SK2182003A3

SK2182003A3 - Peroral pharmaceutical composition with gradual release of alfuzosin hydrochloride and method for the preparation thereof

Info

Publication number: SK2182003A3
Application number: SK2182003A
Authority: SK
Inventors: Luboslav Razus; Mikulas Lehocky; Ivan Varga; Viera Hubinova; Ondrej Gattnar
Original assignee: Slovakofarma As
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2004-09-08

Abstract

Je opísaná formulácia a spôsob prípravy perorálneho liečivého prípravku s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu vo forme tabliet, ktorý obsahuje okrem účinnej liečivej látky farmaceutický využiteľné pomocné látky, ktorými sú mikronizovaný ester kyseliny behénovej s glycerolom, dihydrát fosforečnanu vápenatého, regulátor uvoľňovania, bezvodá laktóza, kopolymér vinylpyrolidonvinylacetát a sodná soľ esteru kyseliny fumarovej a stearylalkoholu.A formulation and method for preparing an oral drug is described a sustained release formulation of alfuzosin hydrochloride in the form of tablets, which contains in addition to active drug substance pharmaceutically usable excipients which: are micronized behenic acid ester with glycerol, calcium phosphate dihydrate, release regulator, anhydrous lactose, vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer and sodium salt of fumaric acid ester and stearyl alcohol.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález je z oblasti farmácie a objasňuje zloženie perorálnej liekovej formy obsahujúcej ako liečivú látku alfuzosin hydrochlorid postupne sa uvoľňujúcu v GI trakte z takýmto spôsobom pripravených tabliet, ktoré sa použijú pre symptomatickú terapiu benígnej hypertrofie prostaty.The invention is in the field of pharmacy and elucidates the composition of an oral dosage form comprising as active ingredient alfuzosin hydrochloride gradually released in the GI tract from tablets prepared in such a manner, which are used for symptomatic therapy of benign prostatic hypertrophy.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zloženie a spôsob výroby perorálneho prípravku s obsahom alfuzosin hydrochloridu je objasnený v US patentoch 5 589 190 a 6 149 940 Synthélabo.The composition and method of making an oral formulation containing alfuzosin hydrochloride are disclosed in U.S. Patents 5,589,190 and 6,149,940 to Synthelabo.

Prvý z nich popisuje prípravu polymérmi obaľovaných mikročastíc, jadier, alebo tabliet obsahujúcich alfuzosin hydrochlorid a excipienty a takto obalené mikročastice a alebo jadrá, a alebo tablety v zmesi s neobaľovanými mikročasticami a alebo jadrami, a alebo tabletami, sú potom plnené do tvrdých želatínových kapsúl.The first describes the preparation of polymer coated microparticles, cores, or tablets containing alfuzosin hydrochloride and excipients, and the coated microparticles and / or cores thus coated, or tablets in admixture with uncoated microparticles and / or cores, or tablets, are then filled into hard gelatin capsules.

US patent 6 149 940 objasňuje princíp postupného uvoľňovania alfuzosin hydrochloridu z tzv. viacvrstvovej tablety a spôsob jej prípravy.U.S. Patent 6,149,940 discloses the principle of sustained release of alfuzosin hydrochloride from so-called " a multilayer tablet and a process for its preparation.

Tento princíp je charakterizovaný najmä trojvrstvovou tabletou, pričom vonkajšie vrstvy svojim zložením čiastočne chránia strednú vrstvu obsahujúcu alfuzosin hydrochlorid voči pôsobeniu tekutín GI traktu a cielenou formuláciou strednej i vonkajších vrstiev sa dosiahne požadovaný profil uvoľňovania liečiva z takto pripravenej liekovej formy.This principle is characterized in particular by a three-layer tablet, the outer layers of which partially protect the middle layer containing alfuzosin hydrochloride against the effects of GI tract fluids, and by targeted formulation of both the middle and outer layers achieve the desired drug release profile from the formulation thus prepared.

