farmaceutické kompozice, která se poté stlačí do jader, jež se následně potáhnou vhodným obalem.

Příprava tablet označených „FLI“, jejíž složky byly výše popsány, spočívá u tablet A z těchto kroků :

Příprava farmaceutické kompozice v práškové míchačce nebo v zařízení s fluidizovaným ložem z trimebutinmaleátu, motohydratlaktosy, předem želatinovaného kukuřičného škrobu, hydroxypropylmethylcelulosy a z poloviny kabroxymetylškrobu ; granulace homogenní směsi spolu s vodným roztokem kyseliny vinné a kalibrace vlhkých granulí.

Sušení granulí v zařízení s fluidizovaným ložem nebo vodvětrávané sušárně o teplotě 60 °C, jejich kalibrace na sítu o velikosti ok od 1 do 1,5 mm, smíchání granulí v práškové míchačce s druhou polovinou karboxymethylškrobu, silikagelem a stearátem hořečnatým.

Příprava jader tablet kompresí granulí v rotačním zařízení na přípravu tablet o hmotnosti 200 mg nebo 400 mg s obsahem 100 mg a 200 mg trimebutinmaleátu, jejichž tvrdost se pohybuje od 50 do 70 N.

Potažení jader v bubnu suspensí při teplotě mezi 35 až 45 °C tak, aby obal pokryl stejnoměrně jádra tablet v množství 4 mg u jader o hmotnosti 200 mg a obalem o hmotnosti 8 mg u jader o hmotnosti 400 mg.

Způsob přípravy tablet B zvaných „FLP“ se od předchozího způsobu liší jen nepatrně:

Příprava farmaceutické kompozice v práškové míchačce nebo zařízení s fluidizovaným ložem sestávající z trimebutinmaleátu, monohydratlaktosy, kyseliny vinné; granulace homogenní směsi spolu s vodným nebo ethanolovým roztokem povidonu a kalibrace vlhkých tablet.

Sušení granulí v zařízení s fluidizovaným ložem nebo vodvětrávané sušárně při teplotě o 45 až 60 °C, kalibrace na sítu s oky otvory o 1 až 1,5 mm; smíchání v práškové míchačce s hydroxypropylmethylcelulosou, silikagelem a stearátem hořečnatým.

Příprava jader tablet kompresí granulí v rotačním zařízení pro přípravu tablet o hmotnosti 747 mg nebo 408 mg, které obsahují 300 mg a 200 mg trimebutinmaleátu o tvrdosti od 80 do 200 N.

Potažení jader tablet v bubnu suspensí při teplotě mezi 35 až 45 °C tak, aby obal pokryl stejnoměrně jádra v množství 15 g u jader o hmotnosti 747 mg a v množství 10 mg u jader o hmotnosti 508 mg.

Potažené tablety se pak upraví do blistrů nebo vloží do lahviček z polypropylenu nebo polyethylenu o vysoké hustotě atd.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále ilustrován na příkladech, které nikterak neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1 : potažené tablety s rychlým rozpadem a obsahem 100 mg trimebutinmaleátu - forma zvaná „FLI“

Do vířivé práškové míchačky se vpraví tyto složky 10,400 kg trimebutinmaleát 7,488 kg monohydratlaktosa 1,450 kg předem želatinovanýo kukuřičný škrob .0,208 kg karboxymetyhlškrob sodný .0,208 kg hydroxypropylmethylcelulosa (6 mPa.s)

Homogenní směs složek se míchá 3 min, poté se ve stejném zařízení uzpůsobeném ke granulaci směs navlhčí roztokem 0,208 kg kyseliny vinné v 2,7 1 vody a směs se převede na granule.

• · • · • · · · · · • · * • · ♦ · • · · » · · • · «

Granule se za vlhka na rotačním kalibrátoru upraví, vysuší se v zařízení s fluidizovaným ložem při 50 °C až do dosažení residuální vlhkosti nižší než 1 % hmotn.

