JP2002512183A - 医薬用エアゾール製剤 - Google Patents

医薬用エアゾール製剤

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JP2002512183A JP2000544308A JP2000544308A JP2002512183A JP 2002512183 A JP2002512183 A JP 2002512183A JP 2000544308 A JP2000544308 A JP 2000544308A JP 2000544308 A JP2000544308 A JP 2000544308A JP 2002512183 A JP2002512183 A JP 2002512183A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、特に肺経路による治療薬の投与のための、（Ａ）少なくとも１種の被覆用賦形剤と少なくとも１種の界面活性剤とにより被覆された粒子の形態の治療薬を、（Ｂ）液化噴射剤ガス中に、懸濁して含んでなる新規な医薬用エアゾール製剤、およびこれらの製剤の製造方法に関する。本発明はまた、かかる製剤において使用するために好適な新規な粒子に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、特に肺経路による治療薬の投与のための新規な医薬用エアゾール製
剤、およびこれらの製剤を製造する方法に関する。本発明はまた、かかる製剤に
おいて用いることに好適な新規な粒子に関する。
【０００２】背景技術 末梢気系経路による薬剤投与のためのエアゾールの使用は数十年前から知られ
ている。かかるエアゾールは一般に、治療薬、溶媒または界面活性剤などの１種
以上のアジュバント、および１種以上の噴射剤を含んでなる。
【０００３】 これまでに最もよく使用されてきた噴射剤はＣＣｌ３Ｆ（Ｆｒｅｏｎ（商標）
１１）、ＣＣｌ２Ｆ２（Ｆｒｅｏｎ（商標）１２）またはＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃｌ
（Ｆｒｅｏｎ（商標）１１４）などのフロロフルオロカーボンである。しかしな
がら、これらの噴射剤ガスはオゾン層に悪影響を及ぼすため最近では徐々に撤去
されていることから、エアゾールスプレーの製造者は成層圏のオゾンを保護する
新規な噴射剤ガスを使用するようになっている。
【０００４】 かかる「オゾンに優しい」ガスはグリーンガス(green gases)としても知られ
、例えば水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボンおよびパ
ーフルオロカーボンが含まれる。
【０００５】 肺経路で投与される特定の治療薬群としては、気管支拡張薬をはじめとする抗
喘息薬、および肺では局所治療作用を有し、および／または血中に吸収された後
は全身治療作用を有するステロイド系の抗炎症薬がある。
【０００６】 かかる薬剤では、従来のクロロフルオロカーボン噴射剤をオゾン層を保護する
新規な噴射剤に置き換えると、懸濁液の安定性の問題が伴う。
【０００７】 これは噴射剤の極性の変化により、ガス中に薬剤の一部がしばしば溶解してし
まうためである。この部分的な溶解が保存中の粒子径の望ましくない増大および
／または凝集塊の形成をもたらす。次ぎに投与装置のバルブに閉塞が見られるよ
うになり、かつ／または粒子の凝集塊が細い下部の呼吸器経路に十分浸透しなく
なる。
【０００８】 国際特許出願ＷＯ９２／０８４４６(Glaxo Group Limited)および欧州特許Ｅ
Ｐ−Ａ−０ ４９３４３７(Riker Laboratories Inc)には医薬用エアゾール製剤
における界面活性剤が含まれることが開示されているが、ラクトースまたはその
他の糖の使用は記載されていない。ＷＯ９４／０３１５３(Glaxo Group Limited
)には二プロピオン酸ベクロメタソンの懸濁剤が開示されているが、界面活性剤
の存在は特に排除されている。ＷＯ９３／１１７４３、ＷＯ９３／１１７４４お
よびＷＯ９３／１１７４５(Glaxo Group Limited)にも薬剤の懸濁製剤が開示さ
れているが、特に界面活性剤の存在は排除されている。ＷＯ９７／３５５６２(D
anbiosyst)には、噴霧乾燥により多糖微小球に薬剤を組み込む方法が開示されて
いるが、かかる方法ではラクトースなどの二糖類の使用は特に排除されている。
さらに、液化噴射剤ガスを含有する製剤にそれを使用することは開示されていな
い。ＷＯ９１／１６８８２(Liposome Technology)には、薬剤／脂質含有エタノ
ール溶液を噴霧乾燥する方法が開示されているが、この方法において界面活性剤
を使用するという記載はない。欧州特許ＥＰ−Ａ−５５００３１(Hoechst)では
噴霧乾燥製品を含有する加圧エアゾール製剤が開示されているが、この噴霧乾燥
製品は薬剤、界面活性剤および（所望により）補助物質からなる溶液を噴霧乾燥
して、微細分散マトリックスとすることにより得られるものである。
【０００９】
【発明の概要】
本発明者らは、今般、被覆によって薬剤粒子を噴射剤ガスから保護することに
より、噴射剤中の薬剤の懸濁液の安定性を向上させることが可能であることを見
出した。この保護層は噴射剤中の薬剤の部分的な可溶化および凝集塊の形成を防
ぐ。界面活性剤と併用すれば、この被覆用賦形剤により、大気水分から保護され
、何ヶ月も安定な肺投与用エアゾール製剤が得られるようになり、さらに呼吸器
経路へ浸透するのに十分小さい粒径の薬剤粒子が送達されるようになる。
【００１０】 従って本発明の第１の主題は、噴射剤中に、懸濁した被覆粒子の形態で治療薬
をを含んでなる、医薬用エアゾール製剤である。
【００１１】 本発明のさらなる主題は、これらの粒子および医薬製剤を製造する方法である
。
【００１２】 なおさらなる主題は被覆された薬剤粒子である。
【００１３】 さらなる主題は当業者には以下の説明および例から明らかとなろう。
【００１４】
【発明の具体的説明】
本発明は、 （Ａ）少なくとも１種の被覆用賦形剤と少なくとも１種の界面活性剤によって
被覆された粒子の形態の治療薬を、 （Ｂ）液化噴射剤ガス中に 懸濁して含んでなる、医薬用エアゾール製剤を提供する。
【００１５】 これらのエアゾール製剤で使用できる治療薬は、肺経路で投与でき、かつ、そ
の薬剤粒子を被覆するのに用いる媒質に不溶であるか、または極めて難溶性であ
るあらゆる固形薬剤である。
【００１６】 ある薬剤が被覆に用いる懸濁媒質中０．１％（ｍ／ｖ）未満しか溶けなければ
、不溶性または極めて難溶性であるとみなせる。
【００１７】 これらの治療薬としては、二プロピオン酸ベクロメタソン、サルブタモール（
例えば、硫酸塩または遊離塩基として）、サルメテロール（例えば、１−ヒドロ
キシ−２−ナフトン酸塩として）、プロピオン酸フルチカソンまたはその溶媒和
物など、特に喘息の治療に通常使用される気管支拡張薬およびステロイド系抗炎
症薬が含まれる。注目されるその他の化合物としては、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチ
ルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例えば、マレイン酸塩と
して）、ならびに６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチ
ル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン
−１７β−カルボチオン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
）エステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１
７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン
−１７β−カルボチオン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
）エステルが挙げられる。
【００１８】 これらのうち、二プロピオン酸ベクロメタソン、特にはその一水和物の使用が
好ましい。サルメテロールキナホエートに関する使用も好ましい。
【００１９】 この医薬製剤はまた、もちろん肺経路で投与できる２種以上の治療薬の組合せ
を含んでもよい。かかる組合せの例としてはプロピオン酸フルチカソンとサルメ
テロールキナホエートがある。
【００２０】 これらの粒子は本発明に従い、少なくとも１種以上の被覆溶賦形剤を含んでな
る保護層で被覆される。気系経路による投与に使用する場合、この被覆用賦形剤
は生理学上許容されるものでなければならない。薬剤粒子を十分に保護するには
、それはさらに噴射剤に実質的に不溶性でなければならない。さらには、被覆剤
の製造方法は、被覆用賦形剤が製剤の製造に用いられる懸濁媒質（好ましくは水
性媒質）に不溶であることを必要とする。
【００２１】 大部分の粒子表面を覆う被覆層により、有利な被覆効果が得られる。薬剤粒子
の最適な保護を達成するには、その表面の少なくとも約８０％、より好ましくは
少なくとも約９０％を被覆層で覆わなければならない。
【００２２】 これらの要求を総て満たす被覆用賦形剤は、マンニトール、ラクトース、トレ