Nevýhodou u spomínaných vynálezov je nesporne pomerne zložitá farmaceutická technológia, či už v prípade US patentu 5 589 190, vyžadujúca náročné technologické zariadenia i použitie organických rozpúšťadiel pre obaľovanie mikročastíc, jadier, alebo tabliet, či v prípade US patentu 6 149 940, kde sa bezpodmienečne vyžaduje použitie špeciálneho tabletovacieho lisu s možnosťou postupného natabletovania viacerých vrstiev na jeden výlisok a príprava minimálne dvoch formulácií tabletovej zmesi.A disadvantage of these inventions is undoubtedly a relatively complex pharmaceutical technology, whether in the case of US patent 5,589,190, requiring sophisticated technological equipment and the use of organic solvents for coating microparticles, cores, or tablets, or in the case of US patent 6,149,940, where requires the use of a special tablet press with the possibility of gradual coating of multiple layers on one molding and preparation of at least two tablet blend formulations.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Popísané nevýhody odstraňuje a rieši tento vynález, podľa ktorého sa perorálna lieková forma tablety, obsahujúca terapeutickú dávku alfuzosin hydrochloridu s postupným uvoľňovaním pripraví novým, jednoduchým nenáročným technologickým farmaceutickým procesom nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia pre obaľovanie mikročastíc, jadier, alebo tabliet polymémym obalom a ich plnenie do tvrdých žalatínových kapsúl, alebo prípravu viacvrstvovej tablety.The described drawbacks overcome and solve the present invention according to which an oral dosage form of a tablet containing a therapeutic dose of alfuzosin hydrochloride with sustained release is prepared by a new, simple, undemanding technological pharmaceutical process requiring no special manufacturing equipment for coating microparticles, cores or tablets with polymer packaging. hard gelatin capsules, or preparation of a multilayer tablet.

Požadovaný profil postupného uvoľňovania alfuzosin hydrochloridu sa podľa tohoto vynálezu dosiahne kombináciou farmaceutický použiteľnej hydrofóbnej pomocnej látky zodpovedajúcej za postupné uvoľňovanie, vo vode nerozpustného farmaceutický použiteľného neutrálneho plniva a farmaceutický použiteľného hydrofilného regulátora The desired sustained release profile of alfuzosin hydrochloride according to the present invention is achieved by combining a pharmaceutically usable hydrophobic excipient responsible for sustained release, a water-insoluble pharmaceutically usable neutral filler and a pharmaceutically usable hydrophilic regulator.

porozity tablety v bežnej farmaceutickým spôsobom vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu a vinylacetátu granulovanej zmesi týchto látok s liečivou látkou, v tomto prípade s hydrochloridom alfuzosinu. Vysušením takto pripravenej tabletoviny, úpravou veľkosti jej častíc a primiešaním pomocnej látky uľahčujúcej lisovací proces k upravenej tabletovíne je technologický proces ukončený a zo zmesi môžu byť lisované tablety s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu, požadovanej veľkosti a tvaru s požadovaným profilom uvoľňovania účinnej liečivej látky.porosity of the tablet in a conventional pharmaceutical manner with an aqueous solution of a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate of a granular mixture of these substances with the drug substance, in this case alfuzosin hydrochloride. By drying the thus prepared tablet, adjusting its particle size and admixing the compression aid to the treated tablet, the process is complete and the mixture can be compressed into tablets having the desired alfuzosin hydrochloride content, the desired size and shape with the desired drug release profile.

Správnou voľbou a experimentálne overenou zmenou pomeru hydrofóbnej pomocnej látky zodpovedajúcej za postupné uvoľňovanie a hydrofilného regulátora porozity v zmesi určenej pre lisovanie sa dosiahne požadovaný predĺžený profil disolúcie.By properly selecting and experimentally verifying the ratio of the hydrophobic excipient responsible for sustained release and the hydrophilic porosity regulator in the compression mixture, the desired extended dissolution profile is achieved.

