WO1993025198A1

WO1993025198A1 - Ultrafine powder for inhalation and production thereof

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Publication number: WO1993025198A1
Application number: PCT/JP1993/000786
Authority: WO
Inventors: Kiyoyuki Sakon; Masahiro Sakagami; Yuji Makino; Yoshiki Suzuki; Hideki Kobayashi
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1993-12-23
Also published as: EP0611567A1; DE69332240D1; AU659328B2; CA2115065A1; KR100277622B1; EP0611567B1; US5972388A; AU4355693A; CA2115065C; ATE222754T1; EP0611567A4; DE69332240T2; ES2177544T3

Description

明細書吸入用超微粒子粉体及びその製造法技術分野

本発明は吸入用超微粒子粉体及びその製造法に関する。更に詳しくは本発明は特定のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物とを含んでなる粉体であって、該粉体の 80重量％以上が 0.5〜10/ mの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体、その製造法、及びそれを含んでなる吸入用粉末製剤に関する。背景技術

吸入剤と、口腔あるいは鼻腔から、気管、気管支、肺胞などの主に下気道へ薬物を投与することを目的とした製剤である。ここでいう下気道とは気道の内、気管、気管支、钿気管支、肺胞等と定義される。

吸入剤は、喘息、気管支炎、肺気腫等の胸部疾患に対する局所投与製剤として、薬物の標的化、それに基づく副作用の軽減、速効性の発現等が期待されることから既に実用例も多い。また、最近生理活性べプチド類、蛋白類等を肺胞から血流へ移行させる全身投与法としても注目を集めている（V.H.L. Lee, ("Peptide and Protein Drug Delivery 」 Marcel Dekker社刊、 1991年 P. 1〜56) 。さらに抗原の吸入による局所免疫の誘起を意図したインフルエンザヮクチンのような吸入ワクチン製剤も試みられている。

このような吸入剤を気道内に沈着する粒子の状態で分類すると、 ( 1 ) 液滴として沈着する液剤と、（ 2 ) 粉末として沈着するエアロゾル剤、あるいは粉末剤に大きく二分される。液剤は通常薬物の水溶液であり、ネブライザ一により霧化されて微小の液滴となって気道内に投与され、液滴の形で気道内に沈着する。一方、エアロゾル剤では薬物が通常フロン（フッ化水素）中に分散 · 溶解された形で加圧容器内に充塡されており、投与時に該加圧容器から開放されるとフロンは徐々に気化し、分散、溶解していた薬物が次第に微粒子粉末となって最後に気道内に微粒子粉末として沈着する。また、粉末剤は薬物を含有する微粒子粉末が硬カプセル等の容器に粉末として充填されており、通常患者は自分の吸気により適当な投与器から該容器内の微粒子粉末を粉末ミストとして吸入し、この微粒子粉末自体が気道内に沈着する。

次に、吸入剤に望まれる性質を薬効面と物理化学的側面とに分けて列挙すると下記の通りである。

先ず薬効面では、第一に気道が複雑で狭い構造を有するために、気道内の標的部位に効率よく到達 · 沈着する必要がある。薬物が標的部位、例えば気管、気管支、細気管支、肺胞等にまで到達，沈着するためには、粒子の大きさ、粒子の密度、形、電荷等の粒子の性質、ミストの濃度、粒度分布、呼吸パターン等の多ぐの要因が関与する（例えば、前掲 V. H. L. Lee, 「Pep t i de and Pro t e i n Drug De l i very ] Marce l Dekker社刊、 1991年 P. 10を参照）。しかし、それらの中でも最も重要な因子は粒子の大きさである。粒径と到達部位との関係は研究者により報告されたものが異なるため、絶対的ではないがー例をあげると、通常約 10 /z m以上の粒子は口腔、鼻腔内に捕捉されて沈着してしまい、気管、気管支に到達 · 沈着させるためには 5〜15 / m付近、細気管支に到達 · 沈着させるためには 2〜 5 m付近、また、肺胞に到達 ' 沈着させるためには 0. 3〜 2 〃m 付近の粒子が必要とされている（「医用エアゾール研究会」報告），その他の報告を統合すると、気管より奥、すなわち下気道に効率よく薬物を到達 ' 沈着させるためには粒径はおおよそ 0. 5〜10〃 m の範囲内にあることが望ましいと結論できょう。

第二に、気管、気管支等の気道の表面は粘膜に覆われており非常に敏感な器官であるため製剤は刺激性が少ぃものでなければならなレ、。粘膜に傷害を与える可能性のある添加物や残留溶媒は可能な限り避けねばならない。

第三に、気道内標的部位で作用を発現するのに十分な時間貯留することが望ましい。気道内の表皮にはせん毛があり、せん毛は吸入された異物を食道へ排除すベく運動している。従って薬効を発揮するためにはすぐにせん毛運動で排除されず、沈着部位に貯留することが望ましい。また貯留している間に薬物を持続的に放出することも薬物によってはさらにその効果を高めることになる。

例えば喘息治療の場合、頻回投与の必要のあるクロモグリク酸 2 ナトリゥムゃ安全性の面でなるべく用量を減らせたいステロイド剤などは、持続性製剤にすることにより投与回数や用量の低減が図られ有用性が高くなる。また生理活性べプチド · タンパクの投与時も，粘膜付着性あるいは滞留性の向上を指向した製剤により吸収の効率化が期待される。従って吸入療法薬で持続化製剤を設計することは- 広範に利用される有用な技術となり得る。