ハロース、デキストロース、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルヒドロキシプロピルセルロースまたはソルビトー
ルなどの単糖類、二糖類または多糖類から選択される。
【００２３】 これらのうち、２種のジグリコシド、ラクトースおよびトレハロースのうち１
種を使用することが好ましい。
【００２４】 これらの薬剤粒子は、前記の被覆様賦形剤を用いて被覆するだけでなく、少な
くとも１種の界面活性剤でも被覆する。吸入により使用する場合は、この界面活
性剤は生理学上許容されるものでなければならない。それは液化噴射剤ガスに不
溶（または実質的に不溶）でなければならず、かつ、それと親和性を持ってはな
らない。この界面活性剤は実質的に、被覆用水性媒質中で薬剤粒子のスラリーの
安定化剤として働く。
【００２５】 本発明に従い使用できる界面活性剤の例としては、オレイン酸などの陰イオ界
面活性剤、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソル
ビタンモノオレエート、天然レシチチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エ
ーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエ
チレン（４）エーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重
合体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフ
リルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモ
ノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリチノレート、セ
チルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００もしく
はグリセリルモノラウレートなどの非イオン界面活性剤、またはセチルピリジニ
ウムもしくはベンズアルコニウムクロリドなどの陽イオン界面活性剤がある。そ
の他の界面活性剤の例としては合成ホスファチド、例えばジステアロイルホスフ
ァチジルコリンが挙げられる。
【００２６】 レシチンを用いることが好ましい。
【００２７】 本発明の薬剤粒子の被覆は、必要に応じて、界面活性剤および被覆用賦形剤の
他に、オリーブ油、コーン油、綿実油およびヒマワリ油から選択される植物油を
含んでなってもよい。
【００２８】 本発明に従い使用できる噴射剤は、噴射剤として働かせることができるに十分
な蒸気圧を有する液化可能なフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボンまた
は水素含有クロロフルオロカーボンのいずれであってもよい。この噴射剤は被覆
薬剤粒子、すなわち治療薬、被覆用賦形剤および界面活性剤に対して実質的に溶
媒となってはならない。適当な噴射剤としては、例えば、ＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌ
Ｆ２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２ＣＣｌＦ２、ＣＨＣＣｌＦＣＨＦ ２ 、ＣＦ３ＣＨ２ＣｌおよびＣＣｌＦ２ＣＨ３などのＣ１−４ヒドロクロロフル
オロカーボン；ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２−ＣＨ３およびＣ
Ｆ３ＣＨＦＣＦ３などのＣ１−４ヒドロフルオロカーボン；およびＣＦ３ＣＦ３ およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３などのパーフルオロカーボンまたはそれらの混合物が
挙げられる。特に好ましい噴射剤としてはＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３ およびその混合物が挙げられる。ヒドロフルオロカーボンまたはヒドロクロロフ
ルオロカーボン系の噴射剤の１種、特には１，１，１，２−テトラフルオロエタ
ン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）（ＨＦＡ１３４ａ）を用いるのが好ましい。
【００２９】 本発明のエアゾール製剤の被覆薬剤粒子は、吸入により投与できる大きさでな
ければならない。これらの粒子は一方で障害物に対抗せずに呼吸器経路へ浸透す
るに十分小さくなければならず、他方で肺に沈着して呼気により出ていかないよ
う十分大きくなければならない。
【００３０】 薬剤粒子の浸透は、呼吸再気管支や肺胞であれば、平均粒径１０μｍ未満、好
ましくは５μｍ未満の粒子でのみ可能である。
【００３１】 本発明の被覆薬剤粒子の粒径は、好ましくは０．５μｍ〜１０μｍ、特に１μ
ｍ〜５μｍの範囲内である。
【００３２】 本発明の医薬組成物はまた、溶媒または界面活性剤などのその他の医薬上許容
される成分を含んでなることができる。本発明の好ましい態様においては、これ
ら製剤は薬剤粒子に被覆されたもの以外には界面活性剤も補助溶媒も含まない。
【００３３】 本発明はまた、少なくとも１種の被覆用賦形剤と少なくとも１種の界面活性剤
とで薬剤粒子を被覆し、されらを噴射剤とともに加圧カートリッジに封入するこ
とからなる医薬用エアゾール製剤の製造方法を提供する。
【００３４】 本発明の医薬用エアゾール製剤の製造方法は、さらに詳しくは （ａ）粒子の形態の治療薬、 治療薬に対しては溶媒とならない懸濁媒質、 懸濁媒質に溶解した被覆用賦形剤、および 界面活性剤 を含有する懸濁液を製造し、 （ｂ）工程（ａ）で得られた治療薬の懸濁液を噴霧乾燥して賦形剤と界面活性
剤とで被覆された薬剤粒子を得、 （ｃ）工程（ｂ）で得られた被覆薬剤粒子を液化噴射剤ガスに懸濁させる ことを含んでなる。
【００３５】 また工程（ａ）で使用される治療薬の粒子も吸入に好適な粒径であり、例えば
平均径１０μｍ未満（例えば０．５μｍ〜１０μｍ）、好ましくは５μｍ未満（
例えば１μｍ〜５μｍ）である。
【００３６】 本発明の方法の１つの態様においては、前記工程（ａ）の懸濁液はその懸濁媒
質に賦形剤を溶解し、界面活性剤を分散させ、次ぎにこのようにして得られたコ
ロイド溶液に薬剤粒子を分散させることにより調製される。
【００３７】 また本発明の方法のもう１つの態様によれば、第１工程で未被覆の薬剤粒子に
界面活性剤を吸着させ、次ぎに被覆用賦形剤を溶解状態で含有する懸濁媒質に粒
子／界面活性剤配合物を分散させることも可能である。
【００３８】 薬剤粒子の被覆に用いられる懸濁媒質は、実質的には治療薬に対しては溶媒と
ならず、かつ被覆用賦形剤に対しては優れた溶媒でなければならない。好ましい
懸濁媒質は水である。工程（ａ）で製造された懸濁液中の治療薬含量は広範囲で
変化させることができる。一般にそれは１〜４０％（重量／容量）の範囲内であ
り、好ましくは５〜２０％（重量／容量）の範囲内である。
【００３９】 噴霧乾燥前の懸濁液中の治療薬に対する被覆用賦形剤の割合は１〜２０重量％
の間であり、好ましくは５〜１０重量％の間である。
【００４０】 工程（ａ）で得られた懸濁液中の治療薬に対する界面活性剤の割合は、通常１
〜２０重量％の間であり、好ましくは５〜１０重量％の間である。
【００４１】 前記の懸濁液は、次いで適当な装置中で噴霧乾燥される。乾燥させる懸濁液を
熱風流中で微細な液滴に分散させ、これを即時に微粒子粉末へと変える。当業者
ならば、製造業者の推奨に従い、得ようとする生成物の特徴の関数として、乾燥
チャンバーに到達する懸濁液流量、ノズルサイズ、入口および出口温度、噴霧圧
および噴霧気流量などの操作パラメーターをいかに調節すればよいかわかるであ
ろう。
【００４２】 本発明の薬剤粒子の乾燥を可能にする好適な噴霧乾燥機としては、Ｂｕｃｈｉ
１９１小型噴霧乾燥機(Buchi Company, Switzerland)がある。工程（ａ）の懸濁
液から有効成分の被覆粒子を得ることが可能な装置における噴霧の物理的パラメ
ーターは下記の通りである： ・入口気温：１１０〜１７０℃ ・出口気温：７０〜１２０℃ ・噴霧気流量：時間当たり４００〜１０００リットル（好ましくは時間当たり
４００〜８００リットル） ・ポンプ速度：１０〜４５ｒｐｍ（好ましくは１０〜１５ｒｐｍ）。典型的に
はこれは分当たり２〜１０リットルに値する（好ましくは分当たり約３ｍｌ）。
【００４３】 得られた噴霧乾燥材料は平均径１ｍｍ〜１０μｍの間、含水率は０．１〜５重
量％の間を有する粒子よりなっている。
【００４４】 本発明の薬剤粒子を乾燥させることが可能な、もう１つの好適な噴霧乾燥機と
してはＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機がある。工程（ａ）の懸濁液から有
効成分の被覆粒子を得ることが可能な装置における噴霧の物理的パラメーターは
下記の通りである： ・入口気温：１００〜２２０℃ ・出口気温：６０〜１２０℃ ・噴霧気流量：５０〜１３０ｍ３／時間 ・懸濁液流量：３００〜５０００ｍｌ／時間
【００４５】 得られた噴霧乾燥材料は平均径０．１μｍ〜１０μｍの間、含水率は０．１〜
５重量％の間を有する粒子よりなっている。
【００４６】 必要に応じて、噴霧乾燥により得られた粒子を、微粒化するか、またはその平
均径を１０μｍ未満に、好ましくは５μｍ未満の値に縮小させる他のいずれの方