Poté se granule kalibrují na sítu s otvory 1,5 mm a zavedou se do práškové míchačky typu kontejner. Přidají se tyto další složky :

0,208 kg karboxymethylškrob

0,416 kg silikagel

0,208 kg stearát hořečnatý.

Směs se míchá 20 min při pomalé rychlosti ( 5 až 10 ot / min), poté se na rotačním lisu vybaveném děrovacím trnem o průměru 8 mm stlačí do formy jader.

Připravená jádra tablet vykazují tyto charakteristiky : průměrná hmotnost 200 mg ±15 mg průměrná tvrdost 60 N ± 10 N drobivost < 1 % čas rozpadu ve vodě o 37 °C maximálně 8 min.

Jádra se pak obalí v bubnu ( např. v zařízení typu „ ultra coater aeromatic S2“ ) vodnou suspensí obsahující hydroxypropylmethylcelulosu ( 6 mPa.s ), hydratovanou laktosu, kysličník titaničitý a polyethylenglykol 4000. V uvedeném přístroji se potažení tablet provádí za těchto provozních podmínek : vstupní teplota 50 °C suspense pro potažení tablet se přivádí v množství 30 g/min tlak: 2 bar

Potažení tablet se provádí při teplotě 35 až 45 ⁰ C , obal tvoří 4 mg u tablety, jejíž konečná průměrná hmotnost je 204 mg ±15,3 mg ; jednotné složení tablety je následující:

trimebutinmaleát 100,0 mg monohydratlaktosa 72,0 mg předem želatinovaný kukuřičný škrob 14,0 mg hydroxypropylmethylcelulosa 2,0 mg karboxymethylšrob sodný 4,0 mg kyselina vinná 2,0 mg silikagel 4,0 mg stearát hořečnatý 2,0 mg směs k potažení tablety 4,0 mg ve složení hydroxypropylmethylcelulosa 6 mPa.s 0,93 mg, hydratovaná laktosa 1,4 mg, kyseličník titaničitý 0,87 mg a polyethylenglykol 4000 0,80 mg.

Primární uložení potažených tablet se provádí na tepelně zformovaných deskách (folie aluminium - polyvinylehlorid).

Stejný postup se užívá pro přípravu tablet „FLI“ s obsahem 200 mg trimebutinmaleátu. Úprava postupu spočívá ve vybavení rotačního listu odpovídajícími děrovacími tmy k přípravě jader o průměrné hmotnosti 400 mg, což se provádí podle podmínek výše uvedeného příkladu s děrovacími tmy o průměru 11 mm . Tato jádra se poté potáhnou obalovací směsí tak, že obal má hmotnost 8 mg, takže konečná průměrná hmotnost tablety je 408 mg.

Příklad 2 : potažené tablety s prodlouženým uvolněním obsahujícím 300 mg trimebutinmaleátu - forma zvaná „FLP“

Do zařízení s fluidizovaným ložem typu „Aéromatic“ se vpraví tyto složky: 10,500 kg trimebutinmaleát 2,100 kg monohydratlaktosa

4,200 kg kyselina vinná

Po jejich homogenizaci se postupně přidává 2,000 kg vodného roztoku 21 % obj. povidonu a v míchání se pokračuje 16 min. Směs se suší při 60 °C až se dosáhne zbytkové vlhkosti nižší než 0,6 % hmotn..

Granulát se kalibruje na sítu s otvory 1,5 mm, poté se vpraví do vířivé práškové míchačky. Přidá se 4,200 kg laktosy, 4,200 kg hydroxypropylmethylcelulosy 4000 mPa.s, 262,5 g silikagelu a 262,5 g stearátu hořečnatého.

