SA02230254B1 - كبسولات للاستنشاق - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بكبسولات معدة للاستنشاق capsules for inhalation (إنهاليتات inhalettes) تحضر من مواد خاصة بالكبسولة capsules materials بها محتوى رطوبة moisture content منخفض، تحتوي على مادة التيوتروبيوم الفعالة active substance tiotropium في صورة مستحضرات مسحوقة powder preparations وتميز بدرجة عالية من الثبات

Description

Y

‏كبسولات للاستنشاق‎ = ‏الي‎ ‏خلفية الاختراع‎ capsules for inhalation ‏يتعلق الاختراع الراهمن بكبسولات معذة للاستتشاق‎ ‏بها‎ capsules materials ‏تحضتّر من مواد خاصة بالكبسولة‎ (inhalettes ‏(إنهاليتات‎ ‎Al” Lgl ‏منخفض» تحتوي على مادة التيوترويبيوم‎ moisture content ‏محتوى رطوبة‎ ‏وتتميز‎ powder preparations ‏في صورة مستحضر ات مسحوقة‎ active substance tiotropium ° stability ‏بدرجة عالية من الثبات‎ ‏من طلب براءة الاختراع‎ tiotropium bromide ‏يتُعرف بروميد التيوتروبيوم‎ ‏التالية:‎ chemical structure ‏ويكون له البتية الكيميائية‎ EVA 7١6 ag ‏الأوروبي رقم‎

H.C +, CH,

N

0 8 0

HO 0 == er

N\.§ S./ anticholinergic ‏مضاداً لإفراز الكولين‎ tiotropium bromide ‏ويعتبر بروميد التيوتروبيوم‎ Ve ‏بحيث يمكن‎ long-lasting effect ‏عالية بفعالية تدوم طويلا‎ dau YL aa

COPD ‏خاصة‎ ba ‘respiratory complaints ‏إستخدامه لمعالجة الأمراض التنفسية‎ -asthma ‏والربى‎ (chronic obstructive pulmonary disease ‏(مرض الانسداد الرثوي المزمن‎ -free ammonium cation ‏كاتيون الأمونيوم الطلق‎ "tiotropium ‏ويقصد بالمصطلح 'تيوتروبيوم‎

Vi.

r ‏وعند معالجة الأمراض المذكورة أعلاه؛ يكون من المفيد إعطاء المادة الفقكالة‎ ‏وبالإضافة إلى إعطاء المركبات الفعالة‎ -inhalation ‏الاستتشاق‎ Gob ‏عن‎ active substance ‏عن طريق الاستتنشاق في صورة‎ broncholytically active compounds ‏بشكل حال للشعب‎ ‏قد تشعطى كذلك هذه‎ ‘metered aerosols and solutions ‏حلالات هوائية ومحاليل معايرة‎ ‏تحتوي على‎ inhalable powders ‏في صورة مساحيق قابلة للاستنشاق‎ medicaments ‏العلاجات‎ ° ‏مادة فعّالة.‎ ‏عالية بصفة خاصة. لا بلزم الا‎ efficacy ‏لها فعالية‎ Al ag ‏وبالنسبة لمواد‎ ‏لتحقيق التأشير العلتجبسي‎ single dose ‏لكل جرعة مفردة‎ AIL Lg ‏مقادير قليلة من المادة‎ ‏باستخدام‎ A aa ‏المادة‎ diluted ‏المرغوب. وفي مثل يذه الحالات؛ ينبغي تخفيف‎

A a ‏ملائمة لتحضير المسحوق القابل للاستتشاق . وبالنسبة لمواد‎ excipients ‏سواغات‎ Ve ‏تتميز بفعالية عالية بصفة خاصة؛ يكون من المهم بصفة خاصة؛ لضمان بقاء المحتوى‎ ‏تحضير التركيب الصيدلي‎ ‘reproducibly constant ‏المعطلسى ثابتاً بشكل متكرر‎ dan’, ‏في صورة تتميز بدرجة عالية من الثبات. وإذا لم‎ pharmaceutical composition ‏على هذه الدرجة العالية من الثبات؛ فإنه يكون من غير الممكن ضمان إعطاء جرعة‎

AL al ‏من المادة‎ uniform dosage ‏منتظمة‎ Vo ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏يتمثل هدف الاختراع في تحضير كبسولة معذدة للاستتنشاق تحتوي على مسحوق‎ ‏يحتوي على تيوتروبيوم 000 بحيث تكفل درجة ثبات‎ inhalable powder ‏قابل للاستنشاق‎

AIL dl ‏كافية للمادة‎ ‏ويتمثل هدف آخر للاختراع في تحضير كبسولة معذة للاستنشاق تكفل بفضل ثباتها‎ 7 ‏(من حيث مقدار المادة‎ high metering accuracy ‏بدقة معايرة عالية‎ AJL 24) ‏إطلاق المادة‎ ‏داخل كل كبسولة من قبل‎ powder mixture packed Lad ‏وخليط المسحوق‎ 7 Lg ‏التي تطلقها كل كبسولة في عملية الاستتشاق‎ AL al ‏وكذلك كمية إلمادة‎ ial (lungs ‏وتصرفها إلى الرئتين‎ va.

¢ ويصف الاختراع الراهن كذلك تحضير كبسولة معذدة للاستتنشاق تسمح بإعطاء إلمادة الفكالة عند تفريغ الكبسولة بشكل كامل. ‎Jia‏ هدف آخر للاختراع في تحضير كبسولات معذدة للاستتشاق لها خواص ثقب ‎qualities‏ 017 مفيدة بالإضافة إلى درجة ثبات مفيدة وهشاشة ‎brittleness‏ منخفضة م ولذلك يمكن أن تستخدم بدون أية مشاكل في أجهزة الاستنشاق المصممة لاعطاء الإنهاليتات ‎-inhalettes‏ ‏الوصف التفصيلى للاختراع وبشكل مثير للدهشة؛ وجد في الوقت الحاضر أنه يمكن حل المشاكل المذكورة أعلاه باستخدام كبسولات معذة للاستنشاق (إنهاليتات ‎Ga (inhalettes‏ للاختراع الموصوف فيما يلي ‎vs‏ من هذا البيان. وتكون الكبسولات المعذدّة للاستتشاق (الإنهاليتات ‎Ga, (inhalettes‏ للاختراع عبارة عن كبسولات تحتوي على تيوتروبيوم ‎aay ctiotropium‏ المسحوق القابل للاستنشاق؛ مخلوطاً مع سواغ مقبول فسيولوجياً؛ تتميز بأنه يكون للمادة الخاصة بالكبسولة محتوى رطوبة ‎moisture content‏ منخفض ‎٠‏ ‎ve‏ وعرف المفهوم محتوى رطوبة منخفض ضص نطاق الاختراع الراهن بكونه مكافئا لمستوى رطوبة ‎ACI Mu TEWS‏ ويقصد بمصطلح "مستوى رطوبة ‎Gos‏ ز_ 78008 ضمن نطاق الاختراع الراهمن مستوى لرطوبة الذي يمكن تحديده باسستخدام جهاز ‎TR Cl‏ ‎moisture measuring apparatus‏ من النوع 2200 ‎iad MW‏ من قبل شركة ‎STEWS‏ ‏.+ وتكون طريقة القياس المستخدمة عبارة عن طريقة غير مباشرة. وتشقاس الفعاليات الناشئة من المحتوى المائي ‎water content‏ (امتصاص بالموجات الصغرية ‎microwave absorption‏ بواسطة الماء الموجود في المنتج) ويششار إليها بكونها قيمة موجات صغرية ‎microwave value‏ ولتحديد المحتوى الماثي كنسبة مئوية بالوزن ‎«percent by weight‏ ينبغي معايرة ‎calibrated‏ الجهاز باستخدام عينات معايرة ‎calibration samples‏ ويستخدم الجهاز ‎Ya.‏

منحنى المعايرة ‎calibration curve‏ الناتج في قياسات لاحقة لإجراء الحسابات. ويحدد مستوى الرطوبة بالنسبة المئوية ويخزن في الذاكرة ‎memory‏ ‏وقد يستخدم مجفف بالهالوجين ‎halogen drier‏ على سبيل المثال؛ لمعايرة جهاز ‎TEWS‏ ‏ضمن نطاق الاختراع الراهن. وبسبب أنه ‎te,‏ جهاز ‎TEWS‏ باستخدام مجفف بالهالوجين م ‎halogen‏ ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ يعتبر مفهوم مستوى الرطوبة ‎Las,‏ لجهاز ‎TEWS‏ ‎ta,‏ لمنبوم محتوى الرطوبة وفقا للمجفف بالهالوجين ‎rir‏ :101090 فعلى سبيل ‎Il‏ ‏ضمن نطاق ‎gl AY‏ الراهن؛ يكافئ مستوى رطوبة ‎la,‏ لجهاز ‎TEWS‏ يبلغ 516 محتوى رطوبة ‎Ty‏ لمجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يبلغ ‎51١‏ وبينما يقدم جهاز ‎TEWS‏ طريقة نسبية لقياس المحتوى المائي؛ بفضل نمط تشغيله؛ يقدم المجفف بالهالوجين ‎halogen‏ قيماً مطلقة ‎absolute values ١‏ لمحتوى الرطوبة في الكبسولة. ويحدد المحتوى ‎hall‏ عن طريق الخسارة الوزنية في المجفف بالهالوجين ‎halogen drier‏ وتسخن الكبسولات؛ ومن ثم يرتشح الماء ‎water escapes‏ وتجفف الكبسولات إلى أن 2 ‎han‏ على وزن ‎constant weight Cul‏ ومن ثم تستخرج النتائج. ويمتل الفرق في الكتلة بين الوزن الابتدائي ‎starting weight‏ والوزن النهائي ‎final weight‏ (بوحدة ‎(grams al yall‏ المحتوى المائي في الكبسولات ويمكن تحويله إلى ا نسبة مئوية بالوزن. وعند قياس المحتوى المائي؛ يقارن جهاز ‎TEWS‏ فقط منحنيات القياس للكبسولات الحالية مع منحنيات معايرة داخلية ‎-internal calibration curves‏ وتسجل منحنيات المعايرة هذه باستخدام كبسولات بها محتوى مائي محدد تم تحديد محتواها ‎all‏ المطلق مسبقاً باستخدام طريقة المجفف بالهالوجين ‎.halogen drier‏ وبهذه الطريقة؛ تقام العلاقة مع تسب المحتوى المائي المطلقة ‎Ga,‏ للطريقة النسبية لجهاز 6 بمساعدة طريقة المجفف ‎Y.‏ بالهالوجين ‎-halogen drier‏ وللكبسولات المفضلة المعدة للاستنشاق ‎Gy‏ للاختراع محتوى رطوبةوفقال أو مجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يبلغ أقل من ‎gy‏ وبشكل مفضل بصفة خاصة أقل من أو يساوي ‎.5٠١‏ ‏ويقصد بالمصطلح "مادة خاصة بالكبسولة ‎"capsules material‏ ضمن نطاق الاختراع ‎cal Yo‏ المادة التي يتنصنع منها غلاف ‎shell‏ الكبسولة المعدة للاستنشاق. وتختار المادة ‎va.‏

