KR20050115298A - 소립자를 분쇄 및 안정화시키는 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

소립자를 분쇄 및 안정화시키는 방법 및 장치가 제공되어 있다. 한 양태에서는, 장치가 용매에 용해된 유기 화합물을 이동시켜 제1 유체 스트림에 입자 현탁제를 형성시키고, 이러한 현탁제를 제2 유체 스트림에 이동시키는데, 이러한 제2 유체 스트림은 제1 스트림에 대하여, 스트림들 사이에 전단을 유발시키고 제1 스트림과 제2 스트림 내의 입자들 중의 적어도 일부를 혼합시킬 수 있도록 배향 및 위치시킨다.

Description

소립자를 분쇄 및 안정화시키는 방법 및 장치 {Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles}

본 발명은 유기 화합물을 수성 매질 중에 침전시켜 예비-현탁제를 형성시킨 다음, 에너지를 부가하여 입자의 피막을 안정화시키거나 입자의 격자 구조를 변화시킴으로써, 유기 화합물의 소립자를 형성시키는 것에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 에너지를 부가하면서 동시에 침전시키는 것을 고려한다. 이들 공정은 바람직하게는, 비경구, 경구, 폐, 비내, 볼, 국소, 안내, 직장, 질내, 경피 등의 투여 경로에 의해 생체내 전달시키는데 적합한, 불충분하게 수용성인 제약적 활성 화합물의 소립자 현탁제를 제조하는데 사용된다.

치료 또는 진단 목적을 위해 제형화되는, 수용액에서 불충분하게 가용성이거나 불용성인 유기 화합물의 수는 점점 더 증가하고 있는 추세이다. 이러한 약물은 이를 상기 언급된 투여 경로에 의해 전달해야 하는 도전 과제를 제공한다. 수중 불용성인 화합물은 1 마이크론 미만 입자의 안정한 현탁제로서 제형화하는 경우에 상당한 이점을 지닐 수 있다. 입자 크기를 정확하게 제어하는 것이 이들 제형을 안전하고도 효율적으로 사용하는데 필수적이다. 입자는 색전 (emboli)을 유발시키지 않으면서 모세혈관 내로 안전하게 통과하기 위해서는 직경이 7 마이크론 미만이어야만 한다 [참조: Allen et al., 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder et al., 1978; Yokel et al., 1981]. 이러한 문제점을 해결하기 위한 한 가지 방안은 불용성 약물 후보의 소립자를 제조하고, 미립자성 또는 나노-입자성 현탁제를 생성시키는 것이다. 이러한 방식으로, 기존에는 수계 시스템에서 제형화할 수 없었던 약물이 정맥내 투여용으로 적합해질 수 있다. 정맥내 투여용으로 적합하다는 것은 입자 크기가 작고 (< 7 ㎛), 독성이 낮으며 (독성 제형 성분 또는 잔류 용매로부터), 투여 후 약물 입자가 생체내 이용 가능하다는 것이다.

수불용성 약물의 소립자 제제는 경구, 폐, 국소, 안내, 비내, 볼, 직장, 질내, 경피 투여 또는 기타 투여 경로에 적합할 수도 있다. 작은 크기의 입자는 약물의 용해 속도를 개선시켜 주므로, 이의 생체내 이용 효율을 개선시켜 주고, 잠재적으로는 이의 독성 프로필을 향상시켜 준다. 이들 경로에 의해 투여된 경우에는, 약물의 투여 경로, 제형, 용해도 및 생체내 이용 효율에 따라서 입자 크기 범위가 5 내지 100 ㎛인 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 입자 크기가 약 7 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 폐 투여의 경우에는, 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만인 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 수성인 제2 용매에서 보다 수-혼화성인 제1 용매에서의 용해도가 더 큰 유기 화합물의 소립자 현탁제를 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계; (ii) 이 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁제를 규정하는 단계; 및 (iii) 이러한 예비-현탁제에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 입자의 현탁제를 형성시키는 단계를 포함한다. 바람직한 양태에서는, 본 발명의 방법이 하나 이상의 표면 변형제를 제1의 수-혼화성 용매 또는 제2 용매 내로 혼합시키거나, 또는 제1의 수-혼화성 용매와 제2 용매 둘 다 내로 혼합시키는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명은 추가로, 예비-현탁제를 형성시키는 제1 및 제2 단계를 에너지 부가 단계와 동시에 수행하는 방법을 제공한다. 이는 본원에 논의된 모든 방법에 적용된다.

본 발명은 또한, 수성인 제2 용매에서 보다 수-혼화성인 제1 용매에서의 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자 현탁제를 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성시키는 단계; (ii) 이러한 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁제를 규정하는 단계; 및 (iii) 이 예비-현탁제에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁제를 형성시키는 단계를 포함한다. 수 혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 임의로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 비경구, 경구, 폐, 비내, 안내, 국소, 볼, 직장, 질내, 경피 등의 투여 경로에 의해 생체내 전달될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 제약적 활성 화합물이 불충분하게 수용성이다. 또 다른 바람직한 양태에서는, 상기 방법이 조성물을 멸균시키는 부가의 단계를 포함한다.

본 발명은 추가로, 비경구 투여용의 제약적 활성 화합물 소립자의 멸균 제약 조성물을 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 화합물의 용해도는 수성인 제2 용매에서 보다 수-혼화성의 제1 용매에서 더 크다. 상기 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성시키는 단계; (ii) 이러한 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁제를 규정하는 단계; (iii) 이 예비-현탁제에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 7 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁제를 형성시키는 단계; 및 (iv) 이 조성물을 멸균시키는 단계를 포함한다. 수 혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 임의로 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서는, 제약적 활성 화합물이 불충분하게 수용성이다.

본 발명은 또한, 경구 전달용의 제약적 활성 화합물의 소립자 제약 조성물을 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 화합물의 용해도는 수성인 제2 용매에서 보다 수-혼화성의 제1 용매에서 더 크다. 상기 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성시키는 단계; (ii) 이러한 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁제를 규정하는 단계; 및 (iii) 이 예비-현탁제에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁제를 형성시키는 단계를 포함한다. 수 혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 임의로 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서는, 제약적 활성 화합물이 불충분하게 수용성이다.

본 발명은 추가로, 폐 전달용의 제약적 활성 화합물의 소립자 제약 조성물을 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 화합물의 용해도는 수성인 제2 용매에서 보다 수-혼화성의 제1 용매에서 더 크다. 상기 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성시키는 단계; (ii) 이러한 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁제를 규정하는 단계; 및 (iii) 이 예비-현탁제에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁제를 형성시키는 단계를 포함한다. 수 혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 임의로 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서는, 제약적 활성 화합물이 불충분하게 수용성이다. 상기 조성물은 분무기에 의해 에어로솔화 및 투여될 수 있다. 또 다른 한편으론, 상기 방법이 현탁제으로부터 액상을 제거하여 소립자의 무수 분말을 형성시키는 부가 단계를 포함할 수 있다. 이어서, 이러한 무수 분말을 무수 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있거나, 또는 무수 분말을 계량식 흡입기 (metered dose inhaler)에 의해 투여될 히드로플루오로카본 추진체에 추가로 현탁시킬 수 있다.

본 발명의 이들 국면 및 기타 국면과 특징들은 다음 도면과 명세서를 참조로 하여 논의될 것이다.

도 1은 본 발명의 한 가지 방법을 다이아그램식으로 나타낸 것이다.

도 2는 본 발명의 또 다른 방법을 다이아그램식으로 나타낸 것이다.

도 3은 균질화하기 이전의 무정형 입자를 도시한 것이다.

도 4는 균질화함으로써 어닐링한 후의 입자를 도시한 것이다.

도 5는 균질화시키기 전 및 후에 폴리에틸렌 글리콜-660 12-히드록시스테아레이트를 이용하여 미량침전된 이트라코나졸 (itraconazole)의 X선 회절도이다.

도 6은 균질화 전의 카바마제핀 (Carbamazepine) 결정을 도시한 것이다.

도 7은 균질화 후의 카바마제핀 미립자를 도시한 것이다 (Avestin C-50).

도 8은 프레드니솔론 (Prednisolone)에 대한 미량침전 공정을 예시하는 다이아그램이다.

도 9는 균질화 전의 프레드니솔론 현탁제의 현미경사진이다.

도 10은 균질화 후의 프레드니솔론 현탁제의 현미경사진이다.

도 11은 나노-현탁제 (본 발명)와 상업용 지방 유제의 크기 분포도를 비교하여 예시한 것이다.

도 12는 원료 이트라코나졸 (상단) 및 SMP-2-PRE (하단)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다. 이러한 원료 패턴은 명확히 하기 위해 위쪽으로 이동시겼다.

도 13a는 원료 이트라코나졸에 대한 DSC 추적을 도시한 것이다.

도 13b는 SMP-2-PRE에 대한 DSC 추적을 도시한 것이다.

도 14는 SMP-2-PRE에 대한 DSC 추적을 예시한 것인데, 이는 160℃로의 가열시 덜 안정한 다형체가 용융되고, 냉각시 재결정화 사건이 발생하며, 180℃로의 재가열시 보다 더 안정한 다형체가 후속 용융된다는 것을 보여준다.

도 15는 균질화 후의 SMP-2-PRE 샘플을 비교한 것을 예시한 것이다. 실선 = 원료 이트라코나졸이 시딩된 (seeded) 샘플. 점선 = 시딩되지 않은 샘플. 실선은 명확히 하기 위해 1 W/g 정도 이동시켰다.

도 16은 침전 동안의 시딩 효과를 예시한 것이다. 점선 = 시딩되지 않은 샘플, 실선 = 원료 이트라코나졸이 시딩된 샘플. 시딩되지 않은 흔적 (점선)은 명확히 하기 위해 1.5 W/g 정도 위쪽으로 이동시켰다.

도 17은 숙성을 통한 약물 농축물 시딩 효과를 예시한 것이다. 상단 X선 회절 패턴은 신선한 약물 농축물로부터 제조된 결정에 대한 것이고, 이는 안정한 다형체와 일치한다 (도 12, 상단 참조). 하단 패턴은 숙성된 (시딩된) 약물 농축물로부터 제조된 결정에 대한 것이고, 이는 준안정성 다형체와 일치한다 (도 12, 하단 참조). 상단 패턴을 명확히 하기 위해 위쪽으로 이동시켰다.

도 18은 현탁제 중의 고형 입자의 분쇄를 유발시키기 위한 본 발명의 방법 및 장치의 한 가지 양태에 관한 단면 입면도이다.

도 19는 입자 현탁제의 성분들을 혼합하여 현탁제를 생성시키고 이러한 현탁제 중의 고형 입자의 분쇄를 유발시키기 위한 본 발명의 방법 및 장치의 한 가지 양태에 관한 단면 입면도이다.

도 20은 서로 반대 방향의 유체 제트 스트림을 이용하여 현탁제 중의 고형 입자의 분쇄를 유발시키기 위한 본 발명의 방법 및 장치의 한 가지 양태에 관한 단면 입면도이다.

도 21은 입자 현탁제의 성분들을 혼합하여 현탁제를 생성시키고, 서로 반대 방향의 유체 제트 스트림을 이용하여 이러한 현탁제 중의 고형 입자의 분쇄를 유발시키기 위한 본 발명의 방법 및 장치의 한 가지 양태에 관한 단면 입면도이다.

도 22는 현탁제 중의 고형 입자의 고 에너지 혼합과 분쇄를 유발시키기 위해 동일한 본 발명을 사용하는 방법 및 노즐의 한 가지 양태에 관한 단면 입면도이다.

도 23은 도 22의 노즐 내로 삽입되는 본 발명의 와류형 구조의 한 가지 양태에 관한 투시도이다.

도 24는 청구항 18과 연계하여 논의된 본 발명의 방법 및 장치를 통하여 처리된 고형 약물의 각종 제형을 나타내는 표이다.

표 25는 도 24의 약물 처리 결과를 현탁제 중의 고형 입자를 처리하는 공지된 방법으로부터의 결과와 비교한 표이다.

본 발명은 상이한 많은 형태의 양태를 허용한다. 본 발명의 바람직한 양태는 본 명세서가 본 발명의 원리를 예시하기 위한 것으로 간주되어야 하고, 본 발명의 광범위한 국면이, 이와 같이 예시된 양태로 제한되지 않는다는 인식하에 서술되었다.

본 발명은 유기 화합물의 소립자를 형성시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유기 화합물은 용해도가 한 용매로부터 또 다른 용매에 용해될 때 감소되는 모든 유기 화학물질이다. 이러한 유기 화합물은 치료제, 진단제, 화장품, 영양 보충제 및 살충제 중에서 선택될 수 있는 제약적 활성 화합물일 수도 있다.

치료제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공지된 각종 제약 중에서 선택될 수 있다: 진통제 (analgesics), 마취제 (anesthetics), 각성제 (analeptics), 아드레날린 작동제 (adrenergic agents), 아드레날린 작동성 차단제 (adrenergic blocking agents), 아드레날린 억제제 (adrenolytics), 아드레노코르티코이드, 아드레날린 유사 작동제 (adrenomimetics), 항콜린작동제 (anticholinergic agents), 항콜린에스테라제, 진경제, 알킬화제, 알카로이드, 다른자리 입체성 억제제 (allosteric inhibitors), 단백 동화 스테로이드 (anabolic steroids), 식욕 감퇴제 (anorexiants), 제산제 (antacids), 항설사제 (antidiarrheals), 해독제 (antidotes), 항엽산제 (antifolics), 해열제 (antipyretics), 항류마티스제, 정신 치료제 (psychotherapeutic agents), 신경원 차단제, 소염제, 구충제, 항부정맥제 (anti-arrhythmic agents), 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간질제 (antiepileptics), 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항말라리아제, 방부제, 항종양제, 항원충제 (antiprotozoal agents), 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제 (antithyroid agents), 항바이러스제, 항불안성 진정제 (anxiolytic sedatives), 수렴제 (astringents), 베타 아드레날린수용체 차단제, 조영제 (contrast media), 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민 작동제, 지혈제, 혈액 작용제 (hematological agents), 헤모글로빈 조절제, 호르몬, 수면제 (hypnotics), 면역 제제, 항고지질혈증제 (antihyperlipidemic agents) 및 기타 지질 조절제, 무스카린제, 근육 이완제, 부교감흥분제 (parasympathomimetics), 부갑상선 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성 제약, 진정제, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감흥분제 (sympathomimetics), 갑상선제, 혈관 확장제, 백신, 비타민 및 크산틴. 항종양제 또는 항암제에는 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 유도체 화합물, 및 알카로이드, 항대사제, 효소 억제제, 알킬화제 및 항생제로 이루어진 군 중에서 선택된 기타 항종양제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치료제는 또한, 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드 및 핵산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 생물 제제일 수 있다. 단백질은 항체일 수 있고, 이는 폴리클로널 또는 모노클로널일 수 있다.

진단제에는 X선 영상제 및 조영제가 포함된다. X선 영상제의 예에는 디아트라조산의 에틸 에스테르(EEDA)로서 공지되기도 한 WIN-8883 (에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리요오도벤조에이트), WIN 67722, 즉 (6-에톡시-6-옥소헥실-3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조에이트; 에틸-2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도-벤조일옥시) 부티레이트 (WIN 16318); 에틸 디아트리족시아세테이트 (WIN 12901); 에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 프로피오네이트 (WIN 16923); N-에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 아세트아미드 (WIN 65312); 이소프로필 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 아세트아미드 (WIN 12855); 디에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 말로네이트 (WIN 67721); 에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 페닐아세테이트 (WIN 67585); 프로판디오산, [[3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,5-트리요오도벤조일]옥시] 비스(l-메틸) 에스테르 (WIN 68165); 및 벤조산, 3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,6-트리요오도-4-(에틸-3-에톡시-2-부테노에이트) 에스테르 (WIN 68209)가 포함된다. 바람직한 조영제에는 생리학적 조건 하에 비교적 신속하게 붕해되므로, 모든 입자 연관된 염증 반응을 최소화시켜 주는 것으로 예상되는 것이 포함된다. 붕해는 효소적 가수분해, 생리학적 pH 하에서의 카복실산의 가용화, 또는 기타 기전으로부터 비롯될 수 있다. 따라서, 불충분하게 가용성인 요오드화 카복실산, 예를 들면, 요오디파미드, 디아트리조산 및 메트리조산은, 가수 분해적으로 불안정한 요오드화 종, 예를 들면, WIN 67721, WIN 12901, WIN 68165 및 WIN 68209 등과 함께 바람직할 수 있다.