Směs se míchá 2 min, poté se stlačí v rotačním lisu. Připravená jádra vykazují tyto charakteristiky: průměrná hmotnost 747 mg ± 30 mg průměrná tvrdost 180 N ± 20 N drobivost < 1 %

Jádra se poté v bubnu obalí - jak je popsáno v příkladu 1- suspensí s obsahem hydroxypropylmethylcelulosy (6 mPa.s) a kysličníku titaničitého tak, aby se dosáhlo stejnoměrného potažení v množství 15 mg na tabletu, jejíž konečná hmotnost je 767 mg ± 30 mg a jejíž složení je následující:

trimebutinmaleát 300,0 mg monohydratlaktosa 180,5 mg kyselina vinná 120,0 mg polyvidon 12,0 mg hydroxypropylmethyllaktosa 120,0 mg silikagel 7,5 mg stearát hořečnatý 7,5 mg směs k potažení tablety 15,0 mg ve složení hydroxypropylmethylcelulosa 6 mPa.s 11,5 mg a kysličník titaničitý

3,5 mg.

Zhotovené tablety jsou uloženy na tepelně zformovaných deskách nebo do lahviček podle určeného užití a podmínek uložení.

Varianta tohoto způsobu přípravy potažené tablety spočívá ve vybavení rotačního lisu děrovacími tmy tak, aby se dosáhlo vytvoření jader o průměrné hmotnosti 508,0 mg s obsahem 200,0 mg trimebutylmaleátu. Tato jádra se potáhnou obalovací směsí v množství 10,0 mg na jádro, aby se tak připravily tablety o průměrné hmotnosti 518,0 mg.

Testy

Provedené testy zahrnovaly:

test fyzikální a chemické stability obalených tablet s rychlým nebo prodlouženým uvolňováním účinné látky, komparativní test potažených tablet s rychlým uvolňováním účinné látky vyrobené podle vynálezu s tabletami již na trhu existujícími.

Testy týkající se fyzikálních kriterií byly provedeny podle směrnic Evropského lékopisu a to : test rozpadu ( Ph.Eur. V. 5.1.1), test rozkladu (Ph.Eur. V.5.4.1), test drobivosti (-Ph.Eur. V.8.2.-1), test tvrdosti (Ph.Eur. V.5.8.3.-1).

Pokud jde o testy chemické stability trimebutinmaleátu, byly určeny stanovením kyseliny 3,4,5-trimethoxybenzoové, která je hydrolytickým produktem účinné látky. Toto stanovení bylo provedeno metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (CLHP-Ph.Eur.V.6.20.4 ) s kolonou 125 mm typu Lichrospher 60 RP select B Merck s elucí směsí fosfátový tlumič pH 3,6-acetonitril; detekce byla uskutečněna spektrofotometricky při 220 nm.

Testy stability

Potažené tablety „FLI“ a FLP“ uložené na tepelně zformovaných foliích (PVC - aluminium ) nebo v lahvičkách z polypropylenu byly uchovávány 6 měsíců v sušárně při 40 °C ±4 °C v bezvodé atmosféře nebo alternativně při • · relativní vlhkosti 75 % ± 5%. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulkách.

1) stabilita tablet FLI

Testy byly prováděny po 6 měsících uchovávání tablet při 40 °C ± 4 °C v atmosféře relativní vlhkosti 75 % ± 5 % .

Kriteria zaznamenaná testem byla tato :

vzhled, čas rozpadu, tvrdost, drobivost a rozklad účinné látky, pokud jde o fyzikální stabilitu, stanovení ATMB( kyselina 3,4,5-trimethoxybenzoová ), pokud jde o chemickou stabilitu účinné látky

	čas 0	čas 6 měsíců
		40 °C + 75 % relat. vlhkosti
fyzikální stabilita vzbled	bílá	lomená bílá
tvrdost	79 A	82 A
drobivost	1,27 %	0,69 %
čas rozpadu	7 až 9 min	10 až 12 min
test rozkladu 10 min	25%	20,7 %
test rozkladu 20 min	100,3 %	96,9 %
test rozkladu 30 min	100,9 %	101,8%
'chemická stabilita %ATMB j	0,01 %	0,10 %

2) Stabibta tablet FLP

Testy byly provedeny po 6 měsících uchovávání tablet při 40 °C ±4 °C v bezvodém prostředí a v atmosféře relativní vlhkosti 75 % + 5 % .