ِ الخاصة بالكبسولة ‎a‏ للاختراع من بين جيلاتين ‎sll Less cgelatine‏ ‎«cellulose derivatives‏ نشا ‎cstarch‏ مشتقات نشوية ‎¢starch derivatives‏ كيتوسان ‎chitosan‏ ومواد بلاستيكية اصطناعية ‎-synthetic plastics‏ وإذا استخدم جيلاتين ‎gelatine‏ بصفته مادة خاصة بالكبسولة؛ قد يستخدم في خليط ‎admixture °‏ مع مواد إضافة ‎additives‏ أخرى تختار من بين غليكول متعدد إثيلين ‎«(PEG) polyethylene glycol‏ ويفضل 3350 ‎(PEG‏ غليسرول ‎¢sorbito] (J si js «glycerol‏ بروبيلين غليكول ‎‘polypropylene glycol‏ بوليمرات إسهامية ‎block copolymers 48's a4‏ من متعدد أكسيد الإثيلين ‎polyethylene oxide‏ ومتعدد أكسيد البروبيلين ‎polypropylene oxide‏ ‎(PEO-PPO)‏ ومتعددات ‎polyalcohols (J gag‏ ومتعددات إيثر ‎polyethers‏ أخرى. وضمن نطاق ‎٠١‏ الاختراع الراهن؛ يفضل بصفة خاصة استخدام الجيلاتين ‎gelatine‏ في خليط مع ‎PEG‏ ويفضل ‎PEG 3350‏ وتحتوي بشكل مفضل كبسولة جيلاتينية ‎Gg gelatine capslues‏ للاختراع على ‎PEG‏ بمقدار يبلغ ‎51٠١-١‏ )8 بالوزن)؛ ويفضل +-/5. وتحتوي كبسولات جيلاتينية مفضلة بصفة خاصة على ‎PEG‏ بمقدار يبلغ ؛-57؛ ويعتبر محتوى ‎PEG‏ يبلغ حوالي 55 الأكثر تفضيلا وفقاً للاختراع. ‎Vo‏ وفي حالة استخدام مواد خاصة بالكبسولة تحتوي على جيلاتين ‎‘gelatine‏ فإنه يفشضل أن يكون للكبسولات ‎Gy‏ للاختراع محتوى رطوبة ‎Gy‏ ل ‎TEWS‏ أو مجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يبلغ أقل من 51؛ وبشكلٍ مفضل بصفة خاصة أقل من أو يساوي ‎.5٠١‏ ‏وإذا استخدمت مشتقات سليلوزية ‎cellulose derivatives‏ بصفتها مادة ‎alk‏ ‏بالكبسولة؛ فإنه يكون من المفضل استخدام هيدروكسي بروبيل مثيل سليلوز ‎<hydroxypropylmethylcellulose "‏ هيدروكسي بروبيل سليلوز ‎<hydroxypropylcellulose‏ ميل سليلوز ‎methylcellulose‏ هيدروكسي مثيل سليلوز ‎hydroxymethylcellulose‏ وهيدروكسي إثيل سليلوز ‎-hydroxyethylcellulose‏ وفي هذه الحالة؛ يستخدم هيدروكسي بروبيل ميل سليلوز ‎«(HPMC) hydroxypropylmethylcellulose‏ ويفضل بصفة خاصة 2910 ‎HPMC‏ بصفته مادة خاصة بالكبسولة. وعندما تستخدم مشتقات سليلوزية ‎cellulose derivatives‏ بصفتها مواد ++ خاصة بالكبسولة؛ فإنه يفضل أن تكون نسبة محتوى الرطوبة ‎Ga,‏ ل ‎TEWS‏ أو المجفف ‎va.‏

بالهالوجين ‎Jif halogen‏ من ‎3A‏ ويفضل بصفة خاصة أن تبلغ أقل من 80 والأكثر ‎Sais‏ أن تجفف الكبسولات المعدة للاستنشاق التي تتكون من مشتقات سليلوزية ‎cellulose derivatives‏ إلى محتوى رطوبة ‎TEWS J) Ga,‏ أو مجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يبلغ أقل من ؛ 5؛ ويفضل بصفة خاصة أن يبلغ أقل من 57؛ قبل تعبئتها بالمسحوق القابل ‎Glassy °‏ الذي يحتوي على تيوتروبيوم ‎-tiotropium‏ ‏وإذا استخدمت مواد بلاستيكية اصطناعية بصفتها مادةة خاصة بالكبسولة؛ فإنه يفضل اختيار هذه المواد ‎Gy‏ للاختراع من بين متعدد إثيلين 01/16 متعدد كربونات ‎‘polycarbonate‏ متعدد إستر ‎‘polyester‏ متعدد بروبيلين ‎polypropylene‏ وترفثالات متعدد الإثيلين ‎-polyethylene terephthalate‏ وتشتمل مواد بلاستيكية اصطناعية مفضلة بصفة خاصة ‎Ve‏ للكبسولات المعدة للاستنشاق ‎Gy‏ للاختراع على متعدد إثيلين ‎‘polyethylene‏ متعدد كربونات ‎polycarbonate‏ أو ترفثالات متعدد الإثيلين ‎‘polyethylene terephthalate‏ وإذا استخدم متعدد الإثيلين ‎polyethylene‏ بصفته ‎Taal‏ من المواد الخاصة بالكبسولة المفضلة بصفة خاصة وفقاً للاختراع؛ فإنه يستخدم بشكل مفضل متعدد إثيلين ‎polyethylene‏ له كثافة تتراوح بيسن ‎gq.‏ و١٠٠٠‏ كغمام" ‎Kgm®‏ ويفضل من 80-4540 كغم/م'؛ ويفضل بصفة خاصسة ‎"٠ Vo‏ كع م/م (متعدد إثيلين ذو كثافة ‎(high-density polyethylene alle‏ . وعندما تستخدم مواد بلاستيكية اصطناعية بصفتها مواد خاصة بالكبسولة؛ فإنه بشكل اختياري تبلغ نسبة محتدى الرطوبة وفقاً لل ‎TEWS‏ أو ‎Cain dl)‏ بالهالوجيسن 0 أقل من "9 وبشكل اختياري أقل من ‎5١‏ ‏وبعد أن يتم تحضير الكبسولات الفارغة باتباع أحد التجسيدات المذكورة أعلاه؛ .+ تعبا الكبسولات المعدّة للاستنشاق وفقآً للاختراع بمسحوق قابل للاستتنشاق يحتوي على تيوتروبيوم 005001000 وقد تجرى هذه الخطوة باستخدام طرق معروفة من التقنية. وقد ‎Jan’‏ كذلك الكبسولات المعذة للاستنشاق الفارغة والمعدة للتعبثة ‎filling‏ باستخدام طرق معروفة من التثنية السابقة. فعلى سبيل المثال؛ تتضمن طرق الإنتاج الممكنسة ‎OR‏ ‏التغطيس ‎«dipping‏ طريقة ضغط السفع ‎pressure‏ + )؛ القولبة بالحقن ‎‘injection moulding‏ ‎Yo‏ البشق ‎extrusion‏ والسحب العميق ‎‘deep drawing‏ وتتعرف جميعها في التقنية. ‎Va.‏

A

‏وعند إنتاج الكبسولات المعدة للاستتشاق وفقاً للاختراع؛ فمن الضروري أن‎ ‏الكبسولات الفارغة؛ إذا لم يكن للمادة الخاصة بالكبسولة محتوى رطوبة‎ Tg ty ‏أو إنتاجها قبل تعبئتها بالمسحوق‎ storage ‏منخفض بشكل ملاثم نتيجة لتخزينها‎ ‏إلى أن يتم‎ drying ‏ويجرى هذا التجفيف‎ AL dll ‏القابل للاستنشاق الذي يحتوي على المادة‎ ‏الوصول إلى نسبة رطوبة تتوافق مع نسبة محددة لا تزيد عن 515 من محتوى رطوبة محدد‎ - + ‏للاختراع.‎ Ga halogen ‏عن طريق 65 أو المجفف بالهالوجين‎ ‏وضمن نطاق الاختراع الراهن؛ يعتبر المصطلح كبسولة معدذة للاستتشاق‎ . 01166 ‏مرادفاً لكلمة "إنهاليت‎ "capsule for inhalation ‏ومن جانب آخره يتعلق الاختراع الراهن باستخدام كبسولات» تتميز بمحتوى رطوبة‎ ‏يقل عن 595 وقد تتكون من المواد‎ halogen ‏أو مجفف بالهالوجين‎ TEws ‏وفقاً ل‎ ٠١ ‏(كبسولات معذة‎ inhalettes ‏لتحضير إنهاليتات‎ Ne ‏الخاصة بالكبسولة المذكورة‎ ‏للاستنشاق يشتمل على تيوتروبيوم 005001077 وضمن‎ Js ‏للاستنشاق) تحتوي على مسحوق‎ ‏إلى الكبسولات المعدّة للاستتشاق‎ "capsules ‏نطاق الاختراع الراهن؛ يشير المصطلح "كبسولة‎ ‏الفارغة؛ أي الكبسولات التي لم تحتو بعد على أي مسحوق قابل للاستنشاق.‎ ‏تحتوي على مسحوق قابل‎ Bland ‏ووفقاً للاختراع؛ تفضل كبسولات معذة‎ Ve ‏إلى 87 وتفضل بصفة‎ 200٠ ‏للاستنشاق به محتوى تيوتروبيوم 008001000 يتراوج من‎ ‏للاستتشاق به محتوى‎ JG ‏خاصة كبسولات معذة للاستنشاق تحتوي على مسحوق‎

FTE ‏إلى‎ A ‏؛ وبشكل مفضل‎ A ‏يتراوح من 00014 إلى‎ tiotropium ‏تيوتروبيوم‎ ‏محتوى‎ Eh ‏إلى 8:5. وتكافئ النسب المنوية المصددة‎ ١١١ ‏ويفضل بصفة خاصة‎ ‏ضمن نطاق الاختراع الراهن النسبة المئوية بالوزن؛ اعتماداً على‎ tiotropium ‏التيوتروبيوم‎ y. ‏للمسحوق القابل للاستنشاق.‎ total quantity ‏الكمية الكلية‎ ‏كاتيسون الأمونيوم الطلق‎ "totropium ‏ويقصد بالمصطلح '"تيوتروبيوم‎ ‏عن‎ 5 le (anion ‏(الأنيون‎ counter-ion ‏وقد يكون الأيون المعاكس‎ .56© ammonium cation ¢‘methanesulphonate ‏كبريتونات‎ Oise iodide ‏يوديد‎ «bromide dug yi «chloride ‏كلوريد‎ ‏ويفضل‎ -methylsulphate ‏أو كبريتات المثيل‎ para-toluenesulphonate ‏بارا-تولوين كبريتونات‎ Yo

Va.