第四に、吸入剤は他の剤形でもいえることではあるが、当然のことながら使用が簡便である方が望ましい。特に喘息等の発作時には容易にかつ速やかに使用できることが望まれている。

次に物理化学的側面としては、第一に、製剤が液状であれ粉末状であれ製剤を構成する微粒子は均一であることが望ましい。品質規格上均一であることは当然であるが、気道内の到達性、沈着性についても均一な粒子であることは薬効を確実に発現する上で必要である。第二に、安定であることが望ましい。特に喘息、気管支炎等の慢性疾患に使用される薬剤の場合は、室温保存可能な製剤が望まれている。第三に、製剤が効率よく工業生産可能でなければならない従ってそれを可能とする方法で製造されねばならない。

さて、上記のような吸入剤に望まれる諸性質からみて前記の従来の吸入剤の各剤形を検討するとそれらは必ずしも全ての望まれる諸性質を満たすものではないことがわかる。

第一に、液剤はネブライザ一の性能によっては 0. 5〜10〃mの範囲の粒径の液滴を効率よく発生することができるが、ミストを発生するためにはネブライザ一が必要であり、簡便に使用することは不可能であり持ち運びもできない。また添加物の選択が適切であれば刺激性が問題となることはないが、一方水溶液であるので標的部位での貯留性を期待することは難しい。なお、溶液状態で標的部位での貯留性を向上させる方法としてリポソーム製剤が提案されている (特開昭 58— 128318号公報）。しかし、一般にリボソームは不安定であり、長期間通常の温度、例えば室温で保存することは困難である。このように従来の液剤が必ずしも満足できるものではないこと力わ力、る。

第二に、フロンを利用したエアゾール剤であるが、加工フロン中に分散させる薬物粒子を微粒化すれば 0. 5〜10 / mの範囲の微粉体粒子を効率よく発生することができ、定量噴霧式吸入器（Me t ered Dos e I nha l er) を使用すれば使用も簡便であり、刺激性の問題も少ない。また、均一性、安定性、生産性についても問題は少ないが、近年のフロンによる地球環境汚染問題からフロンの使用の抑制が求められている。このようにフロンを利用したエアゾール剤もまた必ずしも満足できるものではなく、特に環境問題からエアゾール剤の代替が強く求められている。

第三に、粉末剤であるが、本製剤は吸入剤としては比較的未開発であったが、上記のフロン問題及び液剤にかわる簡便な投与法開発の必要性から急速に注目を集めている。従来からある粉剤の粉末には次の三種がある。

( 1 ) 超微粒子の薬物粒子と乳糖等から選ばれる該薬物粒子より粒径の大きい賦形剤粒子とが均一に混合されており、該混合粒体が適当な容器から気道内に投与されると、賦形剤は口腔、咽頭あるいは喉頭に沈着するが超微粒子の薬物粒子のみ気管、気管支等の下気道にまで到達、沈着する粉剤。

( 2 ) 超微粒子の薬物粒子どうしが柔らかく造粒されて比較的大きな粒径の粉剤となっているが、適当な容器から気道内に投与されると飛行中に該造粒粉剤が構成薬物超微粒子に解離され、生成した薬物超微粒子が気管、気管支等の下気道にまで到達、沈着する粉剤 _c

( 3 ) 薬物超微粒子のみからなる粉剤で、適当な容器から気道内に投与されると該薬物超微粒子が気管、気管支等の下気道にまで到達、沈着する粉剤。

これら三種の粉剤各々については下記のような問題が未解決である

先ず（ 1 ) , ( 3 ) については標的部位に沈着するのは薬物粒子のみであり、そこでの貯留性、薬物持続放出性は期待し難い。

また、（ 2 ) については（ 1 ) と同様に標的部位での貯留性、薬物持続放出性が期待し難い。加えて、薬物自身の物性によっては薬物超微粒子どうしを柔らかく造粒することができない、場合によつて構成超微粒子への解離量が異なり標的到達量、沈着量が変化しうる、等があげられる。

従って、気管 · 気管支等の下気道への到達、沈着性が良好でかつ沈着部位での貯留性、薬物持続放出性に優れた粉末吸入剤が望まれている。このような粉末吸入剤としては生分解性高分子であるポリ乳酸を用いたマイクロカプセルが提案されている（特開平 3 - 1 701 4 号公報）。しかし、この方法ではマイクロカプセルからの薬物持続放出性は期待できるものの、マイクロ力プセル自体に下気道粘膜への付着性、貯留性はほとんど期待できない。また超微粒子化が容易でなく 0. 5〜1 0 mの範囲内に粒径をそろえることがかなり困難であるため、生産性も低い。さらにマイクロカプセル化に使用する有機溶媒の除去が容易ではない等の欠点がある。

従って、気管、気管支等の下気道への到達、沈着性が良好で、かつ沈着部位での貯留性、薬物持続放出性に優れ、かつ生産性、安定性、安全性、均一性全てに優れた粉末吸入剤が望まれている。

なお、セルロース低級アルキルエーテル類と薬物とを含んでなる医薬品組成物については、本発明者らによる特公昭 60— 7965号公報に持続性鼻腔用製剤としての記載がある。本発明の特定のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物とを含んでなる吸入用超微粒子粉体及びそれを含んでなる製剤と、該特許公告とは次の点ではっきりと区別されるべきである。

