KR20060002829A - 소립자의 제조 방법 - Google Patents

소립자의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060002829A
KR20060002829A KR1020057017518A KR20057017518A KR20060002829A KR 20060002829 A KR20060002829 A KR 20060002829A KR 1020057017518 A KR1020057017518 A KR 1020057017518A KR 20057017518 A KR20057017518 A KR 20057017518A KR 20060002829 A KR20060002829 A KR 20060002829A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
solvent
suspension
peg
agents
Prior art date
Application number
KR1020057017518A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 이. 킵
조셉 청 타크 웡
제인 웨르링
크리스틴 엘. 레베크
시안 브린젤센
마크 제이. 도티
Original Assignee
백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 filed Critical 백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Publication of KR20060002829A publication Critical patent/KR20060002829A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient

Abstract

본 발명은 유기 화합물을 수성 매질 중에서 침전시켜 예비-현탁액을 형성한 다음, 에너지를 부가하여 입자의 피막을 안정화시키거나 입자의 격자 구조를 변화시킴으로써, 유기 화합물의 소립자를 형성하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 (i) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (ii) 상기 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및 (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 입자의 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 본 방법은 바람직하게는, 비경구, 경구, 폐, 비내, 볼, 국소, 안내, 직장, 질내, 경피 등의 투여 경로에 의해 생체내로 전달하는데 적합한, 수-난용성인 제약적 활성 화합물의 소립자 현탁제를 제조하는데 사용된다.
소립자, 현탁제, 유기 화합물, 수-난용성 약물, 수-혼화성 유기 용매, 수성 용매, 유효 입자 크기

Description

소립자의 제조 방법{Method for preparing small particles}
관련 출원에 대한 참조:
본 출원은 2000년 12월 22일자로 출원된 미국 가특허원 제60/258,160호를 우선권으로 청구하고 있는, 2001년 6월 5일자로 출원된 미국 특허원 제09/874,637호의 부분 연속 출원인, 2001년 9월 17일자로 출원된 미국 특허원 제09/953,979호의 부분 연속 출원인, 2001년 10월 19일자로 출원된 미국 특허원 제10/035,821호의 부분 연속 출원인, 2002년 9월 17일자로 출원된 미국 특허원 제10/246,802호의 부분 연속 출원이다. 상기 언급된 특허원 모두는 본원에 참조문헌으로 삽입되었고, 본 발명의 일부를 형성한다.
연구 개발을 위한 연방 정부의 후원:
운용되지 않음.
본 발명은 유기 화합물을 수성 매질 중에서 침전시켜 예비-현탁액을 형성한 다음, 에너지를 부가하여 입자의 피막을 안정화시키거나 입자의 격자 구조를 변화시킴으로써, 유기 화합물의 소립자를 형성하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 에너지를 부가함과 동시에 침전시키는 것을 고려한다. 본 방법은 바람직하게는, 비경구, 경구, 폐, 비내, 볼, 국소, 안내, 직장, 질내, 경피 등의 투여 경로에 의해 생체내로 전달하는데 적합한, 수-난용성인 제약적 활성 화합물의 소립자 현탁 제를 제조하는데 사용된다.
치료 또는 진단 목적을 위해 제형화되는, 수-난용성이거나 수-불용성인 유기 화합물의 수는 점점 더 증가하고 있는 추세이다. 이러한 약물은 이를 상기 언급된 투여 경로에 의해 전달해야 하는 도전 과제를 제공한다. 수-불용성인 화합물은 1 마이크론 미만 입자의 안정한 현탁제로서 제형화하는 경우에 상당한 이점을 지닐 수 있다. 입자 크기를 정확하게 제어하는 것이 이들 제형을 안전하고도 효율적으로 사용하는데 필수적이다. 입자는 색전(emboli)을 유발하지 않으면서 모세혈관을 안전하게 통과하기 위해서는 직경이 7 마이크론 미만이어야 한다[Allen et al., 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder et al., 1978; Yokel et al., 1981]. 이러한 문제점을 해결하기 위한 한 가지 방안은 불용성 약물 후보의 소립자를 제조하고, 미립자성 또는 나노-입자성 현탁제를 생성하는 것이다. 이러한 방식으로, 기존에는 수계 시스템에서 제형화될 수 없었던 약물이 정맥내 투여에 적합해질 수 있다. 정맥내 투여에 적합하다는 것은 작은 입자 크기 (< 7 ㎛), 낮은 독성 (독성 제형 성분 또는 잔류 용매로부터), 투여 후 약물 입자의 생체이용율을 포함한다.
수-불용성 약물의 소립자 제제는 또한, 경구, 폐, 국소, 안내, 비내, 볼, 직장, 질내, 경피 투여 또는 기타 투여 경로에 적합할 수 있다. 작은 크기의 입자는 약물의 용해 속도를 개선시키므로, 이의 생체이용율을 개선시키고, 잠재적으로는 이의 독성 프로필을 향상시킨다. 이들 경로에 의해 투여된 경우, 약물의 투여 경로, 제형, 용해도 및 생체이용율에 따라 입자 크기 범위가 5 내지 100 ㎛인 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 입자 크기가 약 7 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 폐 투여의 경우, 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만인 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성인 제1 용매에서 용해도가 더 큰 유기 화합물의 소립자 현탁제를 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 방법은 (i) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (ii) 상기 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및 (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 입자의 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 표면 변형제를 제1의 수-혼화성 용매 또는 제2 용매 내로 혼입하거나, 또는 제1의 수-혼화성 용매와 제2 용매 둘 다 내로 혼입하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로, 예비-현탁액을 형성하는 제1 및 제2 단계를 에너지 부가 단계와 동시에 수행하는 방법을 제공한다. 이는 본원에서 논의되는 모든 방법에 적용된다.
본 발명은 또한, 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성인 제1 용매에서 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자 현탁제를 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성하는 단계; (ii) 상기 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및 (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평 균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 수-혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 비경구, 경구, 폐, 비내, 안내, 국소, 볼, 직장, 질내, 경피 등의 투여 경로에 의해 생체내로 전달될 수 있다. 바람직한 양태에서, 제약적 활성 화합물은 수-난용성이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 방법은 조성물을 멸균하는 부가의 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로, 비경구 투여용의 제약적 활성 화합물 소립자의 멸균 제약 조성물을 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 화합물의 용해도는 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 더 크다. 상기 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성하는 단계; (ii) 상기 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 7 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁액을 형성하는 단계; 및 (iv) 상기 조성물을 멸균하는 단계를 포함한다. 수-혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 제약적 활성 화합물은 수-난용성이다.
본 발명은 또한, 경구 전달용의 제약적 활성 화합물의 소립자 제약 조성물을 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 화합물의 용해도는 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 더 크다. 상기 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성하는 단계; (ii) 상기 제1 용 액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및 (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 수-혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 제약적 활성 화합물은 수-난용성이다.
본 발명은 추가로, 폐 전달용의 제약적 활성 화합물의 소립자 제약 조성물을 제조하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 화합물의 용해도는 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 더 크다. 상기 방법은 (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성하는 단계; (ii) 상기 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및 (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만인 제약적 활성 화합물의 입자 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 수-혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매는 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 제약적 활성 화합물은 수-난용성이다. 상기 조성물은 에어로솔화되어 분무기에 의해 투여될 수 있다. 별법으로, 상기 방법은 현탁액으로부터 액상을 제거하여 소립자의 건조 분말을 형성하는 부가 단계를 포함할 수 있다. 이어서, 상기 건조 분말은 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있거나, 또는 상기 건조 분말은 히드로플루오로카본 추진체에 추가로 현탁되어 계량식 흡입기 (metered dose inhaler)에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 이들 및 기타 국면과 특징들은 다음 도면과 명세서를 참조로 하여 논의될 것이다.
도 1은 본 발명의 한 방법을 도표로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 또 다른 방법을 도표로 나타낸 것이다.
도 3은 균질화 이전의 무정형 입자를 도시한 것이다.
도 4는 균질화에 의해 어닐링한 후의 입자를 도시한 것이다.
도 5는 균질화 전 및 후, 폴리에틸렌 글리콜-660 12-히드록시스테아레이트를 이용하여 미량침전된 이트라코나졸의 X선 회절도이다.
도 6은 균질화 전의 카바마제핀 결정을 도시한 것이다.
도 7은 균질화 후의 카바마제핀 미립자를 도시한 것이다(Avestin C-50).
도 8은 프레드니솔론에 대한 미량침전 공정을 예시하는 도표이다.
도 9는 균질화 전의 프레드니솔론 현탁제의 현미경사진이다.
도 10은 균질화 후의 프레드니솔론 현탁제의 현미경사진이다.
도 11은 나노-현탁제 (본 발명)와 상업용 지방 유제의 크기 분포를 비교하여 예시한 것이다.
도 12는 원료 이트라코나졸 (상단) 및 SMP-2-PRE (하단)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다. 원료 패턴은 명확히 하기 위해 위쪽으로 이동시겼다.
도 13a는 원료 이트라코나졸에 대한 DSC 추적을 도시한 것이다.
도 13b는 SMP-2-PRE에 대한 DSC 추적을 도시한 것이다.
도 14는 SMP-2-PRE에 대한 DSC 추적을 예시한 것인데, 160℃로의 가열시 덜 안정한 다형체가 용융되고, 냉각시 재결정화 사건이 발생하며, 180℃로의 재가열시 더 안정한 다형체가 후속 용융됨을 보여준다.
