KR20060012628A

KR20060012628A - 하나 이상의 표면 변형제로 피복시킨 항경련제 또는면역억제제를 포함하는 고형 입자

Info

Publication number: KR20060012628A
Application number: KR1020057021987A
Authority: KR
Inventors: 라비노우 이. 바레트; 제인 웨를링; 제이미 테레사 콘켈; 마크 제이. 도티; 크리스틴 엘. 레베크
Original assignee: 백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Priority date: 2003-05-19
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2006-02-08
Also published as: EP1628641A2; AU2004240640A1; CN1791386A; MXPA05012467A; WO2004103348A3; BRPI0410767A; JP2006528985A; WO2004103348A2; CA2524538A1; US20050244503A1; NO20056020L

Abstract

본 발명은 제약학적 용도를 위한 항경련제, 특히 카바마제핀의 소립자 현탁 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 제약학적 용도를 위한 면역억제제, 특히 사이클로스포린의 소립자 현탁 제형에 관한 것이다. 이들 입자는 하나 이상의 표면 변형제로 피복시킨다.

항경련제, 카바마제핀의 소립자 현탁제, 사이클로스포린의 소립자 현탁제, 면역억제제, 항치매제

Description

하나 이상의 표면 변형제로 피복시킨 항경련제 또는 면역억제제를 포함하는 고형 입자 {Solid Particles Comprising an Anticonvulsant or an Immunosuppressive Coated with one or more Surface Modifiers}

관련 출원에 대한 참조:

적용할 수 없음.

연구 개발을 위한 연방 정부의 후원:

운용되지 않음.

본 발명은 제약학적 용도를 위한 항경련제, 특히 카바마제핀(carbamazepine)의 소립자 현탁 제형에 관한 것이다. 이들 제형의 이점으로는, 졸음, 피로, 현기증, 눈떨림 또는 오심 등의 부작용은 최소화시키면서 효능적으로 보다 많은 약물을 부하시킬 수 있다는 것이다. 본 발명은 또한, 제약학적 용도를 위한 면역억제제, 특히 사이클로스포린(cyclosporin)의 소립자 현탁 제형에 관한 것이다.

치료 또는 진단 목적을 위해 제형화되는, 수용액에서 불충분하게 가용성이거나 불용성인 유기 화합물의 수는 점점 더 증가하고 있는 추세이다. 이러한 약물은 이를 상기 언급된 투여 경로에 의해 전달해야 하는 도전 과제를 제공한다. 수 중 불용성인 화합물은 1 마이크론 미만 입자의 안정한 현탁제로서 제형화하는 경우에 상당한 이점을 지닐 수 있다. 입자 크기를 정확하게 제어하는 것이 이들 제형을 안전하고도 효율적으로 사용하는데 필수적이다. 입자는 색전(emboli)을 유발시키지 않으면서 모세혈관 내로 안전하게 통과하기 위해서는 직경이 7 마이크론 미만이어야만 한다 (문헌 [Allen et al., 1987], [Davis and Taube, 1978], [Schroeder et al., 1978], [Yokel et al., 1981] 참고). 이러한 문제점을 해결하기 위한 한 가지 방안은 불용성 약물 후보의 소립자를 제조하고, 미립자성 또는 나노-입자성 현탁제를 생성시키는 것이다. 이러한 방식으로, 기존에는 수계 시스템에서 제형화할 수 없었던 약물이 정맥내 투여용으로 적합해질 수 있다. 정맥내 투여용으로 적합하다는 것은 입자 크기가 작고 (< 7 ㎛), 독성이 낮으며 (독성 제형 성분 또는 잔류 용매로부터), 투여 후 약물 입자가 생체내 이용 가능하다는 것이다.

수불용성 약물의 소립자 제제는 경구, 폐, 국소, 안내, 비내, 구강, 직장, 질내, 경피 투여 또는 기타 투여 경로에 적합할 수도 있다. 작은 크기의 입자는 약물의 용해 속도를 개선시켜 주므로, 이의 생체내 이용 효율을 개선시켜 주고, 잠재적으로는 이의 독성 프로파일을 향상시켜 준다. 이들 경로에 의해 투여된 경우에는, 약물의 투여 경로, 제형, 용해도 및 생체내 이용 효율에 따라서 입자 크기 범위가 5 내지 100 ㎛인 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 입자 크기가 약 7 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 폐 투여의 경우에는, 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만인 것이 바람직하다.

본 발명은 제약학적 용도를 위한 항경련제의 소립자 현탁 제형에 관한 것이 다. 이들 제형의 이점으로는, 졸음, 피로, 현기증, 눈떨림 또는 오심 등의 부작용은 최소화시키면서 효능적으로 보다 많은 약물을 부하시킬 수 있다는 것이다. 특히, 본 발명은 도 3에 도시된 일반적 구조를 지닌 트리사이클릭 항경련제의 제형을 수반한다.

본 발명은 또한, 제약학적 용도를 위한 사이클로스포린의 소립자 현탁 제형에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 항경련제 또는 면역억제제의 조성물을 제공한다. 이러한 조성물에는 하나 이상의 표면 변형제로 피복시킨 상기 작용제의 고형 입자가 포함된다. 표면 변형제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제 중에서 선택될 수 있다. 상기 입자는 평균 유효 입자 크기가 약 10 nm 내지 약 100 마이크론이다. 바람직한 양태에서는, 항경련제가 트리사이클릭 항경련제이다. 보다 바람직한 양태에서는, 트리사이클릭 항경련제가 카바마제핀이다. 또 다른 바람직한 양태에서는, 면역억제제가 사이클로스포린이다.

본 발명의 이들 국면 및 기타 국면과 특징들은 다음 도면과 명세서를 참조로 하여 논의될 것이다.

도 1은 본 발명의 한 가지 방법을 다이아그램식으로 나타낸 것이다.

도 2는 본 발명의 또 다른 방법을 다이아그램식으로 나타낸 것이다.

도 3은 트리사이클릭 항경련제의 일반적 구조를 도시한 것이다.

본 발명은 상이한 많은 형태의 양태를 허용한다. 본 발명의 바람직한 양태는 본 명세서가 본 발명의 원리를 예시하기 위한 것으로 간주되어야 하고, 본 발명의 광범위한 국면이, 이와 같이 예시된 양태로 제한되지 않는다는 인식하에 서술되었다. 본 발명은 유기 화합물의 소립자를 형성시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유기 화합물은 용해도가, 한 용매로부터 또 다른 용매에 용해될 때 감소되는 모든 유기 화학물질이다. 이러한 유기 화합물은 치료제, 진단제, 화장품, 영양 보충제 및 살충제 중에서 선택될 수 있는 제약상 활성 화합물일 수도 있다. 특히, 본 발명은 항경련제, 항치매제 및 면역억제제의 소립자를 형성시키는 방법 및 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같은 "항경련제"는 경련 또는 발작을 예방, 저하 또는 중지시켜 주는 작용제를 지칭한다. 발작은 뇌로부터의 비정상적인 전기적 방전이다. 이는 뇌의 작은 국소 부위, 또는 전뇌 (전신)에 영향을 미칠 수 있다. 발작에 의해 영향을 받은 부위는 기능 조절 능력을 상실하게 되고, 운동 부위 또는 감각 부위에 영향을 미칠 수 있어, 뇌에서의 제어에 손상을 입게 된다. 예를 들어, 팔을 제어하는 뇌의 일정 부위에서 발작이 일어난 경우에는, 팔이 반복적으로 떨릴 수 있다. 발작이 전뇌에 영향을 미치는 경우에는, 모든 사지가 제어 불가능한 수준으로 떨릴 수 있다. 몇몇 발작은 빤히 쳐다보거나 둔감하게 나타날 수도 있다. 이론적으로, 뇌의 모든 기능 - 운동, 후각, 시간 또는 감정이 발작에 의해 개별적으로 영향을 받을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "항치매제"는 치매 발생 과정을 예방, 저하 또는 중지시켜 주는 작용제를 지칭한다. 치매는 다중 인지 영역 상의 기능 상실을 특징적으로 나타내는 임상 상태이다. 가장 흔히 사용되고 있는 진단 기준은 DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, American Psychiatric Association)이다. 진단적 특징에는 기억력 손상과, 다음 증상들 중의 적어도 하나가 포함된다: 언어 상실증(aphasia), 행위 상실증(apraxia), 인식 불능증(agnosia), 및 실행성 기능 장애(disturbances in executive functioning). 인지력 손상은 사회적 및 직업상의 기능성 부족을 유발시킬 정도로 충분히 중증이어야만 한다. 중요하게는, 저하가 이전의 보다 높은 수준의 기능성으로부터의 저하를 나타내야만 한다. 대략 70 내지 80가지의 상이한 유형의 치매가 있다. 치매를 유발시키는 몇 가지 주요 질병은 퇴행성 질환 [예: 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 피크병(Pick's Disease)], 혈관성 치매 (예: 다발 경색 치매), 무산소성 치매 (예: 심장 정지), 외상성 치매 (예: 권투 선수 치매), 감염성 치매 [예: 크로이츠펠트-야코브병(Creutzfeldt-Jakob Disease)], 독성 치매 (예: 알코올성 치매)이다.

본원에 사용된 바와 같은 "면역억제제"는 항원/알레르기 항원의 존재에 대한 면역학적 반응을 유발시키는 신체 능력을 억제시키는 작용제를 지칭한다. 예를 들어, 질병과 싸우거나 이식된 기관을 거부하는 능력이다. 이들 작용제에 대한 또 다른 용어는 항거부제(anti-rejection agent)이다. 이들 제제는 이식 후의 기관 거부 반응을 치료하는데 사용될 뿐만 아니라 면역학적 병인론의 기타 많은 질환, 예를 들면, 크론병(Crohn's disease), 류마티스성 관절염, 루푸스, 다발성 경화증 및 건선을 치료하는데 사용된다.

본 발명의 조성물은 전술된 작용제와, 임의의 하나 이상의 부가 치료제를 포함한다.