①該公告は鼻腔用製剤であるのに対し本発明は主に下気道に送達されうる吸入用製剤であり、両者の粒子の粒度分布は明確に区別される。

②該公告に該公告の組成物を更に超微粉化して吸入用に使用しうることを示唆する記述は全くない。

③本発明の主に下気道に送達されうる吸入用超微粒子は該公告に記載された鼻腔用組成物とは異なりセルロース低級アルキルエーテル類と薬物とを混合して組成物とする方法では製造することができない。混合する前にセルロース低級アルキルエーテルを吸入剤に適当な粒径にまで粉砕することすらできない。すなわち、一般的に吸入薬の薬物粒子は、 0. 5〜10〃m程度の粒度分布を有しており、これらは通常ジェットミルなどによる粉砕で製造される。しかしセルロース低級アルキルエーテルは、少なくとも乾式粉砕では 10 mを下回るような微粒子を高収率で得ることが不可能である。また仮にセルロース低級アルキルエーテルの超微粒子が得られたとしても、その後薬物の超微粒子と混合して一体となって挙動するような適度な凝集微粒子を得ることも非常に困難である。しかし、本発明の吸入用超微粒子は噴霧乾燥することによってのみ製造することができ o

④また、特公昭 60 - 7965号公報には約 90重量％以上の粒子が 20〜 250 z mの粒径をもつ募腔粘膜投与粉剤の薬物とともに粉剤を構成する基剤としてセルロース低級アルキルエーテル類があげられ、その例としてメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒド口キシブ口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシェチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムがあげられ、これらの中でもメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが匂い及び刺激性の点で好ましいことが記載されている。一方、本発明ではヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、 80重量％以上が 0. 5〜10 m の粉剤を構成する成分として選択されたがその選択理由は上記鼻腔粘膜投与製剤の場合と全く異なる技術思想である。すなわち、前記の如く、吸入剤の最も重要な性質は粒子の大きさである。この点に関し驚くべきことに本発明のヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースが他のセルロース低級アルキルェ一テル類とは異なることが次の 2種の実験で明らかにされた（詳細は参考実験として後記）。実験 1 ：吸入用微粒子の保存中の粒径安定性

本発明の方法に従って 80重量％以上が 0.5〜10 mにあるベクロメタゾンジプロピオネートとヒドロキシプロピルセルロースとからなる粉体（ A) 、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネートとヒドロキシプロピルメチルセルロースとからなる粉体（ B ) 、同粒径のべクロメ夕ゾンジプロピオネートとメチルセルロースとからなる粉体（C) 、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネートとヒドロキシェチルセルロースとからなる粉体（D) 、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネートとカルボキシメチルヒドロキシェチルセルロースナトリウムとからなる粉体（E) 、同粒径のべクロメ夕ゾンジプロピオネートとカルボキシメチルセルロースナトリウムとからなる粉体（F) を噴霧乾燥法により製造した。

一方、特公昭 60 - 7965号公報に従い 90重量以上が 20〜250 m にあるベクロメタゾンジプロビオネ一トとヒドロキシプロピルセルロースとの混合粉体（G) 、同粒径のベクロメタゾンジプロビオネ一トとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合粉体（H) 、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネートとメチルセルロースとの混合粉体（ 1 ) 、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネートとヒドロキシェチルセルロースとの混合粉体（J) 、同粒径のベクロメタブンジプロピオネートとカルボキシメチルヒドロキシェチルセル口 —スナトリウムとの混合粉体（K) 、同粒径のベクロメタゾンジブ口ピオネートとカルボキシメチルセルロースナトリゥムとの混合粉体（L) を各成分を機械的に混合することにより製造した。

又、これら粉体（G) 〜（L) の組み合せで、噴霧乾燥法により 90重量％以上が同じく 20〜250 〃mに入るように製造した粉体（G) 〜（L) に対応する粉体（M) 〜（R) を製造した。

これら（A) 〜（R) の粉体を 25°CZ50%R.H.で 48時間調湿し、レーザ一回折式粒度分布測定機で粒度を測定した後、 25°CZ65% R.H.で 7日間保存し、再び同じ方法で粒度を測定した。その結果、募腔内投与製剤に必要な粘度分布をもつ粉体（G) 〜（L) 及び (M) 〜（R) には、そのセルロース低級アルキルエーテルの種類によらず保存後の粒径変化を認めなかった。一方、吸入剤に必要な粒度分布をもつ粉体（A) 〜（F) では、本発明のヒドロキシプロピルセルロースの（ A ) とヒドロキシプロピルメチルセルロース

(B) には保存後の粒径変化を認めなかったが、その他のメチルセルロース（ C ) 、ヒドロキシェチルセルロース（ D ) 、カルボキシメチルヒドロキシェチルセルロースナトリウム（E) 、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（ F ) では、大粒子の存在が認められ、もとの粒子どうしの凝集塊の生成が推定された。

実験 2 ：吸入用微粒子の肺内沈着性

実験 1 に用いた吸入剤用粉体（A) 〜（F) の、加湿下 (37。CZ 9896 ) の粉体の肺内沈着性をカスケ一ドィンパクターで調べた所、本発明のヒドロキシプロピルセルロースを含んでなる粉体（A) 、ヒドロキンプロピルメチルセルロースを含んでなる粉体（ B ) についてはヒトに実際投与した時に十分量が気管、一次気管支及びそれより末梢の肺部へ沈着すると推定される平均空力学的半径を示したが、その他のセルロース低級アルキルエーテル類を含んでなる粉体