Kriteria testů:

vzhled a test rozkladu , pokud jde o fyzikální stabilitu, stanovení ATMB, pokud jde o chemickou stabilitu účinné látky

	čas 0		čas 6 měsíců
40 °C	40QC + 75 % relat. vlhkosti
fyzikální stabilita vzhled	bílá	lomená bílá	lomená bílá
rozklad 1 h	7,6 %	7,3 %
rozklad 4 h	25,8 %	27,7 %
rozklad 8 h	49,0 %	54,8 %
chemická stabilita %ATMB	0,09 %	0,10 %	0,15%

Testy, provedené za přísných podmínek uchovávání, vykazují výbornou stabilitu tablet podle vynálezu.

Hodnocení tablet „FLI“

Fyzikální stabilita je pozoruhodná, zejména vzhledem k významnému kriteriu, který si stanovil vynález za cíl a který spočívá v zamezení předčasnému rozpadu tablety a v důsledku toho rozkladu účinné látky. Po 6 měsících lze pozorovat mírné prodloužení doby rozpadu ( okolo 3 min ), což odpovídá slabému zpomalení rychlosti rozkladu trimebutinmaleátu.

Chemickou stabilitu lze rovněž považovat za uspokojující.

Tvorba 0,09 % hmotn. ATMB odpovídá vztahům molekulových hmotností k rozpadu 0,09 x 503,5 = 0,21 % trimebutinmaleátu.

212,2 (ATMB - PM - 212,2 ; trimebutinmaleát - PM = 503,5 )

Hodnocení tablet „FLP“

Fyzikální stabilita je pozoruhodná vzhledem ke kriteriu rozkladu, který je podstatný u tablet s prodlouženým uvolňováním účinné látky.

• »

Chemická stabilita je na stejné úrovni vzhledem k tvorbě 0,06 % hmotn. ATMB, což odpovídá rozpadu 0,14 % hmotn. trimebutinmaleátu.

Srovnávací testy

Za účelem průkazu významného zdokonalení u potažených tablet podle vynálezu byly provedeny srovnávací testy tablet připravených podle způsobu popsaného v příkladu 1 a tablet existujících na trhu s obsahem 100,0 mg trimebutinmaleátu.

Pokud jde o tablety existující na trhu, informace o vehiculech dvou těchto specialitách je uvedena ve slovníku farmaceutických specialit „Vídal“ :

tablety „D“ : laktosa, manitol, sacharosa, polyethylenglykol 6000, stearát hořečnatý, želatina, pšeničný škrob, silikagel, tablety „T“ : laktosa, hypromelosa, kroskarmelosa, stearát hořečnatý.

Tablety v příkladu 1 byly porovnány s tabletami „D“ a / nebo tabletami „T“ pokud jde o uvolňování účinné látky a pokud jde o jejich chemickou stabilitu za podmínek uchovávání tablet při 40 °C a 75 % vlhkosti po dobu 6 měsíců hydrolýzou trimebutinmaleátu určenou stanovením kyseliny 3,4,5 trimethoxybenzoové (ATMB).

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách.

Srovnávací studie rozkladu

	Příklad 1	tableta „D“	tableta „T“
% rozkladu 10 min	23,0%	26,0 %	83,3 %
20 min	101,2 %	50,4 %	98,7 %
30 min	101,7 %	69,2 %	98,6 %
45 min	-	92,9 %
60 min	-	98,0 %

• 4

Srovnávací studie stability

Studie po 6 měsících uchovávání tablet pri 40 °C - 75 % relat.vlhkosti

	Příklad 1	tableta„D“	tableta „T“
%ATMB	0,10 %	0,45 %	0,70 %
% rozpadu aktivní látky (+)	0,23 %	1,06%	1,66%

(+) % rozpadu vypočítaného ze vztahu PM-ATMB (2112,2 ) a trimebutinmaleátu (503,5.) s odečtením ATMB přítomné v čase T 0 .

Testy prokazují, že potažená tableta podle vynálezu vykazuje zdokonalení dále popsaná.