法に付してもよい。実際には噴霧乾燥では被覆層により互いに結合した粒子が部
分的に凝集することとなり、この凝集が後に粒子の見かけの平均径を大きくする
。
【００４７】 この工程の主要な目的はこれらの凝集塊を粉砕することにある。それは任意で
あり、その有用性はもちろん凝集塊の存在、言い換えると噴霧乾燥後の粒径によ
るものである。
【００４８】 微粒化は、圧縮空気超微粉砕機または流体ジェットミルとして知られる装置で
行われる。これらの装置では粒子は、その中で粒子が多数の衝撃を受けるよう設
計されたチェンバーへ強気流により送られる。本発明によれば、適当なサイズを
有した被覆粒子を得るために、これらの装置は、８〜１４バール、好ましくは９
〜１２バール、の間の圧力で操作する。
【００４９】 カートリッジは噴射剤中の被覆薬剤粒子の均質懸濁液を得ることが可能ないず
れの手段によって充填してもよい。例えば、カートリッジにはまず粉剤を充填し
、次いで噴射剤（「２段階法」）を充填することができる、または別法として噴
射剤中の粉剤の調製懸濁液を充填（「１段階法」）してもよい。
【００５０】 充填中、粒子の水和作用を制限するために、充填は相対湿度の低い制御された
大気内で行われることが好ましい。
【００５１】 一般にカートリッジは計量バルブで充填され、計量式吸入器（ＭＤｌ）はかか
るカートリッジおよびバルブ、ならびに製剤の肺への送達に好適なチャネリング
装置で構成される。
【００５２】 カートリッジは、必ずしも必要ではないが、大気水分に対して不透水性のフィ
ルムからなる包装材内に入れて保存することが好ましい。これらの上包みしたカ
ートリッジに入った懸濁液は室温（２５℃）で数ヶ月間安定である。キャニスタ
ーへの水分の侵入に耐える他の手段を用いてもよい。
【００５３】
【実施例】
以下、例により本発明を説明するが、それらに限定されるものではない。
【００５４】例１ ラクトース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇを室温で脱イオン水１００ｍｌに
溶解する。コロイド溶液を得た後に、超微粒子の二プロピオン酸ベクロメタソン
一水和物（ＢＤＰ）５ｇを撹拌しながら水溶液に分散させる。このようにして得
られた懸濁液には５％ＢＤＰ、０．５％レシチンおよび０．５％ラクトースが含
まれる。
【００５５】 次いで下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機（Mini S
pray Dryer）でこの懸濁液を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：１０５℃ ・圧縮空気圧：９．５バール ・噴霧気流量：１０００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【００５６】 噴霧乾燥の収率は６０〜７０％の間である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により９バールの加圧下で微粒化する。 超微粒子のＥＳＣＡ（Ｘ線電子分光法）データから、微粒化した後に粒子表面
の少なくとも９０％が被覆層により保護されていることが示された。
【００５７】 カートリッジに入れる前の粒子の特徴は下記の通りである： 平均径：１．５μｍ（１００％の粒子が５μｍ未満の粒径を有している） 含水率：０．６％
【００５８】 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いでガスを連続的に導入することにより手動充填する。使
用されるガスは加圧ＨＦＡ１３４ａガスである。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。 このようにして得られた最終産物は室温（２５℃）で数ヶ月間安定である。
【００５９】例２ トレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇを室温で脱イオン水１００ｍｌ
に溶解する。コロイド溶液を得た後に、超微粒子の二プロピオン酸ベクロメタソ
ン一水和物（ＢＤＰ）５ｇを撹拌しながら水溶液に分散させる。このようにして
得られた懸濁液には５％ＢＤＰ、０．５％レシチンおよび０．５％トレハロース
が含まれる。
【００６０】 下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸濁液を
噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：１０５℃ ・圧縮空気圧：９．５バール ・噴霧気流量：１０００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【００６１】 噴霧乾燥の収率は６０〜７０％の間である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により９バールの加圧下で微粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満の粒径を有している）。
【００６２】 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いでガスを連続的に導入することにより手動充填する。使
用されるガスは加圧ＨＦＡ１３４ａガスである。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【００６３】例３ 超微粒子の二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物（ＢＤＰ）２０ｇとレシチ
ン１ｇとを均質な物理的混合物が得られるまで乳鉢でトリチュレートする。ラク
トース２ｇを室温で脱イオン水１００ｍｌに溶解する。続いてＢＤＰ／レシチン
物理的混合物を撹拌しながらラクトース水溶液に分散させる。このようにして得
られた懸濁液には２０％ＢＤＰ、１％レシチンおよび２％ラクトースが含まれる
。
【００６４】 下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸濁液を
噴霧乾燥する： ・入口気温：１４５℃ ・出口気温：１１０℃ ・圧縮空気圧：６バール ・噴霧気流量：４００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【００６５】 噴霧乾燥の収率は約１０％である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により９バールの加圧下で微粒化する。
【００６６】 カートリッジに入れる前の粒子の特徴は下記の通りである： 平均径：１．５μｍ（１００％の粒子が５μｍ未満の粒径を有している） 含水率：０．９％
【００６７】 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いでガスを連続的に導入することにより手動充填する。使
用されるガスは加圧ＨＦＡ１３４ａガスである。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【００６８】例４ ラクトース２ｇおよびレシチン２ｇを室温で脱イオン水１００ｍｌに溶解する
。コロイド溶液を得た後に、超微粒子の二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物
（ＢＤＰ）２０ｇを撹拌しながら水溶液に分散させる。このようにして得られた
懸濁液には２０％ＢＤＰ、２％レシチンおよび２％ラクトースが含まれる。
【００６９】 次いで下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸
濁液を噴霧乾燥する： ・入口気温：１５０℃ ・出口気温：１００℃ ・圧縮空気圧：６バール ・噴霧気流量：４００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【００７０】 噴霧乾燥の収率は５０〜６０％の間である。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により９
バールの加圧下で微粒化する。 超微粒子のＥＳＣＡデータから、微粒化した後に粒子表面の少なくとも９０％
が被覆層によりさらに保護されていることが示された。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満の粒径を有している）。
【００７１】 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いでガスを連続的に導入することにより手動充填する。使
用されるガスは加圧ＨＦＡ１３４ａガスである。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【００７２】例５ レシチン２ｇを室温で脱イオン水１００ｍｌに溶解する。二プロピオン酸ベク
ロメタソン一水和物（ＢＤＰ）２０ｇとラクトース２ｇとを予備混合し、その混
合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。 この懸濁液をＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機により例４に記載のパラメータ