기타 조영제에는 자기 공명 영상 보조제, 예를 들면, 가돌리늄 킬레이트의 입자성 제제, 또는 기타 상자성 조영제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 화합물의 예는 가도펜테테이트 디메글루민 (Magnevist®) 및 가도테리돌 (Prohance®)이다.

이들 부류의 치료제와 진단제에 관한 기재 내용과, 각 부류 내의 종에 관한 목록은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 본 발명의 일부를 형성하는 다음 문헌에 기재되어 있다 [참조: Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989]. 이러한 치료제와 진단제는 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

화장 (미용) 제제는 미용 활성을 지닐 수 있는 모든 활성 성분이다. 이들 활성 성분의 예는 특히, 피부 연화제, 보습제, 자유 라디칼 억제제, 소염제, 비타민, 탈색제, 여드름 치료제, 항지루제 (antiseborrhoeics), 각질 용해제 (keratolytics), 슬리밍제 (slimming agent), 피부 착색제 및 일광 차단제일 수 있으며, 특히 리놀레산, 레티놀, 레티노산, 아스코르브산 알킬 에스테르, 폴리불포화 지방산, 니코틴성 에스테르, 토코페롤 니코티네이트, 벼, 대두 또는 쉬어 (shea)의 비-비누화 물질, 세라미드, 히드록시 산, 예를 들면, 글리콜산, 셀레늄 유도체, 산화방지제, 베타-카로텐, 감마-오리자놀 및 스테아릴 글리세레이트일 수 있다. 화장품은 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

본 발명을 실시하는데 사용하는 것으로 고려된 영양 보충제의 예에는 단백질, 탄수화물, 수용성 비타민 (예를 들면, 비타민 C,B-복합 비타민 등), 지용성 비타민 (예를 들면, 비타민 A, D, E, K 등) 및 허브 추출물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 영양 보충제는 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

용어 살충제는 제초제, 살충제, 진드기구충제 (acaricide), 선충구제제 (nematicide), 외부기생충 박멸제 (ectoparasiticide) 및 살진균제를 포괄한다. 본 발명에 있어서 살충제에 속할 수 있는 부류의 화합물의 예에는 우레아, 트리아진, 트리아졸, 카바메이트, 인산 에스테르, 디니트로아닐린, 모르폴린, 아실알라닌, 피레트로이드, 벤질산 에스테르, 디페닐에테르 및 폴리사이클릭 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이들 부류 각각에 있어서 살충제의 구체적인 예는 다음 문헌에 열거되어 있다 [참조: Pesticide Manual, 9th Edition, British Crop Protection Council]. 살충제는 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.

바람직하게는 유기 화합물 또는 제약적 활성 화합물이 불충분하게 수용성이다. "불충분하게 수용성"이란 해당 화합물의 수중 용해도가 약 10 mg/ml 미만, 바람직하게는 1 mg/ml 미만이라는 것이다. 이러한 불충분하게 수용성인 제제는 수성 현탁제에 가장 적합한데, 이는 이들 제제를 수성 매질 중에서 제형화할 수 있는 대안이 제한되어 있기 때문이다.

본 발명은 수용성의 제약적 활성 화합물을 고형 담체 매트릭스 (예를 들면, 폴리아세테이트-폴리글리콜레이트 공중합체, 알부민, 전분)에 함침시키거나, 또는 이들 화합물을 제약 화합물에 대해 불투과성인 주변 소포체에서 피막 형성시킴으로써, 상기 수용성의 제약적 활성 화합물로 실시할 수 있다. 이와 같이 피막 형성된 소포체는 폴리아크릴레이트와 같은 중합체성 피막일 수 있다. 추가로, 이들 수용성 제제로부터 제조된 소립자는, 이러한 제제가 입자로부터 방출되는 것을 제어함으로써 제제의 약동학적 특성을 제어하고 화학적 안정성을 개선시키기 위해 변형시킬 수 있다. 수용성 제제의 예에는 단순한 유기 화합물, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 탄수화물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 입자는 동적 광 산란 방법, 예를 들면, 광상관 분광법, 레이저 회절, 낮은-각 레이저 광 산란 (LALLS), 중간-각 레이저 광 산란 (MALLS), 광 엄폐 (light obscuration) 방법 [예를 들면, 코울터 (Coulter) 방법], 유동학, 또는 현미경 검사법 (광 또는 전자)에 의해 측정된 바와 같이, 평균 유효 입자 크기가 일반적으로 약 100 ㎛ 미만이다. 그러나, 입자는 광범위한 크기로 제조될 수 있는데, 예를 들면, 약 20 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 10 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 2 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 1 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 400 nm 내지 약 50 nm, 약 200 nm 내지 약 50 nm, 또는 이들 범위 내에서의 모든 범위 또는 조합 범위로 제조될 수 있다. 바람직한 평균 유효 입자 크기는 해당 화합물의 의도한 투여 경로, 제형, 용해도, 독성 및 생체내 이용 효율 등의 요인에 따라서 결정된다.

비경구 투여용으로 적합하기 위해서는, 입자의 평균 유효 입자 크기가 바람직하게는 약 7 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 약 2 ㎛ 미만, 또는 이들 범위 내에서의 모든 범위 또는 조합 범위여야 한다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 포막내, 복강내, 안내, 관절내, 경질막내, 심실내, 심장막내, 근육내, 피내 또는 피하 주사가 포함된다.

경구 투여형에 대한 입자 크기는 2 ㎛를 초과할 수 있다. 입자 크기는 약 100 ㎛ 이하의 범위일 수 있는데, 단 이러한 입자는 충분한 생체내 이용 효율과 경구 투여형의 기타 특징을 지녀야만 한다. 경구 투여형에는 정제, 캅셀제, 캐플릿, 연질 및 경질 젤 캅셀제, 또는 약물을 경구 투여에 의해 전달하기 위한 기타 전달 비히클이 포함된다.

본 발명은 폐 투여용으로 적합한 형태의 유기 화합물 입자를 제공하는데 추가로 적합하다. 폐 투여형에 대한 입자 크기는 500 nm 초과일 수 있고, 전형적으로 약 10 ㎛ 미만일 수 있다. 현탁제 중의 입자는 에어로솔화하여, 폐 투여하기 위해 분무기로 투여할 수 있다. 또 다른 한편, 입자는 현탁제으로부터 액상을 제거한 후 무수 분말 흡입기에 의해 무수 분말로서 투여할 수 있거나, 또는 무수 분말을 계량식 흡입기에 의해 투여하기 위해 비-수성 추진체 중에 재현탁시킬 수 있다. 적합한 추진체의 예는 히드로플루오로카본 (HFC), 예를 들면, HFC-134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 HFC-227ea (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)이다. 클로로플루오로카본 (CFC's)과는 달리, HFC's는 오존 고갈 잠재력을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.

본 발명으로부터 제조된 입자로부터, 비내, 국소, 안내, 볼, 직장, 질내, 경피 등의 기타 전달 경로용 투여형을 제형화할 수도 있다.

본 발명의 입자의 제조 공정은 4가지 일반적인 카테고리로 분류할 수 있다. 이러한 공정 카테고리 각각은 (1) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성시키는 단계; (2) 이러한 제1 용액을, 유기 화합물을 침전시키기 위한 물의 제2 용매와 혼합하여 예비-현탁제를 생성시키는 단계; 및 (3) 에너지를 고전단 혼합 또는 열, 또는 이들 둘 다의 조합 형태로 상기 예비-현탁제에 부가하여, 상기 규정된 목적 입자 범위를 갖는 안정한 형태의 유기 화합물을 제공하는 단계를 공유한다. 상기 혼합 단계와 에너지 부가 단계는 연속 단계로 또는 동시에 수행할 수 있다.

이러한 공정 카테고리는 X선 회절 연구, 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 연구, 또는 에너지 부가 단계 이전 및 에너지-부가 단계 이후에 수행된 기타 적합한 연구를 통하여 결정된 바와 같은 유기 화합물의 물리적 특성을 기준으로 하여 구별하였다. 제1 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계에 앞서, 예비-현탁제 중의 유기 화합물이 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태를 취하며 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 예비-현탁제과 본질적으로 동일하거나 이 보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이다.

제2 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계에 앞서, 유기 화합물이 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 에너지 부가 단계 이전에서와 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이지만, 에너지 부가 단계 후의 결정은 덜 응집되는 경향이 있다.

유기 화합물이 덜 응집되는 경향은 레이저 동적 광 산란법과 광 현미경검사법에 의해 관찰된다.

제3 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계에 앞서, 유기 화합물이 부스러지기 쉬운 (friable) 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는다. "부스러지기 쉬운"이란 입자가 깨지기 쉬워 보다 작은 입자로 보다 용이하게 파손된다는 것을 의미한다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 예비-현탁제의 결정 보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이다. 부스러지기 쉬운 결정성 형태의 유기 화합물을 놓아 두는데 필요한 단계들을 취함으로써, 후속 에너지 부가 단계를, 보다 덜 부스러지기 쉬운 결정 형태의 유기 화합물과 비교해서 보다 신속하고도 효율적으로 수행할 수 있다.

제4 공정 카테고리에서는, 제1 용액과 제2 용매를 대상으로 하여 에너지 부가 단계를 동시에 수행한다. 따라서, 에너지 부가 단계 전 및 후의 유기 화합물의 물리적 특성은 측정하지 않았다.

에너지 부가 단계는 예비-현탁제, 또는 제1 용액과 제2 용매를 캐비테이션 (cavitation), 전단력 또는 충격력에 노출시키는 어떠한 방식으로든 수행할 수 있다. 본 발명의 한 가지 바람직한 형태에서는, 에너지 부가 단계가 어닐링 단계이다. 어닐링은 본 발명에 있어서, 에너지 (직접적인 열 또는 기계적 응력)를 단일 적용하거나 반복해서 적용한 다음 열 이완시킴으로써, 열역학적으로 불안정한 물질을 보다 안정한 형태로 전환시키는 공정으로서 규정된다. 이러한 에너지 저하는 고체 형태를 덜 정렬된 격자 구조에서 보다 더 정렬된 격자 구조로 전환시킴으로써 달성할 수 있다. 또 다른 한편, 이러한 안정화는 계면활성제 분자를 고체-액체 계면에 재정렬시킴으로써 이루어질 수 있다.

이들 4가지 공정 카테고리는 다음에 별도로 논의될 것이다. 그러나, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물의 선택, 사용된 계면활성제의 양, 반응 온도, 용액의 혼합 속도, 침전 속도 등의 공정 조건은 다음에 논의된 카테고리들 중의 어느 하나 하에 모든 약물이 처리되도록 선택될 수 있음을 이해할 것이다.

제1 공정 카테고리 뿐만 아니라 제2, 제3, 및 제4 공정 카테고리는 2개의 서브카테고리, 즉 방법 A 및 B로 추가로 분류될 수 있으며, 이는 도 1 및 2에 도식적으로 제시되어 있다.

본 발명에 따르는 제1 용매는 관심있는 유기 화합물이 비교적 가용성이고 제2 용매와 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물이다. 이러한 용매에는 분자 중의 수소 원자가 전기음성 원자, 예를 들면, 산소, 질소, 또는 원소 주기율표의 기타 제VA족, 제VIA족 및 제VII A족 원자와 결합되는 수-혼화성의 양성자성 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매의 예에는 알코올, 아민 (1급 또는 2급), 옥심, 히드록삼산, 카복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

제1 용매의 기타 예에는 비양성자성 유기 용매가 포함되기도 한다. 이들 비양성자성 용매 중의 몇 가지는 물과 수소 결합을 형성할 수 있지만, 단지 양성자 수용체로서만 작용할 수 있는데, 이는 이들에게 유효 양성자 공여기가 결여되었기 때문이다. 한 가지 부류의 비양성자성 용매는 쌍극성의 비양성자성 용매인데, 이는 다음에 의해 규정된 바와 같다 [참조: the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Ed., 1997]: 강력한 수소 결합, 예를 들면, 디메틸 설폭시드를 형성하기 위해 적절하게 불안정한 수소 원자를 공여할 수 없는, 상당한 크기의 영구적 쌍극 모멘트를 갖고 대략 15 초과의 비교적 높은 상대 유전율 (또는 유전 상수)을 나타내는 용매.

쌍극성의 비양성자성 용매는 아미드 (부착된 수소 원자가 없는 질소를 수반하여 완전 치환됨), 우레아 (질소에 부착된 수소 원자를 전혀 갖지 않으면서 완전 치환됨), 에테르, 사이클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 설폰, 설폭시드, 완전 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드, 니트로 화합물 등으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 디메틸설폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 2-피롤리디논, 1,3-디메틸이미다졸리디논 (DMI), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 아세톤, 테트라히드로푸란 (THF), 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 및 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 니트로메탄이 특히 이러한 부류의 구성원들이다.

일반적으로는 수-불혼화성이지만, 낮은 용적 (10% 미만)에서 충분한 수용해도를 지녀 이러한 감소 용적에서도 수-혼화성의 제1 용매로서 작용하는 용매가 선택될 수도 있다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 및 할로겐화 방향족물, 할로겐화 알켄 및 할로겐화 알칸이 포함된다. 방향족물의 예에는 벤젠 (치환되거나 치환되지 않음) 및 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아렌이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치환된 벤젠의 예에는 크실렌 (오르토, 메타 또는 파라) 및 톨루엔이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 알칸의 예에는 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄 및 시클로헥산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 할로겐화 방향족물의 예에는 클로로벤젠, 브로모벤젠, 및 클로로톨루엔이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 할로겐화 알칸 및 알켄의 예에는 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드 (EDC) 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

상기 용매 부류 모두의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈으로 지칭되기도 함), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈으로 지칭되기도 함), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 아세트산, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올, n-프로판올, 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드 (예: 글리세릴 카프릴레이트), 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족물, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 예를 들면, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 (예를 들면, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 (예를 들면, PEG-20 솔비탄 이소스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르 (예를 들면, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리프로필렌 알지네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르). 바람직한 제1 용매는 N-메틸-2-피롤리디논이다. 또 다른 바람직한 제1 용매는 락트산이다.

제2 용매는 수성 용매이다. 이러한 수성 용매는 단독으로 물일 수 있다. 상기 용매는 완충액, 염, 계면활성제(들), 수용성 중합체, 및 이들 부형제의 조합물을 함유할 수도 있다.

방법 A

방법 A (도 1 참조)에서는, 유기 화합물 ("약물")을 먼저 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성시킨다. 유기 화합물은 제1 용매 중에서의 유기 화합물의 용해도에 따라서 약 0.1% (w/v) 내지 약 50% (w/v)를 부가할 수 있다. 이러한 화합물을 제1 용매에 완전히 용해시키기 위해서는, 농축물을 약 30 내지 약 100℃ 하에 가열하는 것이 필요할 수 있다.

제2 수성 용매에 하나 이상의 임의 표면 변형제, 예를 들면, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 또는 생물학적 표면 활성 분자를 부가할 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알지네이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노신, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 글리세릴 에스테르, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 콜산 및 기타 담즙산 (예: 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산) 및 이의 염 (예: 나트륨 데옥시콜레이트 등)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 양이온성 계면활성제에는 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 또는 알킬 피리디늄 할라이드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 음이온성 계면활성제로서 인지질을 사용할 수도 있다. 적합한 인지질에는 예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민 [예: 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE)], 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소포스포리피드, 난 (egg) 또는 대두 인지질, 또는 이들의 조합물이 포함된다. 인지질은 염 첨가 또는 탈염되거나, 수소화 또는 부분 수소화되거나, 또는 천연의 반합성 또는 합성일 수 있다. 인지질은 또한, 수용성 또는 친수성 중합체와 접합될 수 있다. 바람직한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인데, 이는 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 (mPEG)로서 공지되기도 한다. PEG의 분자량은, 예를 들어, 200 내지 50,000으로 다양할 수 있다. 시판중인 흔히 사용되고 있는 몇몇 PEG에는 PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, 및 PEG 5000이 포함된다. 인지질 또는 PEG-인지질 접합체에, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체, 또는 제약적 활성 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 리간드에 공유적으로 부착될 수 있는 관능기를 혼입시킬 수도 있다. 이들 관능기는 예를 들어, 아미드 결합 형성, 디설피드 또는 티오에테르 형성, 또는 바이오틴/스트렙타비딘 결합을 통하여 리간드와 접합될 수 있다. 리간드와 결합하는 관능기의 예에는 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)시클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 석시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 바이오틴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 비이온성 계면활성제에는 다음이 포함된다: 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 [Macrogol 및 Brij], 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 (폴리솔베이트: Polysorbates), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (Myrj), 솔비탄 에스테르 (Span), 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (폴옥사머: poloxamer), 폴옥사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류 (이에는 전분 및 전분 유도체, 예를 들면, 히드록시에틸전분 (HES)이 포함된다), 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈. 본 발명의 바람직한 형태에서는, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 바람직하게는 프로필렌 글리콜과 에틸렌 글리콜의 블록 공중합체이다. 이러한 중합체는 폴옥사머 (POLOXAMER)란 상표명 (종종 PLURONIC®으로 지칭되기도 함)으로 시판되고 있으며, 몇몇 공급업체 (Spectrum Chemical and Ruger 포함)에 의해 시판중이다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르에는 알킬 단쇄를 갖는 것이 포함된다. 이러한 계면활성제의 한 가지 예가 폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트인 SOLUTOL® HS 15로서 이는 공급처 (BASF Aktiengesellschaft)에 의해 제작되었다.