(C) 〜（F) では喉頭までに沈着してしまうと推定される平均空力学的半径を示し、標的部位の気管、一次気管支及びそれより末梢の肺部への沈着は不可能であることが推定された。

実験 1及び 2で示されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、その他のセルロース低級アルキルエーテル類との著しい差の原因は明らかではないが、セルロース低級アルキルエーテル類の吸湿性（平衡水分）に関係があると推定される。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシェチルセルロースナトリウムよりも低吸湿性であることは既に知られている。しかしこの吸湿性の差が、これらを含む粒子の凝集あるいは粒径の成長について、鼻腔用製剤に要求される粒径ではほとんど認められなかったのに対し、吸入剤に要求される微小の粒径でこれらの実験で示されたようにかくも顕著であつたことは、当該業者の類推を越えたものであった。

これら 2実験により、セルロース低級アルキルエーテル類の中から本発明のヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとが発見された技術思想と、同じくセルロース低級アルキルエーテルの中からヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが特に好ましいと選択された技術思想とは全く異なることがわかる。又更に本発明の選択にかかわる技術思想は吸入剤技術の本質であり、本発明の新規性 ·進歩性を明らかに示すものである。

以上の記載により本発明が特公昭 60 - 7965号に開示された鼻腔用組成物とは全く異なるものであることが理解されよう。

一方、噴霧乾燥によりセルロース低級アルキルエーテル類と薬物とを含んでなる医薬品組成物を製造することは既知である。例えばヒドロキシプロピルセルロースは、噴霧乾燥により薬物粒子の表面に被覆され、薬物自身の味のマスキングや薬物の溶出の制御に使用されている。また、 M. V i dgrenらは、噴霧乾燥法によってクロモグリク酸 2ナトリウム塩若しくはべクロメサゾンジプロピオネートとポリアクリル酸及び/又はカルボキシメチルセルロース Naからなる直径約 3〜 10 mの微粒子を得、かかる微粒子が薬物の徐放性と粘膜付着性を有すること等を報告している（Drug Development and Industrial Pharmacy, 18 (5), 581-597, 1992，又は 6th International Conference on Pharmaceutical Technology, Paris 2 〜 4 June 1992)。しかし、従来、噴霧乾燥によって特定のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物からなる本発明のような粒度分布をもつ超微粒子の製造については報告されておらず、まして本発明の超微粒子を主に下気道にまで送達されうる吸入剤に使用することは示唆すらされていなかった。発明の開示

本発明に従えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよび Zまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと薬物とを含んでなる粉体であって、該粉体の 80重量％以上が 0.5〜10 mの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体が提供される。

上記の如く、本発明者らによるヒドロキシプロピルセルロースおよび Zまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと薬物とを含んでなる、 80重量％以上がひ.5〜10 mの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体は従来の技術思想からは全く類推さえもされない新親な技術概念であることが理解されよう。

本発明者らは上記の課題について鋭意研究した結果、ヒドロキシプロピルセルロースおよびまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと薬物とを含んでなる 80重量％以上が 0.5〜10〃mの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体を吸入剤として使用すると、気管、気管支等の下気道への到達、沈着性が良好で、かつ沈着部位での薬物の貯留性、薬物持続放出性に優れ、かつ生産性、安定性、安全性、均一性に優れた粉末吸入剤となりうることを知見し本発明に到達した。また、本発明に従えば本発明は上記ヒドロキジプロピルセルロースおよびまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと薬物とを含んでなる粉体であって、該粉体の 80重量％以上が 0.5〜10A« mの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体の噴霧乾燥法による製造法が提供される。

さらに、本発明はかかる吸入用超微粒子粉体を含んでなる吸入用粉末製剤である。かかる本発明の吸入用超微粒子粉体は、その粒子径が特定の数値範囲内にあるため、主に下気道にまで送達され得るという特徵を有する。図面の簡単な説明

以下、添付図面を参照しながら、本発明を更に説明する。

図 1 は、実施例 1 における本発明の吸入用超微粒子粉体（BDP： HPC

= 1 : 4 ) の粒度分布を示す。図中、 △—△は分布密度を示し、 ▲

—▲はふるい下累積分布を示す。

図 2 (A) は、実施例 1 における本発明の方法で得られた吸入用超微粒子粉体（BDP： HPC = 1 : 4 ) の X線回折を示す。また、図 2 ( B) は乳鉢混合法で得られた粉体（BDP： HPC = 1 ： 4 ) の X線回折を示す。

図 3は実施例 5におけるモルモットを用いた本発明の吸入用超微粒子粉体の評価方法を示す図面である。

図 4は実施例 3におけるヒドロキシプロピルセルロース及びフルォレセィンの混合超微粉体の気道及び肺残存度を示す。

図 5は実施例 6における ¹⁴ C標識化ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの超微粉体の in vivo 気道クリアランス評価方法を示す図面である。発明を実施するための最良の形態