치료제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공지된 각종 약제 중에서 선택될 수 있다: 진통제(analgesics), 소염제, 구충제, 항부정맥제(anti-arrhythmic agents), 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간질제(antiepileptics), 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항종양제, 항원충제(antiprotozoal agents), 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안성 진정제(anxiolytic sedatives), 수렴제(astringents), 베타 아드레날린수용체 차단제, 조영제(contrast media), 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민 작동제, 지혈제, 면역제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감흥분제(parasympathomimetics), 부갑상선 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감흥분제(sympathomimetics), 갑상선제, 혈관 확장제, 백신 및 크산틴. 항종양제 또는 항암제에는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 유도체 화합물, 및 알칼로이드, 항대사제, 알킬화제 및 항생제로 이루어진 군 중에서 선택된 기타 항종양제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

진단제에는 X선 영상제 및 조영제가 포함된다. X선 영상제의 예에는 디아트라조산의 에틸 에스테르 (EEDA)로서 공지되기도 한 WIN-8883 (에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리요오도벤조에이트), WIN 67722, 즉 (6-에톡시-6-옥소헥실-3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조에이트; 에틸-2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 부티레이트 (WIN 16318); 에틸 디아트리족시아세테이트 (WIN 12901); 에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 프로피오네이트 (WIN 16923); N-에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 아세트아미드 (WIN 65312); 이소프로필 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 아세트아미드 (WIN 12855); 디에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 말로네이트 (WIN 67721); 에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 페닐아세테이트 (WIN 67585); 프로판디오산, [[3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,5-트리요오도벤조일]옥시] 비스(l-메틸) 에스테르 (WIN 68165); 및 벤조산, 3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,6-트리요오도-4-(에틸-3-에톡시-2-부테노에이트) 에스테르 (WIN 68209)가 포함된다. 바람직한 조영제에는 생리학적 조건 하에 비교적 신속하게 붕해되므로, 모든 입자 연관된 염증 반응을 최소화시켜 주는 것으로 예상되는 것이 포함된다. 붕해는 효소적 가수분해, 생리학적 pH 하에서의 카복실산의 가용화, 또는 기타 기전으로부터 비롯될 수 있다. 따라서, 불충분하게 가용성인 요오드화 카복실산, 예를 들면, 요오디파미드, 디아트리조산 및 메트리조산은, 가수 분해적으로 불안정한 요오드화 종, 예를 들면, WIN 67721, WIN 12901, WIN 68165 및 WIN 68209 등과 함께 바람직할 수 있다.

이들 부류의 치료제와 진단제에 관한 기재 내용과, 각 부류 내의 종에 관한 목록은 본원에 참고로 도입되어 본 발명의 일부를 형성하는 다음 문헌에 기재되어 있다 [참고: Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989]. 이러한 치료제와 진단제는 시판되고 있으며(있거나) 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

화장 (미용) 제제는 미용 활성을 지닐 수 있는 모든 활성 성분이다. 이들 활성 성분의 예는 특히, 피부 연화제, 보습제, 자유 라디칼 억제제, 소염제, 비타민, 탈색제, 여드름 치료제, 항지루제(antiseborrhoeics), 각질 용해제(keratolytics), 슬리밍제(slimming agent), 피부 착색제 및 일광 차단제일 수 있으며, 특히 리놀레산, 레티놀, 레티노산, 아스코르브산 알킬 에스테르, 다가불포화 지방산, 니코틴성 에스테르, 토코페롤 니코티네이트, 벼, 대두 또는 쉬어 (shea)의 비-비누화 물질, 세라미드, 히드록시 산, 예를 들면, 글리콜산, 셀레늄 유도체, 산화방지제, 베타-카로틴, 감마-오리자놀 및 스테아릴 글리세레이트일 수 있다. 화장품은 시판되고 있으며(있거나) 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

본 발명을 실시하는데 사용하는 것으로 고려된 영양 보충제의 예에는 단백질, 탄수화물, 수용성 비타민 (예를 들면, 비타민 C, B-복합 비타민 등), 지용성 비타민 (예를 들면, 비타민 A, D, E, K 등) 및 허브 추출물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 영양 보충제는 시판되고 있으며(있거나) 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

용어 "살충제"는 제초제, 살충제, 진드기구충제(acaricide), 선충구제제(nematicide), 외부기생충 박멸제(ectoparasiticide) 및 살진균제를 포괄한다. 본 발명에 있어서 살충제에 속할 수 있는 부류의 화합물의 예에는 우레아, 트리아진, 트리아졸, 카바메이트, 인산 에스테르, 디니트로아닐린, 모르폴린, 아실알라닌, 피레트로이드, 벤질산 에스테르, 디페닐에테르 및 폴리사이클릭 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이들 부류 각각에 있어서 살충제의 구체적인 예는 다음 문헌에 열거되어 있다 [참고: Pesticide Manual, 9th Edition, British Crop Protection Council]. 살충제는 시판되고 있으며(있거나) 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

바람직하게는 유기 화합물 또는 제약상 활성 화합물이 불충분하게 수용성이다. "불충분하게 수용성"이란 해당 화합물의 수중 용해도가 약 10 mg/ml 미만, 바람직하게는 1 mg/ml 미만이라는 것이다. 이러한 불충분하게 수용성인 작용제는 수성 현탁제에 가장 적합한데, 이는 이들 작용제를 수성 매질 중에서 제형화할 수 있는 대안이 제한되어 있기 때문이다.

본 발명은 수용성의 제약상 활성 화합물을 고형 담체 매트릭스 (예를 들면, 폴리아세테이트-폴리글리콜레이트 공중합체, 알부민, 전분)에 포착시키거나, 또는 이들 화합물을 약제 화합물에 대해 불투과성인 주변 소포체에서 피막 형성시킴으로써, 상기 수용성의 제약상 활성 화합물로 실시할 수 있다. 이와 같이 피막 형성된 소포체는 폴리아크릴레이트와 같은 중합체성 피막일 수 있다. 추가로, 이들 수용성 제약 작용제로부터 제조된 소립자는, 이러한 작용제가 입자로부터 방출되는 것을 제어함으로써 작용제의 약동학적 특성을 제어하고 화학적 안정성을 개선시키기 위해 변형시킬 수 있다. 수용성 제약 작용제의 예에는 단순한 유기 화합물, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 탄수화물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 입자는 동적 광 산란 방법, 예를 들면, 광상관 분광법, 레이저 회절, 낮은-각 레이저 광 산란 (LALLS), 중간-각 레이저 광 산란 (MALLS), 광 엄폐 (light obscuration) 방법 [예를 들면, 코울터 (Coulter) 방법], 유동학, 또는 현미경 검사법 (광 또는 전자)에 의해 측정시, 평균 유효 입자 크기가 일반적으로 약 100 ㎛ 미만이다. 그러나, 입자는 광범위한 크기로 제조될 수 있는데, 예를 들면, 약 20 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 10 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 2 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 1 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 400 nm 내지 약 50 nm, 약 200 nm 내지 약 50 nm, 또는 이들 범위 내에서의 모든 범위 또는 조합 범위로 제조될 수 있다. 바람직한 평균 유효 입자 크기는 해당 화합물의 의도한 투여 경로, 제형, 용해도, 독성 및 생체내 이용 효율 등의 요인에 따라서 결정된다.

비경구 투여용으로 적합하기 위해서는, 입자의 평균 유효 입자 크기가 바람직하게는 약 7 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 약 2 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 50 nm, 또는 이들 범위 내에서의 모든 범위 또는 조합 범위여야 한다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 포막내, 복강내, 안내, 관절내, 경막내, 근육내, 피내 또는 피하 주사가 포함된다.

경구 투여형에 대한 입자 크기는 2 ㎛를 초과할 수 있고, 전형적으로 약 7 ㎛ 미만일 수 있다. 입자 크기는 7 ㎛ 초과 내지 약 100 ㎛ 이하일 수 있는데, 단 이러한 입자는 충분한 생체내 이용 효율과 경구 투여형의 기타 특징을 지녀야만 한다. 경구 투여형에는 정제, 캅셀제, 캐플릿, 연질 및 경질 젤 캅셀제, 또는 약물을 경구 투여에 의해 전달하기 위한 기타 전달 비히클이 포함된다.

본 발명은 폐 투여용으로 적합한 형태의 유기 화합물 입자를 제공하는데 추가로 적합하다. 폐 투여형에 대한 입자 크기는 2 ㎛ 초과일 수 있고, 전형적으로 약 10 ㎛ 미만일 수 있다. 현탁액 중의 입자는 에어로졸화하여, 폐 투여하기 위해 분무기로 투여할 수 있다. 또 다른 한편, 입자는 현탁액으로부터 액상을 제거한 후 무수 분말 흡입기에 의해 무수 분말로서 투여할 수 있거나, 또는 무수 분말을 계량식 흡입기에 의해 투여하기 위해 비-수성 추진체 중에 재현탁시킬 수 있다. 적합한 추진체의 예는 히드로플루오로카본 (HFC), 예를 들면, HFC-134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 HFC-227ea (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)이다. 클로로플루오로카본 (CFC)과는 달리, HFC는 오존 고갈 잠재력을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.

본 발명으로부터 제조된 입자로부터, 비내, 국소, 안내, 구강, 직장, 질내, 경피 등의 기타 전달 경로용 투여형을 제형화할 수도 있다.

본 발명의 입자를 제조하는데 바람직한 미량침전 공정은 3가지 일반적인 카테고리로 분류할 수 있다. 이러한 공정 카테고리 각각은 (1) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성시키는 단계; (2) 이러한 제1 용액을, 유기 화합물을 침전시키기 위한 물의 제2 용매와 혼합하여 예비-현탁액을 생성시키는 단계; 및 (3) 에너지를 고전단 혼합 또는 열의 형태로 상기 예비-현탁액에 부가하여, 상기 규정된 목적 크기 범위를 갖는 안정한 형태의 유기 화합물을 제공하는 단계를 공유한다.

이러한 공정의 3가지 카테고리는 X선 회절 연구, 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 연구, 또는 에너지 부가 단계 이전 및 에너지-부가 단계 이후에 수행된 기타 적합한 연구를 통하여 결정된 바와 같은 유기 화합물의 물리적 특성을 기준으로 하여 구별하였다. 제1 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계에 앞서, 예비-현탁액 중의 유기 화합물이 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태를 취하며 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 예비-현탁액과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이다.

제2 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계에 앞서, 유기 화합물이 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 에너지 부가 단계 이전에서와 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이지만, 에너지 부가 단계 후의 결정은 덜 응집되는 경향이 있다.

유기 화합물이 덜 응집되는 경향은 레이저 동적 광 산란법과 광 현미경검사법에 의해 관찰된다.

제3 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계에 앞서, 유기 화합물이 부스러지기 쉬운(friable) 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는다. "부스러지기 쉬운"이란 입자가 깨지기 쉬워 보다 작은 입자로 보다 용이하게 파손된다는 것을 의미한다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 예비-현탁액의 결정 보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이다. 부스러지기 쉬운 결정성 형태의 유기 화합물을 놓아 두는데 필요한 단계들을 취함으로써, 후속 에너지 부가 단계를, 보다 덜 부스러지기 쉬운 결정 형태의 유기 화합물과 비교해서 보다 신속하고도 효율적으로 수행할 수 있다.