도 15는 균질화 후의 SMP-2-PRE 샘플을 비교한 것을 예시한 것이다. 실선 = 원료 이트라코나졸이 시딩된 샘플. 점선 = 시딩되지 않은 샘플. 실선은 명확히 하기 위해 1 W/g 이동시켰다.
도 16은 침전 동안의 시딩 효과를 예시한 것이다. 점선 = 시딩되지 않은 샘플, 실선 = 원료 이트라코나졸이 시딩된 샘플. 시딩되지 않은 흔적 (점선)은 명확히 하기 위해 1.5 W/g 위쪽으로 이동시켰다.
도 17은 숙성을 통해 약물 농축물을 시딩하는 효과를 예시한 것이다. 상단 X선 회절 패턴은 신선한 약물 농축물로부터 제조된 결정에 대한 것이고, 이는 안정한 다형체와 일치한다 (도 12, 상단 참조). 하단 패턴은 숙성된 (시딩된) 약물 농축물로부터 제조된 결정에 대한 것이고, 이는 준안정성 다형체와 일치한다 (도 12, 하단 참조). 상단 패턴을 명확히 하기 위해 위쪽으로 이동시켰다.
본 발명은 상이한 많은 형태의 양태를 허용한다. 본 발명의 바람직한 양태는 본 명세서가 본 발명의 원리를 예시하기 위한 것으로 간주되어야 하고, 본 발명의 광범위한 국면이 이와 같이 예시된 양태로 제한되지 않는다는 인식하에 서술되었다.
본 발명은 유기 화합물의 소립자를 형성하는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유기 화합물은 용해도가 한 용매로부터 또 다른 용매로 감소되는 모든 유기 화학물질이다. 이러한 유기 화합물은 치료제, 진단제, 화장품, 영양 보충제 및 살충제 중에서 선택될 수 있는 제약적 활성 화합물일 수 있다.
치료제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공지된 각종 약제 중에서 선택될 수 있다: 진통제, 마취제, 각성제, 아드레날린 작동제, 아드레날린 작동성 차단제, 아드레날린 억제제, 아드레노코르티코이드, 아드레날린 유사 작동제, 항콜린작동제, 항콜린에스테라제, 진경제, 알킬화제, 알카로이드, 다른자리 입체성(allosteric) 억제제, 단백 동화 스테로이드, 식욕 감퇴제, 제산제, 항설사제, 해독제, 항엽산제, 해열제, 항류마티스제, 정신 치료제, 신경 차단제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간질제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항말라리아제, 방부제, 항종양제, 항원충제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안성 진정제, 수렴제, 베타 아드레날린수용체 차단제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민 작동제, 지혈제, 혈액 작용제, 헤모글로빈 조절제, 호르몬, 수면제, 면역 제제, 항고지질혈증제 및 기타 지질 조절제, 무스카린제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 진정제, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감흥분제, 갑상선제, 혈관 확장제, 백신, 비타민 및 크산틴. 항종양제 또는 항암제에는 파클리탁셀 및 유도체 화합물, 및 알카로이드, 항대사제, 효소 억제제, 알킬화제 및 항생제로 이루어진 군 중에서 선택된 기타 항종양제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치료제는 또한, 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드 및 핵산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 생물 제제일 수 있다. 단백질은 항체일 수 있고, 이는 다중클론 또는 단일클론일 수 있다.
진단제에는 X선 영상제 및 조영제가 포함된다. X선 영상제의 예에는 디아트라조산의 에틸 에스테르(EEDA)로서 공지되기도 한 WIN-8883 (에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리요오도벤조에이트), WIN 67722, 즉, (6-에톡시-6-옥소헥실-3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조에이트; 에틸-2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도-벤조일옥시) 부티레이트 (WIN 16318); 에틸 디아트리족시아세테이트 (WIN 12901); 에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 프로피오네이트 (WIN 16923); N-에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 아세트아미드 (WIN 65312); 이소프로필 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 아세트아미드 (WIN 12855); 디에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 말로네이트 (WIN 67721); 에틸 2-(3,5-비스(아세트아미도)-2,4,6-트리요오도벤조일옥시) 페닐아세테이트 (WIN 67585); 프로판디오산, [[3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,5-트리요오도벤조일]옥시] 비스(l-메틸) 에스테르 (WIN 68165); 및 벤조산, 3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,6-트리요오도-4-(에틸-3-에톡시-2-부테노에이트) 에스테르 (WIN 68209)가 포함된다. 바람직한 조영제에는 생리학적 조건 하에서 비교적 신속하게 붕해되어 임의의 입자 연관된 염증 반응을 최소화시키는 것으로 예상되는 것이 포함된다. 붕해는 효소적 가수분해, 생리학적 pH 하에서의 카르복실산의 가용화, 또는 기타 기전으로부터 비롯될 수 있다. 따라서, 난용성인 요오드화 카르복실산, 예를 들면, 요오디파미드, 디아트리조산 및 메트리조산은, 쉽게 가수분해되는 요오드화 종, 예를 들면, WIN 67721, WIN 12901, WIN 68165 및 WIN 68209 등과 함께 바람직할 수 있다.
기타 조영제에는 자기 공명 영상 보조제, 예를 들면, 가돌리늄 킬레이트의 입자성 제제, 또는 기타 상자성 조영제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 화합물의 예는 가도펜테테이트 디메글루민 (Magnevist®) 및 가도테리돌 (Prohance®)이다.
이들 치료제 및 진단제 부류에 관한 기재 내용과 각 부류 내의 종에 관한 목록은, 본원에 참조문헌으로 삽입되어 본 발명의 일부를 형성하는 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989]에서 찾을 수 있다. 이러한 치료제와 진단제는 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.
화장 재료는 미용 활성을 지닐 수 있는 모든 활성 성분이다. 이들 활성 성분의 예는 특히, 피부 연화제, 보습제, 자유 라디칼 억제제, 소염제, 비타민, 탈색제, 여드름 치료제, 항지루제, 각질 용해제, 슬리밍제, 피부 착색제 및 일광 차단제일 수 있으며, 특히 리놀레산, 레티놀, 레티노산, 아스코르브산 알킬 에스테르, 다중불포화 지방산, 니코틴성 에스테르, 토코페롤 니코티네이트, 벼, 대두 또는 쉬어 (shea)의 비-비누화 물질, 세라미드, 히드록시 산, 예를 들면, 글리콜산, 셀레늄 유도체, 산화방지제, 베타-카로텐, 감마-오리자놀 및 스테아릴 글리세레이트일 수 있다. 화장품은 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 것으로 고려되는 영양 보충제의 예에는 단백질, 탄수화물, 수용성 비타민 (예를 들면, 비타민 C,B-복합 비타민 등), 지용성 비타민 (예를 들면, 비타민 A, D, E, K 등) 및 허브 추출물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 영양 보충제는 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.
용어 살충제는 제초제, 살충제, 진드기 구충제, 선충 구제제, 외부기생충 박멸제 및 살진균제를 포괄한다. 본 발명에 있어서 살충제에 속할 수 있는 부류의 화합물의 예에는 우레아, 트리아진, 트리아졸, 카바메이트, 인산 에스테르, 디니트로아닐린, 모르폴린, 아실알라닌, 피레트로이드, 벤질산 에스테르, 디페닐에테르 및 폴리시클릭 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이들 각 부류에 있어서 살충제의 구체적인 예는 문헌[Pesticide Manual, 9th Edition, British Crop Protection Council]에 열거되어 있다. 살충제는 시판되고 있으며/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.
바람직하게는, 유기 화합물 또는 제약적 활성 화합물은 수-난용성이다. "수-난용성"이란 해당 화합물의 수 중 용해도가 약 10 mg/ml 미만, 바람직하게는 1 mg/ml 미만임을 의미한다. 이러한 수-난용성인 약제는 수성 현탁제에 가장 적합한데, 이들 제제를 수성 매질 중에서 제형화할 수 있는 대안이 제한되어 있기 때문이다.
본 발명은 수용성 제약적 활성 화합물을 고형 담체 매트릭스 (예를 들면, 폴리아세테이트-폴리글리콜레이트 공중합체, 알부민, 전분)에 포착시키거나, 또는 상기 화합물을 당해 제약 화합물에 대해 불투과성인 주변 소포체에 피막 형성시킴으로써, 상기 수용성 제약적 활성 화합물로도 실시될 수 있다. 상기 피막 형성 소포체는 폴리아크릴레이트와 같은 중합체성 피막일 수 있다. 추가로, 이들 수용성 약제로부터 제조된 소립자는, 상기 입자로부터 약제가 방출되는 것을 제어함으로써 약제의 약동학적 특성을 제어하고 화학적 안정성을 개선하기 위해 변형될 수 있다. 수용성 약제의 예에는 단일 유기 화합물, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 탄수화물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 입자는 동적 광 산란 방법, 예를 들면, 광상관 분광법, 레이저 회절, 낮은 각 레이저 광 산란 (LALLS), 중간 각 레이저 광 산란 (MALLS), 광 엄폐 (light obscuration) 방법 (예를 들면, 코울터 방법), 유동학 또는 현미경 검사법 (광 또는 전자)에 의해 측정된 바와 같이, 평균 유효 입자 크기가 일반적으로 약 100 ㎛ 미만이다. 그러나, 입자는 광범위한 크기로 제조될 수 있는데, 예를 들면, 약 20 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 10 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 2 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 1 ㎛ 내지 약 10 nm, 약 400 nm 내지 약 50 nm, 약 200 nm 내지 약 50 nm, 또는 이들 내의 모든 범위 또는 범위의 조합으로 제조될 수 있다. 바람직한 평균 유효 입자 크기는 해당 화합물의 목적하는 투여 경로, 제형, 용해도, 독성 및 생체이용율 등의 요인에 따라 결정된다.