本発明に従えば、セルロース低級アルキルエーテル類のなかで、ヒドロキシプロピルセルロース及び又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが粉末吸入剤として用いられる。これは、ヒドロキジプロピルセルロース及びまたはヒドロキシプロピルメチルセル口ースは、他のセル口ース低級アルキルエーテル類に比べて吸湿性が低いため、保存安定性や気道の到達効率に優れ、又、水溶性であるため気道に沈着後、粘膜上で水分を吸収し適度の接着性と流動性を与えて薬物を徐放化し、その後気道をおおう液層中に溶解して粘液線毛輸送によりクリアランスされ排除されるからである。更に、ヒドロキシプロピルセルロースは低級アルコールに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはエタノール ' ジクロロメ夕ン混液に溶解するため、例えば水に難溶性のステロイドなどより多くの薬物との混合物が調製可能である。このような理由により、本発明においてヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセル口一スを薬物徐放化の吸入用基剤の好ましいものとして挙げることができる。

また、本発明に用いられる薬物としては、例えば喘息などの胸部疾患の治療に局所療法的に用いられる薬物、ペプチド · タンパクを始め低分子有機合成化合物も含めて消化管での不安定性のために経口投与に適さない薬物；吸入投与によって経口投与よりも速効性や吸収性の改善が認められる薬物、及び粘膜型局所免疫の誘起を指向したワクチンをあげることができる。

かかる薬物としては、具体的にはべクロメタブンジプロビオネ一ト、トリアムシノロンァセトニド、フル二ソリドなどのステロイドクロモグリク酸 2ナトリゥ厶などの抗アレルギー薬； SLP Iなどのェラスターゼ狙害薬；ゲンタマイシン、カナマイシン、カルべニシリン、アンホテリシン B、リノくビリン、ペンタミジンなどの感染症化学療法薬；リン酸コディンなどの鎮咳薬；硫酸サルブ夕モールなどの気管支拡張薬； 5 —フルォロウラシルなどの抗悪性腫瘍薬；ィンシュリン、カルシトニン、 SLP Iなどの生理活性べプチド · 夕ンパク；酒石酸エルゴ夕ミンなどの偏頭痛薬；インフルエンザウイルスなど粘膜上の局所免疫が感染 · 発症予防に有効なワクチン；その他循環器官用薬などがあげられる。

これらの薬物は 1種又は配合禁忌でない場合には 2種以上を混合して用いることができる。

これらの薬物のうち、特にべクロメタゾンジプロピオネートなどのステロイドとクロモグリク酸 2ナトリウムなどの抗アレルギー薬は、本発明の超微粒子粉体を含んでなる吸入用粉末製剤により有効性の向上がはかられる。

本発明の吸入用超微粒子粉体の 1粒子中に占める前記セルロース低級アルキルエーテル類の重量は好ましくは 5. 0〜99. 8 %であり、より好ましくは 20. 0〜99. 0 %である。

また、本発明の吸入用超微粒子粉体 1粒子中に占める薬物の重量は好ましくは 0. 2〜95. 0 %であり、より好ましくは 1. 0〜80. 0 % ある。

本発明の吸入用超微粒子粉体の粒度は、その粉体の 80 %以上が 0. 5 〜10 mの範囲にある。

本発明の吸入用超微粒子粉体は特定のセルロース低級アルキルェ一テル類と薬物とを含んでなり、該粉体の 80重量％以上が 0，5〜10 mの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体は噴霧乾燥法によつて製造される。

本発明の噴霧乾燥法とは、本発明の特定のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物とをともに溶媒に溶解あるいは、超微粉砕された薬物を前記セルロース低級アルキルエーテル類を含む液に懸濁化した後、この溶液、あるいは懸濁液の従来公知の方法で噴霧乾燥する方法をいう。例えば、前記セルロース低級アルキルエーテル類を水あるいはアルコール類等の本発明のセルロース低級アルキルエーテル類を溶解する溶媒に溶解した液に、さらに薬物を溶解又は超微粉砕後懸濁化させて得られる試料液を、ノズル方式の装置で噴霧乾燥することにより本発明の吸入用超微粒子粉体が得られる。噴霧乾燥機の噴霧圧、ノズル口径及び、試料溶液の濃度を調節することにより、目的とする 0. 5〜10〃 mの粒度分布を有する本発明のセル口 —ス低級アルキルエーテル類と薬物の吸入用超微粒子粉体を高収率で得ることができる。また 10 mを超える粒子の割合が多い場合、粒子に働く慣性力又は重力の差にもとづく空気分級機により l O / in を超える粒子を除去する必要がある。

本発明のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物の吸入用超微粒子粉体は、ヒトの下気道に到達 · 沈着するのに適するように少なくとも約 80 %以上が 0. 5〜10 ;u mの粒度分布を有するように調整されることが必要であり、これによつて吸気やガス等の推進剤で効率よくミスト化されて吸入投与されることができる。

本発明の吸入用超微粒子粉体は、薬学的に許容しうる巨視的な混合均一性を有する必要がある。すなわち任意に取り出した粉体は常に均一な薬物濃度になることが必要である。また、本発明の吸入用超微粒子粉体は、微視的にも薬学的に許容しうる均一な混合状態にあり、ヒトの呼吸器官に到達 · 沈着する画分の組成比が、吸入用超微粒子粉体全体の組成比と一致する必要がある。本発明の吸入用超微粒子粉体は、微視的に均一な混合状態になければならないが、薬物は非晶質状態で完全にセルロース低級アルキルエーテル類に混合していても良いし、微結晶状態でセルロース低級アルキルエーテル類中に分散していても良いし、あるいはその中間状態であっても良い。