ーで噴霧乾燥する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満の粒径を有している）。 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを連続的に導入することによ
り手動充填する。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【００７３】 カートリッジは下記のような分析上の組成で製造された。 ２５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ４０ｍｇ レシチン： ４ｍｇ ラクトース： ４ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９５２ｇ １００μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： １６ｍｇ レシチン： １．６ｍｇ ラクトース： １．６ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９８１ｇ ５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ８ｍｇ レシチン： ０．８ｍｇ ラクトース： ０．８ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９９０ｇ
【００７４】例６ レシチン１５ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水１０００ｍｌに溶解する。
二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物１５０ｇとラクトース１５ｇとを予備混
合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【００７５】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：９３℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６バール（３２０００ｒｐｍ） ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：３５３ｍｌ／時
【００７６】 噴霧乾燥の収率は５０〜９０％の間である。粉末の含水率は０．５〜１％（ｍ
／ｍ）の間である。 微粒化前の粒子の平均径は２３．６μｍである。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により微
粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満の粒径を有している）。
【００７７】 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいてＰａｍａｓｏｌ系のような充填機を使用して自動充填する。微粒化材料を
連続的に導入し、ＨＦＡ１３４ａと合わせ、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスだけ
を使用してカートリッジバルブを清浄する。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【００７８】 カートリッジを上包みし、組成分析により次の結果が得られた。 ２５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ４０ｍｇ レシチン： ４ｍｇ ラクトース： ４ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９５２ｇ １００μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： １６ｍｇ レシチン： １．６ｍｇ ラクトース： １．６ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９８１ｇ ５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ８ｍｇ レシチン： ０．８ｍｇ ラクトース： ０．８ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９９０ｇ
【００７９】例７ レシチン２２．５ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水１５００ｍｌに溶解す
る。二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物２２５ｇとラクトース２２．５ｇと
を予備混合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【００８０】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する。 ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：８７〜９０℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５バール ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：３５３ｍｌ／時 を用いて噴霧乾燥させる。
【００８１】 噴霧乾燥の収率は５０〜９０％の間である。粉末の含水率は０．５〜１％（ｍ
／ｍ）の間である。 微粒化前の粒子の平均径は１９μｍである。
【００８２】例８ レシチン２２．５ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水１５００ｍｌに溶解す
る。二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物２２５ｇとラクトース２２．５ｇと
を予備混合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【００８３】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：９１〜９２℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５バール ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：３５３ｍｌ／時
【００８４】 噴霧乾燥の収率は５０〜９０％の間である。粉末の含水率は０．５〜１％（ｍ
／ｍ）の間である。 微粒化前の粒子の平均径は２５．３μｍである。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により微
粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満のサイズを有している）。
【００８５】例９ レシチン３０ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水２０００ｍｌに溶解する。
二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物３００ｇとラクトース３０ｇとを予備混
合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【００８６】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：９３〜９４℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５バール ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：４８０ｍｌ／時
【００８７】 噴霧乾燥収率は５０〜９０％の間である。粉末の含水率は０．４〜１％（ｍ／
ｍ）の間である。 微粒化前の粒子の平均径は２１．４μｍである。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により微
粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．７μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満の粒径を有している）。
【００８８】 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいてＰａｍａｓｏｌ系のような充填機を使用して自動充填する。微粒化材料を
連続的に導入し、ＨＦＡ１３４ａと合わせ、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスだけ
を使用してカートリッジバルブを清浄する。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【００８９】 カートリッジを上包みし、組成分析により次の結果が得られた。 ２５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ４０ｍｇ レシチン： ４ｍｇ ラクトース： ４ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９５２ｇ １００μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： １６ｍｇ レシチン： １．６ｍｇ ラクトース： １．６ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９８１ｇ ５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ８ｍｇ レシチン： ０．８ｍｇ ラクトース： ０．８ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９９０ｇ