비경구 투여에 적합하기 위해서는, 입자의 평균 유효 입자 크기가 바람직하게는 약 7 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 약 2 ㎛ 미만, 또는 이들 내의 모든 범위 또는 범위의 조합이어야 한다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 포막내, 복강내, 안내, 관절내, 경질막내, 심실내, 심장막내, 근육내, 피내 또는 피하 주사가 포함된다.
경구 투여형에 대한 입자 크기는 2 ㎛를 초과할 수 있다. 입자 크기는 약 100 ㎛ 이하의 범위일 수 있으나, 이러한 입자는 충분한 생체이용율과 경구 투여형의 기타 특징을 지녀야 한다. 경구 투여형에는 정제, 캅셀제, 캐플릿, 연질 및 경질 캅셀제, 또는 약물을 경구 투여에 의해 전달하기 위한 기타 전달 비히클이 포함된다.
본 발명은 폐 투여에 적합한 형태의 유기 화합물 입자를 제공하는데 더욱 적합하다. 폐 투여형에 대한 입자 크기는 500 nm 초과일 수 있고, 전형적으로 약 10 ㎛ 미만일 수 있다. 현탁액 중의 입자는 에어로솔화되어, 폐 투여용 분무기에 의해 투여될 수 있다. 별법으로, 상기 입자는 현탁액으로부터 액상을 제거한 후 건조 분말 흡입기에 의해 건조 분말로서 투여할 수 있거나, 또는 상기 건조 분말은 계량식 흡입기에 의해 투여하기 위해 비-수성 추진체 중에 재현탁될 수 있다. 적합한 추진체의 예는 히드로플루오로카본 (HFC), 예를 들면, HFC-134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 HFC-227ea (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)이다. 클로로플루오로카본 (CFC)과 달리, HFC는 오존 고갈 잠재력을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
본 발명으로부터 제조된 입자로부터, 비내, 국소, 안내, 볼, 직장, 질내, 경피 등의 기타 전달 경로용 투여형을 제형화할 수도 있다.
본 발명의 입자의 제조 공정은 4 가지의 일반적인 카테고리로 분류할 수 있다. 각 공정 카테고리는 (1) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성하는 단계; (2) 상기 제1 용액을, 유기 화합물을 침전시키기 위한 제2 용매인 물과 혼합하여 예비-현탁액을 생성하는 단계; 및 (3) 에너지를 고전단 혼합 또는 열, 또는 이들 둘 다의 조합 형태로 상기 예비-현탁액에 부가하여, 상기 정의된 목적하는 입자 범위를 갖는 안정한 형태의 유기 화합물을 제공하는 단계를 공유한다. 상기 혼합 단계와 에너지 부가 단계는 연속 단계로 또는 동시에 수행할 수 있다.
상기 공정 카테고리는 X선 회절 연구, 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 연구, 또는 에너지 부가 단계 이전 및 에너지-부가 단계 이후에 수행된 기타 적합한 연구를 통하여 결정된 바와 같은 유기 화합물의 물리적 특성을 기준으로 하여 구별된다. 제1 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계 이전에, 예비-현탁액 중의 유기 화합물이 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태를 취하며, 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 예비-현탁액과 본질적으로 동일하거나 이 보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이다.
제2 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계 이전에, 유기 화합물이 결정성 형태이고, 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 에너지 부가 단계 이전과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이지만, 에너지 부가 단계 후의 결정은 덜 응집되는 경향이 있다.
유기 화합물이 덜 응집되는 경향은 레이저 동적 광 산란법과 광 현미경검사법에 의해 관찰된다.
제3 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계 이전에, 유기 화합물이 부스러지기 쉬운 (friable) 결정성 형태이고, 평균 유효 입자 크기를 갖는다. "부스러지기 쉬운"이란 입자가 깨지기 쉬워 보다 작은 입자로 보다 용이하게 파손되는 것을 의미한다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 예비-현탁액의 결정보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이다. 유기 화합물을 부스러지기 쉬운 결정성 형태로 하는데 필요한 단계들을 취함으로써, 덜 부스러지기 쉬운 결정 형태의 유기 화합물과 비교하여, 후속 에너지 부가 단계를 보다 신속하고 효율적으로 수행할 수 있다.
제4 공정 카테고리에서는, 제1 용액과 제2 용매에 대해 동시에 에너지 부가 단계를 수행한다. 따라서, 에너지 부가 단계 전 및 후의 유기 화합물의 물리적 특성은 측정되지 않았다.
에너지 부가 단계는 예비-현탁액, 또는 제1 용액과 제2 용매를 캐비테이션, 전단력 또는 충격력에 노출시키는 임의의 방식으로 수행할 수 있다. 본 발명의 한 바람직한 형태에서는, 에너지 부가 단계가 어닐링 단계이다. 본 발명에 있어서, 어닐링은 에너지 (직접적인 열 또는 기계적 응력)를 단일 적용하거나 반복 적용한 다음 열 이완시킴으로써, 열역학적으로 불안정한 물질을 보다 안정한 형태로 전환시키는 공정으로 정의된다. 이러한 에너지 저하는 고체 형태를 덜 정렬된 격자 구조로부터 보다 더 정렬된 격자 구조로 전환시킴으로써 달성될 수 있다. 별법으로, 이러한 안정화는 계면활성제 분자를 고체-액체 계면에 재정렬시킴으로써 이루어질 수 있다.
이들 4가지 공정 카테고리는 이하에서 별도로 논의될 것이다. 그러나, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물의 선택, 사용된 계면활성제의 양, 반응 온도, 용액의 혼합 속도, 침전 속도 등의 공정 조건은 이하에 논의되는 카테고리들 중 어느 하나 하에 처리될 모든 약물에 허용되도록 선택될 수 있다.
제1 공정 카테고리 뿐만 아니라 제2, 제3, 및 제4 공정 카테고리는 2개의 서브카테고리, 즉, 방법 A 및 B로 더 분류될 수 있으며, 이는 도 1 및 2에 도표로 제시되어 있다.
본 발명에 따른 제1 용매는 관심있는 유기 화합물이 비교적 가용성이고 제2 용매와 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물이다. 이러한 용매에는, 분자 중의 수소 원자가 전기음성 원자, 예를 들면, 산소, 질소, 또는 원소 주기율표의 기타 제VA족, 제VIA족 및 제VII A족 원자에 결합되는 수-혼화성의 양성자성 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매의 예에는 알코올, 아민 (1급 또는 2급), 옥심, 히드록삼산, 카르복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
제1 용매의 기타 예에는 비양성자성 유기 용매가 포함되기도 한다. 이들 비양성자성 용매 중의 몇 가지는 물과 수소 결합을 형성할 수 있지만, 양성자 수용체로서만 작용할 수 있는데, 이들에게 유효 양성자 공여기가 결여되었기 때문이다. 한 부류의 비양성자성 용매는 쌍극성의 비양성자성 용매인데, 이는 문헌[the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Ed., 1997]에 정의된 바와 같다:
강력한 수소 결합, 예를 들면, 디메틸 설폭시드를 형성하기 위해 적절하게 불안정한 수소 원자를 공여할 수 없는, 상당한 크기의 영구적 쌍극 모멘트를 갖고, 대략 15 초과의 비교적 높은 상대 유전율 (또는 유전 상수)을 나타내는 용매.
쌍극성의 비양성자성 용매는 아미드 (완전히 치환되어, 질소에 부착된 수소 원자가 없음), 우레아 (완전히 치환되어, 질소에 부착된 수소 원자를 전혀 갖지 않음), 에테르, 시클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 설폰, 설폭시드, 완전히 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드, 니트로 화합물 등으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 디메틸설폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 2-피롤리디논, 1,3-디메틸이미다졸리디논 (DMI), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 아세톤, 테트라히드로푸란 (THF), 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 및 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 니트로메탄이 이 부류의 구성원이다.
일반적으로는 수-불혼화성이지만, 낮은 용적 (10% 미만)에서 충분한 수용해도를 지녀 이러한 감소된 용적에서 수-혼화성의 제1 용매로서 작용하는 용매가 선택될 수도 있다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 및 할로겐화 방향족 화합물, 할로겐화 알켄 및 할로겐화 알칸이 포함된다. 방향족 화합물의 예에는 벤젠 (치환되거나 치환되지 않음) 및 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치환된 벤젠의 예에는 크실렌 (오르토, 메타 또는 파라) 및 톨루엔이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 알칸의 예에는 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄 및 시클로헥산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 할로겐화 방향족 화합물의 예에는 클로로벤젠, 브로모벤젠 및 클로로톨루엔이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 할로겐화 알칸 및 알켄의 예에는 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드 (EDC) 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 용매 부류 모두의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈으로 지칭되기도 함), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈으로 지칭되기도 함), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 아세트산, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올, n-프로판올, 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드 (예: 글리세릴 카프릴레이트), 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족 화합물, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 예를 들면, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 (예를 들면, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 (예를 들면, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르 (예를 들면, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리프로필렌 알지네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르). 바람직한 제1 용매는 N-메틸-2-피롤리디논이다. 또 다른 바람직한 제1 용매는 락트산이다.
제2 용매는 수성 용매이다. 이 수성 용매는 물 단독일 수 있다. 이 용매는 또한, 완충제, 염, 계면활성제(들), 수용성 중합체, 및 이들 부형제의 조합을 함유할 수 있다.
