PT2283818T - Método de preparação de partículas para utilização numa composição farmacêutica - Google Patents

Método de preparação de partículas para utilização numa composição farmacêutica Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
"MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS PARA UTILIZAÇÃO NUMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção refere-se a partículas e a métodos de preparação de partículas. Em particular, a invenção refere-se a métodos de preparação de partículas ativas compósitas que compreendem um material farmaceuticamente ativo para inalação.
Conhece-se a administração de fármacos na forma de partículas finas (partículas ativas) a doentes. Por exemplo, na administração pulmonar uma composição medicamentosa particulada é inalada pelo doente. A administração pulmonar é particularmente adequada para medicamentos que se destinam a curar ou aliviar condições respiratórias, tais como asma e para medicamentos que não são adequados para ingestão oral tais como certas macromoléculas biológicas. Os dispositivos conhecidos para a administração de fármacos ao sistema respiratório incluem inaladores doseadores pressurizados (pMDI) e inaladores de pó seco (DPI). 0 tamanho das partículas ativas é de grande importância na determinação do sítio da absorção. A fim de que as partículas sejam transportadas profundamente nos pulmões, as partículas devem ser muito finas, por exemplo com um diâmetro aerodinâmico médio em massa inferior a 10 ym. As partículas que têm diâmetros aerodinâmicos superiores a 10 ym têm probabilidade de embater nas paredes da garganta e, geralmente, não chegam ao pulmão. As partículas que têm diâmetros aerodinâmicos na gama de 5 ym a 0,5 ym depositar-se-ão geralmente nos bronquíolos respiratórios, enquanto as partículas mais pequenas com diâmetros aerodinâmicos na gama de 2 a 0,05 ym têm probabilidade de serem depositadas nos alvéolos.
No entanto, essas partículas pequenas são termodinamicamente instáveis devido à sua proporção de área superficial para volume elevada, o que proporciona uma energia livre de superfície em excesso significativa e encoraja as partículas a aglomerarem-se. No inalador, a aglomeração de partículas pequenas e a aderência de partículas às paredes do inalador são problemas que fazem com que as partículas ativas deixem o inalador como grandes aglomerados ou sejam incapazes de sair do inalador e permaneçam aderidas ao interior do inalador.
Numa tentativa para melhorar essa situação, os pós secos para utilização em inaladores de pó seco incluem frequentemente partículas de um material excipiente misturado com as partículas finas de material ativo. Tais partículas de material excipiente podem ser grossas, por exemplo, com diâmetros aerodinâmicos médios em massa superiores a 90 ym, (tais partículas grossas são referidas como partículas transportadoras) ou podem ser finas. O passo de dispersão das partículas ativas a partir de outras partículas ativas e de partículas de material excipiente, se estiver presente, para formar um aerossol de partículas ativas finas para inalação é significativo na determinação da proporção da dose de material ativo que atinge o sítio desejado de absorção nos pulmões. A fim de melhorar a eficiência dessa dispersão é conhecida a inclusão de materiais aditivos na composição. Julga-se que tais materiais aditivos reduzam as forças atrativas entre as partículas promovendo, desse modo, a sua dispersão. Composições que compreendem partículas ativas finas e materiais aditivos são divulgadas em WO 97/03649. A WO002/27363 divulga operações de moagem pressurizadas e não pressurizadas que podem ser utilizadas para formar partículas de fármaco que têm um modificador de superfície na superfície das mesmas. A Patente US N.° 5,506,203 divulga composições de pó seco que contêm insulina e um composto potenciador. O pó pode ser preparado por micronização dos compostos ativos, por exemplo, por moagem a jato, mas os compostos devem ser micronizados separadamente quando têm propriedades físicas, tais como dureza, diferentes.
As partículas finas de material ativo adequadas para administração pulmonar têm sido frequentemente preparadas por moagem, por exemplo, moagem a jato. No entanto, assim que as partículas atingem um tamanho mínimo referido como o tamanho crítico, elas recombinam-se à mesma velocidade que são fraturadas, ou não fraturam eficazmente e, portanto, não reduzem mais de tamanho. Assim, o fabrico de partículas finas por moagem pode exigir muito esforço e existem fatores que, consequentemente, colocam limites ao tamanho mínimo que pode ser conseguido, na prática, por esses processos de moagem, para as partículas de material ativo. A presente invenção proporciona, num primeiro aspeto, um método de preparação de partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica para administração pulmonar, em que o método compreende um passo de moagem em que as partículas de material ativo são moídas na presença de partículas de um material aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas ativas compósitas após o acionamento de um inalador, em que o material aditivo é estearato de magnésio. 0 método da invenção produzirá, em geral, partículas ativas compósitas. As partículas ativas compósitas são partículas muito finas de material ativo que têm, sobre as suas superfícies, uma quantidade do material aditivo. 0 material aditivo está preferencialmente na forma de um revestimento sobre as superfícies das partículas de material ativo. 0 revestimento pode ser um revestimento descontínuo. 0 material aditivo pode estar na forma de partículas que aderem às superfícies das partículas de material ativo. Como se explica a seguir, pelo menos algumas das partículas ativas compósitas podem estar na forma de aglomerados.
Quando as partículas ativas compósitas são incluídas numa composição farmacêutica o material aditivo promove a dispersão das partículas ativas compósitas na administração dessa composição a um doente, através do acionamento de um inalador. ("Acionamento de um inalador" refere-se ao processo durante o qual uma dose do pó é removida da sua posição de repouso no inalador. Esse passo ocorre depois de o pó ter sido carregado no inalador pronto para utilização.) Constatou-se que a eficácia dessa promoção da dispersão é aumentada em comparação com uma composição feita por mistura simples de partículas de tamanho semelhante de material ativo com material aditivo. A presença do material aditivo sobre as superfícies das partículas de material ativo pode conferir propriedades de libertação controlada ou retardada e pode proporcionar uma barreira à humidade.
Constatou-se também que a moagem das partículas de material ativo na presença de um material aditivo produz partículas significativamente mais pequenas e/ou requer menos tempo e menos energia que o processo equivalente realizado na ausência do material aditivo. Utilizando o método da invenção, tem sido possível produzir partículas ativas compósitas que têm um diâmetro aerodinâmico médio em massa (MMAD) ou um diâmetro médio em volume (VMD) inferior a 1 ym. É frequentemente impossível preparar tais partículas pequenas por outros métodos de moagem.