표면 활성 생물학적 분자에는 알부민, 카세인, 히루딘, 또는 기타 적당한 단백질과 같은 분자가 포함된다. 다당류 생물 제제에는 전분, 헤파린 및 키토산이 포함되고 이들로 이루어지지만, 이에 제한되지 않는다.

수산화나트륨, 염산, 트리스 완충액 또는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메글루민 등의 pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 것이 바람직할 수도 있다. 제2 용매는 약 3 내지 약 11 범위 내의 pH를 지녀야 한다.

경구 투여형의 경우에는, 다음 부형제들 중의 한 가지 이상을 활용할 수 있다: 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파티드), 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가칸드, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토매크로골 유화성 왁스, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 매크로골 에테르 (예: 세토매크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 시판용 트윈스 (Tweens™), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드상 이산화규소, 인산염, 나트륨 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP). 이들 부형제 대부분이 다음 문헌에 상세히 기재되어 있다 [참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986]. 표면 변형제는 시판되고 있고/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. 2가지 이상의 표면 변형제를 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 형태에서는, 유기 화합물의 소립자 제조 방법이 제1 용액을 제2 용매에 부가하는 단계를 포함한다. 부가 속도는 배치 크기와, 유기 화합물에 대한 침전 역학에 따라 좌우된다. 전형적으로, 소규모 실험실내 공정 (1리터 제조)의 경우에는, 부가 속도가 분당 약 0.05 cc 내지 약 10 cc이다. 부가하는 동안, 상기 용액을 일정하게 진탕시켜야 한다. 광 현미경 검사 결과, 무정형 입자, 반결정성 고형물 또는 과냉각 액체가 형성되어 예비-현탁제를 생성시킨다는 것이 관찰되었다. 본 발명의 방법은 상기 예비-현탁제를 대상으로 하여 에너지 부가 단계를 수행하여, 무정형 입자, 과냉각 액체 또는 반결정성 고형물을 보다 안정한 결정성 고체 상태로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다. 이로써 생성된 입자는 동적 광 산란법 [예를 들면, 상기 제시된 범위 내에서의 광상관 분광법, 레이저 회절, 낮은-각 레이저 광 산란 (LALLS), 중간-각 레이저 광 산란 (MALLS), 광 엄폐 (light obscuration) 방법 (예를 들면, 코울터 방법), 유동학, 또는 현미경 검사법 (광 또는 전자)]에 의해 측정된 바와 같은 평균 유효 입자 크기를 가질 것이다. 4가지 공정 카테고리에서는, 에너지-부가 단계를 수행하는 것과 동시에, 제1 용액과 제2 용매를 조합한다.

에너지-부가 단계는 에너지를 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화, 미세유동화, 또는 충격, 전단 또는 캐비테이션 힘을 제공해주는 기타 방법을 통하여 가하는 것을 포함한다. 이 단계 동안 샘플을 냉각 또는 가열시킬 수 있다. 본 발명의 한 가지 바람직한 형태에서는, 에너지 부가 단계를, EmulsiFlex-C160이란 제품명으로 공급처 [Avestin Inc.]에 의해 시판되고 있는 것과 같은 피스톤 갭 균질화기에 의해 수행한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서는, 초음파 처리기, 예를 들면, 비브라-셀 (Vibra-Cell) 초음파 처리기 [Sonics and Materials, Inc.에 의해 제작됨]를 사용하여 초음파 처리시킴으로써 에너지 부가 단계를 달성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서는, 미국 특허 제5,720,551호 (본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성한다)에 기재된 바와 같은 유화 처리 장치를 사용함으로써 에너지 부가 단계를 달성할 수 있다.

에너지 부가 속도에 따라서, 처리된 샘플의 온도를 대략 -30℃ 내지 30℃ 범위 내로 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 또 다른 한편, 처리된 고형물 내에서 목적하는 상 변화를 수행하기 위해서는, 에너지 부가 단계 동안 예비-현탁제를 약 30 내지 약 100℃ 범위 내의 온도로 가열하는 것일 필요할 수도 있다.

방법 B

방법 B는 다음 국면에 있어서 방법 A와 상이하다. 첫 번째로 상이한 점은 계면활성제 또는 계면활성제 조합물을 제1 용액에 가하는 것이다. 계면활성제는 상기 제시된 음이온성, 비이온성, 양이온성 계면활성제, 및 표면-활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.

방법 A 및 방법 B와 USPN 5,780,062의 비교예

미국 특허 제5,780,062호에는 유기 화합물을 먼저, 적합한 수혼화성의 제1 용매에 용해시킴으로써 유기 화합물의 소립자를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 제2 용액은 중합체와 양친매체를 수성 용매에 용해시킴으로써 제조한다. 이어서, 제1 용액을 제2 용액에 가하여 침전물을 형성시키는데, 이는 유기 화합물과 중합체-양친매체 복합체로 이루어진다. 상기 '062 특허에는 방법 A 및 B에서 본 발명의 에너지 부가 단계를 활용하는 것에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다. 안정성 결여는 전형적으로, 신속한 응집과 입자 성장에 의해 입증된다. 몇몇 경우에는, 무정형 입자가 큰 결정으로서 재결정화된다. 상기 언급된 방식으로 예비-현탁제에 에너지를 부가하는 것은 전형적으로, 입자 응집과 성장 속도가 떨어질 뿐만 아니라 생성물 저장시 재결정화되지 않는 입자를 제공해준다.

본 발명의 방법 A 및 B는 침전시키기에 앞서 중합체-양친매체 복합체를 형성시키는 단계가 존재하지 않는다는 점에서 '062 특허 방법과 추가로 구별된다. 방법 A에서는, 이러한 복합체가 형성될 수 없는데, 이는 희석 (수성) 상에 중합체가 전혀 부가되지 않기 때문이다. 방법 B에서는, 양친매체로서 작용할 수도 있는 계면활성제, 또는 중합체를 유기 화합물과 함께 제1 용매에 용해시킨다. 이는 침전시키기에 앞서 어떠한 양친매체-중합체 복합체의 형성도 배제시킨다. '062 특허에서는, 소립자의 성공적인 침전이, 침전시키기에 앞서 양친매체-중합체 복합체가 형성되는 것에 따라 결정된다. '062 특허에는 양친매체-중합체 복합체가 수성 제2 용액 중에서 응집물을 형성한다고 기재되어 있다. '062 특허는 소수성 유기 화합물이 양친매체-중합체 복합체와 상호작용함으로써, 이들 응집물의 용해도를 저하시키고 침전을 유발시킨다고 설명하고 있다. 본 발명에서는, 계면활성제 또는 중합체를 제1 용매에 봉입시키면 (방법 B), 제2 용매에 대한 후속 부가시, '062 특허에 의해 요약된 공정에 의해 제공되는 것 보다 더 균일하고, 미세한 입자가 형성된다는 사실이 입증되었다.

이를 위하여, 2개의 제형을 제조하고 분석하였다. 이들 제형 각각은 함께 혼합한 다음 초음파 처리시킨, 2개의 용액, 농축물 및 수성 희석제를 갖는다. 각 제형에서의 농축물은 유기 화합물 (이트라코나졸), 수혼화성 용매 (N-메틸-2-피롤리디논 또는 NMP) 및 가능하게는 중합체 (폴옥사머 188)를 갖는다. 수성 희석제는 물, 트리스 완충액 및 가능하게는 중합체 (폴옥사머 188) 및/또는 계면활성제 (나트륨 데옥시콜레이트)를 갖는다. 유기 입자의 평균 입자 직경은 초음파 처리에 앞서 및 초음파 처리 후에 측정한다.

제1 제형 A는 농축물로서 이트라코나졸 및 NMP를 갖는다. 수성 희석제에는 물, 폴옥사머 188, 트리스 완충액 및 나트륨 데옥시콜레이트가 포함된다. 따라서, 수성 희석제에는 중합체 (폴옥사머 188)와 양친매체 (나트륨 데옥시콜레이트)가 포함되어 중합체/양친매체 복합체를 형성할 수 있으므로, 이는 '062 특허의 명세서 내용에 따른다 (그러나, '062 특허에는 에너지 부가 단계에 관해서 전혀 언급되어 있지 않다).

제2 제형 B는 농축물로서 이트라코나졸, NMP 및 폴옥사머 188을 갖는다. 수성 희석제에는 물, 트리스 완충액 및 나트륨 데옥시콜레이트가 포함된다. 이러한 제형은 본 발명에 따라서 제조한다. 수성 희석제는 중합체 (폴옥사머)와 양친매체 (나트륨 데옥시콜레이트)의 조합물을 함유하지 않기 때문에, 혼합 단계에 앞서 중합체/양친매체 복합체가 형성될 수 없다.

표 1에는 3회 반복 현탁 제제에 대한 레이저 회절에 의해 측정된 평균 입자 직경이 제시되어 있다. 샘플을 1분 동안 초음파 처리시킨 후에, 초기 크기를 결정하였다. 이어서, 크기 결정을 반복하였다. 방법 A의 초음파 처리시 큰 크기 감소는 입자 응집을 지시해준다:

본 발명에 기재된 공정들을 적용함으로써 수득한 약물 현탁제를 주사용 용제로서 직접 투여할 수 있는데, 단 주사용 수를 제형에 사용하고 용액 멸균시키기에 적당한 수단을 적용해야 한다. 멸균은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 스팀 또는 열 멸균, 감마 방사선 조사 등에 의해 달성할 수 있다. 특히 입자의 99% 초과가 200 nm 미만인 입자에 대한 기타 멸균 방법에는, 먼저 3.0 마이크론 필터를 통하여 예비-여과시킨 다음, 0.45 마이크론 입자 필터를 통하여 여과시킨 후, 스팀 또는 열 멸균, 또는 2개의 중복 0.2 마이크론 막 필터를 통하여 멸균 여과시키는 것이 또한 포함될 것이다. 또 다른 멸균 방법은 약물과 임의의 계면활성제(들)를 함유하는 제1 용매로부터 제조된 농축물을 멸균 여과시키는 것과, 수성 희석제를 멸균 여과시키는 것이다. 이어서, 이들을 멸균 혼합 용기, 바람직하게는 분리된 멸균 환경 하에서 혼합한다. 그 다음, 현탁제를 혼합, 균질화 및 추가로 처리하는 것은 무균 조건 하에 수행한다.

또 다른 멸균 과정은 균질화 단계 이전, 동안 또는 후에 균질화기 자체 내에서 오토클레이빙 또는 열 멸균시키는 것으로 이루어진다. 이러한 열 처리 후의 처리 과정은 무균 조건 하에 수행할 수 있다.

임의로, 침전 후에 용매를 제거함으로써 용매-무함유 현탁제를 제조할 수 있다. 이는 당해 분야에 널리 공지된 원심분리, 투석, 디아필트레이션 (diafiltration), 역장 (force-field) 분획화, 고압 여과, 역 삼투압, 또는 기타 분리 기술에 의해 달성될 수 있다. N-메틸-2-피롤리디논의 완전한 제거는 전형적으로, 1 내지 3회 연속적으로 원심분리를 수행함으로써 수행되는데; 각 원심분리 (18,000 rpm으로 30분간 수행함) 후, 상등액을 경사 제거하고 폐기하였다. 유기 용매를 수반하지 않는 신선한 용적의 현탁 비히클을 잔여 고형물에 부가하고, 혼합물을 균질화시킴으로써 분산시켰다. 당업자는 기타 고전단 혼합 기술이 상기 재구성 단계에 적용될 수 있었다는 것을 인지할 것이다. 또 다른 한편, 용매-무함유 입자를 각종 투여 경로, 예를 들면, 경구, 폐, 비내, 국소, 근육내 등에 요망되는 바 대로 각종 투여형으로 제형화할 수 있다.

더욱이, 바람직하지 못한 어떠한 부형제 (예: 계면활성제)도 상기 문단에 기재된 분리 방법을 사용함으로써 보다 바람직한 부형제로 대체시킬 수 있다. 용매와 제1 부형제는 원심분리 또는 여과 후에 상등액과 함께 폐기할 수 있다. 그 다음, 용매와 제1 부형제를 수반하지 않는 신선한 용적의 현탁 비히클을 가할 수 있다. 또 다른 한편, 신규한 계면활성제를 가할 수 있다. 예를 들어, 약물, N-메틸-2-피롤리디논 (용매), 폴옥사머 188 (제1 부형제), 나트륨 데옥시콜레이트, 글리세롤 및 물로 이루어진 현탁제를, 상등액의 원심분리 및 제거 후에 인지질 (신규한 계면활성제), 글리세롤 및 물로 대체시킬 수 있다.

1. 제1 공정 카테고리

제1 공정 카테고리의 방법은 일반적으로, 유기 화합물을 수혼화성의 제1 용매에 용해시키는 단계; 및 이어서 이러한 용액을 수성 용매와 혼합하여 예비-현탁제 (여기서, 유기 화합물은 X선 회절 연구, DSC, 광 현미경조사법 또는 기타 분석 기술에 의해 결정된 바와 같은 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태로 존재하고, 상기 제시된 유효 입자 크기 범위들 중의 하나 이내의 평균 유효 입자 크기를 갖는다)을 형성시키는 단계를 포함한다. 혼합 단계에 이어 에너지 부가 단계를 수행한다.

II. 제2 공정 카테고리

제2 공정 카테고리의 방법은 제1 공정 카테고리의 단계에서와 본질적으로 동일한 단계를 포함하지만, 다음 국면에 있어서 상이하다. 예비-현탁제의 X선 회절, DSC 또는 기타 적합한 분석 기술 결과, 유기 화합물이 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는 것으로 나타났다. 에너지 부가 단계 후의 유기 화합물은 에너지 부가 단계 이전과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖지만, 예비-현탁제의 입자와 비교할 경우에 보다 큰 입자로 응집되는 경향이 덜하다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 입자 안정성 상의 차이는 고체-액체 계면에서 계면활성제 분자가 재배열될 수 있기 때문인 것으로 여겨진다.

III. 제3 공정 카테고리

제3 공정 카테고리의 방법은 제1 및 제2 공정 카테고리 방법의 첫 번째 두 단계를 변형시켜, 예비-현탁제 중의 유기 화합물이 평균 유효 입자 크기를 갖는 부스러지기 쉬운 형태 (예: 가느다란 침상 및 박판)로 존재하도록 한다. 부스러지기 쉬운 입자는 적합한 용매, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물, 개개 용액의 온도, 혼합 속도 및 침전 속도 등을 선택함으로써 형성시킬 수 있다. 부스러지기 쉬운 성질은 제1 용액을 수성 용매와 혼합하는 단계 동안 격자 결함 (예: 절단면)을 도입함으로써 증강시킬 수도 있다. 이는 침전 단계에서 부여된 바와 같은 신속한 결정화에 의해 야기될 수 있을 것이다. 에너지 부가 단계에서는 이들 부스러지기 쉬운 결정을, 역학적으로 안정화되고 예비-현탁제 보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정으로 전환시킨다. 역학적으로 안정된이란, 입자가 역학적으로 안정되지 못한 입자와 비교해서 응집되는 경향이 감소된 것을 의미한다. 이러한 경우에는, 에너지 부가 단계로 인해 부스러지기 쉬운 입자가 분쇄된다. 예비-현탁제의 입자가 부스러지기 쉬운 상태로 존재하도록 함으로써, 이들 입자를 부스러지기 쉬운 형태가 되도록 조처하지 않은 단계를 수반한 유기 화합물의 처리 과정과 비교해서 유기 화합물을 보다 용이하고도 보다 신속하게 목적 크기 범위 내의 입자로 만들 수 있다.