البروميد ‎bromide‏ من بين هذه الأنيونات ‎anion‏ ووفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بشكل مفضل بإنهاليتات ‎inhalettes‏ تحتوي على مساحيق قابلة للاستنشاق تتميز بمحتوى بروميد تيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ يتراوح من 7 ,» إلى ١5اة.‏ ووفقآً للاختراع؛ يكون من المفيد بصفة خاصة استخدام مساحيق ‎ALE‏ للاستنشاق 0 تحتوي على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ بنسبة تتراوح من 48 ‎٠.٠‏ إلى 17 ويفضل من 047 إلى 8 ويفضل بصفة خاصة من 0,14 إلى 40,54 وقد تحتوي المساحيق القابلة للاستنشاق الموجودة في الإنهاليتات ‎inhalettes‏ وفقاً للاختراع على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ الذي يفضل وجوده في صورة مركبات الهيدرات ‎hydrates‏ الخاصة بها . ويعتبر مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎٠١‏ البلوري ‎crystalline tiotropium bromide monohydrate‏ الأكثر تفضيلاً للاستخدام . ووفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بإنهاليتات ‎inhalettes‏ تحتوي على مساحيق معذّة للاستتنشاق تشتمل على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ البلوري بنسبة تتراوح من ‎٠.0017‏ إلى 5,؟. وتعتبر إنهاليتات ‎inhalettes‏ تحتوي على مساحيق ‎ALE‏ ‏للاستنشاق تشتمل على أحادي هيدرات بروميد تيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ ‎ve‏ بلوري بنسبة تتراوح من ‎١06‏ إلى ١5؛‏ وبشكل مفضل من ‎١.١‏ إلى ‎SA‏ والأكثر ‎Sad‏ من ‎٠,7‏ إلى 5 ذات أهمية خاصة ‎Wy‏ للاختراع. وضمن نطاق الاختراع الراهن؛ ينبغي بشكل مفضل أن تشفهم أية إشارة إلى المصطلح "أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ " على أنها إشارة إلى أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ البلوري + الخاص والذي يمكن الحصول عليه باستخدام طريقة التخليق الموصوفة بالتفصيل في الجزء المتعلق بالتجارب. وتحتوي المساحيق القابلة للاستنشاق ‎shad)‏ في الكبسولات المعذة للاستنشاق (الانهاليتات ‎(inhalettes‏ وفقاً للاختراع؛ بالإضافة إلى المادة الفكالة؛ على سواغ ‎excipient‏ ‏واحد على الأقل. وقد يتكون هذا السواغ من جزء سواغ ‎excipient fraction‏ يكون متجانساً من ‎Yo‏ حيث متوسط الحجم الجسيمي ‎average particle size‏ للسوا 2 ‎Av=Yo Ue}‏ ميكرومتر ‎({um)‏ ‎vq.‏

Ve ‏له متوسط حجم جسيمي‎ coarser excipient ‏أو يشير بشكل اختياري إلى خليط من سواغ غليظ‎ ‏متوسط حجم جسيمي يتراوح‎ 4] finer excipient ‏ميكرومتر وسواغ دقيق‎ 80-١١ ‏يتراوح من‎ ‏إلى 5 ميكرومتر. وإذا استخدمت مخاليط سواغ من أجزاء سواغ غليظة ودقيقة؛ تتراوح‎ ١ ‏من‎ ‎BY ‏إلى‎ ١ ‏بشكل مفضل نسبة السواغ الدقيق في كمية السواغ الكلية من‎ ‏وإذا كانت الكبسولات المعدّة للاستنشاق وفقآً للاختراع تتكون من خليط من أجزاء‎ 5 ‏سواغ غليظة ودقيقة؛ فمن الأكثر تفضيلاً أن تحتوي على سواغ غليظ له متوسط حجم‎ ‏ميكرومتر؛‎ Ve ‏إلى‎ ٠١ ‏ميكرومتر , والأكثر تفضيلاً من‎ 5٠0 ‏إلى‎ ١١7 ‏جسيمي يتراوح من‎ ‏من * إلى‎ Sas ‏ميكرومتر؛ والأكثر‎ A ‏وسواغ دقيق له متوسط حجم جسيمي من * إلى‎ ‏المستخدمة في هذا‎ ‘average particle size ‏ميكرومتر . وتشير عبارة "متوسط الحجم الجسيمي‎ ١ ‏المقاس باستخدام‎ volume distributions ‏من التوزيع الحجمي‎ 55 ٠ ‏البيان إلى القيمة التي تقابل‎ - ‏وتستخدم‎ dry dispersion ‏وفقاً لطريقة التشتت الجاف‎ Jager diffractometer ‏مقياس حيود بالليزر‎ ‏وفقاً للاختراع تحتوي‎ inhalettes ‏بشكل مفضل مساحيق قابلة للاستتشاق لتحضير الإنهاليتات‎

SI BNO ‏على نسبة من السواغ الدقيق في مقدار السواغ الكلي تتراوح من © إلسى‎ ‏النسب المئوية المعطاة ضمن نطاق الاختراع الراهن‎ Ls ‏وتكون‎ .5٠١ ‏تفضيلا من © إلى‎ ‏عبارة عن نسب مئوية بالوزن.‎ vs

Coil ‏خليطاً‎ Lal ‏وعند الإشارة إلى خليط ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ فهذا يعني‎ ‏من خلط مكونات محددة بشكل واضح مع بعضها البعض. ووفقاً لذلك؛ وعند ذكر خليط‎ lam ‏مكون‎ BIS ‏سواغ من سواغات غليظة ودقيقة؛ فهذا لا يشير إلا إلى المخاليط الناتجة من‎ ‏غليظ مع مكون سواغ دقيق.‎ ‏أو‎ chemically identical ‏ويمكن أن تتكون أجزاء السواغ من مواد متماتة كيميائياً‎ 2 ‏بينما تفضل المساحيق القابلة للاستتشاق حيث تتكون‎ chemically different ‏مختلفة كيميائياً‎ -chemical compound ‏أجزاء السواغ من نفس المركب الكيميائي‎ ‏وإذا استخدم خليط من أجزاء سواغ غليظة ودقيقة بصفته السواخغ؛ قد تتكون كذلك‎ ‏هذه الأجزاء من مواد متماثلة كيميائيا أو مختلفة كيميائياً؛ بينما تفضل المساحيق القابلة‎ ‏يم للاستشاق حيث يتكون جزء السواغ الغليظ وجزء السواغ الدقيق من نفس المركب الكيميائي:‎

Va.

١ ‏أمثلة سواغات مقبولة فسيولوجياً يمكن استخدامها لتحضير المساحيق‎ Jedi ‏وفقاً للاختراع؛ على سبيل المثالء‎ inhalettes ‏القابلة للاستنشاق المستخدمة في الإنهاليتات‎ «(arabinose ‏أو العرابينوز‎ glucose ‏(مثل الغلوكوز‎ monosaccharides ‏سكريدات أحادية‎ ‏السكروز 00706 المالتوز‎ dactose ‏(مثلء؛ اللاكتوز‎ disaccharides A ‏سكريدات‎ ‏دكستران‎ Ju) oligo-and polysaccharides ‏سكريدات قصيرة السلسلة أو متعددة‎ «(maltose c ‏مانيتول 02701101 زيليتول‎ «sorbitol ‏(مثل سوربيتول‎ polyalcohols ‏متعددات كحول‎ «(dextran ‏كربونات الكالسيوم‎ sodium chloride ‏(مثل كلوريد الصوديوم‎ salts ‏أملاح‎ (xylitol ‏أو مخاليط من هذه السواغات مع بعضها البعض. ويفضل استخدام‎ (calcium carbonate ‏أو‎ lactose ‏يفضل استخدام اللاكتوز‎ Cua emono- or disaccharides ‏سكريدات أحادية أو ثنائية‎ ‏في صورة مركبات‎ mand ‏وبصفة خاصة؛ إنما ليس على سبيل‎ «glucose ‏الغلوكوز‎ ٠١ lactose ‏الخاصة بها. ولتحقيق أغراض الاختراع؛ يعتبر اللاكتوز‎ hydrates ‏الهيدرات‎ ‏بينما يعتبر أحادي هيدرات للاكتوز‎ A ald ‏السواغ المفضل بصفة‎ ‏تفضيلاً بصفة خاصة.‎ SY lactose monohydrate ‏وقد تعطى؛ على سبيل المثال؛ الكبسولات المعدة للاستنشاق 5 للاختراع باستخدام‎ 34/784848 ‏كما هو موصوف في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم‎ SLi ‏أجهزة‎ - ‏وفقاً للاختراع‎ inhalettes ‏ويبتين جهاز استنشاق مفضل بصفة خاصسة لاستخدام الإنهاليتات‎ .١ ‏بمنظر ممدد في الشكل‎ ‏لاستنشاق‎ Sxl (Handihaler ler sla ‏ويتميز جهاز الاستنشاق هذا (من نوع‎

Cia ‏مسن كبسولات‎ powdered pharmaceutical compositions ‏تراكيب صيدلية مسحوقة‎ ‏سطح ا66ل0 5 يوجد فيه متافذ لدخول الهواء‎ 7 windows ‏يحتوي على نافذتين‎ ١ housing Ye ‏التي يزود عليها زر انضغاطي‎ 7 capsule champer ‏ويتصل بحجرة الكبسولة‎ air inlet ports ‏مقابل‎ moveable ‏وقابل للحركة‎ v sharpened pins (pala ‏مزود بمسمارين‎ 4 push buttom cover ‏السطح ¥ وغطاء‎ cdl ‏تتصل‎ ٠ mouthpiece ‏وقطعة فمية‎ (A spring ‏زنبرك‎ ‎Sh ‏ليمكنها من أن تتُفتح أو‎ ٠١ spingel ‏عن طريق عمود دوران‎ ١ va.