Sabe-se que um processo de moagem tenderá a gerar e a aumentar o nível de material amorfo sobre as superfícies das partículas moídas tornando-as, desse modo, mais aderentes. Pelo contrário, as partículas ativas compósitas da invenção serão frequentemente menos aderentes após o tratamento de moagem. A palavra "moagem" como aqui utilizada refere-se a qualquer processo mecânico que aplica força suficiente às partículas de material ativo que é capaz de fragmentar as partículas grossas (por exemplo, partículas de diâmetro aerodinâmico médio em massa superior a 100 ym) em partículas finas de diâmetro aerodinâmico médio em massa não superior a 50 ym ou que aplica uma força de compressão relativamente controlada como se descreve a seguir em relação aos métodos de Mecano-Fusão e Ciclomix. Constatou-se que processos, tais como a mistura, que não aplicam um alto grau de força não são eficazes no método da invenção. Julga-se que é porque é necessário um alto grau de força para separar as partículas individuais de material ativo e para fragmentar os aglomerados fortemente ligados das partículas ativas de tal forma que se consegue uma mistura eficaz e aplicação eficaz do material aditivo às superfícies daquelas partículas. Julga-se que um aspeto especialmente desejável do processo de moagem é que o material aditivo pode deformar-se na moagem e espalhar-se sobre ou fundir-se com as superfícies das partículas ativas. Deve entender-se, contudo, que no caso de as partículas de material ativo já serem finas, por exemplo, com um diâmetro aerodinâmico médio em massa inferior a 20 ym antes do passo de moagem, o tamanho daquelas partículas pode não ser significativamente reduzido. O importante é que o processo de moagem aplica um grau suficientemente alto de força ou energia às partículas. O método da invenção envolve geralmente a colocação das partículas de aditivo em contacto próximo com as superfícies das partículas ativas. A fim de se conseguir partículas revestidas, é necessário um grau de mistura intensiva para garantir uma fragmentação suficiente dos aglomerados de ambos os constituintes, dispersão e distribuição homogénea do aditivo sobre as partículas ativas hospedeiras.
Quando as partículas de aditivo são muito pequenas (tipicamente < 1 mícron), é geralmente necessário menos trabalho, em primeiro lugar porque não é necessário fragmentar ou deformar, mas apenas desaglomerar, distribuir e incrustar as partículas de aditivo sobre a partícula ativa e em segundo lugar por causa das energias de superfície naturalmente altas dessas partículas de aditivo pequenas. Sabe-se que quando dois componentes em pó são misturados e os dois componentes diferem em tamanho, há uma tendência para as partículas pequenas aderirem às partículas grandes (para formar as chamadas 'misturas ordenadas'). A gama curta das interações de Van der Waals para tais componentes muito finos pode ser suficiente para assegurar a adesão. No entanto, quando tanto o aditivo como as partículas ativas são muito finas (por exemplo, menos de 5 mícrones) será necessário um grau substancial de mistura para assegurar uma fragmentação suficiente dos aglomerados de ambos os constituintes, a dispersão e a distribuição homogénea das partículas de aditivo sobre as partículas ativas como se indicou acima. Nalguns casos, uma adesão de contacto simples pode ser insuficiente e é necessário uma incrustação ou fusão mais forte das partículas de aditivo sobre as partículas ativas para impedir a segregação ou para aumentar a estrutura e funcionalidade do revestimento.
Quando as partículas de aditivo não são tão pequenas como para aderir suficientemente apenas por forças de Van der Waals, ou quando existem vantagens em distorcer e/ou incrustar as partículas de aditivo substancialmente sobre a partícula ativa hospedeira, é necessário um maior grau de energia da moagem. Neste caso, as partículas de aditivo devem ser submetidas a uma força suficiente para amolecer e/ou fragmentar, para distorcer e espalmar as mesmas. Estes processos são incrementados pela presença das partículas ativas relativamente mais duras que atuam como um meio de moagem, assim como de um meio de desaglomeração para tais processos. Como uma consequência deste processo, as partículas de aditivo podem envolver-se em torno da partícula ativa central para formar um revestimento. Estes processos são também incrementados pela aplicação de uma força de compressão como mencionado acima.
Como uma consequência do passo de moagem, podem formar-se revestimentos completos ou parciais, contínuos ou descontínuos, porosos ou não porosos. Os revestimentos provêm de uma combinação de partículas ativas e de aditivo. Não são revestimentos tais como aqueles que se formam por processos a húmido que requerem dissolução de um ou ambos os componentes. Em geral, tais processos de revestimento a húmido são provavelmente mais dispendiosos e mais demorados do que o processo de moagem da invenção e também sofrem da desvantagem de ser mais difícil de controlar a localização e estrutura do revestimento.
Uma grande gama de dispositivos e condições de moagem é adequada para utilização no método da invenção. As condições de moagem, por exemplo, intensidade de moagem e duração, devem ser selecionadas para proporcionar o grau de força necessário. A moagem em moinho de bolas é um método preferido. A moagem em moinho de bolas centrífugo e planetário são métodos especialmente preferidos. Alternativamente, pode utilizar-se um homogeneizador de alta pressão em que um fluido que contém as partículas é forçado através de uma válvula em condições que produzem alta pressão de alto cisalhamento e turbulência. As forças de cisalhamento sobre as partículas, os impactos entre as partículas e as superfícies da máquina ou outras partículas e a cavitação devido à aceleração do fluido podem contribuir todos para a fratura das partículas e podem proporcionar também uma força de compressão. Tais homogeneizadores podem ser mais adequados que os moinhos de bolas para utilização em preparações em grande escala das partículas ativas compósitas. Os homogeneizadores adequados incluem os homogeneizadores de alta pressão EmulsiFlex que são capazes de pressões até 4000 Bar, homogeneizadores de alta pressão Niro Soavi (capazes de pressões até 2000 Bar), e Microfluidificadores Microfluidics (pressão máxima 2750 Bar). O passo de moagem pode envolver, alternativamente, um moinho de meio de alta energia ou um moinho agitador de esférulas, por exemplo, o moinho de meio de alta energia Netzch ou o moinho DYNO (Willy A. Bachofen AG, Suíça). Alternativamente, a moagem pode ser um processo de alta energia de revestimento a seco, tal como um Sistema de Mecano-Fusão (Hosokawa Micron Ltd) ou um Hibridador (Nara). Outros dispositivos de moagem possíveis incluem moinhos por jato de ar, moinhos de pinos, moinhos de martelos, moinhos de facas, moinhos ultracentrifugos e moinhos de almofariz.
Os métodos especialmente preferidos são aqueles que envolvem instrumentos de Mecano-Fusão, Hibridador e Ciclomix.
Preferencialmente, o passo de moagem envolve a compressão da mistura de partículas ativas e de aditivo numa lacuna (ou ranhura) de largura fixa, predeterminada (por exemplo, como nos métodos de Mecano-Fusão e Ciclomix descritos a seguir).
Alguns métodos de moagem preferidos serão agora descritos em mais pormenor.
Mecano-Fusão:
Como o nome sugere, este processo de revestimento a seco é concebido para fundir mecanicamente um primeiro material sobre um segundo material. 0 primeiro material é geralmente mais pequeno e/ou mais mole que o segundo. Os princípios de funcionamento de Mecano-Fusão e Ciclomix são diferentes das técnicas de moagem alternativas por terem uma interação particular entre o elemento interno e a parede do recipiente e baseiam-se no fornecimento de energia por uma força de compressão controlada e substancial.