방법 A
방법 A (도 1 참조)에서는, 유기 화합물 ("약물")을 먼저 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성한다. 유기 화합물은 제1 용매 중에서의 유기 화합물의 용해도에 따라 약 0.1% (w/v) 내지 약 50% (w/v)를 부가할 수 있다. 상기 화합물을 제1 용매에 완전히 용해시키기 위해서는, 농축물을 약 30 내지 약 100℃에서 가열하는 것이 필요할 수 있다.
하나 이상의 임의 표면 변형제, 예를 들면, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 또는 생물학적 표면 활성 분자를 제2 수성 용매에 부가할 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알지네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노신, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 글리세릴 에스테르, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 콜산 및 기타 담즙산 (예: 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산) 및 이의 염 (예: 나트륨 데옥시콜레이트 등)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 양이온성 계면활성제에는 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 또는 알킬 피리디늄 할라이드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 음이온성 계면활성제로서 인지질을 사용할 수도 있다. 적합한 인지질에는 예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민 (예: 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE) 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE)), 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소포스포리피드, 난 (egg) 또는 대두 인지질, 또는 이들의 조합이 포함된다. 인지질은 염 첨가 또는 탈염되거나, 수소화 또는 부분 수소화되거나, 또는 천연, 반합성 또는 합성일 수 있다. 인지질은 또한, 수용성 또는 친수성 중합체와 접합될 수 있다. 바람직한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인데, 이는 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 (mPEG)로서 공지되어 있기도 하다. PEG의 분자량은, 예를 들어, 200 내지 50,000으로 다양할 수 있다. 시판중인 흔히 사용되고 있는 몇몇 PEG에는 PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, 및 PEG 5000이 포함된다. 인지질 또는 PEG-인지질 접합체에, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체 또는 제약적 활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 리간드에 공유적으로 부착될 수 있는 관능기를 혼입시킬 수도 있다. 이들 관능기는, 예를 들어, 아미드 결합 형성, 디설피드 또는 티오에테르 형성, 또는 비오틴/스트렙타비딘 결합을 통하여 리간드와 접합될 수 있다. 리간드와 결합하는 관능기의 예에는 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)시클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 숙시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 비오틴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 비이온성 계면활성제에는 다음이 포함된다: 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 [Macrogol 및 Brij], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (Myrj), 소르비탄 에스테르 (Span), 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (폴록사머), 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류 (전분 및 전분 유도체, 예를 들면, 히드록시에틸전분 (HES)을 포함), 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈. 본 발명의 바람직한 형태에서는, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌 공중합체, 바람직하게는 프로필렌 글리콜과 에틸렌 글리콜의 블록 공중합체이다. 이러한 중합체는 폴록사머 (POLOXAMER)라는 상표명 (종종 PLURONIC®으로 지칭되기도 함)으로 시판되고 있으며, 몇몇 공급업체 (Spectrum Chemical and Ruger를 포함)에 의해 시판중이다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르에는 알킬 단쇄를 갖는 것이 포함된다. 이러한 계면활성제의 한 예가 바스프 악티엔게젤샤프트에 의해 제조되는 폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트인 솔루톨 (SOLUTOL®) HS 15이다.
표면 활성 생물학적 분자에는 알부민, 카세인, 히루딘, 또는 기타 적당한 단백질과 같은 분자가 포함된다. 다당류 생물 제제도 포함되며, 전분, 헤파린 및 키토산으로 이루어지지만, 이에 제한되지 않는다.
수산화나트륨, 염산, 트리스 완충제 또는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메글루민 등의 pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 것이 바람직할 수 있다. 제2 용매는 약 3 내지 약 11 범위 내의 pH를 지녀야 한다.
경구 투여형의 경우, 다음 부형제들 중 하나 이상을 이용할 수 있다: 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파티드), 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가칸드, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토매크로졸 유화성 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 마크로골 에테르 (예: 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 시판용 트윈스 (Tweens™), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드상 이산화규소, 인산염, 나트륨 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP). 이들 부형제 대부분이 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986]에 상세히 기재되어 있다. 표면 변형제는 시판되고 있고/있거나 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. 2가지 이상의 표면 변형제를 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에서는, 유기 화합물의 소립자 제조 방법이 제1 용액을 제2 용매에 부가하는 단계를 포함한다. 부가 속도는 배치 크기와 유기 화합물에 대한 침전 역학에 따라 좌우된다. 전형적으로, 소규모 실험실 공정 (1리터 제조)의 경우에는, 부가 속도가 분당 약 0.05 cc 내지 약 10 cc이다. 부가하는 동안, 상기 용액을 일정하게 진탕시켜야 한다. 광 현미경 검사 결과, 무정형 입자, 반결정성 고형물 또는 과냉각 액체가 형성되어 예비-현탁액을 생성하는 것이 관찰되었다. 본 발명의 방법은 상기 예비-현탁액에 에너지 부가 단계를 수행하여, 무정형 입자, 과냉각 액체 또는 반결정성 고형물을 보다 안정한 결정성 고체 상태로 전환하는 단계를 추가로 포함한다. 이렇게 생성된 입자는 동적 광 산란법 (예를 들면, 상기 제시된 범위 내의 광상관 분광법, 레이저 회절, 낮은 각 레이저 광 산란 (LALLS), 중간 각 레이저 광 산란 (MALLS), 광 엄폐 방법 (예를 들면, 코울터 방법), 유동학, 또는 현미경 검사법 (광 또는 전자))에 의해 측정된 바와 같은 평균 유효 입자 크기를 가질 것이다. 제4 공정 카테고리에서는, 에너지-부가 단계를 수행함과 동시에 제1 용액과 제2 용매를 조합한다.
에너지-부가 단계는 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화, 미세유동화, 또는 충격, 전단 또는 캐비테이션 힘을 제공하는 기타 방법을 통하여 에너지를 가하는 것을 포함한다. 이 단계 동안 샘플을 냉각 또는 가열할 수 있다. 본 발명의 한 바람직한 형태에서는, 에멀시플렉스-C160 (EmulsiFlex-C160)이라는 제품명으로 아베스틴 인코포레이션 (Avestin Inc.)에 의해 시판되고 있는 것과 같은 피스톤 갭 균질화기에 의해 에너지 부가 단계를 수행한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서는, 초음파 처리기, 예를 들면, 소닉스 앤드 머티리얼스, 인코포레이션 (Sonics and Materials, Inc.)에 의해 제조된 비브라-셀 (Vibra-Cell) 초음파 처리기를 사용하여 초음파 처리함으로써 에너지 부가 단계를 달성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서는, 미국 특허 제5,720,551호 (본원에 참조문헌으로 삽입되어 본 발명의 일부를 구성함)에 기재된 바와 같은 유화 장치를 사용함으로써 에너지 부가 단계를 달성할 수 있다.
에너지 부가 속도에 따라서, 처리되는 샘플의 온도를 대략 -30℃ 내지 30℃ 범위 내로 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 별법으로, 처리되는 고형물에서 목적하는 상 변화를 수행하기 위해서는, 에너지 부가 단계 동안 예비-현탁액을 약 30 내지 약 100℃ 범위 내의 온도로 가열하는 것이 필요할 수 있다.
방법 B
방법 B는 다음 국면에 있어서 방법 A와 상이하다. 첫 번째 상이점은 계면활성제 또는 계면활성제 조합물을 제1 용액에 가하는 것이다. 계면활성제는 상기 제시된 음이온성, 비이온성, 양이온성 계면활성제 및 표면-활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
방법 A 및 방법 B와 USPN 5,780,062의 비교예
미국 특허 제5,780,062호에는 유기 화합물을 먼저 적합한 수-혼화성의 제1 용매에 용해시킴으로써 유기 화합물의 소립자를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 제2 용액은 중합체와 양친매체 (amphiphile)를 수성 용매에 용해시킴으로써 제조한다. 이어서, 제1 용액을 제2 용액에 가하여, 유기 화합물과 중합체-양친매체 복합체로 이루어진 침전물을 형성한다. 상기 '062 특허에는 방법 A 및 B에서 본 발명의 에너지 부가 단계를 활용하는 것에 관해 전혀 언급되어 있지 않다. 안정성 결여는 전형적으로, 신속한 응집과 입자 성장에 의해 입증된다. 몇몇 경우에는, 무정형 입자가 큰 결정으로서 재결정화된다. 상기 언급된 방식으로 예비-현탁액에 에너지를 부가하는 것은 전형적으로, 입자의 응집 및 성장 속도가 떨어질 뿐만 아니라 제품 저장시 재결정화되지 않는 입자를 제공한다.
본 발명의 방법 A 및 B는 침전에 앞서 중합체-양친매체 복합체를 형성하는 단계가 존재하지 않는다는 점에서 '062 특허와 추가로 구별된다. 방법 A에서는, 이러한 복합체가 형성될 수 없는데, 이는 희석 (수성) 상에 중합체가 전혀 부가되지 않기 때문이다. 방법 B에서는, 양친매체로 작용할 수도 있는 계면활성제, 또는 중합체를 유기 화합물과 함께 제1 용매에 용해시킨다. 이는 침전에 앞서 어떠한 양친매체-중합체 복합체의 형성도 배제한다. '062 특허에서는, 소립자의 성공적인 침전이, 침전에 앞서 양친매체-중합체 복합체가 형성되는 것에 따라 결정된다. '062 특허에는 양친매체-중합체 복합체가 수성 제2 용액 중에서 응집물을 형성한다고 기재되어 있다. '062 특허는 소수성 유기 화합물이 양친매체-중합체 복합체와 상호작용함으로써, 이들 응집물의 용해도를 저하시키고 침전을 유발한다고 설명하고 있다. 본 발명에서는, 계면활성제 또는 중합체를 제1 용매에 혼입시키면 (방법 B), 제2 용매에 후속 부가시, '062 특허에 의해 요약된 공정에 의해 제공되는 것보다 더 균일하고 미세한 입자가 형성된다는 것이 입증되었다.