VY

Jes" 45.0 filter Te ‏وتغلق حجرة الكبسولة باستخدام‎ flipped open or shut

AY ‏مثبت بالقطعة الفمية‎ filter holder ‏بواسطة حامل مرشٌّْح‎ Ti al وقد تحتوي الكبسولات المعدّة للاستنشاق وفقآ للاختراع على مقادير تتراوح من ؟ إلى 00 ‎eile‏ وبشكل مفضل من ؛ إلى ‎pile Yo‏ من المسحوق القابل للاستتشاق لكل ‎٠‏ كبسولة معدّة للاستنشاق. ومن ثم تحتوي على تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ بمقدار يتراوح من ‎١"‏ إلى ‎Av‏ ميكروغرام. وإذا كانت كل كبسولة معدّة للاستنشاق تحتوي على المقدار المفضل بصفة خاصة الذي يتراوح من ؛ إلى + ملغم من المسحوق القابل للاستتشاق»؛ فإن كل منها تحتوي على تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ بمقدار يتراوح من 1,3 إلى ‎EA‏ ميكروغرام؛ ويفضل من ”,© إلى ‎TALE‏ ميكروغرام؛ ويفضل بصفة خاصة من 1,4 إلى ‎YE Ve‏ ميكروغرام. ويكافئ محتوى تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ يبلغ ‎٠8‏ ميكروغرام على سبيل المثال محتوى بروميد تيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ يبلغ حوالي ‎١,7‏ ؟ ميكروغرام. وبناءً على ذلك؛ يفضل أن تحتوي كبسولات ‎Eh ae‏ للاستتنشاق بها ؟ إلى ‎٠‏ ملغم من المسحوق القابل للاستنشاق ‎Gy‏ للاختراع على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ بمقدار يتراوح بين ‎١,4‏ و97,7 ميكروغرام. وعند استخدام محتوى - مفضل من المسحوق القابل للاستنشاق يتراوح من ؛ إلى 6 ملغم في كل كبسولة معذة ‎Gland‏ فإنه تحتوي كل كبسولة على مقدار من بروميد التيوتروبيوم ‎tioropium bromide‏ يقر اوح بين ‎١,4‏ و87,8 ميكرو غرام ويفض ل بين 4 و7,؛ ميكروغرام ويفضل بصفة خاصة بين ‎YAS VAY‏ ميكروغرام. ويكافئ محتوى بروميد تيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ يبلغ مقداره ‎١1,١7‏ ميكروغرام من ‎Y.‏ بروميد التيوتروبيوم ‎<tiotropium bromide‏ على سبيل المثال» محتوى يبلغ حوالي 8,؟؟ ميكروغرام من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎-tiotropium bromide monohydrate‏ وبناءً على ذلك؛ تحتوي بشكل مفضل الكبسولات ‎aad)‏ 33 للاستنشاق التي تشتمل على المسحوق القابل للاستنشاق بمقدار يتراوح من “ إلى ‎٠١‏ ملغم على أحادي هيدرات بروميد ا ‎tiotropium bromide monohydrate‏ بمقدار يتراوح من ‎١,9‏ إلى ‎٠٠١‏ ميكروغرام. - وباستخدام محتوى مفضل من مسحوق قابل للاستنشاق يتراوح من ؛ إلى + ملغم في كل va.

VY

‏كبسولة معدّة للاستنشاق؛ بتراوح محتوى أحادي هيدرات بروميد التيسوتروبيوم‎ ‏ميكروغرام؛ ويفضل من‎ ٠١ ‏في كل كبسولة من ؟ إلى‎ tiotropium bromide monohydrate ‏ميكروغرام.‎ ١ ‏؟ إلى 8؛ ميكروغرام؛ ويفضل بصفة خاصة من 8 إلى‎ ‏لهدف الاختراع الراهن‎ Gua ‏للاختراع؛‎ Gy ‏وتتميز الكبسولات المعدة للاستنشاق‎ ‏الجرعات المفردة. وتبلغ هذه الدقة حوالي‎ accuracy ‏دقة‎ Cua ‏م بدرجة عالية من التجانس من‎ .5 4 ‏ويفضل أقل من 37( ويفضل بصفة خاصة أقل من‎ «3A ‏أقل من‎ ‏ويمكن الحصول على المساحيق القابلة للاستنشاق المستخدمة بشكلٍ مفضل لتعبثة‎ ‏للاختراع باستخدام الطريقة الموصوفة أدناه.‎ GE, ‏الكبسولات المعدة للاستتشاق‎ ‏تتمثل الخطوة التالية في تحضير‎ estarting materials ‏وبعد أن يتم توزين المواد الأولية‎ ‏خليط السواغات في تلك الحالات حيث يكون السواغ المستخدم عبارة عن خليط من أجزاء‎ - ena ‏غليظة ودقيقة. وإذا كان السواغ المستخدم عبارة عن جزء متجانس من حيث متوسط‎ ‏ميكرومتر) ؛ يمكن أن تحذف الخطوة الأولى هذه.‎ 86-0 ia) ‏الجسيمي‎ ‏محتمل من خليط‎ (i ‏ومن ثم يضر المسحوق القابل للاستنشاق من السواغ؛‎ ‏للاختراع قبل‎ Gay ‏وتجفف الكبسولات المعدّة للاستنشاق‎ ANT ad) ‏والمادة‎ ٠» ‏السواغات‎ ‏إلى أن يتم‎ tiotropium ‏تعبئتها بالمسحوق القابل للاستنشاق الذي يحتوي على تيوتروبيوم‎ os

STEWS ‏الوصول إلى المستوى الأقصى المسموح به من محتوى الرطوبة المحدد عن طريق‎ ‏للاختراع. ومن ثم تنتج الكبسولات المعذة للاستتشاق‎ Gy halogen ‏المجفف بالهالوجين‎ ‏والمعبأة بالمسحوق باستخدام الطرق المعروفة في التقنية.‎ ‏وفي عمليات التحضير الموصوفة في هذا البيان أدناه؛ تستخدم المكونات المذكورة‎ ‏أعلاه بالمقادير المقاسة بالوزن الموصوفة في تراكيب المساحيق القابلة للاستنشاق المذكورة‎ > + ‏أعلاه.‎ ‏وإذا استخدمت مخاليط من أجزاء سواغ غليظة ودقيقة بصفتها السواغ؛ توضع أجزاء‎ ‏السواغ الغليظة والدقيقة في وعاء خلط ملائم. وبشكل مفضل يُضاف المكونان باستخدام‎ (mm) ‏إلى ¥ ملم‎ ١ ‏من‎ mesh size ‏يتراوح حجم مسامه‎ granulating sieve ‏غربال تحبيب‎ ‏ملم. وبشكل مفضل؛ يوضع‎ ١,7 ‏إلى‎ ١.“ ‏ملم؛ والأكثر تفضيلا من‎ ١ ‏إلى‎ ١,“ ‏ويفضل من‎ +, ve.

Ve ‏السواغ الغليظ أولا ومن ثم يضاف جزء السواغ الدقيق إلى وعاء الخلط. وأثناء عملية الخلط‎ ‏مع وضع جزء من السواغ‎ batches ‏هذى يضاف بشكل مفضل المكونان على دفعات‎ ‏عند‎ dala ‏الغليظ أولا ومن ثم إضافة السواغ الدقيق والغليظ على التعاقب. ويفضل بصفة‎

Ale ‏من المكونين . ويفضل‎ alternate layers ‏إنتاج خليط السواغ غربلة طبقات متعاقبة‎ ‏طبقة على التعاقب من كل من المكونين. وقد‎ ٠ ‏إلى‎ Vo ‏طبقة؛ والأكثر تفضيلا‎ fe ‏إلى‎ ١١ ‏م‎ ‏يجرى خلط السواغين أثناء إضافة المكونين . غير أنه؛ يفضل عدم إجراء الخلط إلا بعد‎ layer by layer ‏غربلة المكونين طبقة تلى الأخرى‎ ‏وتتُحذف هذه الخطوة؛ بالطبع؛ إذا استخدم جزء سواغ ذو حجم جسيمي متجانس‎ ‏ميكرومتر).‎ 80-١١ ‏متوسط حجم جسيمي يبلغ‎ Mia) ‏ومن ثم يوضع السواغ؛ وبشكل اختياري خليط السواغ والمادة الفقالة في وعاء‎ ١ ‏خلط ملائم. ويكون للمادة الفعالة المستخدمة متوسط حجم جسيمي يتراوح من 0,8 إلى‎ ‏إلى + ميكرومتر؛ والأكثر تفضيلاً من * إلى © ميكرومتر.‎ ١ ‏ميكرومتر؛ ويفضل من‎ ٠ ‏إلى‎ 0.1١ ‏وبشكل مفضل يضاف المكونان باستخدام غربال تحبيب يتراوح حجم مسامه من‎ ‏ملم. وبشكل‎ ١+ ‏ملم؛ والأكثر تفضيلاً من 7 إلى‎ ١ ‏إلى‎ ١, ‏ملم؛ وبشكل مفضل من‎ " ‏إلى وعاء الخلط. وأثناء‎ AIT dl ‏ومن ثم تضاف المادة‎ Vol ‏مفضل»؛ يوضع خليط السواغ‎ 1s ‏يضاف بشكل مفضل المكونان على :فعات. ويفضل بصفة خاصسة عند‎ coda ‏عملية الخلط‎ ‏طبقة؛‎ To ‏إلى‎ Ye ‏إنتاج خليط السواغ غربلة طبقات متعاقبة من المكونين. ويفضل غربلة‎ ‏طبقة على التعاقب من كل من المكونين. وقد يجرى خلط خليط‎ ٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏والأكثر تفضيلاً‎ ‏يفضل عدم إجراء الخلط إلا بعد‎ ad ‏الفكالة أثناء إضافة المكونين. غير‎ sald ‏السواغ مع‎ ‏غربلة المكونين طبقة تلو الأخرى.‎ +٠ ‏وقد يضاف بشكل اختياري خليط المسحوق الناتج بهذه الكيفية مرة واحدة أو بشكل‎ ‏متكرر باستخدام غربال تحبيب ومن ثم يخضع لعملية خلط أخرى.‎ ‏بالمسحوق‎ GLAS ‏وفي تجسيد مفضل آخر للاختراع؛ تعبا الكبسولات المعدّة‎ ‏الناتج عن طريق‎ tiotropium bromide ‏للاستنشاق الذي يحتوي على بروميد التيوتربيوم‎ La ‏العملية المذكورة أعلاه ومن ثم تخضع لعملية التجفيف الموصوفة كما يلي.‎ ve va.

. Vo (drying phase ‏(طور تجفيف‎ first phase ‏تخضع الكبسولات المعبأة في طور أولي‎ ‏ويفضل بصفة خاصة‎ 57٠١ ‏ويفضل أن لا تزيد عن‎ SF ‏لرطوبة نسبية لا تزيد عن‎ 55-7 ‏ساعات» ويفضل 7-58 ساعات»؛ ويفضل‎ ٠١-5 ‏لمدة تبلغ‎ 95١5-5 ‏حوالي‎ ‏م‎ 0-٠١ ‏ساعة عند درجة حرارة تبلغ حوالي‎ £,0-Y,0 ‏خاصة حوالي‎ dia, ‏ويفضل‎ del ‏م. ويقصد‎ TOYO ‏ويفضل بصفة خاصة حوالي‎ Em ‏(درجة مئوية)؛ ويفضل‎ oo ‏ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ حاصل قسمة‎ relative humidity ‏بالمصطلح "رطوبة نسبية‎ ‏على درجة‎ steam pressure ‏وضغط بخار الماء‎ partial steam pressure ‏ضغط البخار الجزئي‎ ¢(equilibrium phase ‏لاحق (طور الاتزان‎ second phase ‏الحرارة المقصودة. وفي طور ثان‎ ‏تعرّض الكبسولات لرطوبة نسبية لا تزيد عن 370( ويفضل أن لا تزيد عن 870« ويفضل‎ «lew 1-1, ‏ساعات؛ ويفضل‎ ٠١-5 ‏لمدة تبلغ‎ 57-٠ ‏بصفة خاصة حوالي‎ ٠١ ‏ساعة عند درجة حرارة تبلغ‎ £0-Y 0 ‏ساعة؛ ويفضل بصفة خاصة حوالي‎ 0c0-Y ‏ويفضل‎ ‏حوالي ١٠ج عم؛ ويفضل ١7م ويفضل بصفة خاصة حوالي 58-75 م. ويتبع هذا‎ ‏إذا ضبطت درجة الحرارة في الخطوات‎ cooling phase ‏تبريد‎ shay ‏الطور بشكل اختياري‎ . (+ ‏(أي و‎ ambient temperature ‏السابقة إلى مستويات أعلى من درجة حزارة الجر المحيط‎ ‏وأثناء طور التبريد هذاء تعرّض الكبسولات لرطوبة نسبية تبلغ 8 على الأكثرء. ويفضل‎ - ‏ساعات؛‎ 1-١١ ‏لمدة تبلغ‎ 570-٠١ ‏ويفضل بصفة خاصة حوالي‎ SY ‏على‎ 95 7-١ ‏ويفضل 5,.-؛ ساعات؛ ويفضل 1,5,5 ساعة؛ ويفضل بصفة خاصة حوالي‎ ‏ساعة عند درجة حرارة تبلغ حوالي “7أم. وفي تجسيد مفضل بصفة خاصة؛ تكون القيم‎ ‏المحددة للرطوبة النسبية في طور الاتزان وطور التبريد متماثلة.‎