本発明の吸入用超微粒子粉体は、特定のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物からなるが、必要に応じてステアリン酸マグネシゥムなどの滑沢剤、大豆レシチンなどの界面活性剤また帯電防止剤、安定化剤、矯臭剤などを予め噴霧乾燥の試料液に加えることにより、その性質の改善をはかることができる。

本発明の吸入用超微粒子粉体は、単独又は他の添加物例えば分散補助機能及び/又は希釈機能を有した担体等との混合物、あるいはガス等の推進剤で気中分散され、吸入用粉末製剤として使用することができる。

本発明の吸入用超微粒子粉体が単独で吸入用粉末製剤として使用される場合、一回使用量がカプセルなどに充塡され使用時に中身が取り出される形態でも良く、使用時に貯蔵槽から一回量が分注されるマルチドーズの形態でも良い。いずれも吸気によって超微粒子粉体が気中分散される粉末吸入器具により投与されることができる。本発明の超微粒子粉体は、カプセルや吸入器具への付着と微粒子粉体同士の凝集の防止のため（分散補助機能）、また超微粒子粉体が微量でカプセル充塡などの過程で重量偏差が大きくなるのを抑えるため（希釈機能）に、乳糖、デキストラン、マ二トール、麦芽糖などの担体を用いることができる。担体粒子は 30〜150 mの大きさが好ましく、超微粒子粉体との混合比率は薬物の必要量によって決定される。超微粒子粉体と担体との混合は容器回転式や機械攪拌式の混合機によって行うことができる。その他分散性の向上や容器付着性改善のため滑沢剤などを混合することができる。このようにして得られた吸入用粉末製剤は、一回の使用量がカプセルなどに分注されているかあるいは使用ごとに一回量が分注される方式で、吸気によって気中分散される粉末吸入器具で投与されることができる c 本発明の吸入用超微粒子粉体は、大豆レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤を適量混合し、フロンなどのエアロゾル用噴射剤に懸濁することによつても気中分散させることができる産業上の利用可能性

かくして、本発明により気管、気管支等の下気道への到着性が良好で、かつ沈着部位での貯留性、薬物持続放出性に優れ、かつ生産性、安定性、安全性、均一性に優れた粉末吸入剤が提供され、その意義は大きい。実施例

以下、実施例によって本発明を詳述するが、実施例は本発明を説明するために記載するものであって、本発明を限定するものではない。

実施例 1

本実施例は、本発明の噴霧乾燥法によって製造したヒドロキシプ口ピルセルロース（HPC) とべクロメタブンジプロビオネ一ト（BDP) の混合超微粉体の製造とその諸性質の評価を実施したものである。ベクロメタゾンジプロピオネートの組成比が約 80%以下で、固形物（溶質）全体の濃度が約 2〜 5 (重量 Z体積）％となるようにヒドロキシプロピルセルロースとべクロメ夕ゾンジプロピオネートをエタノールに溶解し、 2流体ノズル噴霧方式の噴霧乾燥器（ャマト科学； GS— 31 ) で噴霧乾燥した。およそ 45〜80%の収率で回収された粉体は、仕込値とよく一致した組成比を示した。無作為抽出 n = 30で組成の均一性を調べたところ、 CV値が 3. 1 %とほぼ均一に混合した粉体であった。電子顕微鏡での観察結果では、粒子径はレーザ一回折測定の結果とよく一致しており、形状はべクロメタゾンジブ口ピオネート含量が高いと球状に近く、低くなるにつれしわが多く萎んだ状態になった。そのうちの代表例として BDP含量 20 %の粉体をレーザー回折式粒度分布測定機（JEOLZ SYMPATEC； HER0S & R0D0S) で粒度分布を測定し、その結果を図 1 に示した。図 1 から少なくとも 80 %以上が 0. 5〜10 mの粒度分布を示すことが明らかである。また X線回折を実施してその結果を図 2に示した。混合粉体中で BDPは非晶質で存在し均一な粉体が得られていることがわかった (図 2 ( A ) )。参考のため、 BDPと HPCを乳鉢混合して得られた粉体の X線回折を実施した結果を図 2 ( B ) に示した。図 2 ( B ) から、この場合は BDPが結晶状態であることが判る。

実施例 2

本実施例は、噴霧乾燥によるヒドロキシプロピルセルロースとクロモグリク酸 2ナトリゥムの混合超微粉体の製造とその諸性質の評価を実施したものである。

ヒドロキシプロピルセルロースとクロモグリク酸 2ナトリウムを水に溶解したものを実施例 1 と同様に噴霧乾燥した。得られた混合粉体の粒度分布は約 80 %が 0. 5〜 10 mの範囲にあった。

実施例 3

本実施例は、噴霧乾燥法によって製造したヒドロキシプロピルメチルセルロースとべクロメタゾンジプロピオネートの混合超微粉体の製造とその諸性質の評価を実施したものである。

ベクロメタゾンジプロピオネートの組成比が約 80 %以下で、固形物（溶質）全体の濃度が約 0. 5〜 2 (重量/体積）％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースとべクロメタゾンジプロピオネートをエタノールジクロ口メタンが体積比 1 1 の混液に溶解し噴霧乾燥した。およそ 50〜70 %の収率で回収された粉体は、仕込値とよく一致した組成比を示し、ほぼ均一に混合した粉体であったレーザー回折式粒度分布測定機で測定した粒度分布は少なくとも 80 %以上が 0. 5〜10〃 mであった。