에너지 부가 단계는 예비-현탁액을 캐비테이션(cavitation), 전단력 또는 충격력에 노출시키는 어떠한 방식으로든 수행할 수 있다. 본 발명의 한 가지 바람직한 형태에서는, 에너지 부가 단계가 어닐링 단계이다. 어닐링은 본 발명에 있어서, 에너지 (직접적인 열 또는 기계적 응력)를 단일 적용하거나 반복해서 적용한 다음 열 이완시킴으로써, 열역학적으로 불안정한 물질을 보다 안정한 형태로 전환시키는 공정으로서 규정된다. 이러한 에너지 저하는 고체 형태를 덜 정렬된 격자 구조에서 보다 더 정렬된 격자 구조로 전환시킴으로써 달성할 수 있다. 또 다른 한편, 이러한 안정화는 계면활성제 분자를 고체-액체 계면에 재정렬시킴으로써 이루어질 수 있다.

이들 3가지 공정 카테고리는 다음에 별도로 논의될 것이다. 그러나, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물의 선택, 사용된 계면활성제의 양, 반응 온도, 용액의 혼합 속도, 침전 속도 등의 공정 조건은 다음에 논의된 카테고리들 중의 어느 하나 하에 처리될 모든 약물에 허용되도록 선택될 수 있다.

제1 공정 카테고리 뿐만 아니라 제2 및 제3 공정 카테고리는 2개의 서브카테고리, 즉 방법 A 및 B로 추가로 분류될 수 있으며, 이는 도 1 및 2에 도식적으로 제시되어 있다.

본 발명에 따르는 제1 용매는 관심있는 유기 화합물이 비교적 가용성이고 제2 용매와 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물이다. 이러한 용매의 예에는 폴리비닐피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈으로 지칭되기도 함), 2-피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 디메틸아세트아미드, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올, n-프로판올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드 (예: 글리세릴 카프릴레이트), 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 (예를 들면, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 (예를 들면, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르 (예를 들면, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리프로필렌 알기네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 제1 용매는 N-메틸-2-피롤리디논이다. 또 다른 바람직한 제1 용매는 락트산이다.

방법 A

방법 A (도 1 참고)에서는, 유기 화합물 ("약물")을 먼저 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성시킨다. 유기 화합물은 제1 용매 중에서의 유기 화합물의 용해도에 따라서 약 0.1％ (w/v) 내지 약 50％ (w/v)를 부가할 수 있다. 이러한 화합물을 제1 용매에 완전히 용해시키기 위해서는, 농축물을 약 30 내지 약 100℃ 하에 가열하는 것이 필요할 수 있다.

제2 수성 용매에 하나 이상의 임의 표면 변형제, 예를 들면, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 또는 생물학적 표면 활성 분자를 부가할 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알기네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티딜 이노신, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 콜산 및 기타 담즙산 (예: 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산) 및 이의 염 (예: 나트륨 데옥시콜레이트 등)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

양쪽이온성 계면활성제는 전기적으로 중성이지만, 동일한 분자 내에 국소적 양전하 및 음전하를 보유하고 있다. 적합한 양쪽이온성 계면활성제에는 양쪽이온성 인지질이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 인지질에는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민 [예: 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE)]이 포함된다. 음이온성 인지질과 양쪽이온성 인지질을 포함하는 인지질의 혼합물을 본 발명에 이용할 수 있다. 이러한 혼합물에는 리소포스포리피드, 난(egg) 또는 대두 인지질, 또는 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 인지질은 음이온성 또는 양쪽이온성 인지질이든 아니면 인지질의 혼합물이든지 간에, 염 첨가 또는 탈염되거나, 수소화 또는 부분 수소화되거나, 또는 천연의 반합성 또는 합성일 수 있다. 인지질은 또한, 수용성 또는 친수성 중합체와 접합되어, 본 발명에서 대식 세포로의 전달을 특이적으로 표적화할 수 있다. 그러나, 접합된 인지질은 다른 적용 분야에서 기타 세포 또는 조직을 표적화하기 위해 사용할 수도 있다. 바람직한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인데, 이는 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 (mPEG)로서 공지되기도 한다. PEG의 분자량은, 예를 들어, 200 내지 50,000으로 다양할 수 있다. 시판중인 흔히 사용되고 있는 몇몇 PEG에는 PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, 및 PEG 5000이 포함된다. 하나 이상의 PEG에 접합된 인지질은 본원에서 "PEG화 인지질"로서 지칭된다. 인지질 또는 PEG-인지질 접합체에, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체, 또는 제약상 활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 리간드에 공유적으로 부착될 수 있는 관능기를 혼입시킬 수도 있다. 이들 관능기는 예를 들어, 아미드 결합 형성, 디설피드 또는 티오에테르 형성, 또는 바이오틴/스트렙타비딘 결합을 통하여 리간드와 접합될 수 있다. 리간드와 결합하는 관능기의 예에는 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)사이클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 숙시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 바이오틴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 양이온성 계면활성제에는 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 (DDAB), 디올레이올트리메틸암모늄 프로판 (DOTAP), 디미리스토일트리메틸암모늄 프로판 (DMTAP), 디메틸아미노에탄카바모일 콜레스테롤 (DC-Chol), 1,2-디아실글리세로-3-(O-알킬)포스포콜린, O-알킬포스파티딜콜린, 알킬 피리디늄 할라이드, 또는 장쇄 알킬 아민, 예를 들면, n-옥틸아민 및 올레일아민이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 비이온성 계면활성제에는 다음이 포함된다: 글리세릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 [Macrogol 및 Brij], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트: Polysorbates), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (Myrj), 소르비탄 에스테르 (Span), 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (폴옥사머: poloxamer), 폴락사민, 메틸셀룰로스, 히드록시셀룰로스, 히드록시 프로필셀룰로스, 히드록시 프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류 (이에는 전분 및 전분 유도체, 예를 들면, 히드록시에틸전분 (HES)이 포함된다), 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈. 본 발명의 바람직한 형태에서는, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 바람직하게는 프로필렌 글리콜과 에틸렌 글리콜의 블록 공중합체이다. 이러한 중합체는 폴옥사머 (POLOXAMER)란 상표명 (종종 PLURONIC(등록상표)으로 지칭되기도 함)으로 시판되고 있으며, 몇몇 공급업체 (Spectrum Chemical 및 Ruger 포함)에 의해 시판중이다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르에는 알킬 단쇄를 갖는 것이 포함된다. 이러한 계면활성제의 한 가지 예가 폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트인 SOLUTOL(등록상표) HS 15로서 이는 공급업체 (BASF Aktiengesellschaft)에 의해 제작되었다.

표면 활성 생물학적 분자에는 알부민, 카세인, 히루딘, 또는 기타 적당한 단백질과 같은 분자가 포함된다. 다당류 생물 제제에는 전분, 헤파린 및 키토산이 포함되고 이들로 이루어지지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 적합한 계면활성제에는 루이신, 알라닌, 발린, 이소루이신, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 메티오닌, 페닐알라닌 등의 모든 아미노산, 또는 이들 아미노산의 유도체, 예를 들면, 아미드 또는 에스테르 유도체, 및 이들 아미노산으로부터 형성된 폴리펩티드가 포함된다.

pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 것이 바람직할 수도 있다. 적합한 pH 조정제에는 염산, 황산, 인산, 모노카복실산 (예를 들면, 아세트산 및 락트산), 디카복실산 (예를 들면, 숙신산), 트리카복실산 (예를 들면, 시트르산), THAM (트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 메글루민 (N-메틸글루코사민), 수산화나트륨, 및 아미노산, 예를 들면, 글리신, 아르기닌, 리신, 알라닌, 히스티딘 및 루이신이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 제2 용매는 약 3 내지 약 11 범위 내의 pH를 가져야 한다. 수성 매질은 삼투압 조정제, 예를 들면, 글리세린, 단당류, 예를 들면, 덱스트로스, 이당류, 예를 들면, 슈크로스, 삼당류, 예를 들면, 라피노스, 및 당 알코올, 예를 들면, 만니톨, 크실리톨 및 소르비톨을 부가적으로 포함할 수 있다.

경구 투여형의 경우에는, 다음 부형제들 중의 한 가지 이상을 활용할 수 있다: 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파티드), 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가칸드, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토매크로졸 유화성 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 매크로졸 에테르 (예: 세토매크로졸 1000), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 시판용 트윈스 (Tweens(상표명)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드상 이산화규소, 인산염, 나트륨 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP). 이들 부형제 대부분이 다음 문헌에 상세히 기재되어 있다 [참고: Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986]. 표면 변형제는 시판되고 있고(있거나) 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. 2가지 이상의 표면 변형제를 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 형태에서는, 유기 화합물의 소립자 제조 방법이 제1 용액을 제2 용매에 부가하는 단계를 포함한다. 부가 속도는 배치 크기와, 유기 화합물에 대한 침전 역학에 따라 좌우된다. 전형적으로, 소규모 실험실내 공정 (1리터 제조)의 경우에는, 부가 속도가 분당 약 0.05 cc 내지 약 10 cc이다. 부가하는 동안, 상기 용액을 일정하게 진탕시켜야 한다. 광 현미경 검사 결과, 무정형 입자, 반결정성 고형물 또는 과냉각 액체가 형성되어 예비-현탁액을 생성시킨다는 것이 관찰되었다. 본 발명의 방법은 상기 예비-현탁액을 대상으로 하여 어닐링 단계를 수행하여, 무정형 입자, 과냉각 액체 또는 반결정성 고형물을 보다 안정한 결정성 고체 상태로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다. 이로써 생성된 입자는 동적 광 산란법 [예를 들면, 상기 제시된 범위 내에서의 광상관 분광법, 레이저 회절, 낮은-각 레이저 광 산란 (LALLS), 중간-각 레이저 광 산란 (MALLS), 광 엄폐 방법 (예를 들면, 코울터 방법), 유동학, 또는 현미경 검사법 (광 또는 전자)]에 의해 측정시 평균 유효 입자 크기를 가질 것이다.

에너지-부가 단계는 에너지를 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화, 미세유동화, 또는 충격, 전단 또는 캐비테이션 힘을 제공해주는 기타 방법을 통하여 가하는 것을 포함한다. 이 단계 동안 샘플을 냉각 또는 가열시킬 수 있다. 본 발명의 한 가지 바람직한 형태에서는, 어닐링 단계를, EmulsiFlex-C160이란 제품명으로 공급처 [Avestin Inc.]에 의해 시판되고 있는 것과 같은 피스톤 갭 균질화기에 의해 수행한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서는, 초음파 처리기, 예를 들면, 비브라-셀 (Vibra-Cell) 초음파 처리기 (600 W) [Sonics and Materials, Inc.에 의해 제작됨]를 사용하여 초음파 처리시킴으로써 어닐링 단계를 달성될 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서는, 미국 특허 제5,720,551호 (본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성한다)에 기재된 바와 같은 유화 처리 장치를 사용함으로써 어닐링 단계를 달성할 수 있다.