IV. 제4 공정 카테고리

제4 공정 카테고리의 방법은 제1 공정 카테고리의 단계를 포함하는데, 단 혼합 단계를 에너지 부가 단계와 동시에 수행한다.

소립자의 분쇄 및 안정화

앞서 논의된 바와 같이, 한 가지 바람직한 어닐링 공정은 미국 특허 제5,720,551호 ('551 특허)에 기재된 장치를 사용하여 달성할 수 있다. '551 특허에는 2개의 불혼화성 액상의 유제를 생성시키는 방법 및 장치가 기재되어 있다. 하나의 상이 오일 상인데, 여기서는 액체 비말 또는 고형 입자가 오일에 용해되거나 또는 수불용성인 몇몇 기타 유체에 용해된다. '551 특허의 다른 액상은 수성 상으로서 언급되어 있다. 오일과 수성 액상을 혼합하고, 이를 유화 셀을 통하여 공급한다. 유화 셀은 서로 반대 방향의 유체 스트림을 생성시킨다. 서로 반대 방향의 유체 스트림은 전단력, 충격력 및 캐비테이션 힘을 생성시킨다. 이들 힘은 오일 상을 분쇄시키는데 도움을 주고, 이러한 분쇄에 의해 생성된 새로운 모든 비-피복 생성물 표면을 피복시키는데 필요한 혼합을 제공해준다.

'551 특허에서 논의된 유화 공정은 오일 상을 파쇄시켜 보다 작고 균일한 비말로 형성시키는 것을 포함하는데, 여기서는 유화제가 보다 작은 비말과 상호 반응하여 유제를 형성한다. '551 특허에는 액체 내의 액체, 즉 수성 상 내의 오일 상을 파쇄시키는 것이 기재되어 있다. 상기 특허에는 물에 비교적 불용성이거나 완전히 불용성인 고형 입자의 파쇄에 관해서는 전혀 교시되지 않았다.

고형 또는 결정성 구조물을 파쇄시켜 보다 작은 입자로 형성시키는 방법이 있다. 입자를 분쇄시키는 한 가지 과정이 미국 특허 제5,314,506호에 기재되어 있는데, 이의 교시 내용은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 형성한다. 상기 특허에는 유체 제트 스트림이 서로를 향해 배향하여 고 충격력을 생성시키는 방법이 기재되어 있다. 이 특허는 특히, 화학 반응이 전혀 관여하지 않은 상황 하에서 미세혼합시키기 위해 고 충격력을 이용하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 발명자들은 본 발명의 마이크론 및 마이크론 미만 크기의 약물 입자를 생성시키기 위해 충격력에만 의존하는 것이 수 많은 문제점을 유발시킬 수 있다는 사실을 발견하였다. 예를 들어, 1 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 달성하기 위해서는, 피스톤-갭 균질화기를 통하여 20,000 파운드/인치 제곱 ("psig") 하의 20 패스 이상이 요구된 것으로 결정되었다. 이와 같이 피스톤-갭 균질화기를 반복해서 사용하게 되면, 균질화기의 베어링 (bearings)과 실 (seals)이 마모되어 이들 부품을 자주 교체해야만 한다.

본 발명의 교시는 고 전단 역류 체계의 적용을 통하여 수성 매질 중의 유기 화합물의 소립자를 파쇄 및 안정화시키는 것과 연관된 문제점을 해결시켜 주는 것으로 여겨진다. 앞서 시사한 바와 같이, 상기 체계는 입자 상에 작용하는 다수의 상이한 힘을 생성시켜 고형 입자를 절단 또는 분할시켜 보다 작은 입자로 만든다. 특히, 전단 체계는 전단력, 충격력 및 캐비테이션을 생성시킨다. 하나 이상의 임의의 계면활성제가, 입자를 수반하는 벌크 유체 내에 공급될 수 있기 때문에, 절단이나 분할이 일어나 피복되지 않은 표면이 잔존할 경우에는, 계면활성제가 이러한 표면을 즉시 피복시켜 보다 작고 안정한 입자를 생성시킨다.

도 18 내지 22에 예시된 장치에서의 캐비테이션은, 이들 장치 내에서 갑작스런 가속이 갑작스런 압력 강하와 동시에 일어나, 입자를 둘러싸고 있는 유체 (물 및 계면활성제) 내에 국소 압력을, 이와 같이 둘러싸고 있는 유체의 증기압 아래로 잠시 떨어뜨릴 때 발생한다. 이러한 증기압 강하는 작은 증기 버블을 형성시킨다. 한 가지 이론은 이들 버블이 와해될 때, 고형의 유기 입자를 파쇄 또는 분열시키는 유체 내의 충격파가 생성된다는 것이다.

서로 반대 방향의 유체 스트림의 시차 속도는 도 18 내지 21의 장치의 실 (chamber) 내에 전단을 발생시킨다. 일반적으로, 이러한 실 중앙에서의 유체와 입자 속도는 실 내부 표면 근처에 실질적으로 반대 방향으로 이동하는 유체 속도 (이러한 속도는 제로를 향하는 경향이 있다) 보다 훨씬 더 높다. 전단으로 인해, 상기 언급된 바와 같은 캐비테이션 힘 뿐만 아니라 전단력과 충격력이 생겨난다.

일반적으로, 도 18 내지 21의 장치는 제1 스트림 앞에 놓여진 장애물에 도달할 때까지, 유체 현탁제 중의 고형 입자를 제1 방향으로 제1 유체 스트림 내에 이동시킨다. 이러한 장애물은 현탁제가 제2 스트림 내에 제2 방향으로 유동하도록 재지시한다. 제2 스트림과 방향은 제1 스트림과 방향에 대하여, 제1 유체 스트림과 제2 유체 스트림 사이에 전단과 캐비테이션을 유발시키도록 위치되고 배향된다. 한 가지 양태에서는, 제1 방향과 제2 방향이 직접적으로 서로 반대이거나 실질적으로 서로 반대이다.

도 18을 참조로 하면, 고형 또는 결정성 입자를 파쇄시켜 보다 작은 입자로 만들기 위한 한 가지 양태가 장치 (100)로써 예시되어 있다. 장치 (100)에서는, 현탁 유체, 예를 들면, 본원에 기재된 계면활성제 및 물 중의 고형 입자를, 하나 이상의 제트 발생 오리피스 (102)을 통하여 공동 (110) 내로 밀어 넣는데, 여기서는 유체 제트 (104)의 역학 에너지가 제트 (104)의 반대 방향으로 그 주변을 유동하는 유체 스트림 (106)에 의해 흡수된다. 반대 방향으로 유동하는 스트림 (104 및 106)은 전단, 충격 및 캐비테이션으로 인해 강력한 힘을 생성시켜, 고형 입자를 추가로 파쇄 및 혼합시켜 안정한 마이크론 크기, 마이크론 미만 크기 또는 나노 크기의 입자를 생성시킨다. 본원에 기재된 계면활성제는 이들이 분쇄된 입자와 접촉하여 이를 안정화시키기에 용이하게 유동하도록 설정된다.

유체 제트 (104)는 이것이 장치 (100)의 개구 (108) 내로 유동할 때에는 비교적 변하지 않은 채로 있다. 제트 (104)는 개구 (108)로부터 공동 (110) 내로 유동한다. 공동 (110)은 실린더형 환상 벽과 반구형 충격 표면 (112)으로써 규정된다. 또 다른 양태에서는, 반구형 표면 (112)이 편평하거나 그 밖의 다른 형태이다. 유체 스트림 (104)이 표면 (112)에 부딪치면, 유체는 역으로 흐르게 되고 제2의 간섭성 환상 역류 스트림 (106)이 형성된다.

공동 (110)으로부터의 유일한 길이 역방향이기 때문에, 환상의 역류 스트림 (106)이 형성된다. 따라서, 역류 스트림 (106)은 들어오는 (incoming) 제트 (104)와 상호 작용할 수 밖에 없다. 이렇게 하는데 있어서, 역류 스트림 (106)은 유체 제트 (104)의 역학 에너지를 흡수하여, 강력한 상호 작용 힘을 발생시킨다.

역학 에너지의 교환은 입자를 둘러싸고 있는 유체의 온도를 상승시켜 준다. 이러한 온도 상승은 잠재적으로, 현탁 유체 스트림 (104)의 특정 성분에 해롭다. 따라서, 나가는 (outgoing) 유체를 냉각시키고, 상기 입자를 분쇄 및 안정화시킨 직후에 분쇄되고 안정화된 입자를 냉각시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 공동 (110)으로부터 유출된 후, 안정화된 생성물은 표면 (114)와 (116) 사이로 유동하여 배출구 (118)를 통과한다. 냉각 유체 (120)가 개구 (122)를 통하여 공급된다. 냉각 유체 (120)는 개구 (118)로부터 유출되는 안정화 생성물과 접촉하게 된다. 냉각 유체 (120)는 따뜻한 생성물과 상호 작용하여, 이 생성물을 냉각시키고, 이를 추가로 혼합시켜 준다.

냉각 유체 (120)와 유출되는 안정화 생성물의 일반적인 역류 특성이 매우 효율적인 열 교환 방법이다. 냉각 유체 (120)는 한 가지 양태에서 냉수이다. 또 다른 양태에서는, 냉기 또는 증기화 질소 또는 이산화탄소가 사용된다. 분쇄되고 안정화된 입자를 함유하는 냉각 유체는 장치 (100)의 환상 개구 (124)를 통하여 유출된다.

도 18과 연계해서 예시된 양태에서는, 고형 입자의 파쇄 및 분쇄 과정의 상당 부분은 아니지만 적어도 일부분이, 오리피스 (102)를 통한 유체 제트의 생성시에 일어난다. 역류 스트림 (104 및 106)에 의해 생성된 전단력은 성분들을 추가로 파쇄시킬 뿐만 아니라 분쇄된 성분을 계면활성제 피복재와 혼합시키거나 또는 계면활성제와 약물 입자 간의 계면을 안정화시키는 작용을 한다. 도 18은 제트 또는 유체 스트림 (104)이 상기 언급된 방법 A 또는 방법 B에 의해 형성된 현탁제가라는 것을 보여준다. 즉, 이러한 현탁제를 생성시키기 위해 수행되는 화학 반응이, 현탁제를 오리피스 (102) 내로 유동시켜 제트 (104)를 생성시키기에 앞서 어느 시점에 이미 일어났다.

도 19를 참조로 하면, 또 다른 장치 (130)는 도 18의 장치 (100)와 연계해서 상기 언급된 기능들을 수행시킬 뿐만 아니라 수혼화성의 유기 용매 및 약물을 수용액과 혼합시켜 약물 입자를 침전시킨다. 장치 (130)는 상기 언급된 바와 동일한 많은 성분, 예를 들면, 유체 제트 (204)를 생성시키는 오리피스 (102)를 포함한다. 유체 제트 (204)는 다음 성분들을 혼합하기에 앞서, 도 1의 방법 A에 의해 기재된 약물 및 수혼화성의 유기 용매 성분, 또는 도 2의 방법 B와 연계해서 상기 논의된 하나 이상의 계면활성제, 약물 또는 용매 성분을 포함하고 있다는 점에서 제트 (104)와 상이하다.

장치 (130)는 흡입관 (126)을 제한된 오리피스 (102) 앞에 놓아두어 공동 (110)을 유도시킴으로써 벤튜리 (Venturi) 펌프 효과의 이점을 취한다. 노즐 (102)에 의해 생성된 압력 강하와 속도 상승으로 인해, 관 (126) 내에 흡인력이 생긴다. 이러한 음성적 힘은 물과 임의의 계면활성제를 끌어 당겨 흡입관 (126)을 통하여 스트림 (204) 내로 흐르게 하여 상기 논의된 현탁 스트림 (104)을 생성시킨다. 오리피스 (102) 내의 고 에너지 영역은 약물, 수혼화성의 유기 용매 및 임의의 계면활성제 용액을 물 및 임의의 계면활성제 용액과 혼합시켜, 본원에 기재된 바와 같은 입자 현탁제 중의 하나를 산출시킨다. 노즐 (102)에 의해 생성된 압력 강하와 속도 상승으로 인해, 캐비테이션이 또한 유발되고 고형 입자의 더 많은 분쇄가 일어난다. 장치 (130)는 도 18의 장치 (100)와 연관된 예비혼합 단계를 없애주고, 한 장치가 혼합, 침전, 분쇄, 어닐링할 수 있게 해주거나, 또는 상기 규정된 바와 같은 안정한 입자 현탁제를 형성할 수 있게 해준다.

분쇄된 입자는 노즐 (102)에서 완전히 안정화시키기에 충분한 시간을 가지지 못할 수도 있다. 따라서, 벤튜리 펌프를 통하여 수성 매질과 임의의 계면활성제 용액 (206)이 약물, 수혼화성의 유기 용매 및 임의의 계면활성제 스트림 (204) 내로 흡인됨으로써 혼합이 이루어지고 입자가 침전되어 노즐 (102) 내에서 또는 근처에서 분쇄되면, 제트 스트림 (104)은 개구 (108)를 통하여 공동 (110) 내로 유동하고 표면 (112)와 부딪친다. 제2 유체 스트림 (106)은 스트림 (104)과 반대 방향으로 흐르는데, 이로써 현탁제의 전단력, 충격력 및 추가의 캐비테이션이 생성된다. 이러한 전단은 입자를 추가로 파쇄시키고 입자를 유체와 혼합시켜 입자를 피복시키거나 또는 입자 상의 피막을 안정화시켜 준다. 상기와 같이, 안정화된 유체는 개구 (118)를 통하여 유출되는데, 여기서 개구 (122)를 통하여 유입되는 냉각 유체 또는 기체 (120)의 역류와 만나게 된다. 냉각되고 안정화된 현탁제는 환상 개구 (124)를 통하여 장치 (130)로부터 배출된다.

도 19는 물과 임의의 계면활성제 (206)가 관 (126)을 통하여 흡인되어 약물과 용매를 함유하는 스트림 (204) 내로 유입되는 것을 예시한 것이다. 역과정 역시 가능하다는 것을 인지해야 하는데, 이때에는 약물과 용매 (204)가 관 (126)을 통하여 흡인되어 물과 계면활성제 스트림 (206) 내로 유입된다.

도 18 및 19는 단일 유체 유입구를 갖는 양태를 예시한 것이다 [도 19의 벤튜리 양태는 궁극적으로, 오리피스 (102)를 통하여 유동하는 단일 스트림 (104)을 포함한다]. 도 20 및 21을 참조로 하면, 다중 유입구를 포함하는 각종 양태가 예시되어 있다. 즉, 예비혼합된 현탁제 (104) 또는 이의 구성 성분에 대한 2개의 유입구가 있다. 도 20의 장치 (140)는 현탁제 (104a 및 104b) [집합적으로 현탁제 (104)으로서 지칭됨]이 장치 (140) 내의 별도의 지점에서 주입되는 것을 나타낸 것이다. 도 21은 물과 임의의 계면활성제 (206)가 장치 (170)의 한쪽 말단 내로 주입되는 반면, 약물과 용매 (204)가 장치 (170)의 다른 측면에서 주입되는 것을 예시한 것이다.

도 20 및 21의 유체 체계가 예시된 유입구 배치로만 제한되지 않으며, 다른 장치의 배치 또는 상이한 유입구 배치를 함께 포함할 수도 있다는 것을 인지해야 한다. 예를 들어, 장치 (140 또는 170)에서는, 현탁제 (104)을 1개의 유입구를 통하여 주입시킬 수 있는 반면, 현탁제를 혼합시키거나 현탁제를 냉각시키기 위해 특정하게 고안된 별개의 유체를 다른 유입구에 주입한다.

도 20의 장치 (140)는 내부 쉘 (142)과 외부 쉘 (144)을 포함한다. 내부 쉘 (142)은 말단 캡 (146 및 148)을 포함한다. 노즐 (150)은 말단 캡 (146)에 용접시킨 반면, 노즐 (152)은 말단 캡 (148)에 용접시킨다.