이를 위하여, 2개의 제형을 제조하고 분석하였다. 이들 제형 각각은, 함께 혼합한 다음 초음파 처리되는, 농축물 및 수성 희석제 2개의 용액을 갖는다. 각 제형에서의 농축물은 유기 화합물 (이트라코나졸), 수혼화성 용매 (N-메틸-2-피롤리디논 또는 NMP) 및 가능하게는 중합체 (폴록사머 188)를 갖는다. 수성 희석제는 물, 트리스 완충제 및 가능하게는 중합체 (폴록사머 188) 및/또는 계면활성제 (나트륨 데옥시콜레이트)를 갖는다. 유기 입자의 평균 입자 직경은 초음파 처리 전 및 후에 측정한다.
제1 제형 A는 농축물로서 이트라코나졸 및 NMP를 갖는다. 수성 희석제에는 물, 폴록사머 188, 트리스 완충제 및 나트륨 데옥시콜레이트가 포함된다. 따라서, 수성 희석제에는 중합체/양친매체 복합체를 형성할 수 있는 중합체 (폴록사머 188)와 양친매체 (나트륨 데옥시콜레이트)가 포함되므로, 이는 '062 특허의 기재에 따르는 것이다 (그러나, 거듭 '062 특허에는 에너지 부가 단계에 관해 전혀 언급되어 있지 않다).
제2 제형 B는 농축물로서 이트라코나졸, NMP 및 폴록사머 188을 갖는다. 수성 희석제에는 물, 트리스 완충제 및 나트륨 데옥시콜레이트가 포함된다. 이 제형은 본 발명에 따라서 제조된다. 수성 희석제는 중합체 (폴록사머)와 양친매체 (나트륨 데옥시콜레이트)의 조합물을 함유하지 않기 때문에, 혼합 단계에 앞서 중합체/양친매체 복합체가 형성될 수 없다.
표 1에는 3회 반복 현탁 제제에 대하여 레이저 회절에 의해 측정된 평균 입자 직경이 제시되어 있다. 샘플을 1분 동안 초음파 처리한 후, 초기 크기를 결정하였다. 이어서, 크기 결정을 반복하였다. 방법 A의 초음파 처리시 큰 크기 감소는 입자 응집을 지시한다.
방법 농축물 수성 희석제 평균 입자 직경 (마이크론) 초음파 처리후 (1분)
A 이트라코나졸(18%), N-메틸-2-피롤리디논(6 ml) 폴록사머 188(2.3%), 나트륨 데옥시콜레이트(0.3%), 트리스 완충제(5 mM, pH 8), 물(94 ml까지) 18.7 10.7 12.1 2.36 2.46 1.93
B 이트라코나졸(18%), 폴록사머 188(37%), N-메틸-2-피롤리디논(6 ml) 나트륨 데옥시콜레이트(0.3%), 트리스 완충제(5 mM, pH 8), 물(94 ml까지) 0.194 0.178 0.181 0.198 0.179 0.177
본 발명에 기재된 공정들을 적용함으로써 수득한 약물 현탁제를 주사 용액으로서 직접 투여할 수 있는데, 주사용수를 제형에 사용하고 용액 멸균에 적당한 수단을 적용해야 한다. 멸균은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 스팀 또는 열 멸균, 감마 방사선 조사 등에 의해 달성할 수 있다. 특히 입자의 99% 초과가 200 nm 미만인 입자에 대한 기타 멸균 방법에는, 먼저 3.0 마이크론 필터를 통하여 예비-여과한 다음, 0.45 마이크론 입자 필터를 통하여 여과한 후, 스팀 또는 열 멸균, 또는 2개의 중복 0.2 마이크론 막 필터를 통하여 멸균 여과하는 것이 포함될 것이다. 또 다른 멸균 방법은 약물과 임의의 계면활성제(들)을 함유하는 제1 용매로부터 제조된 농축물을 멸균 여과하는 것과 수성 희석제를 멸균 여과하는 것이다. 이어서, 이들을 멸균 혼합 용기, 바람직하게는 분리된 멸균 환경 하에서 조합한다. 그 다음, 현탁액을 혼합, 균질화 및 추가로 처리하는 것을 무균 조건 하에서 수행한다.
또 다른 멸균 과정은 균질화 단계 이전, 동안 또는 후에 균질화기 자체 내에서 오토클레이빙 또는 열 멸균하는 것으로 이루어진다. 이러한 열 처리 후의 처리 과정은 무균 조건 하에서 수행한다.
임의로, 침전 후에 용매를 제거함으로써 용매-무함유 현탁제를 제조할 수 있다. 이는 당해 분야에 널리 공지된 원심분리, 투석, 디아필트레이션 (diafiltration), 역장 (force-field) 분획화, 고압 여과, 역 삼투압, 또는 기타 분리 기술에 의해 달성될 수 있다. N-메틸-2-피롤리디논의 완전한 제거는 전형적으로, 1 내지 3회 연속적으로 원심분리를 수행함으로써 수행되는데, 각 원심분리 (18,000 rpm으로 30분간 수행함) 후, 상등액을 따라 내어 폐기하였다. 유기 용매를 수반하지 않는 신선한 용적의 현탁 비히클을 잔여 고형물에 부가하고, 혼합물을 균질화시킴으로써 분산시켰다. 당업자는 기타 고전단 혼합 기술이 상기 재구성 단계에 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 별법으로, 용매-무함유 입자를 각종 투여 경로, 예를 들면, 경구, 폐, 비내, 국소, 근육내 등에 요망되는 각종 투여형으로 제형화할 수 있다.
또한, 바람직하지 못한 어떠한 부형제 (예: 계면활성제)라도 상기 문단에 기재된 분리 방법을 사용함으로써 보다 바람직한 부형제로 대체할 수 있다. 용매와 제1 부형제는 원심분리 또는 여과 후에 상등액과 함께 폐기할 수 있다. 그 다음, 용매와 제1 부형제를 수반하지 않는 신선한 용적의 현탁 비히클을 가할 수 있다. 별법으로, 새로운 계면활성제를 가할 수 있다. 예를 들어, 약물, N-메틸-2-피롤리디논 (용매), 폴록사머 188 (제1 부형제), 나트륨 데옥시콜레이트, 글리세롤 및 물로 이루어진 현탁액을, 원심분리 및 상등액의 제거 후에 인지질 (새로운 계면활성제), 글리세롤 및 물로 대체할 수 있다.
1. 제1 공정 카테고리
제1 공정 카테고리의 방법은 일반적으로, 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시키는 단계, 및 이어서 상기 용액을 수성 용매와 혼합하여 예비-현탁액 을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 유기 화합물은 X선 회절 연구, DSC, 광 현미경조사법 또는 기타 분석 기술에 의해 결정된 바와 같은 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태로 존재하고, 상기 제시된 유효 입자 크기 범위들 중 하나 이내의 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 혼합 단계에 이어 에너지 부가 단계를 수행한다.
II. 제2 공정 카테고리
제2 공정 카테고리의 방법은 제1 공정 카테고리의 단계에서와 본질적으로 동일한 단계를 포함하지만, 다음 국면에 있어서 상이하다. 예비-현탁액의 X선 회절, DSC 또는 기타 적합한 분석 기술에 의해, 유기 화합물이 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는 것으로 나타났다. 에너지 부가 단계 후의 유기 화합물은 에너지 부가 단계 이전과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖지만, 예비-현탁액의 입자와 비교하여, 보다 큰 입자로 응집되는 경향이 덜하다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 입자 안정성의 차이는 고체-액체 계면에서 계면활성제 분자가 재배열되기 때문인 것으로 여겨진다.
III. 제3 공정 카테고리
제3 공정 카테고리의 방법은 제1 및 제2 공정 카테고리 방법의 첫 두 단계를 변형하여, 예비-현탁액 중의 유기 화합물이 평균 유효 입자 크기를 갖는 부스러지기 쉬운 형태 (예: 가느다란 침상 및 박판)로 존재하도록 한다. 부스러지기 쉬운 입자는 적합한 용매, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물, 개개 용액의 온도, 혼합 속도 및 침전 속도 등을 선택함으로써 형성될 수 있다. 부스러지기 쉬운 성질은 또한, 제1 용액을 수성 용매와 혼합하는 단계 동안 격자 결함 (예: 절단면)을 도입함으로써 증강시킬 수 있다. 이는 침전 단계에서 부여된 바와 같은 신속한 결정화에 의해 일어날 것이다. 에너지 부가 단계에서, 이들 부스러지기 쉬운 결정이, 역학적으로 안정화되고 예비-현탁액보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정으로 전환된다. 역학적으로 안정된이란, 역학적으로 안정되지않은 입자와 비교하여, 입자가 응집되는 경향이 감소된 것을 의미한다. 그러한 경우, 에너지 부가 단계로 인해 부스러지기 쉬운 입자가 분쇄된다. 예비-현탁액의 입자가 부스러지기 쉬운 상태로 존재하도록 함으로써, 이들 입자를 부스러지기 쉬운 형태가 되도록 하는 단계를 수반하지 않은 유기 화합물의 처리 과정과 비교하여, 유기 화합물을 보다 용이하고 보다 신속하게 목적하는 크기 범위 내의 입자로 할 수 있다.