어닐링 속도에 따라서, 처리된 샘플의 온도를 대략 -30℃ 내지 30℃ 범위 내로 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 또 다른 한편, 처리된 고형물 내에서 목적하는 상 변화를 수행하기 위해서는, 어닐링 단계 동안 예비-현탁액을 약 30 내지 약 100℃ 범위 내의 온도로 가열하는 것이 필요할 수도 있다.

방법 B

방법 B는 다음 국면에 있어서 방법 A와 상이하다. 첫 번째로 상이한 점은 계면활성제 또는 계면활성제 조합물을 제1 용액에 가하는 것이다. 계면활성제는 상기 제시된 음이온성, 비이온성, 양이온성 계면활성제, 및 표면-활성 생물학적 변형제의 군 중에서 선택될 수 있다.

방법 A 및 방법 B와 미국 특허 제5,780,062호의 비교예

미국 특허 제5,780,062호에는 유기 화합물을 먼저, 적합한 수혼화성의 제1 용매에 용해시킴으로써 유기 화합물의 소립자를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 제2 용액은 중합체와 양친매체를 수성 용매에 용해시킴으로써 제조한다. 이어서, 제1 용액을 제2 용액에 가하여 침전물을 형성시키는데, 이는 유기 화합물과 중합체-양친매체 복합체로 이루어진다. 상기 '062 특허에는 방법 A 및 B에서 본 발명의 에너지 부가 단계를 활용하는 것에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다. 안정성 결여는 전형적으로, 신속한 응집과 입자 성장에 의해 입증된다. 몇몇 경우에는, 무정형 입자가 큰 결정으로서 재결정화된다. 상기 언급된 방식으로 예비-현탁액에 에너지를 부가하는 것은 전형적으로, 입자 응집과 성장 속도가 떨어질 뿐만 아니라 생성물 저장시 재결정화되지 않는 입자를 제공해준다.

본 발명의 방법 A 및 B는 침전시키기에 앞서 중합체-양친매체 복합체를 형성시키는 단계가 존재하지 않는다는 점에서 '062 특허의 공정과 추가로 구별된다. 방법 A에서는, 이러한 복합체가 형성될 수 없는데, 이는 희석 (수성) 상에 중합체가 전혀 부가되지 않기 때문이다. 방법 B에서는, 양친매체로서 작용할 수도 있는 계면활성제, 또는 중합체를 유기 화합물과 함께 제1 용매에 용해시킨다. 이는 침전시키기에 앞서 어떠한 양친매체-중합체 복합체의 형성도 배제시킨다. '062 특허에서는, 소립자의 성공적인 침전이, 침전시키기에 앞서 양친매체-중합체 복합체가 형성되는 것에 따라 결정된다. '062 특허에는 양친매체-중합체 복합체가 수성 제2 용액 중에서 응집물을 형성한다고 기재되어 있다. '062 특허는 소수성 유기 화합물이 양친매체-중합체 복합체와 상호작용함으로써, 이들 응집물의 용해도를 저하시키고 침전을 유발시킨다고 설명하고 있다. 본 발명에서는, 계면활성제 또는 중합체를 제1 용매에 봉입시키면 (방법 B), 제2 용매에 대한 후속 부가시, '062 특허에 의해 요약된 공정에 의해 제공되는 것 보다 더 균일하고, 미세한 입자가 형성된다는 사실이 입증되었다.

이를 위하여, 2개의 제형을 제조하고 분석하였다. 이들 제형 각각은, 함께 혼합한 다음 초음파 처리시킨, 2개의 용액, 농축물 및 수성 희석제를 갖는다. 각 제형에서의 농축물은 유기 화합물 (이트라코나졸), 수혼화성 용매 (N-메틸-2-피롤리디논 또는 NMP) 및 가능하게는 중합체 (폴옥사머 188)를 갖는다. 수성 희석제는 물, 트리스 완충제 및 가능하게는 중합체 (폴옥사머 188) 및(또는) 계면활성제 (나트륨 데옥시콜레이트)를 갖는다. 유기 입자의 평균 입자 직경은 초음파 처리에 앞서 및 초음파 처리 후에 측정한다.

제1 제형 A는 농축물로서 이트라코나졸 및 NMP를 갖는다. 수성 희석제에는 물, 폴옥사머 188, 트리스 완충제 및 나트륨 데옥시콜레이트가 포함된다. 따라서, 수성 희석제에는 중합체 (폴옥사머 188)와 양친매체 (나트륨 데옥시콜레이트)가 포함되어 중합체/양친매체 복합체를 형성할 수 있으므로, 이는 '062 특허의 명세서 내용에 따른다 (그러나, '062 특허에는 에너지 부가 단계에 관해서 전혀 언급되어 있지 않다).

제2 제형 B는 농축물로서 이트라코나졸, NMP 및 폴옥사머 188을 갖는다. 수성 희석제에는 물, 트리스 완충제 및 나트륨 데옥시콜레이트가 포함된다. 이러한 제형은 본 발명에 따라서 제조한다. 수성 희석제는 중합체 (폴옥사머)와 양친매체 (나트륨 데옥시콜레이트)의 조합물을 함유하지 않기 때문에, 혼합 단계에 앞서 중합체/양친매체 복합체가 형성될 수 없다.

표 1에는 3회 반복 현탁 제제에 대한 레이저 회절에 의해 측정된 평균 입자 직경이 제시되어 있다. 샘플을 1분 동안 초음파 처리시킨 후에, 초기 크기를 결정하였다. 이어서, 크기 결정을 반복하였다. 방법 A의 초음파 처리시 큰 크기 감소는 입자 응집을 지시해준다:

방법	농축물	수성 희석제	평균 입자 직경 (마이크론)	초음파 처리 후 (1분)
A	이트라코나졸 (18％), N-메틸-2-피롤리디논 (6 ml)	폴옥사머 188 (2.3％), 나트륨 데옥시콜레이트 (0.3％) 트리스 완충액 (5 mM, pH 8) 물 (94ml가 되도록 부가되는 양)	18.7 10.7 12.1	2.36 2.46 1.93
B	이트라코나졸 (18％) 폴옥사머 188 (37％), N-메틸-2-피롤리디논 (6 ml)	나트륨 데옥시콜레이트 (0.3％) 트리스 완충액 (5 mM, pH 8) 물 (94ml가 되도록 부가되는 양)	0.194 0.178 0.181	0.198 0.179 0.177

본 발명에 기재된 공정들을 적용함으로써 수득한 약물 현탁제를 주사용 용제로서 직접 투여할 수 있는데, 단 주사용 수를 제형에 사용하고 용액 멸균시키기에 적당한 수단을 적용해야 한다. 멸균은 예비-현탁액을 형성하기 위해 혼합하기에 앞서, 약물 농축물 (약물, 용매, 및 임의의 계면활성제) 및 희석 매질 (물, 및 임의의 완충제 및 계면활성제)를 별개로 멸균시킴으로써 달성할 수 있는데, 후속 단계는 무균 조건 하에 수행하였다. 멸균은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 스팀 또는 열 멸균, 감마 방사선 조사 등에 의해 달성할 수 있다. 또 다른 멸균 방법은 고압 멸균이다. 특히 입자의 99％ 초과가 200 nm 미만인 입자에 대한 기타 멸균 방법에는, 먼저 3.0 마이크론 필터를 통하여 예비-여과시킨 다음, 0.45 마이크론 입자 필터를 통하여 여과시킨 후, 스팀 또는 열 멸균, 또는 2개의 중복 0.2 마이크론 막 필터를 통하여 멸균 여과시키는 것이 또한 포함될 것이다.

임의로, 침전 후에 용매를 제거함으로써 용매-무함유 현탁제를 제조할 수 있다. 이는 원심분리, 투석, 디아필트레이션(diafiltration), 역장(force-field) 분획화, 고압 여과, 또는 당해 분야에 널리 공지된 기타 분리 기술에 의해 달성될 수 있다. N-메틸-2-피롤리디논의 완전한 제거는 전형적으로, 1 내지 3회 연속적으로 원심분리를 수행함으로써 수행되는데; 각 원심분리 (18,000 rpm으로 30분간 수행함) 후, 상층액을 경사 제거하고 폐기하였다. 유기 용매를 수반하지 않는 신선한 용적의 현탁 비히클을 잔여 고형물에 부가하고, 혼합물을 균질화시킴으로써 분산시켰다. 당업자는 기타 고전단 혼합 기술이 상기 재구성 단계에 적용될 수 있었다는 것을 인지할 것이다. 또 다른 한편, 용매-무함유 입자를 각종 투여 경로, 예를 들면, 경구, 폐, 비내, 국소, 근육내 등에 요망되는 바 대로 각종 투여형으로 제형화할 수 있다.

더욱이, 바람직하지 못한 어떠한 부형제 (예: 계면활성제)도 상기 문단에 기재된 분리 방법을 사용함으로써 보다 바람직한 부형제로 대체시킬 수 있다. 용매와 제1 부형제는 원심분리 또는 여과 후에 상층액과 함께 폐기할 수 있다. 그 다음, 용매와 제1 부형제를 수반하지 않는 신선한 용적의 현탁 비히클을 가할 수 있다. 또 다른 한편, 신규한 계면활성제를 가할 수 있다. 예를 들어, 약물, N-메틸-2-피롤리디논 (용매), 폴옥사머 188 (제1 부형제), 나트륨 데옥시콜레이트, 글리세롤 및 물로 이루어진 현탁액을, 상층액의 원심분리 및 제거 후에 인지질 (신규한 계면활성제), 글리세롤 및 물로 대체시킬 수 있다.

1. 제1 공정 카테고리

제1 공정 카테고리의 방법은 일반적으로, 유기 화합물을 수혼화성의 제1 용매에 용해시키는 단계; 및 이어서 이러한 용액을 수성 용매와 혼합하여 예비-현탁액 (여기서, 유기 화합물은 X선 회절 연구, DSC, 광 현미경조사법 또는 기타 분석 기술에 의해 결정된 바와 같은 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태로 존재하고, 상기 제시된 유효 입자 크기 범위들 중의 하나 이내의 평균 유효 입자 크기를 갖는다)을 형성시키는 단계를 포함한다. 혼합 단계에 이어 에너지 부가 단계를 수행하는데, 본 발명의 바람직한 형태에서는 어닐링 단계를 수행한다.