Tablety môžu byť obalené obalom, alebo filmovým obalom, ktorý nenesie vplyv na rýchlosť uvoľňovania účinnej látky z tablety.The tablets may be coated, or film-coated, which does not affect the rate of release of the active ingredient from the tablet.

Takto pripravené tablety majú požadované kvalitatívne parametre, sú fyzikálne i chemicky stabilné počas stanovenej doby použiteľnosti a sú bez problémov adjustovateľné do bežne používaných farmaceutických obalov.The tablets thus prepared have the required quality parameters, are physically and chemically stable over a given shelf life, and are readily adjustable into commonly used pharmaceutical containers.

Perorálny liečivý prípravok s požadovaným postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu podľa tohto vynálezu obsahuje popri požadovanej terapeutickej dávke účinnej látky':The oral sustained release oral formulation of alfuzosin hydrochloride of the present invention contains, in addition to the desired therapeutic dose of the active ingredient:

a) Mikronizovaný glycerylester kyseliny behenovej pôsobiaci ako hydrofóbna súčasť formulácie, ktorého veľkosť častíc je v rozmedzí od 1 μηι do 100 μηι, pričom 90 % je vo veľkosti od 1,5 μηι do 60 μιη a v množstve od 20 % do 45 % hmotnostných v tablete.(a) Micronised behenic acid glyceryl ester acting as a hydrophobic component of the formulation, the particle size of which ranges from 1 μηι to 100 μηι, of which 90% is between 1,5 μηι to 60 μιη and 20% to 45% by weight of the tablet .

b) Vo vode nerozpustné farmaceutický využiteľné plnivo zo skupiny alkalických , vápenatých solí kyseliny fosforečnej a alebo sírovej , čo sú fosforečnan vápenatý a alebo síran vápenatý dihydrát v množstve od 20 % do 78 % hmotnostných,(b) a water-insoluble, pharmaceutically usable filler from the group of alkaline, calcium salts of phosphoric and / or sulfuric acid, which are calcium phosphate and / or calcium sulphate dihydrate in an amount of from 20% to 78% by weight;

c) Vo vode čiastočne rozpustný, alebo dobre rozpustný hydrofilný regulátor porozity tablety zo skupiny sacharidov v množstve od 3 % do 45 % hmotnostných .c) A partially soluble or well soluble hydrophilic porosity regulator of the carbohydrate tablet in an amount of from 3% to 45% by weight.

d) Kopolymér vinylpyrolidonu, s výhodou kopolymér vinylpyrolidonu s vinylacetátom v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 až 70 000 v množstve 0,01% až 1 % hmotnostných.d) A copolymer of vinylpyrrolidone, preferably a copolymer of vinylpyrrolidone with vinyl acetate in a ratio of 6: 4 with a relative molecular weight of 45,000 to 70,000 in an amount of 0.01% to 1% by weight.

e) Farmaceutickú pomocnú látku s výraznými klznými vlastnosťami zo skupiny alkalických solí esteru kyseliny fumarovej s vyššími mastnými alkoholmi, čím je mikronizovaná sodná soľ esteru kyseliny fumarovej a stearylalkoholu, v množstve od 0,003 % do 0.33 % hmotnostných.e) A pharmaceutical excipient with significant lubricating properties from the group of the alkaline salts of the fumaric acid ester with higher fatty alcohols, thereby micronizing the sodium salt of the fumaric acid ester and stearyl alcohol, in an amount of from 0.003% to 0.33% by weight.