7 وعند استخدام المصطلح 'مادة فعالة ‎"active substance‏ ضمن نطاق الاختراع الرامن؛ فهذا يعني الإشارة إلى تيوتروبيوم ‎tioropium‏ ووفقا للاختراع؛ تقابل أية إشارة إلى التيوتروبيوم ‎ctiotropium‏ وهو كاتيون أمونيوم ‎ammonium‏ طلق؛ الإشارة إلى تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ في صورة ملح (ملح التبوتروبيوم ‎(tiotropium salt‏ يحتوي على أنيبون بصفته الأيون المعاكس 0060100. وتكون أملاح التيوتروبيوم

‎tiotropium salts Yo‏ التي يمسكن استخدامهيا ضمن نطاق الاختراع الراهن عبارة عن تلك

‎Ya.

:

المركبات التي تحتوي على كلوريد ‎chloride‏ بروميد ‎cbromide‏ يوديد ‎ciodide‏ ميثان كبريتونات ‎«methanesulphonate‏ بارا-تولوين كبريتونات ‎‘para-toluenesulphonate‏ أو كبريتات المثيل ‎methylsulphate‏ إضافة إلى التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ بصفته أيون معاكس (أنيون). وضمن نطاق الاختراع الراهن؛ يفضل بروميد التيوتروبيوم

‎tiotropium bromide °‏ من بين كل أملاح التيوتروبيوم ‎salts‏ 0005001070. وينبغفسي دائماً اعتبار الإشارة إلى بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ ضمن نطاق الاختراع الراهن

‏إشارة إلى كل الأشكال المعدلة ‎modifications‏ اللابلورية ‎amorphous‏ والبلورية المحتملة لبروميد التيوتروبيوم ‎-tiotropium bromide‏ ويمكن أن تشمل هذه الأشكال المعسدلة

‏على سبيل المثال»؛ جزيثشفات مذيب ‎molecules of solvent‏ 3 بنيتها البلورية

‎crystalline structure ٠١‏ ومن بين كل الأشكال المعذلة البلورية لبروميد التيوتروبيوم ‎ctiotropium bromide‏ تفضل تلك التي ‎Ja‏ على الماء (الهيدرات) ‎Gy‏ للادختراع أيضاً. ويفضل بصفة خاصة استخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏

‏ضمن نطاق الاختراع الراهن» الذي قد ينتج باستخدام الإجراء المذكور بالتفصيل فيما يلي من

‏هذا البيان.

‏ولتحضير الكبسولات المعدّة للاستتشاق التي تحتوي على تيوتروبيوم ‎totropium‏ ‏وفقآً للاختراع؛ ينبغي ‎Y‏ تحضير التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ في صورة يمكن استخدامها لأغراض صيدلية. ولذلك؛ يفضل تعريض بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ الذي يمكن تحضيره بالطريقة الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎CYA VAT AL‏ لخطوة

‏تبلور أخرى. واعتماد على ظروف التفاعل ‎Cuddly‏ المستخدم؛ يشحصل على أشكال

‏7 معذلة بلورية مختلفة. و ‎sal el‏ تحضير الكبسولات المعذدة للاستنشاق ‎Gig‏ للاختراع؛ تبيسّن أنه يكون من الملائم بصفة خاصة استخدام أحادي هيدرات بروميد تيوتروبيوم بلوري

‎-crystalline tiotropium bromide monohydrate ‏وتوضح الأمثلة التالية الاختراع الراهن بتفصيل أوفى بدون حصر نطاق الاختراع‎ ‏بالتجسيدات المذكورة فيما يلي من هذا البيان على سبيل المثال.‎ va.

VY

المواد الأولية في الأمثلة التالية؛ يستخدم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎(200M) lactose-monohydrate‏ بصفته السواغ. ويمكن الحصول عليه؛ على سبيل المثال؛ من شركة مسرز دي إم فضي إنترناشونال ‎١ (Messrs DMV International‏ © فيجيل/هولندا 701/7 5460 بإسم المنتج -Pharmatose 200M af ٠ ‏فارماتوز‎ ° في الأمشلة التالية؛ يستخدم كذلك أحادي هيدرات اللاككوز ‎lactose-monohydrate‏ ‎(200m)‏ بصفته السواغ الغليظ عند استخدام مخاليط سواغ. ويمكن الحصول ‎de‏ على سبيل المثال» من شركة مسرز دي إم في ‎‘Messrs DMV International Jusali‏ -Pharmatose 200M ‏إم‎ ٠٠١٠ ‏بإسم المنتج فارماتوز‎ 5460 Veghel/NL ‏فيجيل/هولندا‎ ٠ ‏وفي الأمثلة التالية؛ عند استخدام مخاليط سواغ؛ بنستخدم أحادي هيدرات‎ ١ ‏(حجمه الجسيمي © ميكرومتر) بصفته السواغ الدقيق.‎ lactose-monohydrate ‏اللاكتوز‎ ‎200M lactose-monohydrate ‏ويمكن الحصول عليه من أحادي هيدرات اللاكتكوز‎ ‏ويمكن الحصول على‎ (micronising ‏باستخداء طرق تقليدية إسحق إلى دقائق صغرى‎ ‏من شركة مسرز‎ JA ‏على سبيل‎ 41 lactose-monohydrate ‏أحادي هيدرات اللاكتوز‎ 3460 VeghelNL ‏فيجيل/هولندا‎ © 43٠١ (Messrs DMV International ‏دي إم في إنترناشونال‎ as -Pharmatose 200M af ٠٠٠ ‏بإسم المنتج فارماتوز‎ تحضير ‎salad‏ هيدرات ب وميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ البلوري يضاف ‎١5,٠‏ كغم من بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ إلى 8,7 كغم من الماء في وعا تفاعل ‎reaction vessel‏ ملاثم. ويسخن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح بين 860 ‎a‏ ويقلشب عند درجة حرارة ثابتة إلى أن يتشكّل محلول ‎So‏ ‎.clear solution‏ ويعللق ‎A‏ 0 كغم من فحم منشضط ‎cactivated charoal‏ مرطب ‎celal‏ في ؛,؟ كغم من الماء؛ ويضاف هذا المزيج إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ ويشطف باستخدام 5,7 كغم من الماء. ويقلتب المزيج الناتج بهذه الكيفية لمدة لا تقل عن 10 دقيقة عند درجة حرارة تتراوج بين ‎RL‏ ‎ve‏ ومن ثم يرح بواسطة متنشرشح مسخّن ‎heated filter‏ إلى جهاز يسخن مسبقاً

Ya.

YA

‏ويشطف المرشضح‎ Ve ‏التي تبلغ‎ outer temperature ‏إلى درجة الحرارة الخارجية‎ ‏كغم من الماء. وتبرد محتويات الجهاز بمعدل يتراوح بين و#ام كل‎ AT ‏باستخدام‎ ‏كما يبرد الجهاز إلى درجة‎ Yo, 7١ ‏دقيقة إلى درجة حرارة تتراوح بين‎ ٠٠ ‏بالتقليب‎ erystalisation ‏باستخدام ماء بارد ويكتمل التبلور‎ Neve ‏حرارة تتراوح بين‎ ‏باستخدام مجقفف ماص‎ crystals ‏لمدة لا تقل عن ساعة واحدة. وتعزل البلورات‎ ° ‏المعزولة باستخدام 9 لترات من‎ crystal slurry ‏وتشطف الردغة البلورية‎ suction drier cold acetone ‏م وأسيتون بارد‎ ١9و‎ ٠١ ‏تتراوح درجة حرارته بين‎ cold water ‏الماء البارد‎ ‏وتجفف البلورات الناتجة في تيار نتروجين‎ Vos ٠١ ‏تتراوح درجة حرارته بين‎

SVE ‏م لمدة ساعتين حتى نتج‎ Yo ‏عند درجة حرارة تبلغ‎ nitrogen current tiotropium bromide monohydrate ‏من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيسوم‎ ve ‏(معدل الإنتاج- 3 من القيمة النظرية).‎ ‏ويشفحص أحادي هيبدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري‎ ‏الناتج باستخدام الطريقة المذكورة أعلاه باستخدام‎ crystalline tiotropium bromide monohydrate ‏.ويتظهر‎ (Differential Scanning Calorimetry ‏(مقياس حراري بالمسح التفاضلي‎ DSC ‏وقد تعزى الإشارة الأولى؛‎ characteristic signals ‏الرسم البياني ل ©05 إشارتين مميزتين‎ Vo ‏م إلى نزع الماء‎ ١٠7١و‎ ٠ ‏بين‎ endothermic signal ‏العريضة نسبياً الماصة للحرارة‎ tiotropium bromide monohydrate ‏من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ dehydration ‏ويمكن أن تعزى الذروة الثانية الحادة‎ -anhydrous form ‏لإنتاجه في الصورة اللامائية‎ melting ‏8م إلى درجة انصهار‎ + ١٠١ ‏عند‎ endothermic peak ‏الماصة للحرارة‎ ET ‏وقيتمت باستخدام‎ Mettler DSC 821 ‏المادة. وقد حتشصل على هذه البيانات باستخدام‎ - + ‏وستشجلت البيانات‎ Mettler STAR software package ‏ستار‎ Ba ‏حزمة برامجية من‎ (K/min) ‏كلفن/دقيقة‎ ٠١ ‏بمعدل تسخين بلغ‎ ‏وحددت مميزات أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري‎ 1+ ‏وفقاً للتختراع بواسطة طيفيات‎ crystalline tiotropium bromide monohydrate ‏وحصل على البيانات باستخدام مطياف‎ JR spectroscopy ‏(الأشسعة تحت الحمراء)‎ ve

Va.