II. 제2 공정 카테고리

제2 공정 카테고리의 방법은 제1 공정 카테고리의 단계에서와 본질적으로 동일한 단계를 포함하지만, 다음 국면에 있어서 상이하다. 예비-현탁액의 X선 회절, DSC 또는 기타 적합한 분석 기술 결과, 유기 화합물이 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는 것으로 나타났다. 에너지 부가 단계 후의 유기 화합물은 에너지 부가 단계 이전과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖지만, 예비-현탁액의 입자와 비교할 경우에 보다 큰 입자로 응집되는 경향이 덜하다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 입자 안정성 상의 차이는 고체-액체 계면에서 계면활성제 분자가 재배열될 수 있기 때문인 것으로 여겨진다.

III. 제3 공정 카테고리

제3 공정 카테고리의 방법은 제1 및 제2 공정 카테고리 방법의 처음 두 단계를 변형시켜, 예비-현탁액 중의 유기 화합물이 평균 유효 입자 크기를 갖는 부스러지기 쉬운 형태 (예: 가느다란 침상 및 박판)로 존재하도록 한다. 부스러지기 쉬운 입자는 적합한 용매, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물, 개개 용액의 온도, 혼합 속도 및 침전 속도 등을 선택함으로써 형성시킬 수 있다. 부스러지기 쉬운 성질은 제1 용액을 수성 용매와 혼합하는 단계 동안 격자 결함 (예: 절단면)을 도입함으로써 증강시킬 수도 있다. 이는 침전 단계에서 부여된 바와 같은 신속한 결정화에 의해 야기될 수 있을 것이다. 에너지 부가 단계에서는 이들 부스러지기 쉬운 결정을, 역학적으로 안정화되고 예비-현탁액 보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정으로 전환시킨다. 역학적으로 안정된이란, 입자가 역학적으로 안정되지 못한 입자와 비교해서 응집되는 경향이 감소된 것을 의미한다. 이러한 경우에는, 에너지 부가 단계로 인해 부스러지기 쉬운 입자가 분쇄된다. 예비-현탁액의 입자가 부스러지기 쉬운 상태로 존재하도록 함으로써, 이들 입자를 부스러지기 쉬운 형태가 되도록 조처하지 않은 단계를 수반한 유기 화합물의 처리 과정과 비교해서 유기 화합물을 보다 용이하고도 보다 신속하게 목적 크기 범위 내의 입자로 만들 수 있다.

상기 언급된 미량침전 방법 이외에도, 당해 분야에서 1 마이크론 미만 크기 입자 또는 나노-입자를 제조하는 것으로 공지된 기타 침전 방법을 본 발명과 연계해서 사용할 수 있다. 다음은 기타 침전 방법의 예에 관한 기재 내용이다. 이들 예는 예시 목적이며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.

유제 침전 방법

한 가지 적합한 유제 침전 기술은, 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는, 본 출원인에게 공동으로 양도되어 현재 계류중인 미국 특허원 제09/964,273호에 기재되어 있다. 이러한 접근법에서는, 해당 공정이 다음 단계를 포함한다: (1) 유기 상과 수성 상을 갖는 다상계를 제공하는데, 이러한 유기 상이 그 안에 제약상 유효한 화합물을 갖는 단계; 및 (2) 이러한 다상계를 초음파 처리하여 유기 상의 일부분을 증발시켜 화합물이 수성 상에 침전되도록 하고 약 2 ㎛ 미만의 평균 유효 입자 크기를 갖도록 하는 단계. 다상계를 제공하는 단계는 (1) 수 불혼화성 용매를 제약상 유효한 화합물과 혼합하여 유기 용액을 규정하는 단계; (2) 하나 이상의 표면 활성 화합물을 이용하여 수성계 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유기 용액을 수성 용액과 혼합하여 다상계를 형성하는 단계를 포함한다. 유기 상과 수성 상을 혼합하는 단계는 피스톤 갭 균질화기, 콜로이드상 밀, 고속 교반 장비, 압출 장비, 수동 진탕 또는 교반 장비, 미세유동화기, 또는 고전단 조건을 제공하기 위한 기타 장비 또는 기술을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 조 유제는 직경이 대략 1 ㎛ 미만인 크기의 수중 오일 액적을 가질 것이다. 조 유제를 초음파 처리하여 미소유제를 규정하고, 궁극적으로는 1 마이크론 미만 크기의 입자 현탁제를 규정한다.

1 마이크론 미만 크기 입자를 제조하기 위한 또 다른 접근법은, 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는, 본 출원인에게 공동으로 양도되어 현재 계류중인 미국 특허원 제10/183,035호에 기재되어 있다. 이러한 공정은 다음 단계를 포함한다: (1) 유기 상과 수성 상을 갖는 다상계의 조 분산액을 제공하는데, 이러한 유기 상이 그 안에 약제 화합물을 갖는 단계; (2) 상기 조 분산액에 에너지를 제공하여 미세한 분산액을 형성하는 단계; (3) 이러한 미세한 분산액을 냉동시키는 단계; 및 (4) 미세한 분산액을 동결건조시켜 1 마이크론 미만 크기의 약제 화합물 입자를 수득하는 단계. 다상계를 제공하는 단계는 (1) 수 불혼화성 용매를 제약상 유효한 화합물과 혼합하여 유기 용액을 규정하는 단계; (2) 하나 이상의 표면 활성 화합물을 이용하여 수성계 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유기 용액을 수성 용액과 혼합하여 다상계를 형성하는 단계를 포함한다. 유기 상과 수성 상을 혼합하는 단계는 피스톤 갭 균질화기, 콜로이드상 밀, 고속 교반 장비, 압출 장비, 수동 진탕 또는 교반 장비, 미세유동화기, 또는 고전단 조건을 제공하기 위한 기타 장비 또는 기술의 사용을 포함한다.

용매 항-용매 침전

적합한 용매 항-용매 침전 기술은 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,118,528호 및 제5,100,591호에 기재되어 있다. 이러한 공정은 다음 단계를 포함한다: (1) 하나 이상의 계면활성제가 부가될 수 있는 용매 또는 용매 혼합물 중에 생물학적 활성 물질의 액상을 제조하는 단계; (2) 비용매 또는 비용매 혼합물의 제2 액상을 제조하는데, 이러한 비용매는 상기 물질에 대한 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성인 단계; (3) (1)과 (2)의 용액을 교반시키면서 함께 부가하는 단계; (4) 바람직하지 못한 용매를 제거하여 나노-입자의 콜로이드상 현탁제를 생성시키는 단계. '528 특허에는 에너지 공급없이도 500 nm 미만의 물질 입자가 생성된다고 기재되어 있다.

위상 반전 침전

한 가지 적합한 위상 반전 침전은, 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제6,235,224호, 제6,143,211호 및 미국 특허원 제2001/0042932호에 기재되어 있다. 위상 반전은 연속 상 용매계에 용해된 중합체를 고형의 거대 분자상 망상 구조 (여기서, 중합체는 연속 상이다)로 반전시키는 물리적 현상을 기재하기 위해 사용된 용어이다. 위상 반전을 유도시키는 한 가지 방법은 비용매를 연속 상에 부가하는 것이다. 중합체는 단일 상으로부터 불안정한 2-상 혼합물 (중합체 풍부 분획과 중합체 불충분한 분획)로의 전이를 진행한다. 중합체 풍부 상 중의 비용매의 미셀 액적은 핵형성 부위로서 작용하고 중합체로 도포된다. '224 특허에는 중합체 용액을 특정 조건 하에 위상 반전시키면, 나노-입자를 포함한 별개의 미립자가 자발적으로 형성될 수 있다고 기재되어 있다. '224 특허에는 중합체를 용매에 용해 또는 분산시키는 것이 기재되어 있다. 약제를 또한 용매에 용해 또는 분산시킨다. 이러한 공정에 유효한 결정 시딩(crystal seeding) 단계를 위해서는, 약제를 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 중합체, 약제 및 용매는 함께, 연속 상을 갖는 혼합물을 형성하는데, 여기서는 용매가 연속 상이다. 이어서, 상기 혼합물을 10배 이상 과량의 혼화성 비용매 내로 도입하여, 평균 입자 크기가 10 nm 내지 10 ㎛인 미세포막형성된 약제 미립자가 자발적으로 형성되도록 한다. 입자 크기는 용매:비용매 용적 비, 중합체 농도, 중합체-용매 용액의 점도, 중합체의 분자량, 및 용매-비용매 쌍의 특징에 의해 영향을 받는다. 이러한 공정은 예를 들어, 유제를 형성시킴으로써, 용매의 미소액적 생성 단계를 생략한다. 이 공정은 또한, 진탕 및(또는) 전단력을 부가하지 않아도 된다.

pH 이동 침전

pH 이동 침전 기술은 전형적으로, 특정 약물을, 이러한 약물이 용해되는 pH를 갖는 용액에 용해시키는 단계; 및 이어서 pH를 약물이 더 이상 용해되지 않는 상태로 변화시키는 단계를 포함한다. pH는 특정한 약제 화합물에 따라서 산성 또는 염기성일 수 있다. 이어서, 용액을 중화시켜, 제약상 활성 화합물의 1 마이크론 미만 크기 입자의 예비-현탁액을 형성시킨다. 한 가지 적합한 pH 이동 침전 공정이, 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,665,331호에 기재되어 있다. 이러한 공정은 약제를 결정 성장 조절제 (CGM)와 함께, 알칼리성 용액에 용해시키는 단계; 및 이어서, 이러한 용액을 적합한 표면-변형 표면 활성제(들)의 존재 하에 산으로 중화시켜 상기 약제의 미세 입자 분산액를 형성시키는 단계를 포함한다. 침전 단계에 이어, 상기 분산액을 디아필트레이션 클린-업한 다음, 분산액의 농도를 목적하는 수준으로 조정하는 단계를 수행할 수 있다. 이 공정으로 인해, 광자 상관 분광법에 의해 측정시 Z-평균 직경이 400 nm 미만인 미세결정성 입자가 생성된다고 보고되었다.

pH 이동 침전법의 한 가지 예가 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,716,642호; 제5,662,883호; 제5,560,932호 및 제4,608,278호에 기재되어 있다.

주입 침전 방법

적합한 주입 침전 기술은 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제4,997,454호 및 제4,826,689에 기재되어 있다. 첫째, 적합한 고형 화합물을 적합한 유기 용매에 용해시켜 용매 혼합물을 형성시킨다. 그 다음, 유기 용매와 혼화성인 침전성 비용매를 약 -10 내지 약 100℃ 하에 50 ml 용적당 약 0.01 ml/min 내지 약 1000 ml/min의 주입 속도로 용매 혼합물에 주입하여, 10 ㎛ 미만의 실질적으로 균일한 평균 직경을 갖는, 침전되고 비-응집된 고형 화합물 입자의 현탁액을 생성시킨다. 침전성 비용매를 주입하면서 용액을 진탕 (예를 들면, 교반)시키는 것이 바람직하다. 비용매는 입자가 응집되지 못하게 안정화시키기 위한 계면활성제를 함유할 수 있다. 이어서, 입자를 용매로부터 격리시킨다. 고형 화합물과 목적하는 입자 크기에 따라서, 온도, 비용매 대 용매 비, 주입 속도, 교반 속도 및 용적의 파라미터를 본 발명에 따라서 다양하게 할 수 있다. 입자 크기는 비용매:용매 용적 비와 주입 온도에 비례하고, 주입 속도와 교반 속도에 반비례한다. 침전성 비용매는 화합물과 목적하는 현탁화 비히클의 상대적 용해도에 따라서, 수성 또는 비수성일 수 있다.