実施例 4

本実施例は、本発明の噴霧乾燥法によって製造したヒドロキシプ口ピルセルロースとべクロメタゾンジプロピオネートの混合超微粉体の臨床投与法の構築とその有効用量（気道患部沈着量）の評価を実施したものである。

ベクロメタゾンジプロピオネートの組成比が 20 %で、固形物（溶質）全体の濃度が 1. 25 (重量体積）％となるようにヒドロキシプ口ピルセルロースとべクロメタゾンジブ口ピオネートをエタノールに溶解し、噴霧乾燥して平均径（50 %ふるい下累積径） 1. 8 z m、幾何標準偏差 2. 3の混合超微粉体を得た。この粉体を 9倍重量の吸入剤用乳糖（DMV社； Pharma tose 325M ) と V型混合機で均一に混合し吸入用粉末製剤を得た。

得られた吸入用粉末製剤を 5 mg (ベクロメタゾンジプロピオネート 100 / g含有）ずつ 3号のゼラチンカプセルに充塡し、吸気によりこの製剤を発生させる吸入器具に装填した。この吸入器具は吸入前に、カプセルの両頂部に 1 ケ所ずつ針で穴を開け、吸入時には力プセルに適度な振動を与えて内包された製剤を効率よく放出、霧化させるものである。この吸入器具を上気道をモデル化したインダクションポートを介してカスケ一ドインパクター（アンダーセンサンブラー）に装着し、 56. 6 Zmi n の空気量で吸引して製剤の霧化評価を行った。その結果下気道への沈着が 12%、口腔から上気道への沈着が 44 %となり、市販の粉末吸入剤と同等の有効用量を示した。

実施例 5

本実施例は、噴霧乾燥によって製造したヒドロキシプロピルセルロースと蛍光色素フルォレセインの混合超微粉体の in vivo 粒子沈着分布及び薬物気道滞留性をモルモットを用いて評価したものであフルォレセインの組成比が 20%で、固形物（溶質）全体の濃度が 1.25 (重量 Z体積）％となるようにヒドロキシプロピルセルロースとフルォレセインをェ夕ノ一ルに溶解し噴霧乾燥して均一に混合した超微粉体を得た。

この混合超微粉体をダストフィーダ一 DF— 3 (柴田科学）に 160 のエアチャンバ一を接続した装置で定常的にエアロゾル化した。エア口ゾル濃度及び空気力学的粒度分布はエアチヤンバーにレーザ一粉塵計とカスケードインパク夕一を配管して測定した（図 3 ) 。この時、エアロゾル濃度は経時的に安定しており、その空気力学的平均径は 1.8jw m、幾何標準偏差は 2.1であった。

モルモット（ハートレー系；雄； 6週令）は麻酔下気管力ニューレを装着し、上記エアチャンバ一から導管したレスピレーターにより、 1 日換気量 2.5m ^、換気回数 80回 Z分で粉体エアロゾルを暴露させた（図 3 ) 。この時、暴露直後のフルォレセインの気道沈着分布は、気管から 2次気管支に 40%、 2次気管支より末梢の気道及び肺に 60%となり、良好な粒子到達度を示した。又、暴露後 1 時間のフルォレセインの気道及び肺残存度は、図 4に示すように、対照で、上記混合超微粉体と同等の空気力学的粒度分布と気道沈着分布を示すフルォレセィン結晶微粉に比べ有意に高く、滞留性が認められた。

実施例 6

本実施例は、噴霧乾燥により製造した'⁴ C標識化ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの超微粉体の in vivo 気道クリアランスを評価したものである。 ^{1 4} c標識化したヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプ口ピルメチルセルロースはエーテル化剤に^{1 4} C —プロピレンォキサイドを使用して合成した。 ' ⁴ Cーヒドロキシプロピルセルロースは 1. 25 (重量 Z体積）％となるようにエタノールに、 ^{1 4} Cーヒドロキシプロピルメチルセルロースは 1. 00 (重量/体積）％となるように体積比 1 Z 1 のエタノールジクロロメ夕ン混液に溶解し噴霧乾燥して超微粉体を得た。

この^{1 4} C標識化超微粉体を図 5に示す暴露システムで 200 g Z kgZ日の用量をハートレ一系雄モルモット（ 6週令）に 7 日間反復吸入投与し、投与終了後 96時間の肺残存度及びフン中排泄量を測定したところ、肺には放射能活性は検出されず、フン中に投与した放射能量の 93 %以上の排泄が確認された。この結果より吸入投与で気道及び肺に沈着したヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは粘液線毛輸送系で排除され、肺での吸収、体液への移行をともなわず、やがて嚥下されたと考えられる。

実施例 7 (実施例 1 , 7の粒径安定性を示す参考実験 1 )

実施例 1 で得たヒドロキシプロピルセルロースとべクロメタゾンジプロピオネートとからなる微粒子と同様に、噴霧乾燥器（ャマト科学； GS— 31 ) により、下記のセルロース低級アルキルエーテル類とべクロメタゾンジプロピオネートとからなる微粒子を製造した。