내부 쉘 (142)의 안쪽 어딘가에 노즐 (154)과 임핀지먼트 (impingement) 표면 (156)을 위치시킨다. 한 가지 양태에서는, 노즐 (154)과 임핀지먼트 표면 (156)을 1개 이상의 박판 (예: 금속) (158)에 용접시켜, 결과적으로 내부 쉘 (142)의 안쪽에 용접시키거나 고정시킨다. 노즐 (154)과 임핀지먼트 표면 (156)은 이중 제트 스트림 (104a 및 104b)이 서로를 향하게 할 수 있게 해주고, 직접적인 임핀지먼트 방식이 아닌 전단 방식으로 상호 작용한다. 앞서 논의된 바와 같이, 전단으로 인해, 유체 현탁제 (104) 내의 고형 유기 입자를 추가로 파쇄시켜 주는 각종 힘이 생겨나는 것으로 여겨진다. 전단력은 전단된 표면과, 현탁제에 제공된 계면활성제를 혼합시켜 새로이 형성된 입자를 피복 및 안정화시켜 주기도 한다. 이를 위하여, 서로 반대 방향의 유체 스트림의 연신 특성이, 혼합과 피복이 수행될 수 있도록 접촉 시간을 더 연장시켜 주기도 한다.

노즐 (154)은 제트 (104a)가 임핀지먼트 표면 (156)의 오목면을 향해 안쪽으로 흐르도록 지시한다. 표면 (156)의 오목한 특성은 스트림 (104a)이 반대 방향으로 흐르도록 재지시하는 경향이 있다. 표면 (156)의 오목면은 스트림 (104b)이 약간 바깥쪽으로 흐르게 하여 스트림 (104a)과 스트림 (104b)이 서로 직접적으로 충돌하지 않도록 한다. 노즐 (154)은 이러한 시도를 도와주기도 한다. 노즐 (154)은 노즐 내로 유입되고 유출되는 현탁 유체 (104a)의 가속으로 인해 캐비테이션 힘을 생성시키는데 추가로 도움을 준다. 유체 스트림 (104a 및 104b)은 혼합 및 합하여 경로 (160)을 따라 진행되는데, 이는 스트림 (104a)의 경로와 반대 방향이다.

경로 (160)은 노즐 (150)로부터 시스템 내로 유입되는 현탁 유체 (104a)의 스트림과 전단력, 충격력 및 캐비테이션 힘을 생성시킨다. 장치 (140)는 도 18 및 19의 장치에 비해 입자의 파쇄 및 혼합 수준을 증가시킬 수 있는데, 이는 (104a) 및 (160)의 벡터의 속도차가, 도 18 및 19의 높은 내부 속도 스트림과 낮은 외부 속도 스트림에 의해 생성된 것 보다 크기 때문이다.

말단 캡 (146)은 도넛의 쉘 피막 횡단면과 유사한 환상 외형을 가지며, 내부 환상 스트림 (160)이 내부 쉘 (142)의 내부 표면을 따라 바깥쪽으로 흐르도록 배치되어, 외부 환상 스트림 (162)을 형성한다. 외부 환상 스트림 (162)은 결국에는, 내부 환상 스트림 (160)에 대항하여 전단되어, 추가의 힘, 추가의 입자 파쇄 및 혼합을 생성시킨다. 외부 환상 경로 (162)는 궁극적으로, 내부 쉘 (142)에 의해 규정된 배출 오리피스 (164)로부터 배출된다.

내부 쉘 (142)과 외부 쉘 (144) 사이의 공간에는, 상기 언급된 냉각 유체 (120)을 유입구 (166)를 통하여 주입시키고 안정화 및 분쇄된 입자와 혼합시키는 영역이 형성된다. 냉각 유체 (120)는 상기 논의된 냉각 유체 중의 어떠한 것일 수 있다. 이어서, 냉각되고 안정화된 현탁제가 배출구 (168)를 통하여 외부 쉘 (144)로부터 유출된다.

도 21의 장치 (170)는 도 20의 장치 (140)와 유사하다. 장치 (170)는 내부 및 외부 쉘 (172 및 174)을 포함한다. 내부 쉘 (172)에 말단 캡 (176 및 178)을 고정시킨다. 말단 캡 (176)은 말단 캡 (146)과 연계해서 상기 언급된 환상 또는 도넛형 쉘 횡단면 외형을 갖는다. 장치 (170)은 말단 캡 (176 및 178)에 각각 용접된 노즐 (180 및 182)을 추가로 포함한다.

장치 (170)와 장치 (140) 간의 주요 차이점은 장치 (170)에는 중간 노즐과 임핀지먼트 표면이 제공되지 않고, 오히려 장치 (170)에는 임핀지먼트 표면 (186) (이는 한 가지 양태에서 도 20의 표면 (156) 보다 더 크다) 만이 제공된다는 것이다. 임핀지먼트 표면 (186)을 1개 이상의 박판 (예: 금속) (188)에 부착시키거나 용접시켜, 결국에는 내부 쉘 (172)의 내부 표면에 부착되거나 용접되도록 한다. 따라서, 장치 (170)는 장치 (140)의 노즐 (154)의 병류 (flow-through) 노즐 특징을 갖지 않는다. 유동 스트림은 임핀지먼트 표면 (186)에 의해 서로 충돌하지 않는다.

또 다른 차이점은 예비혼합된 현탁제가 아니라, 현탁제의 성분들이 노즐 (180 및 182)을 통하여 주입된다는 것이다. 예시된 양태에서는, 물과 계면활성제 유체 스트림 (206)이 노즐 (180)을 통하여 주입된다. 스트림 (206)은 표면 (186)의 오목면과 부딪친다. 따라서, 표면 (186)은 스트림 (206)의 흐름을 반대 방향으로 편향시키는 경향이 있다. 약물과 용매 스트림 (204)은 노즐 (182)을 통하여 주입하여 표면 (186)의 오목면과 충돌하는 제트 스트림을 생성시킨다.

제트 스트림 (204)은 표면 (186) 주위를 유동하고, 물 및 계면활성제 (206)와 혼합하여 내부 환상 스트림 (190)을 생성시키는데, 이는 임핀지먼트 표면 (186)에서 또는 근처에서 적어도 부분적으로 혼합 반응되어 물 및 계면활성제 중의 고형 입자 현탁제를 형성시킨다. 스트림 (190)은 말단 캡 (176)을 향해 지속적으로 유동함에 따라, 물 및 계면활성제 스트림 (206)과 지속적으로 혼합한다. 스트림 (206 및 190)의 반대 방향 속도에 의해 생성된 고 전단력은, 안정한 입자 현탁제가 형성되도록 성분들의 침전, 분쇄 및 안정화를 추가로 도와준다.

말단 캡 (176)은 내부 환상 스트림 (190)을 바깥쪽으로 전환시켜 외부 환상 스트림 (192)을 생성시킨다. 외부 환상 스트림 (192)은 내부 환상 스트림 (190)에 대항하여 전단하여, 목적하는 생성물 크기 감소, 혼합 및 안정화 효과를 추가로 제공해준다. 노즐 (180 및 182) 내에서 및 쉘 (172) 내에서의 역학 에너지 전이에 의해 가온된 생성물은 배출 오리피스 (194)를 통하여 쉘 (172)을 떠난다. 냉매 (120)가 유입구 (196)를 통하여 외부 쉘 (174)에 유입되어, 내부 쉘과 외부 쉘 (172 및 174) 사이에 생성된 공동 내로 진행된다. 냉매 (120)는 쉘 (172)을 떠나는 현탁제를 냉각시킨다. 그 다음, 이와 같이 냉각되고, 분쇄된 안정한 현탁제가 배출구 (198)를 통하여 외부 쉘 (172)로부터 배출된다.

장치 (140 및 170)는 노즐 (150, 152, 180 및 182)의 노즐 효과로 인해 발생하는 상당한 입자 파쇄를 이용한다는 것을 인지해야 한다. 예시된 양태에서는 2개의 노즐이 제공되지만, 적합한 어떠한 수의 노즐도 고려된다. 또 다른 양태에서는, 단일 노즐로부터의 흐름이 장치 (140 및 170)의 어느 한 말단 내로 공급될 수 있거나, 또는 다형체 (manifold)를 통하여 분할되어 다중 (즉, 2개 이상) 유입구 스트림 내로 들어갈 수 있다.

도 22 및 23을 참조로 하면, 본 발명의 노즐 (200)이 예시되어 있다. 전술된 내용으로부터, 노즐링 효과는 즉각적인 가속화를 야기시켜 캐비테이션으로 인한 힘을 증가시킨다는 것을 인지해야 한다. 캐비테이션은 비교적 낮은 벽에서의 속도와, 비교적 높은 노즐 중앙에서의 속도 간의 차이 때문에 발생한다. 노즐 (200)은 와류형 구조 (210)를 포함한다. 와류형 구조 (210)은 도 23에도 도시되어 있다.

와류형 구조 (210)는 2가지 기능을 수행한다. 첫째, 이는 와류를 생성시켜, 본 발명의 고형 입자의 혼합과 파쇄를 증가시킨다. 추가로, 이는 격벽 표면에서의 제로 속도 흐름과 표면들 사이의 고속 흐름 간에 전단력을 생성시키기 위해 표면적을 증가시킨다.

와류형 구조 (210)는 중심선 막대 (212)와, 이에 접속된, 예를 들면, 용접된 격벽 (214 내지 220)을 포함한다. 예시된 바와 같이, 격벽 (214 내지 220)의 일반적인 반구-외형은 반경이 감소하여 구조 (210)가 노즐 (200) 내에 고정되게 한다. 격벽 (214 내지 220)은 한 가지 양태에서, 중심선 막대 (212)로부터 90°각도로 용접 또는 고정시킨다. 또 다른 양태에서는, 격벽이 도 22에 예시된 것 보다 가파르거나 얕은 각도로 배향되거나 또는 중심선 막대 (212)에 대해 직각이다. 도 23은 격벽 (214 내지 220)이 또한, 막대 (212) 원주 주변의 상이한 위치에 고정된다는 것을 예시하고 있다. 이러한 방식으로, 격벽들은 노즐 (200) 내로 유동시키기 위한 순차적 단계별 임핀지먼트를 생성시킨다.

노즐 (200)을 통한 현탁 유체 (104)의 소정의 유동 속도에 대해서는, 배출 말단 (222)의 개방 면적이 현탁 유체 (104)의 배출 속도를 규정한다는 것을 인지해야 한다. 이러한 속도는 노즐 (200)이 와류형 구조 (210)을 포함하지는의 여부와는 독립적이다. 따라서, 장치 (210)는 배출되는 현탁 유체의 속도를 감속시키지 않으므로, 노즐로부터 하류에 위치한 반대 배향의 유동 스트림으로 인한 상기 언급된 전단력 효과가 감소되지 않아야 한다. 그러나, 와류형 구조 (210)는 현탁제 또는 현탁제 성분들을 구동시키는 펌프로부터의 강한 압력 (예: 10,000 내지 40,000 psig)으로 인해 흡수된 에너지 양을 증가시켜야 한다.

도 24 및 25를 참조로 하면, 본 발명의 방법 및 장치에 따라서 하나의 현탁 유체를 제조한 결과가 예시되어 있다. 이러한 결과는 도 18에 예시된 것과 극히 유사한 장치를 사용하여 수득하였다. 도 24는 시험용 현탁 유체가 항진균제인 이트라코나졸을 1%의 양으로 함유하고 있다는 것을 예시한다. 도 25에서는, 본 발명의 장치를 통한 도 24의 현탁제의 분쇄 결과를, 상기 논의된 피스톤-갭 방법을 통한 동일한 현탁 유체의 분쇄 결과와 비교하였다.

도 25는 본 발명의 역류 ("CF") 시스템이 피스톤-갭 방법 보다 작은 평균 입자 크기를 산출하였다는 것을 예시한다. 추가로, 본 발명의 역류 시스템은 상위 99% 누적 크기 분포의 보다 작은 크기로써 제시된 바와 같이, 보다 협소한 입자 분포를 가져다 주었다. 따라서, 본 발명의 방법 및 장치는 본원에 기재된 특정한 입자 및 계면활성제와 조합하여, 피스톤-갭 방법에 비해 보다 작고 보다 일관된 크기의 입자를 생성시켜 준다.

다형체 제어

본 발명은 추가로, 유기 화합물의 결정 구조를 제어하여, 궁극적으로는 목적하는 크기 범위와 목적하는 결정 구조를 갖는 상기 화합물의 현탁제를 생성시키는 부가 단계를 제공한다. 용어 "결정 구조"란 결정의 단위 셀 내에 원자들이 배열되는 것을 의미한다. 상이한 결정 구조로 결정화될 수 있는 화합물은 다형성인 것으로 간주된다. 다형체를 동정하는 것은 약물 제형에 있어 중요한 단계인데, 이는 동일한 약물의 상이한 다형체가 용해도, 치료 활성, 생체내 이용 효율 및 현탁 안정성 상의 차이를 나타낼 수 있기 때문이다. 따라서, 생성물 순도와 배치-대-배치 재현성을 보장하기 위해서는 화합물의 다형태를 제어하는 것이 중요하다.

화합물의 다형태를 제어하는 단계는 목적하는 다형체를 형성하도록 제1 용액, 제2 용매 또는 예비-현탁제를 시딩하는 것을 포함한다. 시딩하는 것에는 시드 (seed) 화합물을 사용하거나 에너지를 부가하는 것이 포함된다. 본 발명의 바람직한 형태에서는, 시드 화합물이 목적하는 다형태의 제약적 활성 화합물이다. 또 다른 한편, 시드 화합물은 불활성 불순물, 구조 면에서 목적하는 다형체와 관련이 없긴 하지만 결정 핵의 템플레이팅 (templating)을 유발시킬 수 있는 특징을 나타내는 화합물, 또는 목적하는 다형체와 유사한 구조를 나타내는 유기 화합물일 수도 있다.

시드 화합물은 제1 용액으로부터 침전될 수 있다. 이러한 방법은 제1 용매 중에서의 유기 화합물의 용해도를 능가하기에 충분한 양의 유기 화합물을 부가하여 과포화 용액을 생성시키는 단계를 포함한다. 이러한 과포화 용액은 목적하는 다형태의 유기 화합물을 침전시키도록 처리한다. 과포화 용액을 처리하는 것에는 결정(들)의 형성이 관찰될 때까지의 시간 동안 상기 용액을 숙성시켜 시딩 혼합물을 생성시키는 것이 포함된다. 에너지를 과포화 용액에 부가하여 유기 화합물이 목적하는 다형체로 상기 용액으로부터 침전될 수 있도록 하는 것이 또한 가능하다. 에너지는 상기 언급된 에너지 부가 단계를 포함한 각종 방식으로 부가할 수 있다. 추가의 에너지는 가열시키거나, 또는 예비-현탁제를 전자기 에너지, 입자 빔 또는 전자 빔 공급원에 노출시킴으로써 부가할 수 있다. 전자기 에너지에는 광 에너지 (자외선, 가시광선 또는 적외선) 또는 간섭성 방사, 예를 들면, 레이저, 마이크로파, 예를 들면, 메이저 (maser: 방사선 자극 방출에 의한 마이크로파 증폭)에 의해 공급된 것, 동적 전자기 에너지, 또는 기타 방사선원이 포함된다. 에너지 부가원으로서 초음파, 정전기장 또는 정자기장, 또는 이들의 조합을 활용하는 것이 추가로 고려된다.

본 발명의 바람직한 형태에서는, 숙성시킨 과포화 용액으로부터 시드 결정을 생성시키는 방법이 (i) 일정 량의 유기 화합물을 제1 유기 용매에 가하여 과포화 용액을 생성시키는 단계; (ii) 이러한 과포화 용액을 숙성시켜 탐지 가능한 결정을 형성시킴으로써 시딩 혼합물을 생성시키는 단계; 및 (iii) 시딩 혼합물을 제2 용매와 혼합하여 유기 화합물을 침전시킴으로써 예비-현탁제를 생성시키는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 예비-현탁제를 상기 상세히 언급된 바와 같이 추가로 처리하여 목적하는 다형태와 목적하는 크기 범위를 갖는 유기 화합물의 수성 현탁제를 제공할 수 있다.

시딩은 에너지를 제1 용액, 제2 용매 또는 예비-현탁제에 부가함으로써 달성될 수도 있는데, 단 노출된 액상물(들)은 유기 화합물 또는 시드 물질을 함유해야 한다. 에너지는 과포화 용액에 대해 상기 언급된 바와 동일한 방식으로 부가할 수 있다.