온도 이동 침전

열-용융 기술로서 공지되기도 한 온도 이동 침전 기술은 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,188,837호 (Domb)에 기재되어 있다. 본 발명의 한 양태에서는, 리포스피어(liposphere)가 (1) 전달하고자 하는 물질 (예: 약물)을 용융 비히클에 용융 또는 용해시켜 전달하고자 하는 물질의 액상물을 형성시키는 단계; (2) 인지질을 수성 매질과 함께, 상기 물질 또는 비히클의 융점 보다 높은 온도에서 상기 용융 물질 또는 비히클에 부가하는 단계; (3) 균질한 미세 제제가 수득될 때까지 비히클의 융점 이상의 온도 하에서 현탁액을 혼합하는 단계; 및 (4) 이어서, 상기 제제를 실온 이하로 신속하게 냉각시키는 단계에 의해 제조된다.

용매 증발 침전

용매 증발 침전 기술은 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제4,973,465호에 기재되어 있다. '465 특허에는 (1) 통상의 유기 용매 또는 용매 조합물에 용해된 제약 조성물과 인지질의 용액을 제공하는 단계; (2) 이러한 용매(들)를 증발시키는 단계; 및 (3) 용매(들)를 증발시킴으로써 수득된 필름을 격렬하게 교반시킴으로써 수성 용액에 현탁시키는 단계를 포함한 미세결정의 제조 방법이 기재되어 있다. 에너지를 상기 용액에 부가하여 충분한 양의 용매를 증발시켜 화합물의 침전을 유발시킴으로써, 용매를 제거할 수 있다. 용매는 또한, 널리 공지된 기타 기술, 예를 들면, 진공을 용액에 적용하거나 질소를 상기 용액 상으로 취입시킴으로써 제거할 수 있다.

반응 침전

반응 침전은 약제 화합물을 적합한 용매 내로 용해시켜 용액을 형성시키는 단계를 포함한다. 상기 화합물은, 이러한 화합물이 용매 중에서 포화 상태로 되거나 포화 상태 이전이 되는 양으로 부가해야 한다. 이 화합물은 화학제와 반응시킴으로써 변형 (조절)시키거나, 또는 열 또는 자외선 등의 에너지를 부가하는 것에 반응하여 변형되어, 변형된 화합물이 용매에서 보다 낮은 용해도를 나타내고 용액으로부터 침전되도록 함으로써 변형시킨다.

압축 유체 침전

압축 유체에 의해 침전시키는데 적합한 기술은 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 WO 97/14407 (Johnston)에 기재되어 있다. 이 방법은 수 불용성 약물을 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 용액을 기체, 액체 또는 초임계 유체일 수 있는 압축 유체 내로 분무할 수 있다. 압축 유체를 용매 중의 용질 용액에 부가하면, 용질이 과포화 상태에 도달하거나 이에 접근함으로써 미세 입자로서 침전된다. 이러한 경우, 압축 유체는, 약물이 용해된 용매의 응집 에너지 밀도를 저하시키는 항-용매로서 작용한다.

또 다른 한편, 약물을 압축 유체에 용해시킨 다음, 이를 수성 상 내로 분무시킬 수 있다. 압축 유체의 신속한 팽창은 유체의 용매력을 저하시켜, 결국에는 용질이 수성 상에 미세 입자로서 침전되도록 한다. 이러한 경우에는, 압축 유체가 용매로서 작용한다.

입자를 침전시키기 위한 기타 방법

본 발명의 입자는 활성제를 기계적으로 연마함으로써 제조할 수도 있다. 기계적 연마에는, 예를 들어, 본원에 참고로 도입되고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,145,684호에 기재된 바와 같은, 제트 밀링, 펄 밀링, 볼 밀링, 해머 밀링, 유체 에너지 밀링 또는 습식 연마 기술이 포함된다.

본 발명의 입자를 제조하기 위한 또 다른 방법은 활성제를 현탁시키는 것이다. 이러한 방법에서는, 활성제 입자를 수성 매질에 직접 부가함으로써 이러한 활성제를 수성 매질에 분산시켜 예비-현탁액을 유도시킨다. 입자는 표면 변형제로 통상 피복시켜 입자의 응집을 억제시킨다. 한 가지 이상의 기타 부형제를 활성제 또는 수성 매질에 가할 수 있다.

다형체 제어

본 발명은 추가로, 제약상 활성 화합물의 결정 구조를 제어하여, 궁극적으로는 목적하는 크기 범위와 목적하는 결정 구조를 갖는 상기 화합물의 현탁액을 생성시키는 부가 단계를 제공한다. 용어 "결정 구조"란 결정의 단위 셀 내에 원자들이 배열되는 것을 의미한다. 상이한 결정 구조로 결정화될 수 있는 제약상 활성 화합물은 다형성인 것으로 간주된다. 다형체를 확인하는 것은 약물 제형에 있어 중요한 단계인데, 이는 동일한 약물의 상이한 다형체가 용해도, 치료 활성, 생체내 이용 효율 및 현탁 안정성 상의 차이를 나타낼 수 있기 때문이다. 따라서, 생성문 순도와 배치-대-배치 재현성을 보장하기 위해서는 화합물의 다형태를 제어하는 것이 중요하다.

화합물의 다형태를 제어하는 단계는 목적하는 다형체를 형성하도록 제1 용액, 제2 용매 또는 예비-현탁액을 시딩하는 것을 포함한다. 시딩하는 것에는 시드(seed) 화합물을 사용하거나 에너지를 부가하는 것이 포함된다. 본 발명의 바람직한 형태에서는, 시드 화합물이 목적하는 다형태의 제약상 활성 화합물이다. 또 다른 한편, 시드 화합물은 불활성 불순물, 또는 목적하는 다형체와 유사한 구조를 나타내는 유기 화합물, 예를 들면, 담즙 염일 수도 있다.

시드 화합물은 제1 용액으로부터 침전될 수 있다. 이러한 방법은 제1 용매 중에서의 제약상 활성 화합물의 용해도를 능가하기에 충분한 양의 제약상 활성 화합물을 부가하여 과포화 용액을 생성시키는 단계를 포함한다. 이러한 과포화 용액은 목적하는 다형태의 제약상 활성 화합물을 침전시키도록 처리한다. 과포화 용액을 처리하는 것에는 결정(들)의 형성이 관찰될 때까지의 시간 동안 상기 용액을 숙성시켜 시딩 혼합물을 생성시키는 것이 포함된다. 에너지를 과포화 용액에 부가하여 제약상 활성 화합물이 목적하는 다형체로 상기 용액으로부터 침전될 수 있도록 하는 것이 또한 가능하다. 에너지는 상기 언급된 에너지 부가 단계를 포함한 각종 방식으로 부가할 수 있다. 추가의 에너지는 예비-현탁액을 가열시키거나 또는 전자기 에너지, 입자 빔 또는 전자 빔 공급원에 노출시킴으로써 부가할 수 있다. 전자기 에너지에는 레이저 빔, 동적 전자기 에너지, 또는 기타 방사선원이 포함된다. 에너지 부가원으로서 초음파, 정전기장 및 정자기장을 활용하는 것이 추가로 고려된다.

본 발명의 바람직한 형태에서는, 숙성시킨 과포화 용액으로부터 시드 결정을 생성시키는 방법이 (i) 일정량의 제약상 활성 화합물을 제1 유기 용매에 가하여 과포화 용액을 생성시키는 단계; (ii) 이러한 과포화 용액을 숙성시켜 검출 가능한 결정을 형성시킴으로써 시딩 혼합물을 생성시키는 단계; 및 (iii) 시딩 혼합물을 제2 용매와 혼합하여 제약상 활성 화합물을 침전시킴으로써 예비-현탁액을 생성시키는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 예비-현탁액을 상기 상세히 언급된 바와 같이 추가로 처리하여 목적하는 다형태와 목적하는 크기 범위를 갖는 제약상 활성 화합물의 수성 현탁액을 제공할 수 있다.

시딩은 에너지를 제1 용액, 제2 용매 또는 예비-현탁액에 부가함으로써 달성될 수도 있는데, 단 노출된 액상물(들)은 제약상 활성 화합물 또는 시드 물질을 함유해야 한다. 에너지는 과포화 용액에 대해 상기 언급된 바와 동일한 방식으로 부가할 수 있다.

따라서, 본 발명은 명시되지 않은 다형체(들)는 필수적으로 존재하지 않는 목적하는 다형태의 제약상 활성 화합물의 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 수 많은 제약상 활성 화합물에 대한 목적하는 다형체를 선택적으로 생성시킬 수 있는 것으로 고려된다.

항경련제 (항발작제), 항치매제 및 면역억제제 요법을 위한 소립자 제약 제형

발작은 신경원성 활성화와 억제에 있어 화학적 불균형에 의해 유발되어, 과도한 전기 방전을 야기시킨다. 그 결과가 정상적인 기능을 방해하는 전기적 케스케이드이다. 발작 제어를 위한 표준 처치법은 이들 신경화학 과정을 조절시켜 주는 약물을 투여하는 것이다. 이와 관련하여, 주요 항경련제 부류는 트리사이클릭 부류 (카바마제핀, 옥스카바제핀 등), 감마-아미노부티르산 동족체 (예: 비가바트린 및 가바펜틴), 벤조디아제핀 부류 (예:디아제팜, 클로나제팜), 히단토인 (예: 디페닐히단토인), 바르비투레이트 (예: 페노바르비탈), 페닐트리아진 (예: 라모트리진), 및 보다 신규한 약물, 예를 들면, 토피라메이트 및 리베티라세탐이다. 대략 70 내지 80％의 간질 환자는 단일 약물로도 발작을 완전히 제어할 수 있다. 기타 환자들은 2가지 이상의 약물 조합을 요구할 수 있다. 불행하게도, 대략 20％의 환자가, 현재 이용되고 있는 약물 모두에 대해 내성을 지니기 때문에 여전히 발작을 일으킨다. 몇몇 경우에는, 보다 많은 양의 약물을 부하함으로써, 상기와 같이 내성을 지닌 환자의 발작을 상당 부분 제어할 수 있다. 구체적인 항경련제에는 다음이 포함된다: 카바마제핀 (Tegretol(등록상표)), 옥스카바제핀 (Trileptal(등록상표)), 토피라메이트, 비가바트린, 티아가빈, 프로가비드, 바클로펜, 10,11-디히드로-10-히드록시카바마제핀 (MHD), 라모트리진 (Lamictal(등록상표)), 페니토인 (Dilantin(등록상표)), 페노바르비탈, 프리미돈, 디아제팜, 클로나제팜, 로레자팜, 클로라제페이트 및 펠바메이트. 많은 CNS (중추 신경계) 약물을 이용함에 따라, 많은 항발작 약물의 능력은 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 침투할 수 있는 능력과 관련이 있기 때문에, 어느 정도의 소수성을 요구한다. 이는 이러한 수 많은 약물에 대한 수용해도가 낮다는 것으로 해석된다. 이의 예에는 벤조디아제핀, 트리사이클릭 화합물, 히단토인 및 바르비투레이트가 포함된다. 카바마제핀은 간질을 치료할 수 있는 능력이 있을 뿐만 아니라 기타 CNS 장애, 예를 들면, 치매를 효능적으로 치료할 수 있는 능력이 있기 때문에 훨씬 더 많은 주목을 받아 왔다.