Test rozkladu dokazuje přechodnou účinnost obalu tablety, což umožňuje uvolnit téměř celé množství účinné látky mezi 10 až 20 min, zatímco u na trhu existujících tablet „D“ se dosáhlo celkového uvolnění účinné látky až po 60 min a u tablet „T“ za 10 min. Tyto výsledky prokazují, že - v zájmu vyloučení přetrvávající hořkosti v dutině ústní - tablety D uvolňují účinnou látku jen pomalu a jejich uvolňování je příliš zpožděno, zatímco tablety „T“ uvolňují trimebutinmaleát příliš rychle, což má nutně za následek, že hořkost účinné látky se musí projevit již v dutině ústní, kde přetrvává.

Test chemické stability prokazuje, že rozpad trimebutinmaleátu je v tabletách „D“ a „T“ čtyřikrát až šestkrát větší než je tomu u tablet připravených podle způsobu popsaného v příkladu 1.

• * « ··*« · » * • 4»· ·« · · »* • «··»·«· * · · * · » • · « · · * · • · *····« *· ·«

Patentové nároky

Claims (6)

1. Potažená tableta s obsahem trimebutinmaleátu pro orální použití, vyznačená tím, že sestává z jádra s obsahem 3 - 60 % hmotn. trimebutinmaleátu včetně vehiculí vhodných pro vytvoření jádra a napomáhajících stabilitě i uvolnění aktivní látky a z obalu rozpustného ve vodě s přechodným působením zamezujícím rozpadu jádra a předčasnému uvolnění aktivní látky v ústní dutině.

2. Potažená tableta podle nároku 1, vyznačená tím, že její jádro obsahuje 30 - 60 % hmotn. trimebutinmaleátu a jako vehicula 15-45 % hmotn. jednoho nebo více plnidel, 2,5 až 25 % hmotn. jednoho nebo více pojiv, 0,5 až 25 % hmotn. jednoho nebo více kyselinotvomých činidel, volitelně 1 až 5 % hmotn. jednoho nebo více činidel podporujících rozpad tablety a technická činidla jako 0,5 až 5 % hmotn. plastifikačního činidla a 0,25 až 2,5 % hmotn. maziva.

3. Potažená tableta podle nároků 1 a 2 vyznačená tím, že okyselujícím činidlem je kyselina vinná vmnožství od 0,5 do 2 % hmotn. vjádrech tablet s rychlým uvolňováním trimebutinmaleátu a v množství od 10 do 20 % hmotn. v jádrech tablet s prodlouženým uvolňováním trimebutinmaleátu.

4. Potažená tableta podle nároku 1, vyznačená tím, že obal tablety činí 1 až 5 % hmotn. jádra tablety a jeho složení zahrnuje jedno nebo více filmotvomých činidel rozpustných ve vodě, jedno či více zneprůhledňujících přísad a volitelně jedno nebo více plastifikačních činidel.

5. Potažená tableta podle nároků 1 a 4 vyznačená tím, že obal tvoří směs hydroxypropylmethylcelulosy o viskositě od 2,5 do 17,5 mPa.s a kysličníku titaničitého a směs hydroxypropylmethylcelulosy o viskositě od 2,5 do 17,5 mPa.s, laktosy nebo mikrokrystalické celulosy, polyethylenklykolu o molekulové hmotnosti 4000 nebo polyoxyl 40 stearátu a kysličníku titaničitého.

6. Potažená tableta s rychlým rozpadem účinné látky, jejíž jádro o hmotnosti 200 mg až 400 mg má složení trimebutylmaleát monohydratlaktosa kukuřičný škrob hydroxypropylmethylcelulosa (6 mPa.s) karboxymethylškrob sodný kyselina vinná silikagel stearát hořečnatý

50 % hmota.

36,00 % hmota. 7,00 % hmota. 1,00 % hmota. 2,00 % hmota. 1,00 % hmota. 2,00 % hmota. 1,00% hmota, a

39,37 % .23,6 % 15,75 % 15,75 % 1,57%