Spôsob prípravy tabletovej perorálnej liekovej formy s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu podľa tohto vynálezu spočíva v príprave farmaceutického granulátu cestou vlhkej granulácie zmesi mikronizovaného esteru glycerolu s vyššou mastnou kyselinou, ktorým je glycerylester kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5μηι do 60 μηι v množstve od 20 % do 45 % hmotnostných, vo vode nerozpustného farmaceutický použiteľného plniva zo skupiny aklalických solí kyseliny fosforečnej a alebo sírovej, ktorým je fosforečnan vápenatý dihydrát a alebo síran vápenatý dihydrát v množstve od 35 % do 65 % hmotnostných v každom hmotnostnom pomere, vo vode čiastočne rozpustného a alebo dobre rozpustného regulátora porozity zo skupiny sacharidov, ktorým je bezvodý mliečny cukor v množstve od 6 % do 22% hmotnostných vodným roztokom kopolyméru vinypyrolidonu s vinylacetátom v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 až 70 000 . Aglomerovaním zmesi s vlhčivom vo farmaceutickom granulátore s intenzívnym miešaním sa vytvorí potrebné zozmenie zmesi a táto sa v ďalšom kroku vysuší komorovo, výhodne vo vznose, alebo vákuovo, alebo mikrovlnným žiarením, pri teplote sušiaceho vzduchu 48 °C až 54 °C do konečnej zbytkovej vlhkosti zmesi od 0,1 % do 3,0 %. Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc , ktorá vyhovuje lisovaciemu procesu a k nemu sa vhodným spôsobom primieša mikronizovaná sodná soľ esteru stearylalkoholu s kyselinou fumarovou v množstve od 0,03 % do 0,33 % hmotnostných. Po dokonalej homogenizácii je zmes použiteľná k lisovaciemu procesu a z nej sa na rotačnom tabletovacom stroji lisujú tablety požadovaného tvaru a veľkosti s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu s odolnosťou tabliet proti lomu 28 N až 35 N.The process for preparing a sustained-release tablet of a dosage form of alfuzosin hydrochloride according to the invention comprises preparing a pharmaceutical granulate by wet granulating a mixture of a micronized glycerol ester with a higher fatty acid which is a glyceryl ester of behenic acid having a particle size of 1.5µηι to 60µηι in an amount of % to 45% by weight of a water-insoluble, pharmaceutically usable filler selected from the group of the alkali salts of phosphoric or sulfuric acid which is calcium phosphate dihydrate and / or calcium sulfate dihydrate in an amount of 35% to 65% by weight in each weight ratio, partially water soluble or a well soluble porosity regulator selected from the group of carbohydrates which is anhydrous milk sugar in an amount of from 6% to 22% by weight of an aqueous solution of a copolymer of vinylpyrrolidone with vinyl acetate in a ratio of 6: 4 with a relative molecular weight of 45,000 to 70 000. Agglomeration of the blend with the humectant in a vortexing pharmaceutical granulator creates the necessary coloration of the blend and is dried in a next step by chamber, preferably in a fluid or vacuum, or microwave, at a drying air temperature of 48 ° C to 54 ° C to a final residual moisture. mixtures of from 0.1% to 3.0%. The dried agglomerate is subjected to a particle size adjustment which complies with the compression process and is suitably admixed with a micronized sodium salt of fumaric acid stearyl alcohol ester in an amount of from 0.03% to 0.33% by weight. After complete homogenization, the mixture is usable for the compression process and compressed into tablets of the desired shape and size with the desired alfuzosin hydrochloride content with a tablet resistance of 28 N to 35 N on a rotary tabletting machine.

Hotové tablety môžu byť obalené, alebo filmovo obalené obalom , ktorý neovplyvňuje rýchlosť disolúcie liečivej látky z tablety.The finished tablets may be coated or film coated with a coating that does not affect the rate of dissolution of the drug substance from the tablet.

Tablety je možné adjustovať do všeobecne použiteľných farmaceutických obalov, s výhodou do blistrového obalu kombinovaného z teplom formovateľnej PVC/PVDC fólie a Al krycej fólie s nánosom adhezívneho materiálu.The tablets may be formulated into generally applicable pharmaceutical containers, preferably into a blister pack of a combination of a thermoformable PVC / PVDC film and an Al coating film coated with an adhesive material.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Predmet vynálezu je objasnený v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.The subject matter of the invention is illustrated in the examples without being limited thereto.