항경련제를 제약학적 용도를 위해 소립자 현탁제로서 제형화할 수 있다. 이들 제형의 이점으로는, 졸음, 피로, 현기증, 눈떨림 또는 오심 등의 부작용은 최소화시키면서 효능적으로 보다 많은 약물을 부하시킬 수 있다는 것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 도 3에 도시된 일반적 구조를 지닌 트리사이클릭 항경련제의 제형을 수반한다.

항치매제에는 정신 안정제, 항우울제 및 불안증 경감제가 포함된다. 구체적인 정신 안정제에는 다음이 포함된다: 클로로프로마진 [Chlorpromazine (Largactil)], 클로펜틱솔 [Clopenthixol (Clopixol)], 플루페나진 [Fluphenazine (Modecate)], 할로페리돌 [Haloperidol (Haldol, Serance)], 올란자핀 [Olanzapine (Zyprexa)], 프로마진 [Promazine (Sparine)], 퀘티아핀 [Quetiapine (Seroquel)], 리스페리돈 [Risperidone (Risperdal)], 술피리드 [Sulpiride (Dolmatil, Sulparex, Sulpatil)], 티오리다진 [Thioridazine (Melleril)] 및 트리플루오로페라진 [Trifluoroperazine (Stelazine)]. 구체적인 항우울제에는 다음이 포함된다: 아미트립틸린 [Amitryptiline (Lentizol, Tryptizol)], 아목사핀 [Amoxapine (Asendis)], 시탈로프람 [Citalopram (Cipramil)], 도티에핀 [Dothiepin (Prothiaden)], 독세핀 [Doxepin (Sinequan)], 플루옥세틴 [Fluoxetine (Prozac)], 플루복사민 [Fluvoxamine (Faverin)], 이미프라민 [Imipramine (Tofranil)], 로페프라민 [Lofepramine (Gamanil)], 미르타지핀 [Mirtazipine (Zispin)], 네파조돈 [Nefazodone (Dutonin)], 노르티르프틸린 [Nortyrptiline (Allegron)], 파록세틴 [Paroxetine (Seroxat)], 레복세틴 [Reboxetine (Edronax)], 세르트랄린 [Sertraline (Lustral)] 및 벤라팍신 [Venlafaxine (Effexor)]. 구체적인 불안증 경감제에는 알프라졸람 [Alprazolam (Xanax)], 클로르디아제폭시드 [Chlordiazepoxide (Librium)], 디아제팜 [Diazepam (Valium)], 로라제팜 [Lorazepam (Ativan)] 및 옥사제팜 [Oxazepam (Oxazepam)]이 포함된다. 구체적인 수면제에는 클로르메티아졸 [Chlormethiazole (Heminevrin)], 플루라제팜 [Flurazepam (Dalmane)], 니트라제팜 [Nitrazepam (Mogadon)], 테마제팜 [Temazepam (Normison)], 조피클론 [Zopiclone (Zimovane)] 및 졸피뎀 [Zolpidem (Stilnoct)]이 포함된다.

구체적인 면역억제제에는 사이클로스포린, 및 이의 유도체 및 대사물이 포함되는데, 이에는 사이클로스포린 A, 미코페놀레이트 모페틸 (CellCept(등록상표)), 타크롤리무스 (Prograf(등록상표)), 시롤리무스 (Rapamune(등록상표)), 코르티코스테로이드 (예: 프레드니솔론, 메틸프로드니솔론, 코르티손, 플루티카손, 베클로메타손, 히드로코르티손), 아자티오프린 (Imuran(등록상표)), 15-데옥시스페르구알린 및 레플루노미드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

실시예 1: 인지질 표면 피복을 수반한 1％ 카바마제핀 현탁제의 제조 (미국 특허원 US2003/031719A1)

2.08 g의 카바마제핀을 10 ml의 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)에 용해시켰다. 이러한 농축물 1.0 ml를 0.1 ml/min의 속도로 1.2％ 레시틴과 2.2％ 글리세린의 교반 용액 20 ml에 연속해서 적가하였다. 본원에 사용된 바와 같은 "퍼센트" 또는 "％"는 중량/용적 ％를 지칭한다. 레시틴 계의 온도는 전 부가 과정 동안 2 내지 5℃로 유지시켰다. 그 다음, 예비분산액을 15,000 psi 하에 35분 동안 차게 (5 내지 15℃) 균질화시켰다. 압력을 23,000 psi로 상승시키고 균질화 공정을 20분 더 지속시켰다. 이러한 공정에 의해 생성된 입자는 평균 직경이 0.881 마이크론이었고, 이 입자의 99％가 2.4 마이크론 미만이었다.

실시예 2: Solutol (등록상표) ( 폴리에틸렌글리콜 -660, 12-히드록시스테아레이트)를 이용한 1％ 카바마제핀 현탁제의 제조 (미국 특허원 US2003/031719A1):

N-메틸-2-피롤리디논 중의 20％ 카바마제핀과 5％ 글리코데옥시콜산의 약물 농축물을 제조하였다. 미량침전 단계는 상기 약물 농축물을 0.1 ml/min의 속도로 수용 용액 (증류수)에 부가하는 것을 포함한다. 이 수용 용액을 500 rpm으로 교반시키고 침전 동안 대략 4℃로 유지시켰다. 침전 후, 최종 성분 농도는 1％ 카바마제핀 및 0.25％ 글리코데옥시콜레이트였다. 약물 결정을 정상 컨트라스트를 사용 하여 광 현미경 (400X 배율) 하에 검사하였다. 침전물은 직경이 대략 2.5 마이크론이고 길이가 50 내지 150 마이크론 범위인 미세 침상물로 이루어졌다. 이러한 침전물을 침전 전의 원료와 비교한 결과, 표면 변형제 (글리코데옥시콜산)의 존재 하에서의 침전 단계로 인해, 출발 원료 보다 훨씬 더 얇고 극히 가느다란 결정이 생성되는 것으로 밝혀졌다. 침전물을 대략 15분 동안 대략 20,000 psi 하에 균질화시키면 (Avestin C-5 피스톤-갭 균질화기), 크기가 1 마이크론 미만이고 크게 응집되지 않은 소립자가 생성되었다.

상기 공정은 2L의 현탁액이 만들어지도록 일정 비율 증가시켰다. 침전 단계 후, 침전물을 대략 20회 동안 대략 25,000 psi 하에 균질화시켰다 (Avestin C-160 피스톤-갭 균질화기). 분취량의 상기 나노-현탁액을 원심분리시키고, 상층액을 0.125％ Solutol(등록상표) (폴리에틸렌 글리콜 660, 12-히드록시스테아레이트 에스테르)로 이루어진 용액으로 대체시켰다. 원심분리 및 상층액 대체 후, 현탁액 성분 농도는 1％ 카바마제핀 및 0.125％ Solutol(등록상표)이었다. 샘플을 피스톤-갭 균질화기에 의해 재균질화시키고, 5℃ 하에 저장하였다. 3개월 저장한 후, 상기 현탁액은 평균 입자 크기가 0.80 마이크론이었고, 이러한 입자의 99％가 1.98 마이크론 미만이었다. 보고된 수치는 초음파 처리를 수행하지 않고 측정한 2개의 호리바 (Horiba) (레이저 회절) 측정치의 평균이다.

상기 제형의 대표적인 배치를 대상으로 하여, 저장 6개월이 끝날 무렵 (5 및 25℃) 레이저 회절에 의해 입자 크기에 대해 시험한 결과, 입자 크기는 여전히 목적하는 크기 범위인 200 nm 내지 5 마이크론 내인 것으로 밝혀졌다. 평균 (5℃) = 0.926 마이크론; 평균 (25℃) = 0.938 마이크론; 누적 99％ 직경 (5℃) = 2.72 마이크론; 누적 99％ 직경 (25℃) = 2.71 마이크론.

실시예 3: 담즙 염 및 폴리에테르 계면활성제 이용한 1％ 카바마제핀 현탁제의 제조:

N-메틸-2-피롤리디논 중의 20％ 카바마제핀과 5％ 글리코데옥시콜산을 포함하는 약물 농축물을 제조하였다. 미량침전 단계는 상기 약물 농축물을 10 ml/min의 속도로 수용 용액 (증류수)에 부가하는 것을 포함한다. 이 수용 용액을 교반시키고 침전 동안 대략 5℃로 유지시켰다. 침전 후, 최종 성분 농도는 1％ 카바마제핀 및 0.25％ 글리코데옥시콜레이트였다. 침전물을 대략 20회 동안 대략 25,000 psi 하에 균질화시켰다 (Avestin C-160 피스톤-갭 균질화기). 분취량의 상기 나노-현탁액을 원심분리시키고, 상층액을 0.06％ 글리코데옥시콜레이트 및 0.06％ 폴옥사머 188로 이루어진 용액으로 대체시켰다. 원심분리 및 상층액 대체 후, 현탁액 성분 농도는 1％ 카바마제핀, 0.06％ 글리코데옥시콜레이트 및 0.06％ 폴옥사머 188이었다. 이 현탁액을 피스톤-갭 균질화기를 이용하여 재균질화시키고, 5℃ 하에 저장하였다. 3개월 저장한 후, 상기 현탁액은 평균 입자 크기가 0.52 마이크론이었고, 이러한 입자의 99％가 1.15 마이크론 미만이었다. 보고된 수치는 초음파 처리를 수행하지 않고 측정한 2개의 호리바 (레이저 회절) 측정치의 평균이다.