IV. 제4 공정 카테고리
제4 공정 카테고리의 방법은 제1 공정 카테고리의 단계를 포함하나, 혼합 단계를 에너지 부가 단계와 동시에 수행한다.
다형체 제어
본 발명은 추가로, 유기 화합물의 결정 구조를 제어하여, 궁극적으로는 목적하는 크기 범위와 목적하는 결정 구조를 갖는 상기 화합물의 현탁액을 생성하는 부가적 단계를 제공한다. 용어 "결정 구조"란 결정의 단위 셀 내에 원자들이 배열되는 것을 의미한다. 상이한 결정 구조로 결정화될 수 있는 화합물을 다형성이라고 한다. 다형체를 동정하는 것은 약물 제형화에 있어 중요한 단계인데, 동일한 약물의 상이한 다형체가 용해도, 치료 활성, 생체이용율 및 현탁 안정성의 차이를 나타낼 수 있기 때문이다. 따라서, 제품 순도와 배치-대-배치 재현성을 보장하기 위해서는 화합물의 다형체 형태를 제어하는 것이 중요하다.
화합물의 다형체 형태를 제어하는 단계는 목적하는 다형체를 형성하도록 제1 용액, 제2 용매 또는 예비-현탁액을 시딩하는 것을 포함한다. 시딩하는 것에는 시드 (seed) 화합물을 사용하거나 에너지를 부가하는 것이 포함된다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 시드 화합물은 목적하는 다형체 형태의 제약적 활성 화합물이다. 별법으로, 시드 화합물은 불활성 불순물, 구조 면에서 목적하는 다형체와 관련이 없으나 결정 핵의 템플레이팅 (templating)을 유발할 수 있는 특징을 갖는 화합물, 또는 목적하는 다형체와 유사한 구조를 갖는 유기 화합물일 수 있다.
시드 화합물은 제1 용액으로부터 침전될 수 있다. 이 방법은 제1 용매 중에서의 유기 화합물의 용해도를 능가하기에 충분한 양의 유기 화합물을 부가하여 과포화 용액을 생성하는 단계를 포함한다. 상기 과포화 용액은 유기 화합물을 목적하는 다형체 형태로 침전시키도록 처리된다. 과포화 용액의 처리에는 결정(들)의 형성이 관찰될 때까지의 시간 동안 상기 용액을 숙성(aging)시켜 시딩 혼합물을 생성하는 것이 포함된다. 에너지를 상기 과포화 용액에 부가하여 유기 화합물이 목적하는 다형체로 상기 용액으로부터 침전되도록 하는 것도 가능하다. 에너지는 상기 언급된 에너지 부가 단계를 비롯한 각종 방식으로 부가될 수 있다. 추가의 에너지가, 가열하거나, 또는 예비-현탁액을 전자기 에너지, 입자 빔 또는 전자 빔 공급원에 노출시킴으로써 부가될 수 있다. 전자기 에너지에는 광 에너지 (자외선, 가시광선 또는 적외선) 또는 레이저에 의해 공급된 것과 같은 간섭성 방사, 메이저(maser; 자극된 방사선 방출에 의한 마이크로파 증폭)에 의해 공급된 것과 같은 마이크로파, 동적 전자기 에너지, 또는 기타 방사선원이 포함된다. 에너지 부가원으로서 초음파, 정전기장 또는 정자기장, 또는 이들의 조합을 이용하는 것이 추가로 고려된다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 숙성된 과포화 용액으로부터 시드 결정을 생성하는 방법은 (i) 일정량의 유기 화합물을 제1 유기 용매에 가하여 과포화 용액을 생성하는 단계; (ii) 상기 과포화 용액을 숙성시켜 탐지가능한 결정을 형성함으로써 시딩 혼합물을 생성하는 단계; 및 (iii) 상기 시딩 혼합물을 제2 용매와 혼합하여 유기 화합물을 침전시킴으로써 예비-현탁액을 생성하는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 예비-현탁액을 상기에서 상세히 언급된 바와 같이 추가로 처리하여 목적하는 다형체와 목적하는 크기 범위를 갖는 유기 화합물의 수성 현탁액을 제공할 수 있다.
시딩은 또한, 제1 용액, 제2 용매 또는 예비-현탁액에 에너지를 부가함으로써 달성될 수 있는데, 노출된 액상(들)이 유기 화합물 또는 시드 물질을 함유해야 한다. 에너지는 상기 언급한 바와 동일한 방식으로 과포화 용액에 대해 부가될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특기하지않은 다형체(들)이 본질적으로 존재하지 않는 목적하는 다형체 형태의 유기 화합물의 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 상기 유기 화합물은 제약적 활성 물질이다. 이러한 예 중의 하나가 다음 실시예 16에 제시되어 있는데, 여기서 미량침전 동안에 시딩하는 것이, 원료의 다형체가 본질적으로 존재하지 않는 이트라코나졸의 다형체를 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 수 많은 제약적 활성 화합물에 대해 목적하는 다형체를 선택적으로 생성할 수 있는 것으로 고려된다.
A. 공정 카테고리 1의 실시예
실시예 1: 균질화를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 A의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조
3 L 플라스크에 1680 ml의 주사용수를 가하였다. 액체를 60 내지 65℃로 가열한 다음, 44 그램의 플루로닉 F-68 (폴록사머 188)과 12 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 서서히 가하고, 각 부가 후에 교반하여 고형물을 용해시켰다. 고형물의 부가를 완료한 후, 60 내지 65℃에서 15분 더 교반하여 완전히 용해시켰다. 6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정하여 pH 8.0이 되도록 하였다. 생성된 용액을 부가의 주사용수를 이용하여 1 L가 되도록 희석하였다. 200 ml의 트리스 완충액을 폴록사머/데옥시콜레이트 용액에 가하였다. 철저히 교반하여 용액을 혼합하였다.
150 ml 비이커에 20 그램의 이트라코나졸과 120 ml의 N-메틸-2-피롤리디논을 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반하여 고형물을 용해시켰다. 완전한 용해가 육안으로 명백한 후에, 15분 더 교반하여 완전히 용해시켰다. 이트라코나졸-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.
주사기 펌프 (2개의 60 ml 유리 주사기)에, 미리 준비된 120 ml의 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 그러는 동안, 계면활성제 용액 모두를 0 내지 5℃로 냉각시킨 (냉매가 순환되는 재킷 호퍼를 사용하거나, 또는 호퍼를 얼음으로 둘러쌈으로써 달성할 수 있음) 균질화기 호퍼에 부었다. 블레이드 (blades)가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 계면활성제 용액 중에 위치시켰다. 주사기 펌프를 사용하 여, 이트라코나졸 용액 모두를 상기 교반되고 냉각된 계면활성제 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 생성된 현탁액 (현탁액 A)의 분취량을 광 현미경 조사법 (Hoffmann Modulation Contrast) 및 레이저 회절법 (Horiba)에 의해 분석하였다. 현탁액 A를 광 현미경 조사법으로 관찰한 결과, 서로 응집체 형태로 결합되어 있거나 또는 브라운 운동에 의해 자유로이 이동하는 대략 구형의 무정형 입자 (1 마이크론 미만)로 이루어져 있었다(도 3 참조). 동적 광 산란 측정은 전형적으로, 응집체 (10 내지 100 마이크론 크기)의 존재 및 평균 입자 직경이 200 내지 700 nm의 범위인 단일 무정형 입자의 존재를 나타내는 이봉 분포 (bimodal distribution) 패턴을 제공하였다.
상기 현탁액을 10 내지 30분 동안 즉시 균질화시켰다(10,000 내지 30,000 psi). 균질화가 끝날 무렵, 호퍼 내의 현탁액 온도는 75℃를 초과하지 않았다. 균질화된 현탁액을 500 ml 병에 수집하고, 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 이 현탁액 (현탁액 B)을 광 현미경 조사법으로 분석한 결과, 길이가 0.5 내지 2 마이크론이고 폭이 0.2 내지 1 마이크론 범위인 작고 긴 판으로 이루어진 것으로 밝혀졌다(도 4 참조). 동적 광 산란 측정은 전형적으로, 평균 직경이 200 내지 700 nm라는 것을 지시하였다.
현탁액 A ("예비-현탁액") (실시예 1)의 안정성
분취량의 현탁액 A를 현미경으로 검사하는 동안, 무정형 고체의 결정화가 직접 관찰되었다. 현탁액 A를 2 내지 8℃에서 12시간 동안 저장하고, 광 현미경 조사법으로 검사하였다. 샘플을 총체적으로 육안 검사한 결과, 심한 응집 (엉김)을 나타내었는데, 이 내용물 중의 일부는 용기 바닥에 침강되었다. 현미경 검사는 길이가 10 마이크론을 초과하는 크고 긴 판형 결정이 존재한다는 것을 지시하였다.
현탁액 B의 안정성
현탁액 A의 불안정성과 달리, 현탁액 B는 예비 안정성 연구 기간 동안 (1개월) 2 내지 8℃에서 안정하였다. 숙성된 샘플을 현미경 검사한 결과, 입자의 형태나 크기에 있어서 별다른 변화가 일어나지 않은 것으로 명백히 입증되었다. 이는 광 산란 측정에 의해 확인되었다.
실시예 2: 초음파 처리를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 A의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조
500 ml 스텐레스 스틸 용기에 252 ml의 주사용수를 가하였다. 액체를 60 내지 65℃로 가열한 다음, 6.6 그램의 플루로닉 F-68 (폴록사머 188)과 0.9 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 서서히 가하고, 각 부가 후에 교반하여 고형물을 용해시켰다. 고형물의 부가를 완료한 후, 60 내지 65℃에서 15분 더 교반하여 완전히 용해시켰다. 6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정하여 pH 8.0이 되도록 하였다. 생성된 용액을 부가의 주사용수를 이용하여 1 L가 되도록 희석하였다. 30 ml의 트리스 완충액을 폴록사머/데옥시콜레이트 용액에 가하였다. 철저히 교반하여 용액을 혼합하였다.