【００９０】例１０ レシチン３０ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水２０００ｍｌに溶解する。
二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物３００ｇとラクトース３０ｇとを予備混
合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【００９１】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を乾燥噴霧する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：８８〜９４℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５バール ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：４８０ｍｌ／時
【００９２】 噴霧乾燥の収率は８０〜９０％の間である。微粒化前の粒子の平均径は１２．
５μｍである。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により微
粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満のサイズを有している）。
【００９３】例１１ レシチン１５ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水１０００ｍｌに溶解する。
二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物１５０ｇとラクトース１５ｇとを予備混
合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【００９４】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を乾燥噴霧する： ・入口気温：２００℃ ・出口気温：８８〜９４℃ ・圧縮空気圧（２流体ノズル式噴霧器）：４バール ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：４８０ｍｌ／時
【００９５】 噴霧乾燥の収率は５０〜９０％の間である。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により微
粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満のサイズを有している）。 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを連続的に導入することによ
り手動充填する。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【００９６】 カートリッジを上包みし、組成分析により次の結果が得られた。 ２５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ４０ｍｇ レシチン： ４ｍｇ ラクトース： ４ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９５２ｇ
【００９７】例１２ レシチン３０ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水２０００ｍｌに溶解する。
二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物３００ｇとラクトース３０ｇとを予備混
合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【００９８】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機によりこの懸
濁液を乾燥噴霧する： ・入口気温：１５０℃ ・出口気温：８３〜９０℃ ・圧縮空気圧（２流体ノズル式噴霧器）：６バール ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：１．４１ｋｇ／時
【００９９】 噴霧乾燥の収率は５０〜９０％の間である。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により微
粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満のサイズを有している）。 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを連続的に導入することによ
り手動充填する。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【０１００】 カートリッジを上包みし、組成分析により次の結果が得られた。 ２５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ４０ｍｇ レシチン： ４ｍｇ ラクトース： ４ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９５２ｇ
【０１０１】例１３ レシチン３０ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水２０００ｍｌに溶解する。
二プロピオン酸ベクロメタソン一水和物３００ｇとラクトース３０ｇとを予備混
合し、その混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。
【０１０２】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を乾燥噴霧する： ・入口気温：１７０℃ ・出口気温：８３〜９０℃ ・圧縮空気圧（２流体ノズル式噴霧器）：６バール ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：２．３３ｋｇ／時
【０１０３】 噴霧乾燥の収率は５０〜９０％の間である。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により微
粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満のサイズを有している）。 カートリッジには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを連続的に導入することによ
り手動充填する。 カートリッジは大気水分に対して不透水性のフィルムで上包みする。
【０１０４】 カートリッジを上包みし、組成分析により次の結果が得られた。 ２５０μｇ／生成物用量（６３μｌ計量バルブ）用： ＢＤＰ： ４０ｍｇ レシチン： ４ｍｇ ラクトース： ４ｍｇ ＨＦＡ１３４ａ： １１．９５２ｇ
【０１０５】例１４ レシチン２ｇを室温（２０±２℃）で脱イオン水２００ｍｌに溶解する。超微
粒子のサルメテロールキナホエート１０ｇとラクトース２ｇとを予備混合し、そ
の混合物を撹拌しながらレシチン水溶液に分散させる。このようにして得られた
懸濁液には５％サルメテロールキナホエート、１％レシチンおよび１％ラクトー
スが含まれる。
【０１０６】 次いで下記パラメーターを用いるＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸濁
液を乾燥噴霧する： ・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５８℃ ・圧縮空気圧：７バール ・噴霧気流量：８００Ｎｌ／時 ・乾燥気流：２８ｍ３／時 ・供給流：５ｍｌ／時
【０１０７】 噴霧乾燥の収率は約７０％である。粉末の含水率は０．５％（ｍ／ｍ）未満で
ある。 微粒化前の粒子の平均径は２〜５μｍの間である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により８バールの加圧下で微粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は約１．５μｍである。 カートリッジには微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを連続的に導入
することにより手動充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１１月１日（２０００．１１．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】 微粒化は、圧縮空気超微粉砕機または流体ジェットミルとして知られる装置で
行われる。これらの装置では粒子は、その中で粒子が多数の衝撃を受けるよう設
計されたチェンバーへ強気流により送られる。本発明によれば、適当なサイズを