As partículas ativas finas e as partículas de aditivo são fornecidas ao recipiente movido por Mecano-Fusão, onde são submetidas a uma força centrífuga e são comprimidas contra a parede interna do recipiente. 0 pó é comprimido entre a folga fixa da parede do tambor e um elemento interno curvado com alta velocidade relativa entre o tambor e o elemento. A parede interna e o elemento curvado formam em conjunto um espaço ou ranhura em que as partículas são comprimidas em conjunto. Como consequência, as partículas sofrem forças de cisalhamento muito altas e
tensões de compressão muito fortes à medida que ficam presas entre a parede interna do tambor e o elemento interno (que tem uma curvatura maior que a parede interna do tambor). As partículas colidem violentamente entre si com energia suficiente para aquecer localmente e amolecer, fragmentar, distorcer, aplanar e envolver as partículas de aditivo em torno da partícula central para formar um revestimento. A energia é geralmente suficiente para fragmentar aglomerados e pode ocorrer algum grau de redução do tamanho de ambos os componentes. Podem ocorrer incrustação e fusão das partículas de aditivo sobre as partículas ativas, e podem ser facilitadas pelas diferenças relativas na dureza (e opcionalmente tamanho) dos dois componentes. 0 recipiente externo ou o elemento interno pode rodar para proporcionar o movimento relativo. 0 espaço entre estas superfícies é relativamente pequeno e é tipicamente inferior a 10 mm e é preferencialmente inferior a 5 mm, mais preferencialmente inferior a 3 mm. Este espaço é fixo e, consequentemente, leva a um melhor controlo da energia de compressão do que é proporcionado nalgumas outras formas de moinho, tal como os moinhos de bolas e de meio. Também, em geral, não está presente qualquer impacto das superfícies do meio de moagem para que o desgaste e, consequentemente, a contaminação sejam minimizados. A velocidade de rotação pode situar-se na gama de 200 a 10 OOOrpm. Pode estar também presente um raspador para fragmentar qualquer material endurecido que se acumule na superfície do recipiente. Isto é particularmente vantajoso quando se utiliza materiais de partida aderentes finos. A temperatura local pode ser controlada através da utilização de uma camisa de aquecimento/arrefecimento embutida nas paredes do recipiente do tambor. 0 pó pode ser recirculado através do recipiente. Método Ciclomix (Hosokawa Micron): 0 Ciclomix compreende um recipiente cónico estacionário com um veio giratório rápido com pás que se movem próximo da parede. Devido à alta velocidade rotacional das pás, o pó é impulsionado em direção à parede e, como consequência, a mistura sofre forças de cisalhamento e tensões de compressão muito altas entre a parede e a pá. Esses efeitos são semelhante à Mecano-Fusão como se descreveu acima e podem ser suficientes para aquecer localmente e amolecer, fragmentar, distorcer, aplanar e envolver as partículas de aditivo em torno das partículas ativas para formar um revestimento. A energia é suficiente para fragmentar aglomerados e pode também ocorrer algum grau de redução de tamanho de ambos os componentes dependendo das condições e do tamanho e natureza das partículas. Método de Hibridador:
Este é um processo a seco que pode ser descrito como uma incrustação de produto ou aplicação de uma película de um pó sobre outro. As partículas ativas finas e as partículas de aditivo finas ou ultrafinas são fornecidas a um sistema de pré-mistura de misturador de alto cisalhamento convencional para formar uma mistura ordenada. Este pó é em seguida fornecido ao Hibridador. 0 pó é submetido a impacto, compressão e cisalhamento a velocidade ultraelevada à medida que sofre o impacto das lâminas num rotor de alta velocidade dentro de um recipiente de estator e é recirculado dentro do recipiente. As partículas ativas e de aditivo colidem umas com as outras. As velocidades de rotação típicas situam-se na gama de 5 000 a 20 OOOrpm. As partículas finas relativamente moles de aditivo sofrem uma força de impacto suficiente para amolecer, fragmentar, distorcer, aplanar e envolver-se em torno da partícula ativa para formar um revestimento. Pode haver também algum grau de incrustação na superfície das partículas ativas.
Outros métodos preferidos incluem moinhos de bolas e de meio de alta energia que são também capazes de proporcionar a força de cisalhamento e tensões de compressão altas desejadas entre as superfícies, embora uma vez que o espaço de folga não é controlado, o processo de revestimento possa ser menos bem controlado que na moagem por Mecano-Fusão e possam ocorrer alguns problemas tais como um grau de reaglomeração indesejado. Estes moinhos de meio podem ser de natureza rotativa, vibracional, de agitação, centrífuga ou planetária.
Observou-se em alguns casos que quando se moía as partículas ativas com o material aditivo num moinho de bolas, não se produzia um pó fino. Em vez disso, o pó era compactado sobre as paredes do moinho pela ação do moinho. Isto inibiu a ação de moagem e impediu a preparação das partículas ativas compósitas. Aquele problema ocorreu particularmente quando foram utilizados certos materiais aditivos, em casos onde o material aditivo estava presente em pequenas proporções (tipicamente <2%), em casos onde as bolas de moagem eram relativamente pequenas (tipicamente <3 mm) , em casos onde a velocidade de moagem era demasiado lenta e onde as partículas de partida eram demasiado finas. Para impedir que isso ocorra é vantajoso moer em moinho de bolas num meio líquido. 0 meio líquido reduz a tendência para a compactação, ajuda à dispersão do material aditivo e melhora qualquer ação de moagem.
Constatou-se que é preferível utilizar um grande número de bolas de moagem finas, em vez de menos bolas pesadas. As bolas mais finas realizam uma ação de comoagem mais eficaz. Preferencialmente, as bolas têm um diâmetro inferior a 5 mm, vantajosamente inferior a 2 mm. São preferidos meios líquidos que não dissolvam o material ativo e que evaporem rapidamente e totalmente, por exemplo líquidos não aquosos tais como éter dietílico, acetona, ciclo-hexano, etanol, isopropanol ou diclorometano. São preferidos meios líquidos que não sejam inflamáveis, por exemplo diclorometano e hidrocarbonetos fluorados, especialmente hidrocarbonetos fluorados que são adequados para utilização como propulsores em inaladores.
Os moinhos de almofariz são outros moinhos que também proporcionam uma força de cisalhamento e tensões de compressão muito altas entre superfícies.
Podem ser também utilizados moinhos Micros e Mecano-Micros fabricados por Nara (onde as partículas são comprimidas por anéis de trituração rotativos). Podem ser também utilizados os moinhos referidos como misturadores de impacto, moinhos de atrito, moinhos de pinos e moinhos de discos. 0 diâmetro aerodinâmico médio em massa das partículas de material ativo pode ser substancialmente reduzido durante o passo de moagem, especialmente quando o material ativo está na forma de partículas grossas antes do passo de moagem. 0 diâmetro aerodinâmico médio em massa (MMAD) das partículas de material ativo pode ser reduzido em pelo menos 10%, em pelo menos 50% ou em pelo menos 70% durante o passo de moagem dependendo das condições de moagem e do MMAD das partículas ativas antes do passo de moagem.