٠ ‏وقيمت‎ Nicolet ‏من نوع‎ FTIR spectrometer » ‏فورييه لتحويل الأشعة تحت الحمرا‎ ‏وأجري القياس‎ TY ‏النسخة‎ Nicolet OMNIC ‏باستخدام حزمة برامجيات نيكولت أومنيك‎ ‏باستخدام 0,¥ ميكرومول (افتصر) من أحادي هيدرات بروميد التيسوتروبيوم‎ ‘KBr ‏ملغم من‎ ٠ ‏في‎ tiotropium bromide monohydrate

JR ‏ويبيّن الجدول التالي بعض النطاقات الأساسية لطيف‎ : ‏الصفة المميزة نوع الاهتزاز‎ (Ten) ‏العدد الموجى‎ elongated oscillation ‏اهتزاز مستطال‎ O-H 7٠١ (vey, ‏اهتزاز مستطال‎ aryl C-H ‏يه أريل‎ 9١م‎ ‏اهتزاز مستطال‎ C=0 IVY, ‏اهتزاز مستطال‎ epoxide 0-0 ‏إبوكسيد‎ C-0 17٠ ‏اهتزاز مستطال‎ ester C-OC ‏إستر‎ C-OC ٠١٠ cyclic oscillation ‏اهتزاز دوري‎ thiophene ‏ثيوفين‎ YY. tiotropium bromide monohydrate ‏ويكون لأحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ ‏لتحليل بنيوي بالأشعة السينية‎ Gy ‏البلوري الناتج بواسطة العملية المذكورة أعلاه؛‎ ‏خلية بسيطة أحادية الميسل‎ ¢single crystal X-ray structural analysis ‏لبلورة مفردة‎ ١١4711 ‏بج‎ ٠ (A) ‏أنغستروم‎ ١8,9774 =f FAL a) ‏بالأبعاد‎ simple monoclinic cel] - أنغستروم؛ ج- 5,471 أنغستروم؛ ‎Si‏ 707,141 الحجم- 9% ؟ 1 أنغستروم '. وجمعت هذه البيانات على مقياس حيود ‎AFCTR‏ ذي ——& دوائر ‎4-circuit diffraction‏ (من شركة ريجاكو ‎(Rigaku‏ باستخدام ‎gl‏ نحاس .© أحادي الللون ‎.monochromatic copper K, radiation‏ وقد صل على التحليل البنيوي وتحسين البنية البلورية بواسطة طرق مباشرة (برنامج 86 ‎(SHELXS‏ وتحسين ‎FMLQ‏ (برنامج ‎(TeXsan‏ ‎Ve‏ ويسحق أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري ‎crystailine tiotropium bromide monohydrate‏ الناتج بهذه الكيفية إلى ‎Slo‏ صغيرة باستخدام طرق معروفة لجعل متوسط الحجم الجسيمي للمادة الفعالة يفي بالمواصفات ‎Ga‏ للاختراع. ‎Cais‏ طريقة تحديد متوسط الحجم الجسيمي للعديد من مقومات ‎ingredients‏ التركيب وفقآ للاختراع كما يلي: ‎va.‏

Y. finely divided lactose ‏تحديد حجم جسيم لاكتوز دقيق التجزنة‎ { ‏أجهزة القياس وتراكيبها:‎ ‏تشغل الأجهزة وفقآ لتعليمات الممصسنّع.‎ laser-diffraction spectrometer ‏مقياس طيف الحيود بالليزر‎ ‘measuring equipment ‏جهاز القياس‎ (SympaTec ‏من نوع 115 (شركة سيمباتيك‎ «suction funnel ‏مشتت جاف من نوع 5 بقمع ماص‎ ‘dispersing uint ‏وحدة التشتيست‎ (SympaTec ‏(شركة سيمباتيك‎ ‏ملغم‎ ٠٠١ ‏من‎ ‘sample quantity ‏كمية العينة‎ ‏_شركة‎ Vibri ‏من نوع فيبري‎ vibrating channel ‏هزازة‎ slid ‘product feed ‏أداة تغذية المنتج‎

Messrs. Sympatec ‏مسرز سيمباتيك‎ 5٠٠١ ‏يرتفع إلى‎ ٠ ‏القناة الهزازة:‎ frequency ‏تردد‎ ‎(ple ٠٠١ ‏ثانية (في حالة‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏الفترة الزمنية لتغذية العينة:‎

ENTIRE ‏ملم (مدى القياس:‎ ٠ focal length ‏البعد البؤري‎ ‏ملغم)‎ ٠٠١ ‏ثانية (في حالة‎ ١١5 ‏زمن القياس: حوالي‎ ‏ملي ثانية‎ ٠٠ ‘cycle time ‏زمن الدورة‎

YAW ‏على‎ 5١ ‏البدء/التوقف عند:‎ ‏هواء مضغوط‎ ‘dispersing gas ‏غاز التشتيت‎ ‏؟ بار‎ ‘pressure ‏الضغط‎ ‏أقصى قيمة‎ ‘vacuum ‏الخواء‎ ‎high resolution laser ‏طريقة التقييم: حيود بالليزر عالي الاستبانة‎ diffraction (HRLD) ‏تحضير العينة/تغذية المنتج‎ ‏على قطعة من الورق.‎ test substance ‏ملغم على الأقل من مادة الاختبار‎ ٠ ‏يوزن‎ ° ‏الكبيرة. ومن ثم ينشسر‎ lumps ‏وباستخدام قطعة أخرى من الورق تجزاً كل التكتلات‎ ‏(ابتداء‎ vibrating channel ‏المسحوق بشكل دقيق على طول النصف الأمامي للقناة الهزازة‎ frequency ‏وبعد بدء القياس؛ يغير تردد‎ (front edge ‏سم من الحافة الأمامية‎ ١ ‏من حوالي‎ ‏(إلى نهاية القياس). ويبلغ الزمن المستغرق‎ 9٠٠١ ‏إلى‎ 54٠ ‏القناة الهزازة من حوالي‎ ‏ثانية.‎ ٠ ‏إلى‎ ٠١ ‏لتغذية 0 العينة الكلية من‎ ٠.١

Va.

YA

‏ب) تحديد حجبسم جسيم أحادي هيدرات بروميد التيسوتروبيسوم‎ ‏المسحوق إلى دقائق صغرى:‎ tiotropium bromide monohydrate ‏أجهزة القياس وتراكيبها‎ ‏لتعليمات المصنّع.‎ Gig ‏تشغل الأجهزة‎ ‏جهاز القياس: مقياس طيف الحيود بالليزر من نوع 1125105 شركة‎

SympaTec ‏سيمباتيك‎ ‏جاف من نوع 5 بقمع ماص؛ شركة سيمباتيك‎ cn i ‏وحدة التشتيت:‎

SympaTec ‏ملغم‎ 0٠ ‏ملغم إلى‎ ٠ ‏كمية العينة:‎ ‏شركة _مسرز سيمباتيك‎ Vib ‏هزازة من نوع‎ sla ‏أداة تغذية المنتج:‎

Messrs. Sympatec 5٠٠١ ‏يرتفع إلى‎ ٠ ‏تردد القناة الهزازة:‎ ‏ملغم)‎ ٠٠١ ‏إلى 78 ثانية (في حالة‎ ٠ ‏الفترة الزمنية لتغذية العينة:‎ ‏ملم (مدى القياس: 5,-17©6 ميكرومتر)‎ ٠ EBL ‏البعد‎ ‎(de ٠٠١ ‏ثانية (في حالة‎ ٠ ‏زمن القياس: حوالي‎ ‏ملي ثانية‎ Yo ‏زمن الدورة:‎

YA ‏على القناة‎ 5١ ‏البدء/التوقف عند:‎ ‏غاز التشتيت: هواء مضغوط‎ ‏الضغط: بار‎ ‏الخواء: أقصى قيمة‎ ‏طريقة التقييم: حيود بالليزر عالي الاستبانة‎ ‏تحضير العينة/تغذية المنتح‎ ٠ ‏ملغم من مادة الاختبار على قطعة من الورق. وباستخدام قطعة‎ ٠٠١ ‏يوزن حوالي‎ ‏أخرى من الورق تجزأ كل التكتلات الكبيرة. ومن ثم ينشر المسحوق بشكل دقيق‎ ‏سم من الحافة الأمامية). وبعد‎ ١ ‏على طول النصف الأمامي للقناة الهزازة (ابتداءً من حوالي‎ ‏نهاية القياس).‎ ol) 8٠٠١ ‏بدء القياس؛ يغير تردد القناة الهزازة من حوالي 840 إلى‎ ‏وينبغي تغذية العينة بشكل متواصل قدر الإمكان. غير أنه؛ لا ينبغي أن يكون مقدار‎

Va.

YY

‏ويبلغ الزمن المستغرق لتغفذية‎ HS ‏بحيث لا يمكن الحصول على تشتت‎ aS ‏المنتج‎ ‏ملغم؛‎ You ‏إلى © ثانية بالنسبة لعينة يبلغ مقدارها‎ ٠ ‏العينة الكلية من حوالي‎ ‏على سبيل المثال.‎ lactose 200M a ٠٠١ ‏ج) تحديد حجم جسيم اللاكتوز‎ ‏أجهزة القياس وتراكيبها‎ ٠ ‏لتعليمات المصنّع.‎ Gig ‏تشغل الأجهزة‎ ‏شركة‎ «HELOS ‏جهاز القياس: مقياس طيف الحيود بالليزر من نوع‎

SympaTec ‏سيمباتيك‎ ‏التشتيست: مشتت جاف من نوع 5 بقمسع ماص» شركة سيمباتيك‎ saa

SympaTec ‏كمية العينة: ملغم‎ ‏شركة مسرز سيمباتيك‎ Vibn ‏هزازة من نوع‎ sd ‏أداة تغذية المنتج:‎

Messrs. Sympatec 5٠٠١ ‏يرتفع إلى‎ VA ‏تردد القناة الهزازة:‎ ‏ملغم)‎ Yoo ‏إلى ©7؟ ثانية (في حالة‎ ١ ‏الفترة الزمنية لتغذية العينة:‎ ‏ميكرومتر)‎ TO +-١,8 ‏ملم (مدى القياس:‎ ٠ :)١( ‏البعد البؤوري‎ ‏ملم (مدى القياس: 5,؛ -475 ميكرومتر)‎ ٠ :)7( ‏البعد البؤري‎ ‏ثوان‎ ٠ ‏زمن القياس:‎ ‏ملي ثانية‎ ٠ ‏زمن الدورة:‎ ١6 ‏على القناة‎ ١ ‏البدء/التوقف عند:‎ ‏غاز التشتيت: هواء مضغوط‎ ‏الضغط: ؟ بار‎ ‏الخواء: أقصى قيمة‎ ‏طريقة التقييم: حيود بالليزر عالي الاستبانة‎ ‏تحضير العينة/تغذية المنتج‎ ‏ملغم من مادة الاختبار على قطعة من الورق. وباستخدام قطعة‎ 5٠٠ ‏يوزن حوالي‎ ‏أخرى من الورق تشجزأ كل التكتلات الكبيرة. ومن ثم ينقل المسحوق إلى قمع القناة‎ ‏ملم بين القناة الهزازة والقمع. وبعد بدء القياس؛‎ ٠,4 IVY ‏الهزازة. وتشكّل فجوة من‎ ٠١ va.