有した被覆粒子を得るために、これらの装置は、８×１０-5〜１．４×１０-4Ｐ
ａバール、好ましくは９×１０-5〜１．２×１０-4Ｐａ、の間の圧力で操作する
。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５５】 次いで下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機（Mini S
pray Dryer）でこの懸濁液を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：１０５℃ ・圧縮空気圧：９．５×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１０００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５６】 噴霧乾燥の収率は６０〜７０％の間である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により９×１０-5Ｐａの加圧下で微粒化する。 超微粒子のＥＳＣＡ（Ｘ線電子分光法）データから、微粒化した後に粒子表面
の少なくとも９０％が被覆層により保護されていることが示された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６０】 下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸濁液を
噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：１０５℃ ・圧縮空気圧：９．５×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１０００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６１】 噴霧乾燥の収率は６０〜７０％の間である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により９×１０-5Ｐａの加圧下で微粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満の粒径を有している）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】 下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸濁液を
噴霧乾燥する： ・入口気温：１４５℃ ・出口気温：１１０℃ ・圧縮空気圧：６×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：４００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】 噴霧乾燥の収率は約１０％である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により９×１０-5Ｐａの加圧下で微粒化する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】 次いで下記パラメーターで運転するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸
濁液を噴霧乾燥する： ・入口気温：１５０℃ ・出口気温：１００℃ ・圧縮空気圧：６×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：４００リットル／時 ・ポンプ速度：１５ｒｐｍ（典型的にはこれは３ｍｌ／分に値する）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７０】 噴霧乾燥の収率は５０〜６０％の間である。 噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)により９
×１０-5Ｐａの加圧下で微粒化する。 超微粒子のＥＳＣＡデータから、微粒化した後に粒子表面の少なくとも９０％
が被覆層によりさらに保護されていることが示された。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は１．５μｍである（１００％の粒子
が５μｍ未満の粒径を有している）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７５】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：９３℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６×１０-5Ｐａ（３２０００ｒｐｍ） ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：３５３ｍｌ／時
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８０】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する。 ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：８７〜９０℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：３５３ｍｌ／時 を用いて噴霧乾燥させる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８３】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：９１〜９２℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：３５３ｍｌ／時
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８６】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を噴霧乾燥する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：９３〜９４℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：４８０ｍｌ／時
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９１】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を乾燥噴霧する： ・入口気温：１６０℃ ・出口気温：８８〜９４℃ ・圧縮空気圧（回転式噴霧器）：６．５×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：４８０ｍｌ／時
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９４】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を乾燥噴霧する： ・入口気温：２００℃ ・出口気温：８８〜９４℃ ・圧縮空気圧（２流体ノズル式噴霧器）：４×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：４８０ｍｌ／時
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９８】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機によりこの懸
濁液を乾燥噴霧する： ・入口気温：１５０℃ ・出口気温：８３〜９０℃ ・圧縮空気圧（２流体ノズル式噴霧器）：６×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：１．４１ｋｇ／時
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０２】 下記パラメーターを用いるＮＩＲＯマイナーモビール噴霧乾燥機でこの懸濁液
を乾燥噴霧する： ・入口気温：１７０℃ ・出口気温：８３〜９０℃ ・圧縮空気圧（２流体ノズル式噴霧器）：６×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：１００ｍ３／時 ・ポンプ速度：２．３３ｋｇ／時
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０６】 次いで下記パラメーターを用いるＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機でこの懸濁
液を乾燥噴霧する： ・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５８℃ ・圧縮空気圧：７×１０-5Ｐａ ・噴霧気流量：８００Ｎｌ／時 ・乾燥気流：２８ｍ３／時 ・供給流：５ｍｌ／時
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０７】 噴霧乾燥の収率は約７０％である。粉末の含水率は０．５％（ｍ／ｍ）未満で
ある。 微粒化前の粒子の平均径は２〜５μｍの間である。 得られた噴霧乾燥材料を流体ジェットミル(ＭＣＣ ５０、JET Pharma S.A.)