Vantajosamente, após o passo de moagem, o MMAD das partículas ativas é inferior a 9 ym, preferencialmente inferior a 4 ym e mais preferencialmente inferior a 2 ym.
De uma maneira semelhante, quando o material aditivo está na forma de partículas grossas antes do passo de moagem, o seu MMAD será substancialmente reduzido durante o passo de moagem. O MMAD das partículas de material aditivo pode ser reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 50% ou pelo menos 70% durante o passo de moagem, dependendo das condições de moagem e do MMAD das partículas de material aditivo antes do passo de moagem. O tamanho das partículas de aditivo após o passo de moagem é, de um modo preferido, significativamente inferior ao tamanho das partículas ativas, para permitir que os materiais aditivos revistam mais eficazmente as superfícies das partículas ativas. Na prática, essa diferença de tamanho entre as partículas ativas e as partículas de aditivo é provável que seja conseguida como uma consequência da moagem porque o material aditivo será, em geral, mais facilmente fraturado ou deformado que o material ativo e será assim fragmentado em partículas mais pequenas que o material ativo. Como se assinalou acima, preferencialmente, as partículas de material aditivo espalham-se sobre ou fundem-se com as superfícies das partículas de material ativo, formando desse modo um revestimento que pode ser substancialmente contínuo ou descontínuo. Quando o revestimento é descontínuo, cobre preferencialmente, em média, pelo menos 50% (isto é, pelo menos 50% da área superficial total das partículas ativas será coberta pelo material aditivo), mais vantajosamente pelo menos 70% e muito preferencialmente pelo menos 90% das superfícies das partículas ativas. O revestimento é preferencialmente em média inferior a 1 ym, mais preferencialmente inferior a 0,5 ym e muito preferencialmente inferior a 200 nm de espessura. O passo de moagem pode ser realizado num recipiente fechado, por exemplo num moinho de bolas ou num dispositivo de Mecano-Fusão. A utilização de um recipiente fechado impede a perda de partículas ultrafinas ou vapor do material aditivo, o que se constatou que ocorre na moagem a jato ou outros processos abertos. Preferencialmente, a moagem não é moagem a jato (micronização). A moagem pode ser moagem por via húmida, isto é, o passo de moagem pode ser realizado na presença de um liquido. Esse meio liquido pode ser de alta ou baixa volatilidade e de qualquer teor de sólidos, desde que não dissolva as partículas ativas em qualquer grau significativo e a sua viscosidade não seja tão alta que impeça uma moagem eficaz. Preferencialmente, o meio líquido não é aquoso. 0 líquido é preferencialmente um em que o material aditivo é substancialmente insolúvel, mas algum grau de solubilidade pode ser aceitável desde que haja suficiente material aditivo presente para que permaneçam partículas não dissolvidas de material aditivo. A presença de um meio líquido ajuda a prevenir a compactação das partículas de material ativo sobre as paredes do recipiente e pode permitir também o espalhamento mais homogéneo do material aditivo sobre a superfície das partículas de material ativo em comparação com a moagem por via seca.
Constatou-se que as técnicas de Mecano-Fusão e Ciclomix referidas acima proporcionam frequentemente as partículas ativas compósitas como partículas individuais, isto é, partículas ativas compósitas não aglomeradas. Isto está em contraste com métodos menos controlados tais como a moagem em moinho de bolas, que se constatou que produz frequentemente partículas ativas compósitas na forma de partículas ativas compósitas aglomeradas. 0 diâmetro aerodinâmico médio em massa das partículas ativas compósitas é preferencialmente não superior a 10 ym, e vantajosamente não é superior a 5 ym, mais preferencialmente não superior a 3 ym e muito preferencialmente não superior a 1 ym. Por conseguinte, vantajosamente pelo menos 90% em peso das partículas ativas compósitas têm um diâmetro não superior a 10 ym, vantajosamente não superior a 5 ym, preferencialmente não superior a 3 ym e mais preferencialmente não superior a 1 ym. Vantajosamente, após o passo de moagem, as partículas ativas serão de um tamanho adequado para inalação para a parte desejada do pulmão, por exemplo, com um MMAD na gama de 3 a 0,1 ym para absorção no pulmão profundo, 5 a 0,5 ym para absorção nos bronquíolos respiratórios, 10 a 2 ym para administração ao sistema respiratório superior e 2 a 0,05 ym para administração aos alvéolos. Por conseguinte, vantajosamente, o diâmetro de pelo menos 90% em peso das partículas ativas compósitas têm um diâmetro aerodinâmico na gama de 3 a 0,1 ym, preferencialmente 5 a 0,5 ym, vantajosamente 10 a 2 ym, e de forma especialmente vantajosa 2 a 0,05 ym. O MMAD das partículas ativas normalmente não será inferior a 0,01 ym.
Como se mencionou acima, as partículas ativas compósitas produzidas após o passo de moagem podem ser de um tamanho adequado para administração à parte desejada do sistema respiratório.
No entanto, as partículas ativas compósitas podem ser menores do que esse tamanho adequado ou pelo menos algumas das partículas ativas compósitas podem, após o passo de moagem, estar na forma de aglomerados que são maiores que o tamanho adequado. Por conseguinte, o método compreende também preferencialmente, após o passo de moagem, um passo de processamento em que o grau de aglomeração das partículas ativas compósitas é modificado. 0 passo de processamento pode ser um passo de aglomeração em que as partículas de material ativo se aglomeram para formar partículas ativas compósitas aglomeradas. Dessa maneira pode produzir-se aglomerados com um tamanho ajustado ao requisito. Embora se possa utilizar qualquer método de aglomeração, por exemplo, granulação, preferencialmente, as partículas ativas compósitas são aglomeradas num passo de secagem (como se descreve a seguir) para formar partículas ativas compósitas aglomeradas. Preferencialmente, o passo de aglomeração é um passo de secagem por pulverização. As condições de secagem por pulverização podem ser selecionadas para produzir gotícuias que têm um tamanho desejado na gama de 1000 ym a 0,5 ym. O tamanho dos aglomerados produzidos dependerá, em grande parte, da concentração das partículas ativas compósitas na alimentação de pulverização e do tamanho de gotícula. Outros materiais, por exemplo, aglutinantes podem ser incluídos na alimentação de pulverização. Quando o passo de moagem envolve a moagem por via húmida, a suspensão ou pasta fluida pode ser seca por pulverização diretamente após o passo de moagem. A aglomeração pode ser também realizada num secador ou granulador de leito fluido.