30 ml 용기에 3 그램의 이트라코나졸과 18 ml의 N-메틸-2-피롤리디논을 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반하여 고형물을 용해시켰다. 완전 한 용해가 육안으로 명백한 후에, 15분 더 교반하여 완전히 용해시켰다. 이트라코나졸-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.
주사기 펌프에, 전 단계에서 제조된 18 ml의 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 블레이드가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 계면활성제 용액 중에 위치시켰다. 용기를 빙욕에 침지시킴으로써 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸 용액 모두를 상기 교반되고 냉각된 계면활성제 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 생성된 현탁액에 초음파 처리기 호른을 침지시켜, 프로브가 스텐레스 스틸 용기 바닥 위 대략 1 cm가 되도록 하였다. 15 내지 20분 동안 5분 간격으로 초음파 처리하였다(10,000 내지 25,000 Hz, 400 W 이상), 처음 5분간 초음파 처리한 후, 빙욕을 제거하고 추가의 초음파 처리를 진행하였다. 초음파 처리가 끝날 무렵, 상기 용기 내의 현탁액 온도는 75℃를 초과하지 않았다.
현탁액을 500 ml 유형 I 유리병에 수집하고, 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 초음파 처리 전 및 후 상기 현탁액의 입자 형태의 특징은 균질화 전 및 후 방법 A에서 관찰된 것 (실시예 1 참조)과 매우 유사하였다.
실시예 3: 균질화를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 B의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조
6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정하여 pH 8.0이 되도록 하였다. 생성된 용액을 부가의 주사용수를 이용하여 1 L가 되도록 희석하 였다. 3 L 플라스크에 1680 ml의 주사용수를 부가하였다. 200 ml의 트리스 완충액을 1680 ml의 물에 가하였다. 철저히 교반하여 용액을 혼합하였다.
150 ml 비이커에서, 44 그램의 플루로닉 F-68 (폴록사머 188) 및 12 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 120 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반하여 고형물을 용해시켰다. 완전한 용해가 육안으로 명백한 후에, 15분 더 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 용액에 20 그램의 이트라코나졸을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이트라코나졸-계면활성제-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.
주사기 펌프 (2개의 60 ml 유리 주사기)에, 미리 준비된 120 ml의 농축된 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 그러는 동안, 상기에서 제조된 희석시킨 트리스 완충액을 0 내지 5℃로 냉각시킨 (냉매가 순환되는 재킷 호퍼를 사용하거나, 또는 호퍼를 얼음으로 둘러쌈으로써 달성될 수 있음) 균질화기 호퍼에 부었다. 블레이드가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 완충 용액 중에 위치시켰다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸-계면활성제 농축물 모두를 상기 교반되고 냉각된 완충 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 생성된 냉각 현탁액을 10 내지 30분 동안 즉시 균질화시켰다(10,000 내지 30,000 psi). 균질화가 끝날 무렵, 호퍼 내의 현탁액 온도는 75℃를 초과하지 않았다.
균질화시킨 현탁액을 500 ml 병에 수집하고, 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 균질화 전 및 후 상기 현탁액의 입자 형태의 특징은 실시예 1에서 관 찰된 것과 매우 유사하였으나, 공정 카테고리 1 B에서는, 예비-균질화된 물질이 보다 적은 수의 보다 작은 응집체를 형성하는 경향이 있어, 레이저 회절에 의해 측정된 바와 같은 전반적인 입자 크기가 훨씬 더 작았다. 균질화 후, 동적 광 산란 결과는 전형적으로 실시예 1에 제시된 것과 동일하였다.
실시예 4: 초음파 처리를 수반한 공정 카테고리 1, 방법 B의 사용에 의한 이트라코나졸 현탁제의 제조
500 ml 플라스크에 252 ml의 주사용수를 가하였다. 6.06 그램의 트리스를 800 ml의 주사용수에 용해시킴으로써 50 mM 트리스 (트로메타민) 완충액을 제조하였다. 이 용액을 0.1 M 염산으로 적정하여 pH 8.0이 되도록 하였다. 생성된 용액을 부가의 주사용수를 이용하여 1 L가 되도록 희석하였다. 30 ml의 트리스 완충액을 물에 가하였다. 철저히 교반하여 용액을 혼합하였다.
30 ml 비이커에서, 6.6 그램의 플루로닉 F-68 (폴록사머 188) 및 0.9 그램의 나트륨 데옥시콜레이트를 18 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반하여 고형물을 용해시켰다. 완전한 용해가 육안으로 명백한 후에, 15분 더 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 용액에 3.0 그램의 이트라코나졸을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이트라코나졸-계면활성제-NMP 용액을 실온으로 냉각시켰다.
주사기 펌프 (1개의 30 ml 유리 주사기)에, 미리 준비된 18 ml의 농축된 이트라코나졸 용액을 채워 넣었다. 블레이드가 완전히 침지되도록 기계적 교반기를 완충 용액 중에 위치시켰다. 용기를 빙욕에 침지시킴으로써 0 내지 5℃로 냉각시 켰다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸-계면활성제 농축물 모두를 상기 교반되고 냉각된 완충 용액에 서서히 (분당 1 내지 3 ml) 가하였다. 700 rpm 이상의 교반 속도가 권장되었다. 생성된 냉각된 현탁액을 15 내지 20분 동안 5분 간격으로 즉시 초음파 처리하였다(10,000 내지 25,000 Hz, 400 W 이상), 처음 5분간 초음파 처리한 후, 빙욕을 제거하고 추가의 초음파 처리를 진행하였다. 초음파 처리가 끝날 무렵, 호퍼 내의 현탁액 온도는 75℃를 초과하지 않았다.
생성된 현탁액을 500 ml 병에 수집하고, 냉동고 (2 내지 8℃)에서 즉시 냉각시켰다. 초음파 처리 전 및 후 상기 현탁액의 입자 형태의 특징은 실시예 1에서 관찰된 것과 매우 유사하였으나, 공정 카테고리 1, 방법 B에서는, 예비-초음파 처리된 물질이 보다 적은 수의 보다 작은 응집체를 형성하는 경향이 있어, 레이저 회절에 의해 측정된 바와 같은 전반적인 입자 크기가 훨씬 더 작았다. 초음파 처리 후, 동적 광 산란 결과는 전형적으로 실시예 1에 제시된 것과 동일하였다.
B. 공정 카테고리 2의 실시예
실시예 5: 공정 카테고리 2, 방법 B의 사용에 의한, 0.75% 솔루톨 (Solutol®) HR (PEG-660 12-히드록시스테아레이트)을 이용한 이트라코나졸 현탁제 (1%)의 제조
솔루톨 (2.25 g)과 이트라코나졸 (3.0 g)을 비이커 내로 칭량하고, 36 ml의 여과된 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)을 가하였다. 이 혼합물을, 용액 성분들이 용해될 때까지 대략 15분 동안 저온 가열 (40℃ 이하) 하에 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 0.2 마이크론 필터로 여과하였다. 2개의 60 ml 주사 기에 여과된 약물 농축물을 채워 넣고, 이를 주사기 펌프에 놓아두었다. 이 펌프는, 신속하게 교반된 (400 rpm) 수성 완충 용액에 농축물을 대략 분당 1 ml로 전달하도록 설정되었다. 완충 용액은 5 mM 트리스 완충액 중의 22 g/l의 글리세롤로 이루어졌다. 농축물 부가 내내, 완충 용액을 2 내지 3℃의 빙욕 중에서 유지하였다. 침전이 끝날 무렵, 농축물을 완충 용액에 부가하는 과정을 완료한 후, 약 100 ml의 현탁액을 1시간 동안 원심분리하고, 상등액을 폐기하였다. 침전물을 수 중 20% NMP 용액에 재현탁시키고, 1시간 동안 다시 원심분리하였다. 이 물질을 25℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이 건조된 물질을 바이알에 옮긴 다음, 크롬 방사선을 이용하여 X선 회절 측정법으로 분석하였다(도 5 참조).
또 다른 100 ml 분취량의 미량침전된 현탁액을 30분 동안 20,000 Hz, 80% 전체 진폭 (전체 진폭 = 600 W)에서 초음파 처리하였다. 초음파 처리된 샘플을 3개 등분취량으로 각각 45분 동안 균질화하였다(Avestin C5, 2 내지 5℃, 15,000 내지 20,000 psi). 합한 분획을 약 3시간 동안 원심분리하고, 상등액을 제거한 다음, 침전물을 20% NMP에 재현탁시켰다. 재현탁된 혼합물을 다시 원심분리하였다(5℃ 하에 15,000 rpm). 상등액을 따라 내어 제거하고, 침전물을 25℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 침전물을 X선 회절 측정법에 의한 분석용으로 제출하였다(도 5 참조). 도 5에 나타나 있는 바와 같이, 균질화 전 및 후 처리된 샘플의 X선 회절 패턴은 본질적으로 동일하나, 출발 원료와 비교하여 상당히 상이한 패턴을 나타내었다. 균질화되지않은 현탁액은 실온 하에서 저장시 불안정하고 응집되었다. 균질화의 결과로서 일어나는 안정화는 계면활성제가 입자의 표면상에 재배열되었기 때문인 것으로 여겨진다. 이러한 재배열은 입자가 응집하는 성향을 낮춘다.