실시예 4: 인지질 계면활성제 조합물을 이용한 1％ 카바마제핀 현탁제의 제조

성분:

1％ 카바마제핀

1.5％ 리포이드 (Lipoid) E80

0.4％ mPEG-DSPE (MW=2000)

0.14％ 2가 인산나트륨

2.25％ 글리세린.

증류수 (80 ml), 2.26 g의 글리세린, 1.50 g의 리포이드 E80, 0.40 g의 mPEG-DSPE, 및 0.14 g의 2가 인산나트륨을 비이커에서 합하고, 모든 고형물이 용해될 때까지 고전단 혼합기로 혼합하였다. 1 g의 카바마제핀 분말을 계면활성제 용액에 가하고, 약물 분말 모두가 습윤되고 분산될 때까지 고전단 혼합기로 혼합하였다. 현탁액의 pH를 8.7로 조정하고, 증류수를 이용하여 100 ml 용적이 되도록 희석시켰다. 현탁액을 25,000 psi 압력 하에 94분 동안 균질화시키거나, 또는 30회 균질화 주기를 수행하였다. 현탁액을 전 균질화 단계 동안 대략 10℃로 유지시켰다. 현탁액의 최종 pH는 8.3 pH 단위였다. 현탁액을 2 ml 유리 바이알 내에 채우고, 질소 기체로 플러쉬한 다음, 고무 마개로 밀봉시켰다. 샘플을 5℃ 및 25℃ 하에 저장하였다.

입자 크기 안정성: 3개의 샘플을 대상으로 하여, 레이저 광 산란에 의한 입자 크기 분포에 대한 각각의 간격 및 온도 하에 시험하였다. 다음에 열거된 결과는 3가지 샘플의 평균치이다:

5℃ 및 25℃ 저장에 대한 실시예 4로부터의 제형의 입자 크기

	5℃		25℃
샘플	평균	99％	평균	99％
초기	0.997 ㎛	2.492 ㎛	0.997 ㎛	2.492 ㎛
1개월	1.027	2.718	1.015	2.828
2개월	1.026	2.776	1.185	2.998
3개월	1.001	2.684	1.035	2.807

화학적 안정성: 2개의 샘플을 대상으로 하여, 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 카바마제핀의 농도에 대한 각각의 간격 및 온도 하에 분석하였다. 시간이 지남에 따라 약물 농도 상에서의 어떠한 유의적 변화도 관찰되지 않았다.

용해: 균질화시킨 현탁액 샘플은 37℃ 하의 소렌센 완충액 (Sorensen's buffer) 중에서 30초 미만 내에 완전히 용해되어 약 111 ppm의 용해된 약물 농도를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

실시예 5: 알부민을 이용한 1％ 카바마제핀 현탁제의 제조

성분:

1％ 카바마제핀

5％ 알부민 (인간).

1 g의 카바마제핀 분말을 80 ml의 5％ 알부민 용액에 가하고, 약물 분말 모두가 습윤되고 분산될 때까지 고전단 혼합기로 혼합하였다. 혼합물을, 5％ 알부민 용액을 이용하여 100 ml 용적이 되도록 희석시켰다. 현탁액을 25,000 psi 압력 하에 94분 동안 균질화시키거나, 또는 30회 균질화 주기를 수행하였다. 현탁액을 전 균질화 단계 동안 대략 10℃로 유지시켰다. 현탁액을 2 ml 유리 바이알 내에 채우고, 질소 기체로 플러쉬한 다음, 고무 마개로 밀봉시켰다. 샘플을 -20℃ 하에 냉동 저장하였다.

입자 크기 안정성: 3개의 샘플을 대상으로 하여, 레이저 광 산란에 의한 입자 크기 분포에 대한 각각의 간격 하에 시험하였다. 시험하기 전에, 샘플을 주위 조건 하에 완전히 해동시켰다. 다음에 열거된 결과는 3가지 샘플의 평균치이다:

-20℃ 에서 제형 5의 저장에 대한 입자 크기

샘플	평균	99％
초기	0.957 ㎛	2.534 ㎛
1개월	1.142	3.271
2개월	1.104	2.804
3개월	0.935	2.973

화학적 안정성: 2개의 샘플을 대상으로 하여, 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 카바마제핀의 농도에 대한 각각의 간격 하에 분석하였다. 시간이 지남에 따라 약물 농도 상에서의 어떠한 유의적 변화도 관찰되지 않았다.

용해: 균질화시킨 현탁액 샘플은 37℃ 하의 소렌센 완충액 중에서 30초 이내에 완전히 용해되어 약 111 ppm의 용해된 약물 농도를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

실시예 6: 사이클로스포린의 소립자 제형

0.4003 g의 리포이드 E80 및 1.0154 g의 글리세린을 100 ml 에탄올 내로 칭량하고 용해시켜 용액 1을 형성시켰다. 0.4032 g의 폴옥사머 188를, 물을 이용하여 100 ml가 되도록 희석시켜 용액 2를 형성시켰다. 0.49906 g의 사이클로스포린을 25 ml의 용액 1에 가하여 용액 3을 형성시켰다. 10 ml의 각각의 용액 3 및 용액 2를 합하여 혼합물을 형성시켰다. 80 ml의 물을 상기 혼합물에 신속하게 가하여 사이클로스포린의 소립자를 자발적으로 침전시켰다. 이 현탁액을, Avestin C-5 균질화기를 사용하여 약 7분 동안 약 20,000 psi 하에 균질화시켰다. 이와 같이 균질화시킨 나노-현탁액의 평균 입자 크기는 약 300 nm이고, 약 5℃에서 7일 후에도 약 300 nm를 유지하였다.

구체적인 양태가 예시되고 기재되었지만, 수 많은 변형이 본 발명의 요지를 벗어나지 않고서도 가능하며, 보호 범위는 단지 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims

하나 이상의 표면 변형제로 피복시킨 항경련제의 고형 입자를 포함하며, 이러한 입자의 평균 유효 입자 크기가 약 10 nm 내지 약 100 마이크론인 상기 항경련제의 제약 조성물.
제1항에 있어서, 표면 변형제가 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 표면 활성 생물학적 변형제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제2항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알기네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산, 및 칼슘 카복시메틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제2항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 디올레이올 트리메틸암모늄 프로판, 디미리스토일트리메틸암모늄 프로판, 디메틸아미노에탄카바모일 콜레스테롤, 1,2-디알킬글리세로-3-알킬포스포콜린, 알킬 피리디늄 할라이드, n-옥틸아민 및 올레일아민으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제2항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 천연, 합성, 염 첨가 또는 탈염 인지질인 조성물.
제5항에 있어서, 인지질이 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티드산 및 이들의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제2항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 천연, 합성, 염 첨가 또는 탈염 인지질인 조성물.
제7항에 있어서, 인지질이 O-알킬화 포스파티딜콜린으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제2항에 있어서, 양쪽이온성 계면활성제가 인지질이고, 이러한 인지질이 천연 또는 합성, 염 첨가 또는 탈염된 것인 조성물.
제9항에 있어서, 양쪽이온성 인지질이 디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 리소포스포리피드, 난 (egg) 인지질, 대두 인지질, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민, 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 표면 변형제가 PEG화 인지질인 조성물.
제2항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 글리세릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴락사민, 메틸셀룰로스, 히드록시셀룰로스, 히드록시 프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제2항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 단백질, 다당류 및 이들의 조 합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제13항에 있어서, 다당류가 전분, 헤파린 및 키토산으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제13항에 있어서, 단백질이 알부민 및 카세인으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 표면 변형제가 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 것인 조성물.
제16항에 있어서, 담즙산 또는 염이 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산 및 이들 산의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 표면 변형제가 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
제18항에 있어서, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체가 블록 공중합체인 조성물.
제1항에 있어서, pH 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
제20항에 있어서, pH 조정제가 염산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸글루코사민, 수산화나트륨, 글리신, 아르기닌, 리신, 알라닌, 히스티딘 및 루이신으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제20항에 있어서, pH 조정제가 조성물에 부가되어, 조성물의 pH를 약 3 내지 약 11의 범위 내에 있게 하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 항경련제가 트리사이클릭 항경련제인 조성물.
제23항에 있어서, 트리사이클릭 항경련제가 카바마제핀(carbamazepine)인 조성물.
하나 이상의 표면 변형제로 피복시킨 면역억제제의 고형 입자를 포함하며, 이러한 입자의 평균 유효 입자 크기가 약 10 nm 내지 약 100 마이크론인 상기 면역억제제의 제약 조성물.
제25항에 있어서, 표면 변형제가 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성 제, 양쪽이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 표면 활성 생물학적 변형제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제26항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알기네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산, 및 칼슘 카복시메틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제26항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 디올레이올트리메틸암모늄 프로판, 디미리스토일트리메틸암모늄 프로판, 디메틸아미노에탄카바모일 콜레스테롤, 1,2-디알킬글리세로-3-알킬포스포콜린, 알킬 피리디늄 할라이드, n-옥틸아민 및 올레일아민으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제26항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 천연, 합성, 염 첨가 또는 탈염 인지질인 조성물.
제29항에 있어서, 인지질이 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티드산 및 이들의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제26항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 인지질이고, 이러한 인지질이 천연 또는 합성, 염 첨가 또는 탈염된 것인 조성물.
제31항에 있어서, 인지질이 O-알킬화 포스파티딜콜린으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제26항에 있어서, 양쪽이온성 계면활성제가 천연, 합성, 염 첨가 또는 탈염 인지질인 조성물.
제33항에 있어서, 양쪽이온성 인지질이 디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 리소포스포리피드, 난 인지질, 대두 인지질, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민, 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제25항에 있어서, 표면 변형제가 PEG화 인지질인 조성물.
제26항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 글리세릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴락사민, 메틸셀룰로스, 히드록시셀룰로스, 히드록시 프로필셀룰로스, 히드록시 프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제26항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 단백질, 다당류 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제37항에 있어서, 다당류가 전분, 헤파린 및 키토산으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제37항에 있어서, 단백질이 알부민 및 카세인으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제25항에 있어서, 표면 변형제가 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 담즙산 또는 염이 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산 및 이들 산의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제25항에 있어서, 표면 변형제가 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
제42항에 있어서, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체가 블록 공중합체인 조성물.
제25항에 있어서, pH 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
제44항에 있어서, pH 조정제가 염산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸글루코사민, 수산화나트륨, 글리신, 아르기닌, 리신, 알라닌, 히스티딘 및 루이신으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제45항에 있어서, pH 조정제가 조성물에 부가되어, 조성물의 pH를 약 3 내지 약 11의 범위 내에 있게 하는 것인 조성물.
제25항에 있어서, 면역억제제가 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 유도체, 사이클로스포린 대사물, 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.