Quando, após o passo de moagem, pelo menos algumas das partículas ativas compósitas estão na forma de aglomerados e se deseja fragmentar aqueles aglomerados ou reduzir o seu tamanho, o passo de processamento pode ser um passo de desaglomeração. 0 passo de desaglomeração pode envolver fragmentação mecânica dos aglomerados indesejados, por exemplo, forçando-os através de um peneiro ou submetendo-os a um tratamento num leito fluidizado seco, um moinho de jato, um moinho de bolas ou outra forma de dispositivo de moagem. A intensidade e/ou duração desse passo de tratamento será, em geral, menor que o do passo de moagem. 0 passo de desaglomeração pode ser também um passo de secagem por pulverização porque, enquanto a secagem por pulverização como um passo de secagem é particularmente útil na preparação de partículas ativas compósitas aglomeradas, através do controlo apropriado das condições é possível produzir as partículas ativas compósitas, em grande parte, como partículas individuais em vez de como aglomerados. 0 termo "partículas ativas compósitas aglomeradas" refere-se a partículas que consistem em mais do que uma partícula ativa compósita, estando aquelas partículas ativas compósitas aderidas umas às outras. Nos casos em que as partículas aglomeradas são para inalação, estas terão preferencialmente um MMAD que as torna adequadas para deposição na parte desejada do pulmão.
Preferencialmente, o método compreende, após o passo de moagem, um passo de secagem em que uma mistura das partículas ativas compósitas e um líquido é seca para remover o líquido. A mistura pode estar na forma de uma pasta fluida ou suspensão. Durante o passo de secagem, especialmente quando se utiliza a secagem por pulverização, o grau de aglomeração das partículas ativas compósitas pode mudar, em cujo caso o passo de secagem é o mesmo passo que o passo de processamento mencionado acima. No entanto, o passo de secagem pode ser incluído por outras razões, por exemplo, quando a moagem é moagem por via húmida, e se deseja produzir as partículas ativas compósitas como um pó seco. 0 passo de secagem pode envolver a filtração seguida de secagem ou evaporação do líquido. Preferencialmente, o passo de secagem é um passo de secagem por pulverização. Alternativamente, o líquido pode ser evaporado lentamente ou o passo de secagem pode ser um passo de secagem por congelação. A moagem é preferencialmente a seco, o mesmo é dizer, que não há líquido presente durante a moagem e a mistura a ser moída está na forma de um particulado seco.
Nesse caso, o líquido pode ser adicionado após o passo de moagem, geralmente para que se utilize um passo de secagem para formar partículas ativas compósitas aglomeradas, como se descreveu acima.
Vantajosamente, o passo de moagem é realizado a uma temperatura reduzida, por exemplo, inferior a 10 °C e preferencialmente inferior a 0 °C. Tais condições de temperatura baixa podem aumentar a eficiência do passo de moagem e/ou reduzir a decomposição do material ativo. A quantidade ótima de material aditivo dependerá da composição química e outras propriedades do material aditivo e da natureza do material ativo e/ou material excipiente. Em geral, a quantidade de material aditivo nas partículas compósitas não será superior a 60% em peso, com base no peso do material ativo e/ou material excipiente. No entanto, julga-se que para a maioria dos materiais aditivos a quantidade de material aditivo deve situar-se na gama de 40% a 0,25%, preferencialmente 30% a 0,5%, mais preferencialmente 20% a 2%, com base no peso total do material aditivo e do material ativo a serem moídos. Em geral, a quantidade de material aditivo é pelo menos 0,01% em peso com base no peso do material ativo.
Os termos "partículas de aditivo" e "partículas de material aditivo" são aqui utilizados indistintamente. As partículas de aditivo compreendem um ou mais materiais aditivos. Preferencialmente, as partículas de aditivo consistem essencialmente no material aditivo.
Vantajosamente, o material aditivo é um material antiaderente e tenderá a diminuir a adesão entre as partículas ativas compósitas e entre as partículas ativas compósitas e quaisquer outras partículas presentes na composição farmacêutica.
Vantajosamente, o material aditivo é um agente antifricção (deslizante) e dará melhor fluidez à composição farmacêutica, por exemplo, num inalador de pó seco que levará a uma melhor reprodutibilidade da dose.
Quando se faz referência a um material antiaderente, ou a um agente antifricção, a referência destina-se a incluir aqueles materiais que são capazes de diminuir a adesão entre as partículas ou que tenderão a melhorar o fluxo de pó num inalador, ainda que não possam ser geralmente referidos como um material antiaderente ou um agente antifricção.
Entender-se-á que a composição química do material aditivo é de particular importância. 0 material aditivo é estearato de magnésio.
Os termos "partículas ativas" e "partículas de material ativo" são aqui utilizados indistintamente. As partículas ativas referidas por toda a descrição compreenderão um ou mais agentes farmacologicamente ativos. Vantajosamente, as partículas ativas consistem essencialmente em um ou mais agentes farmacologicamente ativos. Os agentes farmacologicamente ativos adequados podem ser materiais para utilização terapêutica e/ou profilática. Os agentes ativos que podem ser incluídos na formulação incluem aqueles produtos que são geralmente administrados oralmente por inalação para o tratamento de uma doença tal como doença respiratória, por exemplo, β-agonistas.
As partículas ativas podem compreender pelo menos um β2-agonista, por exemplo um ou mais compostos selecionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol e formetorol. Caso se pretenda, as partículas ativas podem compreender mais do que um daqueles agentes ativos, na condição de que sejam compatíveis entre si nas condições de conservação e utilização. Preferencialmente, as partículas ativas são partículas de sulfato de salbutamol. As referências aqui a qualquer agente ativo são para serem entendidas como incluindo qualquer derivado fisiologicamente aceitável. No caso do B2-agonistas mencionado acima, fisiologicamente aceitável derivados incluem especialmente sais, incluindo sulfatos.
As partículas ativas podem ser partículas de brometo de ipatrópio.
As partículas ativas podem incluir um esteroide, o qual pode ser dipropionato de beclometasona ou pode ser Fluticasona. 0 princípio ativo pode incluir uma cromona que pode ser cromoglicato de sódio ou nedocromil. 0 princípio ativo pode incluir um antagonista do recetor de leucotrienos.
As partículas ativas podem incluir um hidrato de carbono, por exemplo heparina.
As partículas ativas podem compreender vantajosamente um agente farmacologicamente ativo para utilização sistémica e, vantajosamente, são capazes de serem absorvidos no sistema circulatório através dos pulmões. Por exemplo, as partículas ativas podem compreender péptidos ou polipéptidos tais como Dnase, leucotrienos ou insulina. As composições farmacêuticas da invenção podem, em particular, ter aplicação na administração de insulina a doentes diabéticos, evitando preferencialmente as técnicas de administração normalmente invasivas utilizadas para esse agente. As partículas ativas compósitas poderiam ser também utilizadas para a administração local de outros agentes, por exemplo, para alívio da dor (e.g. analgésicos tais como Fentanilo ou di-hidroergotamina que é utilizada para o tratamento de enxaqueca), atividade anticancerígena, antivirais, antibióticos ou a administração local de vacinas ao aparelho respiratório.