yy

ترفع قيمة السعة ‎amplitude‏ المضبوطة للقناة الهزازة من صفر إلى 540 حتى ‎Jan‏ على دفق متواصل ‎continous flow‏ للمنتج. ومن ثم تشثشقلل السعة إلى حوالي ‎3A‏ وعند نهاية القياس؛ ترفع السعة إلى ‎.5٠٠١‏ ‏الأجهزة

> يمكن على سبيل المثال؛ استخدام المكنات والأجهزة التالية؛ لتحضير المساحيق القابلة للاستنشاق: وعاء خلط ‎mixing container‏ أو خلاط مسحوق ‎tpowder mixer‏ خلاط بعجسلة جيرو ‎Gyrowheel mixer‏ سعته ‎٠٠١‏ لتر؛ النوع: ‎(DFWBON-4‏ تصنعه: شركة مسرز إنجلسمان ‎D-67059 «Messrs Engelsmann‏ لودفيكسهافن ‎-Ludwigshafen‏

.1 غربال تحبيب: كوادرو كوميل ‎Comil‏ 9080:0؛ النوع: 197-5؛ تصنعه: شركة مسرز جويستين ‎if‏ كتين بوم ‎D-51429 «Messrs Joisten & Kettenbaum‏ برجيش -جلادياك ‎-Bergisch-Gladbach‏

ولتحديد مستوى الرطوبة ‎Gay‏ ل ‎TEWS‏ يستخدم الجهاز التالي وفقاً لتعليمات المصنع. جهاز لتحديد مستوى الرطوبة وفقا ل ‎STEWS‏ ‏المصنع: شركة مسرز ‎TEWS‏ إلكترونيك ‎Messrs 12175 Electronik‏ هامبرج ‎Hamburg‏

النوع: 0 ‎MW‏ ‏مدى القياس: نسبة رطوبة من ‎١‏ إلى ‎SAS‏ ‏دقة القياس: ‎5١‏ من القيمة النهائية لمدى القياس المختار. التوصيلات الرئيسية: ‎٠١ -/+ (V)hlg vy.‏ ى ‎١-٠١‏ هرتز ‎(Hz)‏

‎Vo‏ ولتحديد محتوى الرطوبة ‎Gay‏ للمجفف بالهالوجين ‎halogen‏ بالإضافة إلى تهيئة جهاز 5. يستخدم الجهاز التالي ‎iy‏ لتعليمات المصنع. جهاز لتحديد مستوى الرطوبة ‎iy‏ للمجفف بالهالوجين: مجفف بالهالوجين من نوع ‎¢tHR 73 Mettler halogen drier hia‏ المصنع : شسركة مسرز متلر -توليدو ‎D-35396 «Messrs Mettler-Toledo‏ جيسن ‎-Giesen‏

‎va.

Yt ‏ويستخدم الجهاز التالي لتعبئة الكبسولات الفارغة بمسحوق قابل للاستتشاق يحتوي‎ -tiotropium ‏على تيوتروبيوم‎ ‏مكنة تعبئة الكبسولات:‎ ‏دي بيانورو‎ Lule ‏بيان دي‎ 140065 (MG2 5:1 ‏النوع 0 المصنع: شركة‎ .2 ‏إيطاليا نزاا1.‎ «(BO) Pian di Macina di Pianoro s :١ ‏المثال‎ ‏خليط السواغ‎ :١ ١ ‏للاستنشاق‎ 1861056 monohydrate ‏استخدم 1,87 كغم من أحادي هيدرات اللاكتوز‎ ‏بصفته مكون السواغ الغليظ. واستخدم 1,18 كغم من أحادي هيدرات اللاكتوز‎ (200M) : ‏ميكرومتر) بصفته مكون السواغ الدقيق. وشضكتّتلت نسبة‎ © ( lactose monohydrate Ve ‏مكون السواغ الدقيق في خليط السواغ الناتج بمقدار 7,5 كغم نسبة مئوية تبلغ‎

OOM ‏كغم من أحادي هيدرات‎ ١,7 ‏وأضيف حوالي 0,8 إلى‎ phe ‏إلى وعاء خلط ملائم من خلال غربال تحبيب‎ (200M) ‏للاستتشاق‎ lactose monohydrate ‏ملم. وغربلت الطبقات المتعاقبة من أحادي هيدرات اللاكتوز‎ ١,8 ‏يبلغ حجم مسامه‎ ‏ميكرومتر) على دفعات يتراوح مقدارها من حوالي 0,06 إلسى‎ © ( lactose monohydrate ye ‏على دفعات‎ (200M) ‏للاستنشاق‎ lactose monohydrate ‏ل كغم وأحادي هيدرات اللاكتوز‎ ‏طبقة من أحادي هيدرات اللاكتوز‎ VY ‏كغم. وأضيف‎ ٠,7 ‏إلى‎ ١,8 ‏يتراوح مقدارها من‎ lactose monohydrate ‏طبقة من أحادي هيدرات اللاكتوز‎ Tog (200M) lactose monohydrate ‏طبقات).‎ 1 + tolerance ‏ميكرومتر) (قيمة التفاوت المسموح به‎ © ) ‏مع بعضها البعض (تخلط‎ ingredients sieved ‏ومن ثم خلطت المقومات المغربلة‎ 7 (revolution per minute (rpm) ‏بسرعة تبلغ 500 دورة في الدقيقة‎ ‎oy .١‏ الخليط النهائي: لتحضير الخليط النهائيء استخدم 77,87 كغم من خليط السواغ الناتج في الخطوة ‎NT (VY)‏ كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎Ya.

Yo ‏المسحوق إلى دقائق صغرى. وبلغ محتوى المادة‎ tiotropium bromide monohydrate

Bt ‏كغم؛‎ TY ‏في المسحوق القابل للاستنشاق الناتج بمقدار‎ AL ad ‏وتُتبع نفس الإجراءات باستخدام 37,87 كغم من أحادي هيدرات اللاكتوز‎ ‏فقط إذا استخدم جزء سواغ ذو متوسط حجم جسيمي متجانس‎ (200M) lactose monohydrate ‏بطبيعة الحال.‎ )١ .١( ‏بصفته السواغ. وفي هذه الحالة؛ تحذف الخطوة‎ ٠م‎ ‏إلى وعاء‎ )١ .١( ‏كغم من السواغ أو خليط السواغ‎ ١,7 ‏إلى‎ ١٠,١ ‏وأضيف حوالي‎ ‏خلط ملائم من خلال غربال تحبيب ملائم يبلغ حجم مسامه 0,5 ملم. ومن نم‎ ‏غربلت الطبقات المتعاقجبة من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ ‏على دفعات يبلغ مقدارها حوالي "+ .,. كغم و/أو خليط‎ totropium bromide monohydrate ‏كغم. وأضيف 7؛ طبقة‎ ١8 ‏إلى‎ ١,6 ‏على دفعات يتراوح مقدارها من‎ )١ .١( ‏السواغ‎ ‏(قيمة التفاوت‎ ALT ad ‏من السواغ أو ©؛ طبقة من خليط السواغ والمادة‎ ‏المسموح به: + 4 طبقات).‎ ‏ومن ثم خلطت المقومات المغربلة مع بعضها البعض (خلطت عند سرعة تبلغ‎ ‏دورة في الدقيقة). ومرّر الخليط النهائي خلال غربال تحبيب مرتين إضافيتين ومن‎ ٠ ‏بسرعة تبلغ 9060 دورة في الدقيقة).‎ hl ih liad ‏المثال ؟:‎ ‏لها التركيب التالي‎ (inhalettes ‏أنتجت كبسولات معدة لاستنشاق (إنهاليتات‎ :١ ‏للمثال‎ Gag ‏باستخدام الخليط الناتج‎ ‏ملغم‎ 8 tiotropium bromide monohydrate ‏أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ ‏ملغم‎ 2,705 (200M) lactose monohydrate ‏أحادي هيدرات اللاكتوز‎ ‏ملغم‎ ٠ ‏ميكرومتر)‎ ©) lactose monohydrate ‏أحادي هيدرات اللاكتوز‎ ‏بنسبة £30 محتوى رطوبة 0 ملغم‎ PEG 3350) ‏صلبة‎ gelatine capsule ‏كبسولة جيلاتينية‎ (39 ‏بنسبة‎ TEWS ‏ل‎ i, ‏المجموع 8 ملغم‎

Va.

المثال ؟: كبسولات معدة للاستنشاق: أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ 8 ملغم أحادي هيدرات اللاتكتوز ‎(200M) lactose monohydrate‏ 5775 ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎pala v, 0004 (200M) lactose monohydrate‏ كبسولة جيلاتينية ‎gelatine capsule‏ صلبة )3350 60 بنسبة £50 محتوى رطوبة ٠,5؛‏ ملغم ‎Gi‏ ل ‎TEWS‏ بنسبة 34( ‎rand‏ 5 ملغم ‎dma ta‏ على المسحوق القابل للاستتشاق ‎aod‏ لتحضير الكبسولات بطريقة مماثلة وفقاً للمثال ‎.١‏ ‎o‏ المثال ‎tf‏ ‏كبسولات ‎3A ae‏ للاستنشاق: أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎pada vee YYO tiotropium bromide monohydrate‏ أحادي هيدرات اللاكتوز ‎YO (200M) lactose monohydrate‏ ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎lactose monohydrate‏ )© ميكرومتر) ‎17٠‏ ملغم ‎HPMC‏ (محتوى رطوبة وفقا ل ‎٠ (37 > TEWS‏ ملغم المجسوع 5 ملغم ‎Ja Ta‏ على المسحوق القابل للاستنشاق اللازم لتحضير الكبسولات بطريقة ممائلة ‎Ge‏ للمثال ‎.١‏ ‏المثال 10 ‎Ve‏ كبسولات معدة للاستنشاق: أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎pila 775 tiotropium bromide monohydrate‏ أحادي هيدرات اللاكتوز ‎(200M) lactose monohydrate‏ 00 ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎lactose monohydrate‏ )© ميكرومتر) ‎7٠‏ ملغم متعدد إثيلين ‎polyethylene‏ (محتوى رطوبة وفقا ل ‎٠ )5١< TEWS‏ ملغم ‎٠ rnd‏ ملغم ‎Ya.‏