따라서, 본 발명은 명시되지 않은 다형체(들)이 필수적으로 존재하지 않는 목적하는 다형태의 유기 화합물 물질 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 형태에서는, 유기 화합물이 제약적 활성 물질이다. 이러한 예 중의 하나가 다음 실시예 16에 제시되어 있는데, 여기서는 미량침전 동안에 시딩하는 것이, 원료의 다형체는 거의 존재하지 않는 이트라코나졸의 다형체를 제공해준다. 본 발명의 방법을 사용하여 수 많은 제약적 활성 화합물에 대한 목적하는 다형체를 선택적으로 생성시킬 수 있는 것으로 고려된다.

A. 공정 카테고리 1의 실시예

실시예 1: 균질화를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 A의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조

3 L용 플라스크에 1680 ml의 주사용 수를 가하였다. 액체를 60 내지 65℃로 가열한 다음, 44 그램의 플루로닉 F-68 (폴옥사머 188)과 12 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 서서히 가하고, 각 부가 후에 교반시켜 고형물을 용해시켰다. 고형물의 부가를 완료한 후, 60 내지 65℃에서 15분 더 교반시켜 완전히 용해시켰다. 6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용 수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정시켜 pH 8.0이 되도록 하였다. 이로써 생성된 용액을 부가의 주사용 수를 이용하여 1 L가 되도록 희석시켰다. 200 ml의 트리스 완충액을 폴옥사머/데옥시콜레이트 용액에 가하였다. 철저히 교반시켜 용액을 혼합하였다.

150 ml용 비이커에 20 그램의 이트라코나졸과 120 ml의 N-메틸-2-피롤리디논을 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반시켜 고형물을 용해시켰다. 완전한 용해가 가시적으로 명백한 후에, 15분 더 교반시켜 완전히 용해시켰다. 이트라코나졸-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.

주사기 펌프 (2개의 60 ml 유리 주사기)에, 미리 준비된 120 ml의 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 그러는 동안, 계면활성제 용액 모두를, 0 내지 5℃로 냉각시킨 (이는 냉매를 순환시키는 재킷 호퍼를 사용하거나, 또는 호퍼 주변을 얼음으로 둘러싸게 함으로써 달성할 수 있다) 균질화기 호퍼 내로 따라 부었다. 블레이드 (blades)가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 계면활성제 용액 내에 위치시켰다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸 용액 모두를 상기 교반되고 냉각시킨 계면활성제 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 이로써 생성된 현탁제 (현탁제 A)의 분취량을 광 현미경 조사법 (Hoffmann Modulation Contrast) 및 레이저 회절법 (Horiba)에 의해 분석하였다. 현탁제 A를 광 현미경 조사법으로 분석한 결과, 서로 응집체 형태로 결합되어 있거나 또는 브라운 운동 (Brownian motion)에 의해 자유로이 이동하는, 대략 구형의 무정형 입자 (1 마이크론 미만)로 이루어진 것으로 관찰되었다 (도 3 참조). 동적 광 산란 측정 결과는 전형적으로, 응집체 (10 내지 100 마이크론 크기)의 존재를 나타내고 평균 입자 직경이 200 내지 700 nm의 범위인 단일 무정형 입자의 존재를 나타내는 이봉 분포 (bimodal distribution) 패턴을 제공해준다.

상기 현탁제를 10 내지 30분 동안 즉시 균질화시켰다 (10,000 내지 30,000 psi). 균질화 과정이 끝날 무렵, 호퍼 내의 현탁제 온도가 75℃를 초과하지 않았다. 균질화된 현탁제를 500 ml용 병에 수집하고, 이를 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 이러한 현탁제 (현탁제 B)을 광 현미경 조사법으로 분석한 결과, 길이가 0.5 내지 2 마이크론이고 폭이 0.2 내지 1 마이크론 범위인 작은 연신판으로 이루어진 것으로 밝혀졌다 (도 4 참조). 동적 광 산란 측정법은 전형적으로, 평균 직경이 200 내지 700 nm라는 것을 지시해주었다.

현탁제 A ("예비-현탁제") (실시예 1)의 안정성

분취량의 현탁제 A를 현미경으로 검사하는 동안, 무정형 고체의 결정화를 직접 관찰하였다. 현탁제 A를 2 내지 8℃ 하에 12시간 동안 저장하고, 광 현미경 조사법으로 검사하였다. 샘플을 총체적으로 가시적 검사한 결과, 심한 응집 (엉김)을 나타내는 것으로 밝혀졌는데, 이들 내용물 중의 일부는 용기 바닥으로 침강되었다. 현미경 검사 결과는 길이가 10 마이크론을 초과하는 크고 연신된 판형 결정이 존재한다는 것을 지시해주었다.

현탁제 B의 안정성

현탁제 A의 불안정성과는 달리, 현탁제 B는 예비 안정성 연구 기간 동안 (1개월) 2 내지 8℃ 하에 안정하였다. 숙성시킨 샘플을 현미경 검사한 결과, 입자의 형태나 크기에 있어서의 상당한 변화가 일어나지 않은 것으로 명백히 입증되었다. 이는 광 산란 측정법에 의해 확인되었다.

실시예 2: 초음파 처리를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 A의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조

500 ml용 스텐레스 스틸 용기에 252 ml의 주사용 수를 가하였다. 액체를 60 내지 65℃로 가열한 다음, 6.6 그램의 플루로닉 F-68 (폴옥사머 188)과 0.9 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 서서히 가하고, 각 부가 후에 교반시켜 고형물을 용해시켰다. 고형물의 부가를 완료한 후, 60 내지 65℃에서 15분 더 교반시켜 완전히 용해시켰다. 6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용 수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정시켜 pH 8.0이 되도록 하였다. 이로써 생성된 용액을 부가의 주사용 수를 이용하여 1 L가 되도록 희석시켰다. 30 ml의 트리스 완충액을 폴옥사머/데옥시콜레이트 용액에 가하였다. 철저히 교반시켜 용액을 혼합하였다.

30 ml용 용기에 3 그램의 이트라코나졸과 18 ml의 N-메틸-2-피롤리디논을 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반시켜 고형물을 용해시켰다. 완전한 용해가 가시적으로 명백한 후에, 15분 더 교반시켜 완전히 용해시켰다. 이트라코나졸-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.

주사기 펌프에, 전 단계에서 제조된 18 ml의 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 블레이드가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 계면활성제 용액 내에 위치시켰다. 용기를 빙욕에 침지시킴으로써 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸 용액 모두를 상기 교반되고 냉각시킨 계면활성제 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 이로써 생성된 현탁제에 초음파 처리기 호른을 침지시켜, 프로브가 스텐레스 스틸 용기 바닥 위 대략 1 cm가 되도록 하였다. 15 내지 20분 동안 5분 간격으로 초음파 처리하였다 (10,000 내지 25,000 Hz, 400 W 이상), 처음 5분간 초음파 처리시킨 후, 빙욕을 꺼내고 추가의 초음파 처리를 진행시켰다. 초음파 처리가 끝날 무렵, 상기 용기 내의 현탁제 온도는 75℃를 초과하지 않았다.

현탁제를 500 ml용 유형 I 유리병에 수집하고, 이를 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 초음파 처리 전 및 후의 상기 현탁제의 입자 형태 상의 특징은 균질화 전 및 후 방법 A에서 관찰된 것 (실시예 1 참조)과 극히 유사하였다.

실시예 3: 균질화를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 B의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조

6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용 수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정시켜 pH 8.0이 되도록 하였다. 이로써 생성된 용액을 부가의 주사용 수를 이용하여 1 L가 되도록 희석시켰다. 3 L용 플라스크에 1680 ml의 주사용 수를 부가하였다. 200 ml의 트리스 완충액을 1680 ml의 물에 가하였다. 철저히 교반시켜 용액을 혼합하였다.

150 ml용 비이커에서 44 그램의 플루로닉 F-68 (폴옥사머 188) 및 12 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 120 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반시켜 고형물을 용해시켰다. 완전한 용해가 가시적으로 명백한 후에, 15분 더 교반시켜 완전히 용해시켰다. 이 용액에 20 그램의 이트라코나졸을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이트라코나졸-계면활성제-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.

주사기 펌프 (2개의 60 ml 유리 주사기)에, 미리 준비된 120 ml의 농축된 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 그러는 동안, 상기 제조되고 희석시킨 트리스 완충액을, 0 내지 5℃로 냉각시킨 (이는 냉매를 순환시키는 재킷 호퍼를 사용하거나, 또는 호퍼 주변을 얼음으로 둘러싸게 함으로써 달성할 수 있다) 균질화기 호퍼 내로 따라 부었다. 블레이드가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 완충 용액 내에 위치시켰다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸-계면활성제 농축물 모두를 상기 교반되고 냉각시킨 완충 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 이로써 생성된 냉각 현탁제를 10 내지 30분 동안 즉시 균질화시켰다 (10,000 내지 30,000 psi). 균질화 과정이 끝날 무렵, 호퍼 내의 현탁제 온도가 75℃를 초과하지 않았다.

균질화시킨 현탁제를 500 ml용 병에 수집하고, 이를 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 균질화 전 및 후의 상기 현탁제의 입자 형태 상의 특징은 실시예 1에서 관찰된 것과 극히 유사하였는데, 단 공정 카테고리 1 B에서는, 예비-균질화 물질이 보다 적고 작은 응집체를 형성하는 경향이 있어, 레이저 회절로써 측정된 바와 같이 전반적인 입자 크기가 훨씬 더 작다. 균질화 후, 동적 광 산란 결과는 전형적으로, 실시예 1에 제시된 것과 동일하였다.

실시예 4: 초음파 처리를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 B의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조

500 ml용 플라스크에 252 ml의 주사용 수를 가하였다. 6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용 수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정시켜 pH 8.0이 되도록 하였다. 이로써 생성된 용액을 부가의 주사용 수를 이용하여 1 L가 되도록 희석시켰다. 30 ml의 트리스 완충액을 물에 가하였다. 철저히 교반시켜 용액을 혼합하였다.

30 ml용 비이커에서 6.6 그램의 플루로닉 F-68 (폴옥사머 188) 및 0.9 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 18 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반시켜 고형물을 용해시켰다. 완전한 용해가 가시적으로 명백한 후에, 15분 더 교반시켜 완전히 용해시켰다. 이 용액에 3.0 그램의 이트라코나졸을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이트라코나졸-계면활성제-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.

주사기 펌프 (1개의 30 ml 유리 주사기)에, 미리 준비된 18 ml의 농축된 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 블레이드가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 완충 용액 내에 위치시켰다. 용기를 빙욕 속에 침지시킴으로써 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸-계면활성제 농축물 모두를 상기 교반되고 냉각시킨 완충 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 이로써 생성된 냉각 현탁제를 15 내지 20분 동안 5분 간격으로 즉시 초음파 처리하였다 (10,000 내지 25,000 Hz, 400 W 이상), 처음 5분간 초음파 처리시킨 후, 빙욕을 꺼내고 추가의 초음파 처리를 진행시켰다. 초음파 처리가 끝날 무렵, 호퍼 내의 현탁제 온도는 75℃를 초과하지 않았다.

이로써 생성된 현탁제를 500 ml용 병에 수집하고, 이를 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 초음파 처리 전 및 후의 상기 현탁제의 입자 형태 상의 특징은 실시예 1에서 관찰된 것과 극히 유사하였는데, 단 공정 카테고리 1, 방법 B에서는, 예비-초음파 처리된 물질이 보다 적고 작은 응집체를 형성하는 경향이 있어, 레이저 회절로써 측정된 바와 같이 전반적인 입자 크기가 훨씬 더 작다. 초음파 처리 후, 동적 광 산란 결과는 전형적으로, 실시예 1에 제시된 것과 동일하였다.

B. 공정 카테고리 2의 실시예

실시예 5: 공정 카테고리 2, 방법 B의 사용에 의한, 0.75% 솔루톨 (Solutol®) HR (PEG-660 12-히드록시스테아레이트)을 이용한 이트라코나졸 현탁제 (1%)의 제조

솔루톨 (2.25 g)과 이트라코나졸 (3.0 g)을 비이커 내로 칭량하고, 36 ml의 여과된 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)을 가하였다. 이 혼합물을, 용액 성분들이 용해될 때까지 대략 15분 동안 저온 가열 (40℃ 이하) 하에 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 0.2 마이크론 필터 내로 여과시켰다. 2개의 60 ml 주사기에 여과된 약물 농축물을 채워 놓고, 이를 주사기 펌프에 놓아두었다. 이 펌프는 신속하게 교반시킨 (400 rpm) 수성 완충 용액에 농축물을 대략 분당 1 ml의 속도로 전달시키도록 설정되었다. 완충 용액은 5 mM 트리스 완충액 중의 22 g/l의 글리세롤로 이루어졌다. 농축물 부가 내내, 완충 용액을 2 내지 3℃ 하의 빙욕 속에서 유지시켰다. 침전이 끝날 무렵, 농축물을 완충 용액에 부가하는 과정을 완료한 후, 약 100 ml의 현탁제를 1시간 동안 원심분리시키고, 상등액을 폐기하였다. 침전물을 수중 20% NMP 용액에 재현탁시키고, 1시간 동안 다시 원심분리시켰다. 물질을 25℃ 하의 진공 오븐 속에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 건조시킨 물질을 바이알에 옮긴 다음, 크롬 방사선을 이용하여 X선 회절 측정법으로 분석하였다 (도 5 참조).

또 다른 100 ml 분취량의 미량침전된 현탁제를 30분 동안 20,000 Hz, 80% 전체 진폭 (전체 진폭 = 600 W) 하에 초음파 처리시켰다. 이와 같이 초음파 처리시킨 샘플을 3개 등분취량으로 각각 45분 동안 균질화시켰다 (Avestin C5, 2 내지 5℃, 15,000 내지 20,000 psi). 합한 분획을 약 3시간 동안 원심분리시키고, 상등액을 제거시킨 다음, 침전물을 20% NMP에 재현탁시켰다. 이로써 재현탁시킨 혼합물을 다시 원심분리시켰다 (5℃ 하에 15,000 rpm). 상등액을 경사 제거하고, 침전물을 25℃ 하에 밤새 진공 건조시켰다. 침전물을 X선 회절 측정법에 의한 분석용으로 제출하였다 (도 5 참조). 도 5에서 관찰된 바와 같이, 균질화 전 및 후의 처리된 샘플의 X선 회절 패턴은 본질적으로 동일하였지만, 출발 원료와 비교해서 상당히 상이한 패턴을 나타내었다. 균질화시키지 않은 현탁제는 실온 하에서의 저장시 불안정하고 응집되었다. 균질화 결과로서 이루어지는 안정화는 계면활성제가 입자 표면 상에 재배열되었기 때문인 것으로 여겨진다. 이러한 재배열로 인해, 입자가 응집하는 성향이 보다 낮아져야 한다.

C. 공정 카테고리 3의 실시예

실시예 6: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 A의 사용에 의한 카바마제핀 현탁제의 제조

2.08 g의 카바마제핀을 10 ml의 NMP에 용해시켰다. 이러한 농축물 1.0 ml을 분당 0.1 ml의 속도로 1.2% 레시틴과 2.25% 글리세린의 교반 용액 20 ml에 후속 점적시켰다. 레시틴 시스템의 온도를 전 부가 과정 동안 2 내지 5℃로 유지시켰다. 그 다음, 예비분산액을 15,000 psi 하에 35분 동안 냉균질화시켰다 (5 내지 15℃). 압력은 23,000 psi로 상승시키고, 균질화 과정을 20분 더 지속시켰다. 이러한 공정에 의해 생성된 입자는 평균 직경이 0.881 ㎛이고, 입자의 99%가 2.44 ㎛ 미만이었다.

실시예 7: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한, 0.125% 솔루톨 (Solutol®)을 이용한 1% 카바마제핀 현탁제의 제조

N-메틸-2-피롤리디논 중의 20% 카바마제핀과 5% 글리코데옥시콜산 (Sigma Chemical Co.)의 약물 농축물을 제조하였다. 미량침전 단계는 상기 약물 농축물을 분당 0.1 ml의 속도로 수용 용액 (증류수)에 가하는 것을 포함하였다. 수용 용액을 교반시키고, 침전 동안 대략 5℃로 유지시켰다. 침전 후, 최종 성분 농도는 1% 카바마제핀과 0.125% 솔루톨이었다. 정상 콘트라스트 (positive phase contrast) (400 X)를 사용하여 광 현미경으로 약물 결정을 검사하였다. 침전물은 직경이 대략 2 마이크론이고 길이가 50 내지 150 마이크론 범위인 미세 침상물로 이루어졌다.