Embora se deseje frequentemente obter as partículas ativas compósitas na forma seca, como se descreveu acima, quando a composição farmacêutica é uma que compreende um líquido, por exemplo, como propulsor, pode ser preferível que as partículas ativas sejam moídas na presença desse líquido e omitir o passo de secagem, utilizando simplesmente a pasta fluida ou suspensão das partículas ativas compósitas no líquido como um ingrediente na composição farmacêutica. Assim, por exemplo, quando a composição farmacêutica é para utilização num pMDI, as partículas ativas e o material aditivo podem ser moídos na presença de líquido propulsor (sob pressão ou abaixo da temperatura ambiente se for necessário). A pasta fluida resultante pode ser utilizada diretamente num pMDI ou podem ser adicionados outros materiais, por exemplo, mais propulsor, tensioativos ou cossolventes.
Por conseguinte, a invenção também proporciona, numa forma de realização, um método de preparação de partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, em que o método compreende um passo de moagem em que as partículas de material ativo são moídas na presença de um líquido e um material aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas ativas compósitas após o acionamento de um dispositivo de administração.
Preferencialmente, o líquido compreende um propulsor adequado para utilização num pMDI. Os propulsores adequados incluem CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (difluoroclorometano), HCFC-123 (diclorotrifluoroetano), HCFC-124 (clorotetrafluoroetano), éter dimetilico, propano, n-butano, isobutano, HFA-125 (pentafluoroetano) e HFA-152 (difluoroetano). Se contudo, se desejar isolar as partículas ativas compósitas secas (ou aglomerados das mesmas), o método pode incluir também um passo de secagem, preferencialmente um passo de secagem por pulverização. Por conseguinte, numa outra forma de realização, a invenção proporciona um método de preparação de partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, em que o método compreende um passo de moagem por via húmida em que as partículas de material ativo são moídas na presença de um líquido e um material aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas ativas compósitas após o acionamento de um dispositivo de administração; e um passo de secagem em que o líquido é removido.
Como se explicou acima, as condições do passo de secagem, o qual é preferencialmente um passo de secagem por pulverização, podem ser escolhidas para proporcionar partículas ativas compósitas aglomeradas de um tamanho desejado ou para proporcionar partículas substancialmente não aglomeradas, isto é, partículas ativas compósitas individuais. Nalguns casos, pode ser preferível realizar o passo de moagem na ausência de líquido, (moagem por via seca). As partículas ativas compósitas podem ser depois aglomeradas por mistura com um líquido e secagem para dar partículas ativas compósitas aglomeradas. Por conseguinte, numa outra forma de realização, a invenção proporciona um método de preparação de partículas ativas compósitas aglomeradas para utilização numa composição farmacêutica, em que o método compreende: um passo de moagem por via seca em que as partículas de material ativo são moídas na presença de um material aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas ativas compósitas após o acionamento de um dispositivo de administração; e um passo de aglomeração, em que as partículas ativas compósitas são misturadas com um líquido e a mistura é seca para remover o líquido. A invenção também proporciona partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, preferencialmente uma composição farmacêutica para inalação, mais preferencialmente um pó para um inalador de pó seco. A invenção também proporciona partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, em que cada partícula ativa compósita compreende uma partícula de material ativo e material aditivo sobre a superfície dessa partícula de material ativo, possuindo as partículas ativas compósitas um diâmetro aerodinâmico médio em massa não superior a 2 ym, sendo o material aditivo adequado para a promoção da dispersão das partículas ativas compósitas após o acionamento de um dispositivo de administração. Preferencialmente, as partículas ativas compósitas têm um MMAD não superior a 1 μπι, de forma especialmente vantajosa não superior a 0,5 μπι. Como se assinalou acima, as partículas compósitas podem estar na forma de partículas compósitas aglomeradas. O MMAD pode ser determinado utilizando um impactor, por exemplo, um impactor líquido de múltiplas etapas. Os diâmetros médios em volume e as medições da proporção de partículas que têm um diâmetro inferior a um certo valor podem ser determinados pelo método de dispersão de luz laser Malvern.
Vantajosamente, as partículas ativas compósitas não compreendem quantidades significativas (mais de 10% em peso) de um polímero de um tipo que fizesse com que as partículas se tornassem pegajosas, tais polímeros incluem polímeros de um ácido alfa-hidroxicarboxílico, por exemplo, poli(ácido láctico), copolímeros de ácido láctico e copolímeros de bloco tais como copolímeros de bloco de óxido de etileno/óxido de propileno ou poloxaminas. A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende partículas ativas compósitas. Preferencialmente, a composição farmacêutica é um pó seco e é adequado para utilização num inalador de pó seco. Tais composições farmacêuticas podem compreender essencialmente apenas as partículas ativas compósitas ou podem compreender ingredientes adicionais tais como partículas transportadoras e aromatizantes. As partículas transportadoras podem ser de qualquer material excipiente aceitável ou combinação de materiais. Por exemplo, as partículas transportadoras podem ser constituídas por um ou mais materiais selecionados de açúcar-álcoois, polióis e açúcares cristalinos. Outros transportadores adequados incluem sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e carbonato de cálcio, sais orgânicos tais como lactato de sódio e outros compostos orgânicos tais como polissacáridos e oligossacáridos. Vantajosamente, as partículas transportadoras são de um poliol. Em particular, as partículas transportadoras podem ser partículas de açúcar cristalino, por exemplo manitol, dextrose ou lactose. Preferencialmente, as partículas transportadoras são de lactose.
Vantajosamente, substancialmente todas (em peso) as partículas transportadoras têm um diâmetro que se situa entre 20 pm e 1000 pm, mais preferencialmente 50 pm e 1000 pm. Preferencialmente, o diâmetro de substancialmente todas (em peso) as partículas transportadoras é inferior a 355 pm e situa-se entre 20 pm e 250 pm. Preferencialmente, pelo menos 90% em peso das partículas transportadoras têm um diâmetro desde 60 pm a 180 pm. O diâmetro relativamente grande das partículas transportadoras melhora a oportunidade para que outras partículas mais pequenas se tornem ligadas às superfícies das partículas transportadoras e para proporcionar boas características de fluxo e transporte e libertação melhorada das partículas ativas nas vias aéreas para aumentar a deposição das partículas ativas no pulmão inferior. A proporção em que as partículas transportadoras (se estiverem presentes) e as partículas ativas compósitas são misturadas dependerá, evidentemente, do tipo de dispositivo inalador utilizado, do tipo de partículas ativas utilizadas e da dose necessária. As partículas transportadoras podem estar presentes numa quantidade de pelo menos 50%, mais preferencialmente 70%, vantajosamente 90% e muito preferencialmente 95% com base no peso combinado das partículas ativas compósitas e das partículas transportadoras.
Quando são incluídas partículas transportadoras na composição farmacêutica, essa composição inclui também preferencialmente pequenas partículas de excipiente que têm, por exemplo, um tamanho de partícula entre 5 a 20 pm. Preferencialmente, as pequenas partículas de excipiente estão presentes numa quantidade de desde 1% a 40%, mais preferencialmente 5% a 20% com base no peso das partículas transportadoras.