‎dma lay‏ على المسحوق القابل للاستنشاق اللازم لتحضير الكبسولات بطريقة مماثلة وفقاً للمثال ‎.١‏ ‏المثال ‎:١‏ ‏كبسولات معذة للاستنشاق: أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ 08 ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎(200M) lactose monohydrate‏ ا 0/5 ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎lactose monohydrate‏ )© ميكرومتر) ‎7٠‏ ملغم متعدد إثيلين ‎polyethylene‏ (محتوى رطوبة ‎Gi,‏ ل ‎٠ )5١< TEWS‏ ملغم المجموع ‎٠٠‏ ملغم ‎Jaa °‏ على المسحوق القابل للاستنشاق اللازم لتحضير الكبسولات بطريقة مماثلة وفقاً للمثال ‎.١‏ ‏المثال 7: أنتجت كبسولات معدّة للاستتشاق (إنهاليتات ‎(inhalettes‏ لها التركيب التالي باستخدام الخليط الناتج ‎(Ey‏ للمثال ‎:١‏ ‏أحادي هيدر ات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ 8 ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎YO (200M) lactose monohydrate‏ ,0 ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز ‎lactose monohydrate‏ )© ميكرومتر) ‎٠‏ ؛ ملغم كبسولة جيلاتينية ‎gelatine capsule‏ صلبة )3350 ‎PEG‏ بنسبة 28 ) ‎8٠‏ ملغم المجموع 8 ملغم ‎Ve‏ وضبطت هذه الكبسولات إلى محتوى مائي بلغ حوالي ‎SAY‏ (قيس باستخدام جهاز قياس رطوبة بالموجات الصغرية ‎microwave‏ من ‎(TEWS‏ في ظروف مناخية مناسبة في حجرة مكيفة بالهوا ¢ ‎air-conditioned chamber‏ باستخدام الإجراءات التالية. وبداية؛ يجرى طور تجفيف؛ يسُتبع بما يسمى طور اتزان. ونهاية؛ تخضع الكبسولات لما يسمى طور تبريد. ومن ثم تعبا الكبسولات المجففة بهذه الكيفية مباشرة بعد ذلك في علب قايلة للخزن ملائمة أو ما أشبه. ‎va.‏

YA

‏بيانات العملية‎ ‏ضبط الظروف المناخية؛ إلى القيم المقدرة التالية:‎

AK ‏طور تجفيف:‎ 5٠١ ‏رطوبة نسبية تبلغ‎ ‏ساعة‎ 5 ‏م‎ 7 ٠ . ‏طور اتزان‎ 517 ‏رطوبة نسبية تبلغ‎ ‏ساعة‎ ve a YY ‏طور تبريد:‎ 511 ‏رطوبة نسبية تبلغ‎ ‏ساعة‎ ‏الاختراع الراهن حاصل قسمة ضغط‎ Glad ‏ضمن‎ "A ‏ويقصد بالمصطلح "رطوبة‎ ‏وضغط بخار الماء عند درجة الحرارة المقصودة.‎ al ‏البخار‎ ولتحقيق أغراض الاختراع الراهن؛ يدل متوسط حجم الجسيمات على القيمة بوحدة ميكرومتر حيث يكون ل ‎50٠0‏ من الجسيمات وفقآ للتوزيع الحجمي حجم جسيمي أقل من أو يساوي القيمة المعينة. ويستخدم الحيود بالليزر/التشتت الجاف كطريقة قياس لتحديد التوزيع الكلي للحجم الجسيمي ‎٠‏

Ya.

Claims (1)

1. ve ‏عناصر الحماية‎ SLABS] ‏تحتوي على مسحوق قابل‎ capsules for inhalation ‏كبسولات معذدة للاستنشاق‎ -١ ١ ‏في خليط 8 مع سواغ مقبول‎ tiotropium ‏من تيوتروبيوم‎ inhalable powder Y ‏بأنه يكون للمادة الخاصسة‎ Jab «physiologically acceptable excipient ‏فسيولوجياً‎ 3 ‏(محتوى‎ reduced moisture content ‏محتوى رطوبة منخفض‎ capsule material ‏بالكبسولة‎ ¢ . VA Yo ‏يبلغ أقل من‎ halogen ‏أو مجفف بالهالوجين‎ TEWS ‏رطوبة وفقاً ل‎ ' ° ‏لعنصر الحماية ١؛ تتميز بأنه‎ Gig capsules for inhalation ‏للاستتنشاق‎ 30 ae ‏كبسولات‎ —Y ١ ‏من بين جيلاتين 8618006 مشتقات‎ capsule material ‏المادة الخاصة بالكبسولة‎ BE Y ‏كيتوسان‎ «starch derivatives ‏مشتقات نشوية‎ starch ‏نشا‎ «cellulose derivatives ‏سليلوزية‎ 3 synthetic plastics ‏ومواد بلاستيكية اصطناعية‎ chitosan al ‏تتميز‎ oF ‏لعنصر الحماية‎ Gig capsules for inhalation ‏كبسو لات معدة للاستتشاق‎ -* ١ gelatine ‏المستخدمة عبارة عن جيلاتين‎ capsule material ‏تكون المادة الخاصة بالكبسولة‎ Y ‏أخرى تختار من بين جليكول متعدد إثيلين‎ additives ‏في خليط مع مواد إضافة‎ 1 «glycerol ‏من نوع ¢3350 جليسرول‎ PEG ‏(0256)؛ ويفضل‎ polyethylene glycol 1 ‏بوليمرات إسهامية معوقة‎ cpolypropylene glycol ‏بروبيلين جليكول‎ csorbitol ‏سوربيتول‎ > ‏ومتعدد أكسيد البروبيلين‎ polyethylene oxide ‏من متعدد أكسيد الإثيلين‎ block copolymer 1 ‏ومتعددات إيثر‎ polyalcohols ‏ومتعددات كحول‎ (PEO-PPO) polypropylene oxide 7 ‏أخرى.‎ polyethers A ‏تتميز بأنه‎ oF ‏لعنصر الحماية‎ Gy capsules for inhalation ‏للاستتشاق‎ 33 ae ‏؛- كبسولات‎ ١ ‏على‎ gelatine ‏بالإضافة إلى الجيلاتين‎ capsule material ‏تحتوي المادة الخاصة بالكبسولة‎ Y JAY ‏وبشكل مفضل‎ (Mw ‏بالوزن‎ 5( 71-١ ‏بمقدار يتراوح من‎ 60 r va.

   vr. ‎١‏ 0— كبسولاثت معذّة للاستتشاق ‎capsules for inhalation‏ وفقاً لعنصري الحماية ‎٠‏ أو ؛؛ تتميز ‎Y‏ بأنه يكون للمادة الخاصة بالكبسولة ‎capsule material‏ محتوى رطوبة وفقاً ل- ‎TEWS‏ أو مجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يبلغ أقل من ‎VY‏ وبشكل مفضل بصفة خاصة < ‎.7٠‏ ‎١‏ *- كبسولات معذة للاستنشاق ‎capsules for inhalation‏ وفقآ لعنصر الحماية ‎oy‏ تتميز بأنه ‎Y‏ تختار المادة الخاصة بالكبسولة ‎capsule material‏ مسن المشتقات السليلوزية ‎«cellulose derivatives v‏ هيدروكسي بروبيل مثيل سليلوز ‎<hydroxypropylmethylcellulose‏ ‏¢ هيدروكسي بروبيل سليلوز ‎chydroxypropylcellulose‏ مثيل سليلوز ‎smethylcellulose‏ ‏° هيدروكسي ‎J fie‏ سليلوز ‎hydroxymethyleellulose‏ وهيدروكسي إثيل سليلوز ‎-hydroxyethylcellulose 1‏ ‎-١ ١‏ كبسولات معذة للاستتشاق ‎(a capsules for inhalation‏ لعنصر الحماية 7؛ تتميز بأنه ‎Y‏ يكون للمادة الخاصة بالكبسولة ‎capsule material‏ محتوى رطوبة وفقاآً ل ‎TEWS‏ أو ‎v‏ مجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يد م أقل من ‎JA‏ وبشكل مفضل بصفة خاصة > © 7. ‎g‏ من و ‎—A ١‏ كبسولات ‎se‏ 33 للاستنشاق ‎capsules for inhalation‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ تتميز بأنه 7 تختار المادة الخاصة بالكبسولة ‎capsule material‏ من المواد البلاستيكية الاصسطناعية ‎plastics ¥‏ #تاعطصر؟: متعدد إثيلين ‎«polyethylene‏ متعدد كربونات ‎¢polycarbonate‏ ‏متعدد إستر ‎cpolyester‏ متعدد بروبيلين ‎polypropylene‏ وترفثالات متعدد الإثيلين ‎-polyethylene terephthalate °‏ ‎١‏ 4- كبسولات معذة للاستتشاق ‎capsules for inhalation‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎A‏ تتميز بأنه ‎y‏ تختار المادة الخاصة بالكبسولة ‎capsule material‏ من متعدد إثيلين ‎«polyethylene‏ متعدد و كربونات ‎polycarbonate‏ وترفقالات متعدد إثيلين ‎‘polyethylene terephthalate‏

   ‎va.

   ‎-٠ ١‏ كبسو لات معدّة للاستتشاق ‎capsules for inhalation‏ وفقاً لعنصري الحماية ‎A‏ أو 3 تتميز بأنه يكون للمادة الخاصة بالكبسولة ‎capsule material‏ محتوى رطوبة وفقاً ‎r‏ ل 121758 أو مجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يبلغ أقل من ‎JY‏ وبشكل مفضل بصفة ¢ خاصة < ‎JN‏ ‎-١ ١‏ كبسو لات ‎aa‏ 33 للاستتشاق ‎Gly capsules for inhalation‏ لأحد عناصسر الحماية من ‎١ 7‏ إلى ‎٠١‏ تتميز بأنه يحتوي المسحوق القابل للاستتشاق ‎inhalable powder‏ على ‎r‏ تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ بنسبة تتراوح من ‎١00٠‏ إلى 77 في خليط مع سواغ ¢ مقبول ‎-physiologically acceptable excipient Lia gl suid‏ ‎-١ ١‏ كبسولات معسذة للاستنشاق ‎capsules for inhalation‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎OY‏ تتميز بأنه ‎Y‏ يتكون السواغ ‎excipient‏ من خليط من سواغ غليظ ‎coarser ecxipient‏ له متوسط حجم ‎r‏ جسيمي ‎average particle size‏ يتراوح من ‎١59‏ إلى ‎Ae‏ ميكرومتر وسواغ دقيسق ‎finer excipient ¢‏ له متوسط حجم جسيمي يتراوح من ‎١‏ إلى 5 ميكرومتر بحيث تشراوح . نسبة السواغ الدقيق في كمية السواغ الكلية من ‎١‏ إلى ‎JX‏ ‎VY ١‏ كبسولات معذة للاستنشاق ‎capsules for inhalation‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ تتميز بأنه 7 كلوريد ‎«chloride‏ بروميد ‎«bromide‏ يوديد عل:100» ميثان كبريتونات ‎«methanesulphonate‏ ‏1 بارا-تولوين كبريتونات ‎para-toluenesulphonate‏ أو كبريتات المثيل ‎.methylsulphate‏ ‏\ 4- استخدام كبسولات فارغة ‎empty capsules‏ تتميز بمحتوى رطوبة ‎LG,‏ ل ‎TEWS‏ أو ‎Y‏ مجفف بالهالوجين ‎halogen‏ يبلغ أقل من ‎V0‏ لتحضير كبسولات معذدّة للاستتشاق 7 تحتوي على تيوتروبيوم ‎ tiotropium-containing capsules for inhalation‏ 8( لأحد عناصر 1 الحماية من ‎١‏ إلى ‎AY‏

   Va.