대략 20,000 psi 하에 대략 15분 동안 균질화시키면 (Avestin C-50 피스톤-갭 균질화기), 크기가 1 마이크론 미만이고 대부분 응집되지 않은 소립자가 생성되었다. 이와 같이 균질화시킨 물질을 레이저 회절 분석 (Horiba)한 결과, 상기 입자의 평균 크기가 0.4 마이크론이고, 이 입자의 99%가 0.8 마이크론 미만이란 사실이 밝혀졌다. Horiba 분석하기 전에 샘플을 대상으로 하여, 응괴형성 (응집)된 입자를 분쇄시키기엔 적합하긴 하지만 개개 입자를 분쇄시키는데 충분한 에너지를 갖지 않는 저에너지 초음파 처리를 수행하는 것은 상기 결과에 전혀 영향을 끼치지 못하였다 (수치는 초음파 처리를 수반한 경우와 수반하지 않은 경우에서 동일하였다). 이 결과는 입자 응괴형성의 부재와 일치하였다.

상기 공정에 의해 제조된 샘플을 원심분리시키고, 상등 용액을 0.125% 솔루톨로 이루어진 대체 용액으로 대체시켰다. 원심분리 및 상등액 대체 후, 현탁제 성분 농도는 1% 카바마제핀과 0.125% 솔루톨이었다. 샘플을 피스톤-갭 균질화기에 의해 재균질화시키고 5℃ 하에 저장하였다. 4주간 저장한 후, 현탁제의 평균 입자 크기는 0.751이었고, 이 입자의 99%가 1.729 미만이었다. 보고된 수치는 초음파 처리시키지 않은 샘플에 대한 Horiba 분석 결과이다.

실시예 8: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한, 0.06% 나트륨 글리코데옥시콜레이트 및 0.06% 폴옥사머 188을 이용한 1% 카바마제핀 현탁제의 제조

N-메틸-2-피롤리디논 중의 20% 카바마제핀과 5% 글리코데옥시콜레이트를 포함하는 약물 농축물을 제조하였다. 미량침전 단계는 상기 약물 농축물을 분당 0.1 ml의 속도로 수용 용액 (증류수)에 가하는 것을 포함하였다. 따라서, 다음 실시예는 계면활성제 또는 기타 부형제를 상기 방법 A 및 B에서 수성 침전성 용액에 부가하는 것이 임의 단계라는 것을 입증해준다. 수용 용액을 교반시키고, 침전 동안 대략 5℃로 유지시켰다. 침전 후, 최종 성분 농도는 1% 카바마제핀과 0.125% 솔루톨이었다. 정상 콘트라스트 (400 X)를 사용하여 광 현미경으로 약물 결정을 검사하였다. 침전물은 직경이 대략 2 마이크론이고 길이가 50 내지 150 마이크론 범위인 미세 침상물로 이루어졌다. 이러한 침전물을 침전시키기 전의 원료와 비교한 결과, 표면 변형제 (글리코데옥시콜산)의 존재 하에서의 침전 단계가, 출발 원료 보다 훨씬 더 얇고 극히 가느다란 결정을 생성시킨다는 사실이 밝혀졌다 (도 6 참조).

대략 20,000 psi 하에 대략 15분 동안 균질화시키면 (Avestin C-50 피스톤-갭 균질화기), 크기가 1 마이크론 미만이고 대부분 응집되지 않은 소립자가 생성되었다 (도 7 참조). 이와 같이 균질화시킨 물질을 레이저 회절 분석 (Horiba)한 결과, 상기 입자의 평균 크기가 0.4 마이크론이고, 이 입자의 99%가 0.8 마이크론 미만이란 사실이 밝혀졌다. Horiba 분석하기 전에 샘플을 대상으로 하여 초음파 처리를 수행하는 것은 상기 결과에 전혀 영향을 끼치지 못하였다 (수치는 초음파 처리를 수반한 경우와 수반하지 않은 경우에서 동일하였다). 이 결과는 입자 응괴형성의 부재와 일치하였다.

상기 공정에 의해 제조된 샘플을 원심분리시키고, 상등 용액을 0.06% 글리코데옥시콜산 (Sigma Chemical Co.)과 0.06% 폴옥사머 188로 이루어진 대체 용액으로 대체시켰다. 샘플을 피스톤-갭 균질화기에 의해 재균질화시키고 5℃ 하에 저장하였다. 2주간 저장한 후, 현탁제의 평균 입자 크기는 0.531 마이크론이었고, 이 입자의 99%가 1.14 마이크론 미만이었다. 보고된 수치는 초음파 처리시키지 않은 샘플에 대한 Horiba 분석 결과이다.

출발 원료 (카바마제핀)의 입자를 분쇄시키는데 요구되는 힘과 비교해서 침전된 입자를 분쇄시키는데 요구되는 힘의 수학적 분석 (실시예 8):

카바마제핀 원료에서 관찰된 가장 큰 결정의 폭 (도 6, 좌측 그림)은 미량침전된 물질에서의 결정의 폭 보다 대략 10배 정도 더 컸다 (도 6, 우측 그림). 결정 두께의 비 (1:10)가 결정 폭의 비 (1:10)에 비례한다고 가정하면, 원료 중의 보다 큰 결정을 절단시키는데 요구되는 힘의 모멘트는 미량침전된 물질을 분쇄시키는데 필요한 힘 보다 대략 1,000배 정도 더 커야 하는데, 이는 다음 수학식 1에 따르기 때문이다:

e_L = 6PL/(Ewx²)

상기식에서,

e_L = 결정을 분쇄시키는데 요구된 세로 변형률 ("항복값")

P = 빔 상의 하중

L = 하중에서부터 받침점까지의 거리

E = 탄성률

w = 결정의 폭

x = 결정의 두께

L과 E는 원료와 침전된 물질에 대해서 동일하다고 가정한다. 부가적으로, w/w_o = x/x_o = 10이라고 가정하면,

(e_L)_o = 6P_oL/(Ew₀x₀ ²) [여기서, '0' 아래첨자는 원료 물질을 지칭한다]이고,

미량침전물에 대해서는, e_L = 6PL/(Ewx²)이며,

(e_L)_o와 e_L를 표준화시키면,

6PL/(Ewx²) = 6P_oL/(Ew_ox_o ²)이다.

단순화시킨 후에는 다음과 같다:

P = P_o(w/w_o) (x/x_o)² = P_o (0.1)(0.1)² = 0.001 P_o

따라서, 미량침전된 고형물을 분쇄시키는데 요구되는 항복값 P는 출발 결정성 고형물을 분쇄시키는데 필요한 힘의 1/1000이었다. 신속한 침전 때문에 격자 결함이나 무정형 특성이 도입되는 경우에는, 탄성률 (E)이 감소되어 미량침전물을 보다 더 용이하게 절단시킬 수 있어야 한다.

실시예 9: 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한, 0.05% 나트륨 데옥시콜레이트 및 3% N-메틸-2-피롤리디논을 이용한 1.6% (w/v) 프레드니솔론 현탁제의 제조

전반적인 제작 공정에 관한 도식이 도 8에 도시되었다. 프레드니솔론과 나트륨 데옥시콜레이트의 농축 용액을 제조하였다. 프레드니솔론 (32 g)과 나트륨 데옥시콜레이트 (1 g)을 충분한 용적의 1-메틸 2-피롤리디논 (NMP)에 가하여 60 ml의 최종 용적을 생성시켰다. 이로써 생성된 프레드니솔론 농도는 대략 533.3 mg/ml이었고, 나트륨 데옥시콜레이트 농도는 대략 16.67 mg/ml이었다. 60 ml의 NMP 농축물을 5℃로 냉각시킨 2 L의 물에 분당 2.5 ml의 부가 속도로 가하였는데, 이 동안에 대략 400 rpm 하에 교반시켰다. 이로써 생성된 현탁제는 폭이 2 ㎛ 미만인 가느다란 침상형 결정을 함유하였다 (도 9). 침전된 현탁제 내에 함유된 농도는 1.6% (w/v) 프레드니솔론, 0.05% 나트륨 데옥시콜레이트 및 3% NMP이었다.

침전된 현탁제는 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH 7.5 내지 8.5가 되도록 조정한 다음, 10,000 psi 하에 10 패스 동안 균질화시켰다 (Avestin C-50 피스톤-갭 균질화기). 2가지 연속되는 원심분리 단계와, 상등액을 매회, 현탁제를 안정화시키는데 필요한 목적 농도의 계면활성제를 함유하고 있는 신선한 계면활성제 용액으로 대체시키는 단계를 수행함으로써 NMP를 제거하였다 (표 2 참조). 현탁제를 10,000 psi 하에 10 패스 더 균질화시켰다. 최종 현탁제는 평균 입자 크기가 1 ㎛ 미만인 입자를 함유하였고, 이 입자의 99%가 2 ㎛ 미만이었다. 도 10은 균질화시킨 후 최종 프레드니솔론 현탁제의 현미경사진이다.

다양한 농도의 각종 상이한 계면활성제를 원심분리/계면활성제 대체 단계에 사용하였다 (표 2 참조). 표 2에는 입자 크기 (평균 < 1 ㎛, 99% < 2 ㎛), pH (6-8), 약물 농도 (2% 미만 손실) 및 재현탁능 (60초 이내에 재현탁됨) 측면에서 안정한 계면활성제의 조합물이 열거되어 있다.

주목할 만한 것은 이러한 공정이 계면활성제 또는 기타 부가제의 부재 하에서도 활성 화합물을 수성 희석제에 가할 수 있게 해준다는 것이다. 이는 도 2의 공정 방법 B의 변형이다.

* 5 및 25℃ 하에 2개월 동안 저장된 샘플들 간의 이트라코나졸 농도 상의 차이

** 적어도 6개월 동안은 안정하다.

입자 크기 (레이저 광 산란 방법에 의해 측정함) (마이크론):

5℃: 0.80 (평균), 1.7 (99%)

25℃: 0.90 (평균), 2.51 (99%)

40℃: 0.99 (평균), 2.03 (99%)

5 및 25℃ 하에 저장된 샘플들 간의 이트라코나졸 농도 상의 차이: < 2%.

실시예 10: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 A의 사용에 의한 프레드니솔론 현탁제의 제제

32 g의 프레드니솔론을 40 ml의 NMP에 용해시켰다. 용해시키기 위해서는 40 내지 50℃ 하에 온화하게 가열하는 것이 요구되었다. 약물 NMP 농축물을 분당 2.5 ml의 속도로, 0.12% 레시틴과 2.2% 글리세린으로 이루어진 2 리터의 교반 용액 내로 후속 점적시켰다. 기타 표면 변형제는 전혀 부가하지 않았다. 계면활성제 시스템은 5 mM 트리스 완충액을 사용하여 pH = 8.0에서 완충시켰으며, 전체 침전 공정 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 그 다음, 침전된 후의 분산액을 10,000 psi 하에 20 패스 동안 냉균질화시켰다 (5 내지 15℃). 균질화시킨 후, 현탁제를 원심분리시키고, 상등액을 제거한 다음, 이러한 상등액을 신선한 계면활성제 용액으로 대체시킴으로써 NMP를 제거하였다. 이어서, 원심분리시킨 후의 현탁제를 10,000 psi 하에 20 패스 더 냉균질화시켰다 (5 내지 15℃). 이러한 공정에 의해 생성된 입자는 평균 직경이 0.927 ㎛이었고, 이 입자의 99%가 2.36 ㎛ 미만이었다.

실시예 11: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한 나부메톤 (nabumetone) 현탁제의 제조

계면활성제 (2.2 g의 폴옥사머 188)를 6 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시켰다. 이 용액을 45℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 1.0 g의 나부메톤을 가하였다. 이 약물은 신속하게 용해되었다. 2.2% 글리세롤을 갖는 5 mM 트리스 완충액으로 이루어진 희석제를 제조하고, 이를 pH 8이 되도록 조정하였다. 100 ml 분획의 희석제를 빙욕 속에서 냉각시켰다. 약물 농축물을 격렬하게 교반시키면서 상기 희석제에 서서히 부가하였다 (대략 분당 0.8 ml). 이러한 조 현탁제를 15,000 psi 하에 30분 동안 균질화시킨 다음, 20,000 psi 하에 30분 동안 균질화시켰다 (온도 = 5℃). 최종 나노-현탁제는 유효 평균 직경 (레이저 회절법에 의해 분석함)이 930 nm인 것으로 밝혀졌다. 이 입자의 99%가 대략 2.6 마이크론 미만이었다.

실시예 12: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B를 사용하고, 계면활성제로서 솔루톨 (Solutol®) HS 15를 사용하며 상등액을 인지질 매질로 대체시킴으로써 나부메톤 현탁제를 제조함

나부메톤 (0.987 그램)을 8 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시켰다. 이 용액에 2.2 그램의 솔루톨^®HS 15를 가하였다. 이 혼합물을, 계면활성제가 약물 농축물에 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 2.2% 글리세롤을 갖는 5 mM 트리스 완충액으로 이루어진 희석제를 제조하고, 이를 pH 8이 되도록 조정하였다. 이 희석제를 빙욕 속에서 냉각시키고, 약물 농축물을 격렬하게 교반시키면서 상기 희석제에 서서히 부가하였다 (대략 분당 0.5 ml). 이러한 조 현탁제를 15,000 psi 하에 20분 동안 균질화시킨 다음, 20,000 psi 하에 30분 동안 균질화시켰다.

상기 현탁제를 15,000 rpm으로 15분 동안 원심분리시키고, 상등액을 제거하여 폐기시켰다. 나머지 고형 펠릿을 1.2% 인지질로 이루어진 희석제에 재현탁시켰다. 이 매질은 전 단계에서 제거된 상등액의 양과 용적 면에서 동등하였다. 이어서, 이로써 생성된 현탁제를 대략 21,000 psi 하에 30분 동안 균질화시켰다. 최종 현탁제를 레이저 회절법에 의해 분석한 결과, 평균 직경이 542 nm인 입자를 함유하고 있고, 99% 누적 입자 분포 크기가 1 마이크론 미만이라는 사실이 밝혀졌다.

실시예 13: 평균 직경이 대략 220 nm인 입자를 갖는, 폴옥사머를 이용한 1% 이트라코나졸 현탁제의 제조

10.02 그램의 이트라코나졸을 60 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시킴으로써 이트라코나졸 농축물을 제조하였다. 약물을 용해시키기 위해서는 70℃로 가열하는 것이 요구되었다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각시켰다. 일정 부분의 50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액 (트리스 완충액)을 제조하고, 5 M 염산을 이용하여 pH 8.0이 되도록 조정하였다. 22 g/l 폴옥사머 407, 3.0 g/l 난 포스파티드, 22 g/l 글리세롤 및 3.0 g/l 나트륨 콜레이트 이수화물을 합함으로써 수성 계면활성제 용액을 제조하였다. 900 ml의 계면활성제 용액을 100 ml의 트리스 완충액과 혼합하여 1000 ml의 수성 희석제를 제공하였다.

이러한 수성 희석제를 얼음 재킷을 사용함으로써 냉각시킨, 균질화기 (APV Gaulin Model 15MR-8TA)의 호퍼에 가하였다. 용액을 신속하게 교반시키고 (4700 rpm) 온도를 모니터하였다. 주사기 펌프를 사용함으로써, 이트라코나졸 농축물을 대략 분당 2 ml의 속도로 서서히 부가하였다. 부가는 대략 30분 후에 완료되었다. 이로써 생성된 현탁제를 30분 더 교반시키는데, 이 동안에 호퍼는 얼음 재킷 내에 냉각된 채로 두고, 광 현미경 검사법과 동적 광 산란법에 의해 분석할 용도로 분취량을 꺼내었다. 잔여 현탁제를 10,000 psi 하에 15분 동안 후속 균질화시켰다. 균질화 과정이 끝날 무렵, 온도를 74℃로 상승시켰다. 이와 같이 균질화시킨 현탁제를 1-L용의 유형 I 유리병에 수집하고 고무 마개로 밀봉시켰다. 현탁제를 함유하는 병을 5℃ 하의 냉장고에 저장하였다.

균질화시키기 전의 현탁제 샘플은, 이러한 샘플이 양 자유 입자, 입자 클럼프, 및 다중막 지질체로 이루어진다는 것을 나타내었다. 자유 입자는 브라운 운동 때문에 명백하게 가시적이진 않았지만, 많은 응집체가 무정형의 비-결정성 물질로 이루어진 것으로 여겨진다.