により８×１０-5Ｐａの加圧下で微粒化する。 カートリッジに入れる前の粒子の平均径は約１．５μｍである。 カートリッジには微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを連続的に導入
することにより手動充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 ナタリー、ロルカ フランス国エブルー、セデックス、ボワッ ト、ポスタル、3531、リュ、ラボワジエ、 23、ゾーヌ、アンデュストリエル、ニュメ ロ、２、ラボラトワール、グラクソ、ウェ ルカム内 (72)発明者 オリビエ、ルイ フランス国エブルー、セデックス、ボワッ ト、ポスタル、3531、リュ、ラボワジエ、 23、ゾーヌ、アンデュストリエル、ニュメ ロ、２、ラボラトワール、グラクソ、ウェ ルカム内 (72)発明者 パトリック、ロジエ フランス国エブルー、セデックス、ボワッ ト、ポスタル、3531、リュ、ラボワジエ、 23、ゾーヌ、アンデュストリエル、ニュメ ロ、２、ラボラトワール、グラクソ、ウェ ルカム内 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA25 CC04 DD03 DD08 DD09 DD19 DD35 DD37 DD63 DD67 EE23 EE53 FF04 FF21 GG09 GG21 GG32 4C086 AA01 DA08 DA10 MA02 MA03 MA05 MA13 MA21 MA56 NA10 ZB11

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （Ａ）ラクトースおよびトレハロースから選択される少なくとも１種の被覆用
    賦形剤と、少なくとも１種の界面活性剤とによって被覆された粒子の形態の治療
    薬を、 （Ｂ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３
    −ヘプタフルオロプロパンおよびその混合物から選択される液化噴射剤ガス中に
    懸濁して含んでなることを特徴とする、医薬用エアゾール製剤。
  2. 【請求項２】 薬剤が、肺経路により投与できる治療薬であって、かつ、製剤の製造に用いら
    れる懸濁媒質に不溶である治療薬である、請求項１記載の医薬用エアゾール製剤
    。
  3. 【請求項３】 治療薬が、二プロピオン酸ベクロメタソン、サルブタモール（例えば、硫酸塩
    または遊離塩基）、サルメテロール（例えば、１−ヒドロキシ−２−ナホエート
    塩）、プロピオン酸フルチカゾン、またはそれらの溶媒和物から選択される、請
    求項２記載の医薬用エアゾール製剤。
  4. 【請求項４】 治療薬が、二プロピオン酸ベクロメタソンまたはその溶媒和物、特に二プロピ
    オン酸ベクロメタソン一水和物である、請求項３記載の医薬用エアゾール製剤。
  5. 【請求項５】 ２種以上の治療薬の組合せを含んでなる、請求項３記載の医薬用エアゾール製
    剤。
  6. 【請求項６】 界面活性剤が、非イオン、陰イオンおよび陽イオン界面活性剤から選択される
    肺経路により投与可能な界面活性剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載
    の医薬用エアゾール製剤。
  7. 【請求項７】 界面活性剤が、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレ
    エート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
    ノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レ
    シチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエ
    チレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、エチレン
    オキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体、合成レシチン、ジエチレン
    グリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエー
    ト、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノス
    テアレート、グリセリルモノリチノレート、セチルアルコール、ステアリルアル
    コール、ポリエチレングリコール４００、グリセリルモノラウレート、セチルピ
    リジニウムまたはベンズアルコニウムクロリドから選択される、請求項６記載の
    医薬用エアゾール製剤。
  8. 【請求項８】 界面活性剤がレシチンである、請求項７記載の医薬用エアゾール製剤。
  9. 【請求項９】 薬剤粒子が植物油によりさらに被覆されている、請求項１〜８のいずれか一項
    に記載の医薬用エアゾール製剤。
  10. 【請求項１０】 植物油がオリーブ油、コーン油、綿実油およびヒマワリ油から選択される、請
    求項９記載の医薬用エアゾール製剤。
  11. 【請求項１１】 噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、請求項１〜１０のい
    ずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤。
  12. 【請求項１２】 被覆された薬剤粒子の平均径が０．５〜１０μｍの範囲内である、請求項１〜
    １１のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤。
  13. 【請求項１３】 被覆された薬剤粒子の平均径が１〜５μｍの範囲内である、請求項１２記載の
    医薬用エアゾール製剤。
  14. 【請求項１４】 成分（Ａ）および（Ｂ）の他に、薬剤粒子上に被覆されたもの以外の、溶媒ま
    たは界面活性剤のような成分をさらに含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一
    項に記載の医薬用エアゾール製剤。
  15. 【請求項１５】 薬剤粒子（Ａ）および噴射剤（Ｂ）以外の成分を含まない、請求項１〜１３の
    いずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤。
  16. 【請求項１６】 （ａ）粒子状の治療薬、 治療薬に対しては溶媒とならない懸濁媒質、 懸濁媒質に溶解した被覆用賦形剤、および 界面活性剤 を含有する懸濁液を製造し、 （ｂ）工程（ａ）で得られた有効成分の懸濁液を噴霧乾燥して賦形剤および界