番号セル口一ス低級アルキルエーテル類

実施例 1 ヒドロキシプロピルセルロース

実施例 7 ヒドロキンプロピルメチルセルロース

対照例メチルセルロース

" 2 ヒドロキシェチルセルロース

" 3 カルボキシメチルセルロースナトリウム

" 4 カルボキシメチルヒドロキシ

ェチルセルロースナトリゥム

実施例 7ではヒドロキシプロピルメチルセルロースとべクロメタゾンジプロピオネートとをエタノール/ジクロルメタン混液に溶解し、この溶液を噴霧乾燥器で噴霧し製造した。又、対照例 1 〜 4では 0.5 z m程度に超微粒化したベクロメタゾンジプロピオネートをセルロース低級アルキルエーテル類の水溶液に分散し、この分散液を噴霧乾燥器で噴霧し、微粒子化した。実施例 1 、実施例 7、対照例 1〜 4の粉体を 25^eCZ50%R.H.で 48時間保存後粒度分布をレーザ一回折式粒度分布測定機で測定し、 80重量％以上が 0.5〜10 tz mに入ることを確認した。これらの粉体を 25°CZ65%R.H.で 7 日間保存後再び粒度分布を測定した結果、実施例 1 ， 7では変化は認められなかったが、対照例 1 〜 4では何れも、 0.5〜10 u mの範囲に入る粒子は 50重量％以下に減少し、 10〜100 z mの範囲の粒子が有意に増加した。

一方、 20〜50〃 mのべクロメタゾンジプロピオネートと 20〜250 Li mの粒径をもつヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシェチルセルロースナトリゥム各々とを機械的に混合して製造した 90重量％以上が 20〜250 c/ mにある参考例 1 , 2 , 3， 4 , 5 , 6及び、実施 1， 7、対照例 1〜 4 と同じ原料で、同じ噴霧乾燥器で操作条件を変更して粒度分布が、 90重量％以上が 20〜 250 / mにある参考例 7 , 8 , 9， 10, 1 1 , 12について同じ条件下で保存したが、保存前後で粒径の変化は認められなかった。これらの実験から加湿下の保存において、鼻腔内投与剤に適した粒径をもつ粉剤についてはそれを構成するセルロース低級アルキルエーテル類の種類によらず粒径の変化は認められないが、吸入剤に適した粒径をもつ粉剤についてはそれを構成するセルロース低級アルキルェ —テル類の中でもヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに限り粒径の変化がないことが示された。

参考実験 2

ヒトの気道内を摸した条件下でカスケ一ドィンパクターによる空力学的粒度分布測定を行うためカスケ一ドィンパクターによる測定系を 37^eC Z 93 % R. H.の恒温恒湿機内に設置した。カスケードインパクタ一にはインダクションポートを介して吸気によりゼラチンカブセル内に充てんされた粉末からエアロゾルを発生させるための吸入器具をとりつけた。実施例 1 及び参考実験 1 の項に記載した実施例 7、対照例 1〜 4の粉体と同様に噴霧乾燥により同じ粒度分布の粉体を製造したが、所定量のベクロメタブンジプロビオネ一トの一部をフルォレセインに置換した。こうして調製した粉体（参考例 7 , 8 , 9 , 10， 1 1 , 12) を 3号ゼラチンカプセルに 5 mgずつ充てんし、密封容器に収納した後、恒温恒湿機内に入れた。恒温恒湿機外からゴム手袋で恒温恒湿機内の密封容器を開け中から参考例が充てんされたゼラチンカプセルを吸入器具にとりつけ、カプセルに穴をあけた後、カスケードインパクターのポンプを作動させた。次いでカスケードインパクターを恒温恒湿機から出し、各プレート上のフルォレセインを HPLCで定量し、空力学的粒子径を算出した。平均空力学的粒子径は参考例 7で 2.3 m、参考例 8で 2.4 m、参考例 9で 6.8 /m、参考例 10で 5.9/z m、参考例 11で 7.4 z m、参考例 12で 7.3 / mであった。参考例 7及び 8の平均空力学的粒子径では二次気管支まで沈着するのに対し参考例 9〜 12の平均空力学的粒子径では喉頭付近で沈着することが知られており、本発明のヒドロキシプ口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる微粒子の肺への沈着性が良好であることが示されている。

Claims

請求の範囲

1 . ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれた少なくとも 1種のセルロース低級アルキルェ一テルと薬物とを含んでなる粉体であって、該粉体の 80重量％以上が 0. 5〜 1 0 / mの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体。

2 . 該吸入用超微粒子粉体の 1粒子中に占める該セルロース低級アルキルエーテル類の重量％が 5. 0〜99. 8 %であり、該薬物の重量 %が 0. 2〜95. 0 %である請求の範囲第 1項に記載の吸入用超微粒子粉体。

3 . 該吸入用超微粒子粉体の 1粒子中に、該薬物が均一に分散している請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の吸入用超微粒子粉体。

4 . 該薬物が、ステロイド、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、感染症化学療法薬、鎮咳薬、エラスターゼ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、心臓血管薬、生理活性べプチド · タンパク及びワクチンからなる群より選択されることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1項に記載の吸入用超微粒子粉体。

5 . 請求の範囲第 1項に記載の吸入用超微粒子粉体を噴霧乾燥法により製造する方法。

6 . 請求の範囲第 1項に記載の吸入用超微粒子粉体を含んでなる吸入用粉末製剤。

7 . 請求の範囲第 1項に記載の超微粒子粉体と、該吸入用超微粒子粉体の分散補助剤及びノ又は希釈剤とを含んでなる請求の範囲第 6項に記載の吸入用粉末製剤。