Príklad 1Example 1

a) Zloženie tabletya) Tablet composition

Alfuzosin hydrochlorid 3,57 %Alfuzosine hydrochloride 3.57%

Glycerylester kyseliny behenovej 37,47 %Behenic acid glyceryl ester 37.47%

Manitol 2,14%Mannitol 2,14%

Laktóza bezvodá 5,03%Lactose anhydrous 5,03%

Fosforečnan vápenatý dihydrát 51,42 %Calcium phosphate dihydrate 51,42%

Kopolyntér vinylpyrolidon-vinylacetát 0,26 %Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolyner 0.26%

Stearylfumarát sodný 0,11%Sodium stearyl fumarate 0.11%

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá manitol a bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %- ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2%.A suitable type of pharmaceutical granulator is charged with behenic acid glyceryl ester, calcium phosphate dihydrate and alfuzosin hydrochloride. The mixture is stirred for a period of time, to which mannitol and anhydrous lactose are added, and the mixture is further stirred for the period of time. This mixture is gradually moistened with a 0.02% aqueous solution of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer while the granulator is running and stirred until an agglomerate is formed. This is transferred to the vessel of the high-pressure drying apparatus and dried to a final humidity of 0.15% to 0.2% at an inlet air temperature of 50 ° C.

Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez sito s dĺžkou strany oka 0,8 mm a homogenizuje sa v zariadení pre suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je sodná soľ stearylfumarátu.The dried agglomerate is subjected to a particle size adjustment through a sieve with a mesh side length of 0.8 mm and homogenized in a dry homogenization apparatus with a glidant which is sodium stearyl fumarate.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomu.Thereby, the mixture is ready for the compression molding process on a rotary tabletting press with the desired alfuzosin hydrochloride content and fracture resistance.

c) Výsledky disolučného testu ( USP Paddle Method 500 ml 0,01 M HC1, 100 rpm.)c) Dissolution Test Results (USP Paddle Method 500 mL 0.01 M HCl, 100 rpm.)

1 hod 1 hour 2 hod 2 hrs 3 hod 3 hrs 4 hod 4 hours 6 hod 6 hours 8 hod 8 hours 10 hod 10 hrs 12 hod 12 hours 20 hod 20 hrs 37,94% 37.94% 50,91% 50.91% 59,86% 59.86% 66,95% 66.95% 78,36% 78.36% 87,6% 87,6% 94,20% 94.20% 98,08% 98.08% 101,33% 101.33%

Príklad 2Example 2

a) Zloženie tabletya) Tablet composition

Alfuzosin hydochlorid Alfuzosin hydrochloride 3,57 3.57 % % Glycerylester kyseliny behenovej Behenic acid glyceryl ester 40,00 40.00 % % Glukóza bezvodá Glucose anhydrous 5,05 5.05 % % Fosforečnan vápenatý dihydrát Calcium phosphate dihydrate 51,00 51.00 % % Kopolymér vinylpyrolidon- vinylacetát Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 0,27 0.27 % % Stearylfumarát sodný' Sodium stearyl fumarate ' 0,11 0.11 % %

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá glukóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,025 %-ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonuvinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50 °C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2 %.A suitable type of pharmaceutical granulator is charged with behenic acid glyceryl ester, calcium phosphate dihydrate and alfuzosin hydrochloride. The mixture is stirred for an additional period of time and anhydrous glucose is added thereto and the mixture is further stirred for an additional period of time. This mixture is gradually moistened with a 0.025% aqueous solution of vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer while the granulator is running and stirred until an agglomerate is formed. This is transferred to the vessel of the high-pressure drying apparatus and dried to a final humidity of 0.15% to 0.2% at an inlet air temperature of 50 ° C.

Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez sito s dĺžkou strany oka 0,63mm a homogenizuje sa v zariadení pre suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je sodná soľ stearylfumarátu.The dried agglomerate is subjected to a particle size adjustment through a sieve with a mesh side length of 0.63mm and homogenized in a dry homogenization apparatus with a glidant which is sodium stearyl fumarate.

1 hod 1 hour 2 hod 2 hrs 3 hod 3 hrs 4 hod 4 hours 6 hod 6 hours 8hod 8 hours 10 hod 10 hrs 12 hod 12 hours 16 hod 16 hrs 20 hod 20 hrs 29,68% 29.68% 41,31% 41.31% I 49,88% I 49,88% 56,79% 56.79% 67,41% 67.41% 75,73% 75.73% 82,61% 82.61% 88,40% 88.40% 96,13% 96.13% 99,38 % 99.38%

Príklad 3Example 3

a) Zloženie tabletya) Tablet composition

Alfuzosin hydrochlorid 3,57 %Alfuzosine hydrochloride 3.57%

Glycerylester kyseliny behenovej 28,19 %Glyceryl ester of behenic acid 28,19%

Laktóza bezvodá 16,42 %Lactose anhydrous 16,42%

Fosforečnan vápenatý dihydrát 51,26%Calcium phosphate dihydrate 51,26%

Kopolymér vinylpyrolidon- vinylacetát 0,27 %Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 0.27%

Stearylfumarát sodný 0,11% b ) Spôsob prípravySodium stearyl fumarate 0.11% b) Preparation method

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %- ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2%.A suitable type of pharmaceutical granulator is charged with behenic acid glyceryl ester, calcium phosphate dihydrate and alfuzosin hydrochloride. The mixture is stirred for an additional period of time and anhydrous lactose is added thereto and the mixture is further stirred for an additional period of time. This mixture is gradually moistened with a 0.02% aqueous solution of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer while the granulator is running and stirred until an agglomerate is formed. This is transferred to the vessel of the high-pressure drying apparatus and dried to a final humidity of 0.15% to 0.2% at an inlet air temperature of 50 ° C.

Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez sito s dĺžkou strany oka 0,8mm a homogenizuje sa v zariadení pre suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je sodná soľ stearylfumarátu.The dried agglomerate is subjected to a particle size adjustment through a sieve with a mesh side length of 0.8 mm and homogenized in a dry homogenization apparatus with a glidant which is sodium stearyl fumarate.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom jalfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomu.Thereby, the mixture is ready for the compression process on a rotary tabletting press with the desired content of jalfuzosin hydrochloride and fracture resistance.

c) Výsledky disolučného testu ( USP Paddle Method 500 ml FLO 100 rpm.)c) Dissolution Test Results (USP Paddle Method 500 ml FLO 100 rpm.)

1 hod 1 hour 2 hod 2 hrs 3 hod 3 hrs 4 hod 4 hours 6 hod 6 hours 7hod 7 hours 8 hod 8 hours 9 hod 9 hours 10 hod 10 hrs 11 hod 11 h 12 hod 12 h 24,26% 24.26% 3 S,04% 3 S, 05% 48,05% 48.05% 55,39% 55.39% 67,08% 67.08% 71,51% 71.51% 75,46% 75.46% 78,88% 78.88% 82,04% 82.04% 84,66 % 84.66% 87,16 87.16

Príklad 4Example 4

a) Zloženie tabletya) Tablet composition

Alfuzosin hydochlorid Alfuzosin hydrochloride 3,57 3.57 % % Glycerylester kyseliny behenovej Behenic acid glyceryl ester 30,33 30.33 % % Laktóza bezvodá Lactose anhydrous 14,29 14,29 % % Fosforečnan vápenatý dihydrát Calcium phosphate dihydrate 51,43 51.43 % % Kopolymér vinylpyrolidon- vinylacetát Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 0,26 0.26 % % Stearylfumarát sodný Sodium stearyl fumarate 0,12 0.12 % %