As composições para utilização num inalador de pó seco que incluem partículas transportadoras incluirão preferencialmente pelo menos 2%, mais preferencialmente pelo menos 5% e muito preferencialmente pelo menos 10% em peso das partículas ativas compósitas com base na massa total da composição. As partículas ativas compósitas são especialmente adequadas para composições de pó seco que não incluem quantidades significativas de partículas transportadoras e, em tais composições, as partículas ativas compósitas estarão preferencialmente presentes numa proporção de pelo menos 60%, mais preferencialmente pelo menos 80% em peso com base no peso total da composição. A composição farmacêutica pode compreender um propulsor e ser adequada para utilização num inalador doseador pressurizado. A invenção também proporciona a utilização de um material aditivo como um auxiliar de moagem na moagem de partículas de material ativo. O termo auxiliar de moagem deve ser entendido como referindo-se a uma substância que reduz a quantidade de energia necessária para moer as partículas de material ativo e/ou material excipiente.
As formas de realização da invenção serão agora descritas para os fins de ilustração apenas com respeito às Figuras em que:
As Figuras 1 e 2 são micrografias eletrónicas de varrimento das partículas ativas compósitas do Exemplo 1; A Figura 3 é uma micrografia eletrónica de varrimento das partículas ativas compósitas do Exemplo la; A Figura 4 é uma micrografia eletrónica de varrimento das partículas compósitas do Exemplo 2; A Figura 5 é uma micrografia eletrónica de varrimento da mesma amostra de partículas mostrada na Figura 4, mas a uma ampliação mais alta; A Figura 6 é uma micrografia eletrónica de varrimento das partículas compósitas do Exemplo 3; A Figura 7 é uma micrografia eletrónica de varrimento da mesma amostra de partículas mostrada na Figura 6, mas a uma ampliação mais alta; A Figura 8 é um desenho esquemático de parte de uma máquina de Mecano-Fusão; e
As Figuras 9 e 10 são micrografias eletrónicas de partículas ativas compósitas de acordo com a invenção que compreendem sulfato de salbutamol e estearato de magnésio numa proporção de 19:1 (Exemplo 4).
Todas as percentagens são em peso, salvo indicação em contrário.
Exemplo 1
Foram adicionados 5 g de sulfato de salbutamol micronizado (distribuição de tamanho de partícula: 1 a 5 pm) e 0,5 g de estearato de magnésio a um recipiente de moagem em aço inoxidável de 50 cm3 em conjunto com 20 cm3 de diclorometano e 124 g de bolas em aço inoxidável de 3 mm. A mistura foi moída a 550 rpm num moinho centrífugo Retsch S100.
Moído durante 5 horas. 0 pó foi recuperado por secagem e crivagem para remover as bolas de moinho. Uma micrografia eletrónica do pó é mostrada na Figura 1. Este foi repetido 3 vezes utilizando leucina em vez de estearato de magnésio e uma micrografia eletrónica do pó é mostrada na Figura 2. Os pós que se mostram nas Figuras 1 e 2 parecem ter partículas na gama de tamanho de 0,1 a 0,5 ym.
Exemplo la
Sulfato de salbutamol micronizado e estearato de magnésio foram combinados como partículas numa suspensão na proporção de 10:1 em propanol. Esta suspensão foi processada num homogeneizador de alta pressão Emulsiflex C50 por 5 passagens sequenciais através do sistema a 25 000 psi. Este material seco foi em seguida recuperado por evaporação do propanol. As partículas são mostradas na Figura 3.
Exemplo 2
Constatou-se que, na secagem, o pó preparado no Exemplo 1 que incluía estearato de magnésio como material aditivo formou agregados de partículas primárias que eram duros para desaglomerar. Uma amostra deste pó foi novamente dispersa por moagem em moinho de bolas durante 90 minutos a 550 rpm numa mistura de etanol, polivinilpirrolidona (PVPK30) e liquido propulsor HFA227 para dar a seguinte composição: 0,6% p/p Partículas compósitas de sulfato de salbutamol/estearato de magnésio 0,2% p/p PVPK30 5,0% p/p Etanol 94,2% p/p HFA 227 (O PVP foi incluído para estabilizar a suspensão das partículas compósitas no etanol/HFA227). A suspensão podia ser utilizada diretamente como num pMDI. Neste exemplo, contudo, a composição foi pulverizada a partir de um recipiente metálico pressurizado através de um orifício ~0,4 mm de diâmetro para produzir partículas ativas compósitas secas de sulfato de salbutamol e estearato de magnésio com PVP. Aquelas partículas (que se mostra nas Figuras 4 e 5) foram recolhidas e examinadas e constatou-se que se encontram na gama de tamanho aerodinâmico de 0,1 a 4 ym.
Exemplo 3 0 processo do Exemplo 2 foi repetido exceto que a composição foi como se segue: 3% p/p Partículas compósitas de sulfato de salbutamol/estearato de magnésio 1% p/p PVPK30 3% p/p Etanol 93% p/p HFA 227
As partículas produzidas são mostradas nas Figuras 6 e 7.
Exemplo 4_Misturas_de_sulfato_de salbutamol/estearato de magnésio a) Estearato de magnésio homogeneizado
Foram suspensos 240 g de estearato de magnésio (Riedel de Haen, tamanho de partícula por difração laser Malvern:d50 = 9,7 pm) em 2150 g de dicloroetano. Essa suspensão foi em seguida misturada durante 5 minutos num misturador de alto cisalhamento Silverson. A suspensão foi em seguida processada num homogeneizador de alta pressão Emulsiflex C50 munido com um permutador de calor a 10 000 psi durante 20 minutos no modo de circulação (300 cm3/min) durante 20 minutos. A suspensão foi em seguida circulada à pressão atmosférica durante 20 minutos, permitindo-se que arrefecesse. No dia seguinte, a suspensão foi processada no modo de circulação (260 cm3/min) a 20 000 psi durante 30 minutos. O dicloroetano foi removido por evaporação rotativa, seguido de secagem num vácuo a 37 °C de um dia para o outro. O bolo de material resultante foi fragmentado por moagem em moinho de bolas durante 1 minuto. O estearato de magnésio homogeneizado tinha um tamanho de partícula inferior a 2 pm. b) Uma mistura a 9:1 em peso de sulfato de salbutamol e estearato de magnésio homogeneizado com um tamanho de partícula inferior a 2 pm foi preparada misturando os dois materiais com uma espátula. Uma micrografia eletrónica do material misturado mostrou que a mistura encontrava-se principalmente na forma de partículas aglomeradas, possuindo os aglomerados diâmetros de 50 pm e superiores. A mistura foi em seguida processada num moinho Mecano-Fusão (Hosokawa) como se segue:
Dados da máquina: Hosokawa Mecano-Fusão: AMS-Mini
Motor: 2,2 kW
Alojamento: aço inoxidável
Rotor: aço inoxidável
Raspador: Nenhum
Arrefecimento: Água
Purga de gás: Nenhuma O dispositivo de Mecano-Fusão (ver Figura 8) compreende um tambor cilíndrico 1 que tem uma parede interna 2. Em utilização, o tambor roda a alta velocidade. O pó 3 das partículas ativas e de aditivo é lançado pela força centrífuga contra a parede interna 2 do tambor 1. Um braço fixo 4 projeta-se a partir do interior do tambor numa direção radial. No final do braço mais próximo à parede 2, o braço é proporcionado com um membro 5 que apresenta uma superfície arqueada 6, cujo raio de curvatura é menor que a parede interna 2, em direção a essa parede interna. A medida que o tambor 1 roda, transporta pó 3 para o espaço entre a superfície arqueada 6 e a parede interna 2 comprimindo desse modo o pó. 0 espaço é de uma largura fixa, predeterminada A. Pode ser proporcionado um raspador (que não se mostra na Figura 8) para raspar o pó comprimido da parede do tambor.