균질화시킨 샘플은 가시적 지질 소포를 수반하지 않으면서도 크기 균질도가 탁월한 1 마이크론 미만의 자유 입자를 함유하였다. 동적 광 산란 결과는, 평균 직경이 대략 220 nm인 단분산 대수 크기 분포를 나타내었다. 상위 99% 누적 크기 컷오프 (cutoff)는 대략 500 nm이었다. 도 11은 제조된 나노-현탁제의 크기 분포도를 전형적인 비경구 지방 유제 제품 (10% Intralipid®, Pharmacia)의 크기 분포도와 비교하여 나타낸 것이다.

실시예 14: 히드록시에틸전분을 이용한 1% 이트라코나졸 나노-현탁제의 제조

용액 A의 제조: 히드록시에틸전분 (1 g, Ajinomoto)를 3 ml의 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)에 용해시켰다. 이 용액을 수욕 속에서 1시간 동안 70 내지 80℃로 가열하였다. 또 다른 용기에는 1 g의 이트라코나졸 (Wyckoff)을 가하였다. 3 ml의 NMP를 가하고, 혼합물을 70 내지 80℃로 가열하여 용해시켰다 (대략 30분). 이러한 뜨거운 용액에 인지질 (Lipoid S-100)을 가하였다. 모든 인지질이 용해될 때까지 70 내지 90℃에서 30분 동안 가열을 지속시켰다. 히드록시에틸전분 용액을 이트라코나졸/인지질 용액과 합하였다. 이 혼합물을 80 내지 95℃ 하에 30분 더 가열하여 혼합물을 용해시켰다.

트리스 완충액에 대한 용액 A의 부가: 94 ml의 50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액을 빙욕 속에서 냉각시켰다. 트리스 용액을 신속하게 교반시킴에 따라, 뜨거운 용액 A (상기 참조)를 서서히 적가하였다 (분당 2 cc 미만).

부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁제를 빙욕 속에서 냉각된 채로 두면서 초음파 처리하였다 (Cole-Parmer Ultrasonic Processor - 20,000 Hz, 80% 진폭 세팅). 1-인치 고형 프로브를 활용하였다. 초음파 처리를 5분 동안 지속하였다. 빙욕을 꺼내고, 프로브를 꺼내어 회수한 다음, 이 프로브를 상기 현탁제에 재침지시켰다. 이 현탁제를, 빙욕을 사용하지 않으면서 5분 더 다시 초음파 처리하였다. 초음파 처리기 프로브를 다시 한번 꺼내어 회수한 다음, 이 프로브를 침지시킨 후, 샘플을 5분 더 초음파 처리하였다. 이때, 현탁제의 온도는 82℃로 상승되었다. 현탁제를 빙욕 속에서 다시 신속하게 냉각시키고, 실온 아래인 것으로 밝혀지면, 이를 유형 I 유리병에 따라 붓고 밀봉시켰다. 입자를 현미경으로 가시화한 결과, 개개의 입자 크기가 1 마이크론 이하에 속하는 것으로 나타났다.

실온에서 1년간 저장한 후, 현탁제를 대상으로 하여 입자 크기에 대해 재평가한 결과, 평균 직경이 대략 300 nm인 것으로 밝혀졌다.

실시예 15: HES를 사용한 방법 A의 예언적 실시예

본 발명은 방법 A를 활용한 다음 실시예 14의 단계를 활용하여 히드록시에틸전분을 이용하여 1% 이트라코나졸 나노-현탁제를 제조하는 것을 고려하는데, 단 NMP 용액 대신 트리스 완충 용액에 HES를 부가하였다. HES를 용해시키기 위해서는 수용액을 가열시켜야 할 것이다.

실시예 16: 다형체 혼합물을 보다 안정한 다형체로 전환시키기 위한 균질화 동안의 시딩

샘플 제조: 다음과 같은 미량침전-균질화 방법에 의해 이트라코나졸 나노-현탁제를 제조하였다. 이트라코나졸 (3 g)과 솔루톨 HR (2.25 g)을 저온 가열 및 교반시키면서 36 ml의 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)에 용해시켜 약물 농축 용액을 형성시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 0.2 ㎛ 나일론 필터 내로 통과시켜 용해되지 않은 약물 또는 미립자를 제거하였다. 용액을 편광 하에 관찰하여, 여과 후에 어떠한 결정성 물질도 존재하지 않는다는 것을 확인하였다. 이어서, 약물 농축 용액을 분당 1.0 ml의 속도로 대략 264 ml의 수성 완충 용액 (5 mM 트리스 완충액 중의 22 g/l 글리세롤)에 부가하였다. 이 수용액을 2 내지 3℃ 하에 유지시키고, 약물 농축물 부가 동안 대략 400 rpm으로 지속적으로 교반시켰다. 이로써 생성된 현탁제 대략 100 ml를 원심분리시키고, 고형물을 수중 20% NMP의 예비-여과 용액에 재현탁시켰다. 이 현탁제를 재원심분리시키고, 고형물을 25℃ 하에 밤새 건조시키기 위해 진공 오븐에 옮겼다. 이로써 생성된 고형 샘플을 SMP 2 PRE로 표식하였다.

샘플 성상 확인: 샘플 SMP 2 PRE와 원료 이트라코나졸 샘플은 분말 X선 회절 측정법을 이용하여 분석하였다. 이러한 측정은 구리 방사선을 갖는 Rigaku MiniFlex+ 기기, 스텝 크기 0.02°22 및 스캔 속도 0.25°22/분을 사용하여 수행하였다. 이로써 생성된 분말 회절 패턴이 도 12에 도시되었다. 이러한 패턴은 SMP-2-PRE이 원료와는 상당히 상이하다는 것을 나타내었는데, 이는 상이한 다형체 또는 유사-다형체가 존재한다는 것을 제시해준다.

상기 샘플에 대한 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 추적이 도 13a 및 b에 도시되었다. 양 샘플은 밀봉형 알루미늄 팬에서 분당 2° 하에 180℃로 가열하였다.

원료 이트라코나졸에 대한 추적 (도 13a)은 대략 165℃에서 급격한 흡열을 나타내었다.

SMP 2 PRE에 대한 추적 (도 13b)은 대략 159℃ 및 153℃에서의 2개 흡열을 나타내었다. 이 결과는 분말 X선 회절 패턴과 조합하여, SMP 2 PRE가 다형체의 혼합물로 이루어지고, 대부분의 형태가 원료에 존재하는 다형체 보다 덜 안정적인 다형체이라는 것을 제시해주었다.

이러한 결론에 대한 추가의 증거는 도 14에 도시된 DSC 추적에 의해 제공되는데, 이는 SMP 2 PRE를 제1 전이를 통하여 가열한 다음, 냉각 및 재가열시키면, 덜 안정한 다형체가 용융되고 재결정화되어 보다 안정한 다형체를 형성한다는 것을 보여주었다.

시딩: 0.2 g의 고형 SMP 2 PRE 및 0.2 g의 원료 이트라코나졸을 증류수와 합함으로써 최종 용적 20 ml의 현탁제 (시딩된 샘플)을 제조하였다. 이러한 현탁제를 모든 고형물이 습윤될 때까지 교반시켰다. 제2 현탁제를 동일한 방식으로 제조하였는데, 단 원료 이트라코나졸 (시딩되지 않은 샘플)은 부가하지 않았다. 양 현탁제를 대략 18,000 psi 하에 30분 동안 균질화시켰다. 균질화시킨 후의 현탁제의 최종 온도는 대략 30℃였다. 이어서, 현탁제를 원심분리시키고 고형물을 30℃에서 대략 16시간 동안 건조시켰다.

도 15는 시딩된 샘플과 시딩되지 않은 샘플의 DSC 추적을 도시한 것이다. 양 샘플에 대한 가열 속도는 밀봉형 알루미늄 팬에서 분당 2°로 180℃가 될 때까지 가열하였다. 시딩되지 않은 샘플에 대한 추적은 2개의 흡열을 나타내었는데, 이는 균질화 후에도 다형체 혼합물이 여전히 존재한다는 것을 제시해준다. 시딩된 샘플에 대한 추적은 시딩과 균질화가 고형물을 안정한 다형체로 전환시켜 준다는 것을 보여준다. 따라서, 시딩은 덜 안정한 다형태로부터 보다 더 안정한 다형태로의 전이 역학에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.

실시예 17: 안정한 다형체를 우선적으로 형성시키기 위한 침전 동안의 시딩

샘플 제조: 1.67 g의 이트라코나졸을 교반 및 온화하게 가열시키면서 10 ml의 NMP에 용해시킴으로써 이트라코나졸-NMP 약물 농축물을 제조하였다. 이 용액을 0.2 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 2회 여과시켰다. 이어서, 1.2 ml의 약물 농축물을 대략 3℃ 하에 20 ml의 수성 수용 용액에 가하고 대략 500 rpm으로 교반시킴으로써 이트라코나졸 나노-현탁제를 제조하였다. 시딩된 나노-현탁제는 수용 용액으로서 증류수 중의 원료 이트라코나졸 대략 0.02 g의 혼합물을 사용함으로써 제조하였다. 시딩되지 않은 나노-현탁제는 수용 용액으로서 단지 증류수 만을 사용함으로써 제조하였다. 양 현탁제를 원심분리시키고, 상등액을 경사 제거한 다음, 고형물을 대략 16시간 동안 30℃ 하의 진공 오븐 속에서 건조시켰다.

샘플 성상 확인: 도 16은 시딩된 현탁제과 시딩되지 않은 현탁제으로부터의 고형물에 대한 DSC 추적을 비교한 것이다. 이들 샘플을 밀봉형 알루미늄 팬에서 분당 2°로 180℃까지 가열하였다. 점선은 시딩되지 않은 샘플을 나타내는데, 이는 다형체 혼합물의 존재를 지시해주는 2개의 흡열을 나타낸다.

실선은 시딩된 샘플을 나타내고, 원료의 예상된 융점 근처에 단지 1개의 흡열 만을 나타내는데, 이는 시드 물질이 보다 안정한 다형체의 독점적인 형성을 유도시켰다는 것을 지시해준다.

실시예 18: 약물 농축물의 시딩에 의한 다형체 제어

샘플 제조: 실온 (대략 22℃) 하에 NMP 중에서의 이트라코나졸의 용해도는 실험적으로 결정한 결과 0.16 g/ml이었다. 2.0 g의 이트라코나졸과 0.2 g의 폴옥사머 188을 가열 및 교반시키면서 10 ml NMP에 용해시킴으로써 0.20 g/ml 약물 농축 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각시켜 과포화 용액을 수득하였다. 미량침전 실험을 즉시 수행하였는데, 여기서는 1.5 ml의 약물 농축물을 0.1% 데옥시콜레이트, 2.2% 글리세롤을 함유하는 30 ml의 수용액에 가하였다. 이러한 수용액을 부가 단계 동안 대략 2℃ 및 350 rpm의 교반 속도로 유지시켰다. 이로써 생성된 예비-현탁제를 50℃ 하에 대략 10분 동안 약 13,000 psi 하에 균질화시켰다. 이어서, 상기 현탁제를 원심분리시키고, 상등액을 경사 제거한 다음, 고형 결정을 135시간 동안 30℃ 하의 진공 오븐 속에서 건조시켰다.

결정화를 유도시키기 위해 실온에서 저장함으로써, 과포화 약물 농축물을 후속 숙성시켰다. 12일 후, 약물 농축물은 불투명해졌는데, 이는 결정 형성이 일어났다는 것을 지시해준다. 이트라코나졸 현탁제는 첫 번째 실험에서와 동일한 방식으로 약물 농축물로부터 제조하였는데, 이는 1.5 ml를, 0.1% 데옥시콜레이트, 2.2% 글리세롤을 함유하는 30 ml의 수용액에 가함으로써 수행하였다. 이러한 수용액을 부가 단계 동안 대략 5℃ 및 350 rpm의 교반 속도로 유지시켰다. 이로써 생성된 예비-현탁제를 50℃ 하에 대략 10분 동안 약 13,000 psi 하에 균질화시켰다. 이어서, 상기 현탁제를 원심분리시키고, 상등액을 경사 제거한 다음, 고형 결정을 135시간 동안 30℃ 하의 진공 오븐 속에서 건조시켰다.

샘플 성상 확인: X선 분말 회절 분석을 이용하여, 상기 건조시킨 결정의 형태학을 결정하였다. 이로써 생성된 패턴이 도 17에 제시되었다. 첫 번째 실험 (신선한 약물 농축물을 사용함)으로부터의 결정은 보다 안정한 다형체로 이루어진 것으로 결정되었다. 이와는 달리, 두 번째 실험 (숙성시킨 약물 농축물을 사용함)으로부터의 결정은 주로 덜 안정한 다형체로 구성되었으며, 보다 안정한 다형체가 소량으로 존재하기도 한다. 따라서, 숙성이 약물 농축물에서 덜 안정한 다형체의 결정 형성을 유도시켰으며, 이때 이들은 덜 안정한 다형체를 우선적으로 형성시키도록 미량침전 및 균질화 단계 동안 시드 물질로서 작용한 것으로 여겨진다.

특정 양태가 예시되고 기재되었지만, 수 많은 변형이 본 발명의 요지를 벗어나지 않고서도 가능하며, 보호 범위는 단지 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (8)

1. 고형 입자가 현탁된 유체를 제1 유체 스트림으로써 이동시키는 단계; 및

   상기 유체를 제2 유체 스트림으로써 이동시키는데, 상기 제2 유체 스트림을 제1 스트림에 대하여, 스트림들 사이에 전단을 유발시키고 제1 스트림과 제2 스트림 내의 입자들 중의 적어도 일부를 혼합시킬 수 있도록 배향 및 위치시키는 단계

   를 포함하는, 입자 현탁제의 변형 방법.
2. 고형 입자가 현탁된 유체를 제1 유입구로부터 제1 유체 스트림으로써 이동시키는 단계; 및

   상기 유체를 제2 유입구로부터 제2 유체 스트림으로써 이동시키는데, 상기 제2 유체 스트림을 제1 스트림에 대하여, 스트림들 사이에 전단을 유발시키고 제1 스트림과 제2 스트림 내의 입자들 중의 적어도 일부를 혼합시킬 수 있도록 배향 및 위치시키는 단계

   를 포함하는, 입자 현탁제의 변형 방법.
3. 고형 입자가 현탁된 제1 유체를 제1 유체 스트림으로써 이동시키는 단계; 및

   제2 유체를 제2 유체 스트림으로써 이동시키는데, 상기 제2 유체 스트림을 제1 스트림에 대하여, 스트림들 사이에 전단을 유발시키고 제1 스트림 내의 입자들 중의 적어도 일부를 혼합시킬 수 있도록 배향 및 위치시키는 단계

   를 포함하는, 입자 현탁제의 변형 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 제2 유체가 고형 입자를 포함하는 것인 방법.
5. 용해된 유기 화합물을 포함하는 용액을 용매와 혼합하여 입자 현탁제를 형성시키는 단계;

   상기 현탁제를 제1 유체 스트림으로써 이동시키는 단계; 및

   상기 현탁제를 제2 유체 스트림으로써 이동시키는데, 상기 제2 유체 스트림을 제1 스트림에 대하여, 스트림들 사이에 전단을 유발시키고 제1 스트림과 제2 스트림 내의 입자들 중의 적어도 일부를 혼합시킬 수 있도록 배향 및 위치시키는 단계

   를 포함하는, 입자 현탁제의 제조 방법.
6. 제5항에 있어서, 혼합 단계가, 용액과 용매를 단일 유동 경로 내로 합하는 벤튜리 (Venturi) 효과를 이용하는 것을 포함하는 방법.
7. 수혼화성의 유기 화합물에 용해된 유기 화합물을 포함하는 용액을 이동시켜 제1 용액 스트림을 형성시키는 단계; 및

   물을 제2 용액 스트림으로써 이동시키는데, 상기 제1 용액 스트림을 제2 용액 스트림에 대하여, 스트림들 사이에 전단을 유발시키고 용매 스트림 용액을 혼합하여 입자 현탁제를 생성시키도록 배향 및 위치시키는 단계

   를 포함하는, 입자 현탁제의 제조 방법.
8. 노즐; 및

   상기 노즐 내에 제공된, 하나 이상의 격벽을 포함하는 와류형 구조체

   를 포함하는, 용액 중에 현탁된 입자를 분쇄시키기 위한 장치.