    面活性剤により被覆された薬剤粒子を得、 （ｃ）工程（ｂ）で得られた被覆された薬剤粒子を液化噴射剤ガスに懸濁させ
    る ことからなる工程を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬用
    エアゾール製剤の製造方法。
  17. 【請求項１７】 噴射剤に懸濁させる前に、噴霧乾燥工程で得られた被覆粒子の径を縮小させる
    工程をさらに含んでなる、請求項１６記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  18. 【請求項１８】 被覆された薬剤粒子の平均径が０．５μｍ〜１０μｍの範囲内である、請求項
    １６または１７記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  19. 【請求項１９】 被覆された薬剤粒子の平均径が１μｍ〜５μｍの間である、請求項１８記載の
    医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  20. 【請求項２０】 懸濁媒質が、薬剤に対しては溶媒とならず、かつ、被覆用賦形剤に対しては溶
    媒となる媒質である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の医薬用エアゾー
    ル製剤の製造方法。
  21. 【請求項２１】 懸濁媒質が水である、請求項２０記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  22. 【請求項２２】 懸濁液の製造工程（工程（ａ））が、溶解した被覆用賦形剤と界面活性剤とを
    含有する懸濁媒質に薬剤粒子を直接懸濁させることからなる、請求項１６〜２１
    のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  23. 【請求項２３】 懸濁液の製造工程（工程（ａ））が、 （ｉ）薬剤粒子上に界面活性剤を再吸着させ、次いで （ii）被覆用賦形剤を溶解形態で含有する懸濁媒質中に、界面活性剤を有する
    薬剤粒子を懸濁させる ことからなる連続する二工程を含んでなる、請求項１６〜２１のいずれか一項に
    記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  24. 【請求項２４】 工程（ａ）で得られた懸濁液中の治療薬の含量が１〜４０％（質量／容量）の
    範囲内である、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤
    の製造方法。
  25. 【請求項２５】 懸濁液中の治療薬の含量が５〜２０％（質量／容量）の範囲内である、請求項
    ２４記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  26. 【請求項２６】 工程（ａ）の懸濁液における界面活性剤／薬剤比が１〜２０重量％の範囲内で
    ある、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方
    法。
  27. 【請求項２７】 界面活性剤／薬剤比が５〜１０重量％の範囲内である、請求項２６記載の医薬
    用エアゾール製剤の製造方法。
  28. 【請求項２８】 工程（ａ）の懸濁液の被覆用賦形剤／薬剤比が１〜２０重量％の範囲内である
    、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  29. 【請求項２９】 被覆用賦形剤／薬剤比が５〜１０重量％の範囲内である、請求項２８記載の医
    薬用エアゾール製剤の製造方法。
  30. 【請求項３０】 噴霧乾燥または微粒化の後に得られた粒子に続いて、噴射剤を、カートリッジ
    に連続的に充填することを含んでなる、請求項１６〜２９のいずれか一項に記載
    の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  31. 【請求項３１】 噴霧乾燥または微粒化の後に得られた被覆粒子の懸濁液を導入することにより
    、一工程でカートリッジを充填することを含んでなる、請求項１６〜３０のいず
    れか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  32. 【請求項３２】 最初に噴霧乾燥または微粒化の後に得られた被覆粒子を導入し、次いで噴射剤
    を導入することによって、カートリッジを充填することを含んでなる、請求項１
    ６〜３０のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
  33. 【請求項３３】 充填したカートリッジを、大気水分に対して不透水性のフィルムを用いて上包
    みすることを含んでなる、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の医薬用エア
    ゾール製剤の製造方法。
  34. 【請求項３４】 少なくとも１種の被覆用賦形剤および少なくとも１種の界面活性剤により被覆
    された治療薬からなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬用エアゾー
    ル製剤において、噴射剤と併用するのに好適な医薬有効成分の粒子。
  35. 【請求項３５】 （ａ）粒子の形態の治療薬、 治療薬に対しては溶媒とならない懸濁媒質、 懸濁媒質に溶解した、ラクトースおよびトレハロースから選択される少
    なくとも１種の被覆用賦形剤、および 界面活性剤 を含有する懸濁液を製造し、さらに （ｂ）工程（ａ）で得られた有効成分の懸濁液を噴霧乾燥して賦形剤と界面活
    性剤とにより被覆された薬剤粒子を得る ことからなる工程を含んでなる方法によって得られる、医薬有効成分の粒子。
  36. 【請求項３６】 治療薬が、二プロピオン酸ベクロメタソンまたはその溶媒和物であり、懸濁媒
    質が水であり、被覆用賦形剤がラクトースであり、かつ、界面活性剤がレシチン
    である、請求項３５記載の粒子。
  37. 【請求項３７】 請求項１６〜２９のいずれか一項に記載の方法により得られる、医薬用エアゾ
    ール製剤。
  38. 【請求項３８】 請求項１〜１５および３７のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤を含
    んでなる、カートリッジ。
  39. 【請求項３９】 大気水分に対しては不透水性であるフィルムで上包みされた、請求項３８記載
    のカートリッジ。
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