Todas as amostras foram pré-misturadas durante 5 minutos, operando a máquina a 1000 rpm. A velocidade da máquina foi então aumentada até 5050 rpm durante 30 minutos. O procedimento foi repetido para o sulfato de salbutamol/estearato de magnésio nas seguintes proporções em peso: 19:1, 3:1, 1:1.
As micrografias eletrónicas do material processado 19:1 são mostradas nas Figuras 9 e 10 e indicam que o material estava principalmente na forma de partículas pequenas simples de diâmetro inferior a 5 pm ou em aglomerados muito soltos de tais partículas, sendo visível apenas um aglomerado do tipo original.
As misturas a 3:1 e a 19:1 foram então carregadas, cada, numa cápsula de 2 0 mg e disparadas de um impactor de etapa dupla. Uma amostra de sulfato de salbutamol não processado foi também disparada a partir do TSI para proporcionar uma comparação.
As frações de partículas finas foram então calculadas e são dadas na tabela 1.
Tabela 1: Resultados das Frações de Partículas Finas para as misturas de sulfato de salbutamol.
Exemplo 5:
Glicopirrolato micronizado e estearato de magnésio homogeneizado (como se descreveu no Exemplo 4) foram combinados numa proporção em peso de 75:25. Esta mistura (~20 g) foi em seguida moída no sistema de Mecano-Fusão AMS-Mini como se segue. 0 pó foi pré-misturado durante 5 minutos a ~900 rpm. A velocidade da máquina foi em seguida aumentada até ~4 800 rpm durante 30 minutos. Durante o tratamento de moagem a máquina de Mecano-Fusão foi operada com uma folga de 3 mm entre o elemento e a parede do recipiente, e com água de arrefecimento aplicada. O pó de partículas ativas compósitas foi em seguida recuperado a partir do recipiente do tambor. A experiência foi repetida utilizando o mesmo procedimento, mas a partícula ativa e o estearato de magnésio homogeneizado foram combinados na proporção de 95:5 e moídos durante 60 minutos a 4 800rpm.
Este processo anterior foi repetido utilizando o mesmo procedimento com uma amostra de salicilato de sódio como um fármaco modelo e estearato de magnésio homogeneizado na proporção de 90:10, em que o salicilato de sódio tinha sido produzido como esferas de tamanho aproximadamente micrométrico através de secagem por pulverização a partir de um secador por pulverização Buchi 191. Julga-se que a forma esférica destas partículas pode ser vantajosa no processo de revestimento. A moagem foi durante 30 minutos a 4 800 rpm.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de preparação de partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica para administração pulmonar, em que o método compreende um passo de moagem em que partículas de material ativo são moídas na presença de partículas de um material aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas ativas compósitas após o acionamento de um inalador, em que o material aditivo é estearato de magnésio.
  2. 2. Método como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o diâmetro aerodinâmico médio em massa das partículas ativas compósitas não é superior a 10 ym.
  3. 3. Método como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o passo de moagem envolve um processo mecânico que aplica força suficiente para separar as partículas individuais de material ativo e para fragmentar aglomerados fortemente ligados das partículas ativas para que seja conseguida uma mistura eficaz e aplicação eficaz do material aditivo às superfícies das partículas ativas, e/ou em que o passo de moagem faz com que o material aditivo se deforme e espalhe sobre ou se funda com as superfícies das partículas ativas.
  4. 4. Método como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o material aditivo se torna embutido na partícula ativa.
  5. 5. Método como reivindicado na reivindicação 1, em que são incluídas partículas transportadoras na composição farmacêutica.
  6. 6. Método como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o passo de moagem é realizado na presença do líquido, preferencialmente em que o líquido compreende um propulsor adequado para utilização num dispositivo inalador doseador pressurizado.
  7. 7. Método como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, em que o método também compreende, após o passo de moagem, um passo de processamento em que o grau de agregação das partículas ativas compósitas é modificado, preferencialmente em que o passo de processamento é um passo de aglomeração ou um passo de desaglomeração.
  8. 8. Partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica como preparadas pelo método de qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
  9. 9. Partículas ativas compósitas para utilização numa composição farmacêutica para administração pulmonar como preparadas pelo método de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que cada partícula ativa compósita compreende uma partícula de material ativo e material aditivo sobre a superfície dessa partícula de material ativo, possuindo as partículas ativas compósitas um diâmetro aerodinâmico médio em massa não superior a 10 ym e sendo o material aditivo adequado para a promoção da dispersão das partículas ativas compósitas após o acionamento de um dispositivo de administração, em que o material aditivo é estearato de magnésio.
  10. 10. Partículas compósitas como reivindicadas na reivindicação 8 ou 9, em que as partículas de aditivo formam um revestimento sobre as superfícies das partículas de material ativo, preferencialmente em que o revestimento é um revestimento descontínuo.
  11. 11. Partículas ativas compósitas como reivindicadas em qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que o material ativo compreende um ou mais de: um esteroide, uma cromona, um [beta]-agonista, um antagonista do recetor de leucotrienos, brometo de ipratrópio, um péptido ou polipéptido, preferencialmente terbutalina, salbutamol, salmeterol, formoterol.
  12. 12. Composição farmacêutica que compreende partículas ativas compósitas como preparadas por um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 8 a 11.
  13. 13. Composição farmacêutica como reivindicada na reivindicação 12, em que a) é um pó seco e é adequada para utilização num inalador de pó seco; ou b) compreende um propulsor e é adequada para utilização num inalador doseador pressurizado.
  14. 14. Composição farmacêutica como reivindicada na reivindicação 12, que compreende ainda partículas transportadoras, preferencialmente em que as partículas transportadoras têm um diâmetro entre 50 e 1000 ym.
  15. 15. Composição farmacêutica como reivindicada na reivindicação 14, que compreende adicionalmente pequenas partículas de excipiente que têm um tamanho de partícula entre 5 a 20 ym, preferencialmente em que as pequenas partículas de excipiente estão presentes numa quantidade de desde 1% a 40% com base no peso das partículas transportadoras. Lisboa, 03 de outubro de 2017
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