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %-ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2 %.A suitable type of pharmaceutical granulator is charged with behenic acid glyceryl ester, calcium phosphate dihydrate and alfuzosin hydrochloride. The mixture is stirred for an additional period of time and anhydrous lactose is added thereto and the mixture is further stirred for an additional period of time. This mixture is gradually wetted with a 0.02% aqueous solution of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer while the granulator is running and stirred until an agglomerate is formed. This is transferred to the vessel of the high-pressure drying apparatus and dried to a final humidity of 0.15% to 0.2% at an inlet air temperature of 50 ° C.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomuThis makes the mixture ready for the compression process on a rotary tabletting press with the required alfuzosin hydrochloride content and fracture resistance

c) Výsledky disolučného testu (USP Paddle Method 500 ml pH 6,5 100 rpm.)c) Dissolution Test Results (USP Paddle Method 500 ml pH 6.5 100 rpm.)

1 hod 1 hour 2 hod 3 hod 2 hours 3 hours 4 hod 4 hours 5 hod 5 hours 6hod 6 hours 7 hod 7 hours 8 hod í 9 hod 8 hrs 9 hrs 10 hod 10 hrs 33,57% 33.57% 51,27% 63,00% 51,27% 63,00% 71,95% 71.95% 79,03% 79.03% 84,76% 84.76% 89,65% 89.65% 93,17% 95,91% 93.17% 95.91% 97,91 % 97.91%

Príklad 5Example 5

a) Zloženie tabletya) Tablet composition

Alfuzosin hydochlorid 3,57 %Alfuzosin Hydrochloride 3.57%

Glycerylester kyseliny behenovej 28,19 %Glyceryl ester of behenic acid 28,19%

Laktóza bezvodá 16,42%Lactose anhydrous 16,42%

Stearylfumarát sodný 0,11%Sodium stearyl fumarate 0.11%

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %- ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša sa, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2%.A suitable type of pharmaceutical granulator is charged with behenic acid glyceryl ester, calcium phosphate dihydrate and alfuzosin hydrochloride. The mixture is stirred for an additional period of time and anhydrous lactose is added thereto and the mixture is further stirred for an additional period of time. This mixture is gradually wetted with a 0.02% aqueous solution of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer while the granulator is running and stirred until an agglomerate is formed. This is transferred to the vessel of the high-pressure drying apparatus and dried to a final humidity of 0.15% to 0.2% at an inlet air temperature of 50 ° C.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomu, ktoré sa ďalej obalia na vhodnom obaľovacom zariadení, napr.DRIAM vodnou, rýchlo rozpustnou zmesnou disperziou hydroxypropylmetylcelulózy, oxidu titaničitého, laktózy monohydátu, makrogolu 3000 a triacetinu , čo je komerčne dostupný produkt OPADRY výrobcu Colorcon Lim.Thus, the mixture is ready for the compression process on a rotary tabletting machine for moldings having the desired alfuzosin hydrochloride content and resistance to fracture, which is further coated on a suitable coating machine, e.g., DIAM aqueous, rapidly dissolving dispersion of hydroxypropylmethylcellulose, titanium dioxide, lactose monohydate 3000 and triacetin, which is a commercially available OPADRY product of Colorcon Lim.

c) Výsledky disolučného testu ( USP Paddle Method 500 ml H₂O lOOrpm.)c) Dissolution Test Results (USP Paddle Method 500 mL H ₂ O 100rpm.)

1 hod 1 hour 2 hod 2 hrs 3 hod 3 hrs 4 hod 4 hours 6 hod 6 hours 7hod 7 hours 8 hod 8 hours 9 hod 9 hours 10 hod 10 hrs 11 hod 11 h 12 hod 12 hours 24,78% 24.78% 37,88% 37.88% 48,12% 48.12% 55,48% 55.48% 67,19% 67.19% 70,26% 70.26% 75,93% 75.93% 77,55% 77.55% 82,16% 82.16% 85,04% 85.04% 88,20 88.20

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe liečivých prípravkov obsahujúcich postupne sa uvoľňujúcu liečivú látku alfuzosin hydochlorid.The invention is useful in the pharmaceutical industry in the manufacture of medicaments containing the sustained-release drug substance alfuzosin hydrochloride.

Claims

1. A sustained release medicinal product of alfuzosin hydrochloride, characterized in that it contains, in addition to the active ingredient, at least one of the excipients in the pharmaceutical form, or a mixture thereof and a combination thereof which are responsible for sustained release, the excipients being pharmaceutically useful hydrophobic excipients responsible for sustained release, water-insoluble neutral fillers and pharmaceutically usable water-soluble and / or soluble hydrophilic porosity regulators.

The formulation according to claim 1, wherein the pharmaceutically useful hydrophobic excipient is micronized behenic acid glyceryl ester having a particle size of from 1 μηι to 100 μηι with a distribution of 90% of the particles with a size of 1.5 μηι to 60 μηι.

The formulation according to claim 2, characterized in that the content of glyceryl ester of behenic acid is from 20% to 45% by weight in the tablet.

The formulation according to claims 1, 2 and 3, wherein the pharmaceutically usable water-insoluble neutral filler is a calcium salt of phosphoric acid and ^z or sulfuric acid in an amount of from 20% to 78% by weight.

The formulation according to claim 4, wherein the water-insoluble neutral filler is calcium phosphate dihydrate or calcium sulfate dihydrate.

Composition according to claims 1, 2, 3 and 4, characterized in that the partially soluble and ^z or soluble porosity regulator is from the group of carbohydrates.

The composition according to claim 6, wherein the amount of the water-soluble and ^z -soluble porosity regulator in the tablet is from 3% to 45% by weight.

Composition according to claims 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7, characterized in that the partially water soluble and / or soluble tablet porosity regulator is sorbitol or mannitol, or sucrose, or fructose, or mannose, or lactose. , or D-glucitol, or Dgalactose, or maltose or mixtures thereof in any ratio.

Composition according to claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8, characterized in that the binder of the agglomerate formation by granulation is a vinylpyrrolidone-vinyl acetate 6: 4 copolymer with a relative molecular weight of from 45,000 to 70,000 in aqueous solution. solution at a concentration of 0.01% to 0.04%.

The composition of claim 9, wherein the amount of binder to form the agglomerate by granulation is from 0.01% to 1% by weight.

Composition according to claims 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 and 10, characterized in that it contains a pharmaceutical excipient with significant lubricating properties from the group of the alkali salts of fumaric acid ester with stearyl alcohol in an amount of from 0.003 % to 0.33% by weight.

Composition according to claim 11, characterized in that the glidant is a micronized sodium salt of fumaric acid ester and stearyl alcohol, the particle size of which is from 0.05 gm to 20 gm.

13. A process for the preparation of a medicament for the sustained release of alfuzosin hydrochloride from a tablet formulation comprising mixing the active ingredient in admixture with micronized behenic acid glyceryl ester, calcium phosphate dihydrate and a porosity regulator of the carbohydrate family, which is lactose anhydrous. with stirring, moisten with an aqueous solution of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer to the requisite degree of clarification, the granulated granulate is dried at 48 ° C to 54 ° C until a final residual moisture of from 0.1% to 3% is achieved by chamber, vacuum, preferably vapor, or microwave and the thus dried granulate is subjected to a particle size adjustment through a sieve with a mesh side size of 0.5 mm to 1.0 mm when admixed with micronized sodium stearyl alcohol and fumaric acid ester to prepare the blend for the compression process. tablets containing the necessary active substance content alfuzosin hydrochloride, the fracture resistance of which is from 28 N to 35 N, which may be coated or film-coated with a layer which does not affect the dissolution process.