C. 공정 카테고리 3의 실시예
실시예 6: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 A의 사용에 의한 카바마제핀 현탁제의 제조
2.08 g의 카바마제핀을 10 ml의 NMP에 용해시켰다. 이어서, 이 농축물 1.0 ml을 분당 0.1 ml로 1.2% 레시틴과 2.25% 글리세린의 교반 용액 20 ml에 점적하였다. 레시틴 시스템의 온도를 전체 부가 과정 동안 2 내지 5℃로 유지하였다. 그 다음, 예비분산액을 15,000 psi에서 35분 동안 냉균질화하였다(5 내지 15℃). 압력을 23,000 psi로 상승시키고, 균질화 과정을 20분 더 지속하였다. 이 공정에 의해 생성된 입자는 평균 직경이 0.881 ㎛이고, 입자의 99%가 2.44 ㎛ 미만이었다.
실시예 7: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한, 0.125% 솔루톨 (Solutol®)을 이용한 1% 카바마제핀 현탁제의 제조
N-메틸-2-피롤리디논 중의 20% 카바마제핀과 5% 글리코데옥시콜산 (Sigma Chemical Co.)의 약물 농축물을 제조하였다. 미량침전 단계는 상기 약물 농축물을 분당 0.1 ml로 수용 용액 (증류수)에 가하는 것을 포함하였다. 수용 용액을 교반하고, 침전 동안 대략 5℃로 유지하였다. 침전 후, 최종 성분 농도는 1% 카바마제핀과 0.125% 솔루톨이었다. 정상 콘트라스트 (positive phase contrast) (400 X)를 사용하여 광 현미경으로 약물 결정을 검사하였다. 침전물은 직경이 대략 2 마이크론이고 길이가 50 내지 150 마이크론 범위인 미세 침상물로 이루어졌다.
대략 20,000 psi에서 대략 15분 동안 균질화하면 (Avestin C-50 피스톤-갭 균질화기), 크기가 1 마이크론 미만이고 대부분 응집되지 않은 소립자가 생성되었다. 균질화된 물질을 레이저 회절 분석 (Horiba)한 결과, 입자의 평균 크기가 0.4 마이크론이고, 입자의 99%가 0.8 마이크론 미만이었다. Horiba 분석 전에 샘플에, 응집된 입자를 분쇄하는데에는 적합하나 개개 입자를 분쇄하는데에는 충분하지 않은 에너지를 갖는 저에너지 초음파 처리를 수행하는 것은 상기 결과에 전혀 영향을 미치지 않았다(수치는 초음파 처리를 수반한 경우와 수반하지 않은 경우에서 동일하였다). 이 결과는 입자 응집의 부재와 일치하였다.
상기 공정에 의해 제조된 샘플을 원심분리하고, 상등 용액을 0.125% 솔루톨로 이루어진 대체 용액으로 대체하였다. 원심분리 및 상등액 대체 후, 현탁액 성분 농도는 1% 카바마제핀과 0.125% 솔루톨이었다. 샘플을 피스톤-갭 균질화기에 의해 재균질화하고, 5℃에서 저장하였다. 4주간 저장한 후, 현탁액의 평균 입자 크기는 0.751이었고, 입자의 99%가 1.729 미만이었다. 보고된 수치는 초음파 처리하지않은 샘플에 대한 Horiba 분석 결과이다.
실시예 8: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한, 0.06% 나트륨 글리코데옥시콜레이트 및 0.06% 폴록사머 188을 이용한 1% 카바마제핀 현탁제의 제조
N-메틸-2-피롤리디논 중의 20% 카바마제핀과 5% 글리코데옥시콜레이트를 포함하는 약물 농축물을 제조하였다. 미량침전 단계는 상기 약물 농축물을 분당 0.1 ml로 수용 용액 (증류수)에 가하는 것을 포함하였다. 따라서, 다음 실시예는 상기 방법 A 및 B에서 계면활성제 또는 기타 부형제를 수성 침전성 용액에 부가하는 것 이 선택적 단계라는 것을 입증한다. 수용 용액을 교반하고, 침전 동안 대략 5℃로 유지하였다. 침전 후, 최종 성분 농도는 1% 카바마제핀과 0.125% 솔루톨이었다. 정상 콘트라스트 (400 X)를 사용하여 광 현미경으로 약물 결정을 검사하였다. 침전물은 직경이 대략 2 마이크론이고 길이가 50 내지 150 마이크론 범위인 미세 침상물로 이루어졌다. 이 침전물을 침전시키기 전의 원료와 비교한 결과, 표면 변형제 (글리코데옥시콜산)의 존재 하에서의 침전 단계가 출발 원료보다 훨씬 더 얇고 매우 가느다란 결정을 생성하는 것으로 나타났다(도 6 참조).
대략 20,000 psi에서 대략 15분 동안 균질화하면 (Avestin C-50 피스톤-갭 균질화기), 크기가 1 마이크론 미만이고 대부분 응집되지 않은 소립자가 생성되었다(도 7 참조). 상기 균질화된 물질을 레이저 회절 분석 (Horiba)한 결과, 입자의 평균 크기가 0.4 마이크론이고, 입자의 99%가 0.8 마이크론 미만이었다. Horiba 분석 전에 샘플에 초음파 처리를 수행하는 것은 상기 결과에 전혀 영향을 미치지 않았다(수치는 초음파 처리를 수반한 경우와 수반하지 않은 경우에서 동일하였다). 이 결과는 입자 응집의 부재와 일치하였다.
상기 공정에 의해 제조된 샘플을 원심분리하고, 상등 용액을 0.06% 글리코데옥시콜산 (Sigma Chemical Co.)과 0.06% 폴록사머 188로 이루어진 대체 용액으로 대체하였다. 샘플을 피스톤-갭 균질화기에 의해 재균질화하고, 5℃에서 저장하였다. 2주간 저장한 후, 현탁액의 평균 입자 크기는 0.531 마이크론이었고, 입자의 99%가 1.14 마이크론 미만이었다. 보고된 수치는 초음파 처리하지않은 샘플에 대한 Horiba 분석 결과이다.
출발 원료 (카바마제핀)의 입자를 분쇄하는데 요구되는 힘과 비교한, 침전된 입자를 분쇄하는데 요구되는 힘의 수학적 분석(실시예 8):
카바마제핀 원료에서 관찰된 가장 큰 결정의 폭 (도 6, 좌측 그림)은 미량침전된 물질에서의 결정의 폭 (도 6, 우측 그림)보다 대략 10배 더 컸다. 결정 두께의 비 (1:10)가 결정 폭의 비 (1:10)에 비례한다고 가정하면, 원료 중의 보다 큰 결정을 절단하는데 요구되는 힘의 모멘트는 미량침전된 물질을 분쇄하는데 필요한 힘보다 대략 1,000배 더 커야 하는데, 이는 하기 수학식 1에 따르기 때문이다:
eL = 6PL/(Ewx2)
상기 식에서,
eL = 결정을 분쇄하는데 요구되는 세로 변형률 ("항복값")
P = 빔 상의 하중
L = 하중에서부터 받침점까지의 거리
E = 탄성률
w = 결정의 폭
x = 결정의 두께
L과 E는 원료와 침전된 물질에 대해서 동일하다고 가정한다. 부가적으로, w/wo = x/xo = 10이라고 가정하면,
(eL)o = 6PoL/(Ew0x0 2) [여기서, 아래 첨자 '0'은 원료 물질을 지칭한다]이고,
미량침전물에 대해서는, eL = 6PL/(Ewx2)이며,
(eL)o와 eL를 표준화하면,
6PL/(Ewx2) = 6PoL/(Ewoxo 2)이다.
단순화한 후에는 다음과 같다:
P = Po(w/wo) (x/xo)2 = Po (0.1)(0.1)2 = 0.001 Po
따라서, 미량침전된 고형물을 분쇄하는데 요구되는 항복값 P는 출발 결정성 고형물을 분쇄하는데 필요한 힘의 1/1000이다. 신속한 침전 때문에 격자 결함이나 무정형 특성이 도입되는 경우에는, 탄성률 (E)이 감소되어 미량침전물을 보다 더 용이하게 절단시킬 수 있다.
실시예 9: 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한, 0.05% 나트륨 데옥시콜레이트 및 3% N-메틸-2-피롤리디논을 이용한 1.6% (w/v) 프레드니솔론 현탁제의 제조
전반적인 제조 공정에 관한 도식이 도 8에 제시되어 있다. 프레드니솔론과 나트륨 데옥시콜레이트의 농축 용액을 제조하였다. 프레드니솔론 (32 g)과 나트륨 데옥시콜레이트 (1 g)을 충분한 용적의 1-메틸 2-피롤리디논 (NMP)에 가하여 60 ml의 최종 용적을 생성하였다. 생성된 프레드니솔론 농도는 대략 533.3 mg/ml이었 고, 나트륨 데옥시콜레이트 농도는 대략 16.67 mg/ml이었다. 60 ml의 NMP 농축물을 5℃로 냉각된 2 L의 물에 분당 2.5 ml의 부가 속도로, 대략 400 rpm로 교반하면서 가하였다. 생성된 현탁액은 폭이 2 ㎛ 미만인 가느다란 침상형 결정을 함유하였다(도 9). 침전된 현탁액 중에 함유된 농도는 1.6% (w/v) 프레드니솔론, 0.05% 나트륨 데옥시콜레이트 및 3% NMP이었다.
침전된 현탁액을 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH 7.5 내지 8.5가 되도록 조정한 다음, 10,000 psi에서 10 패스 동안 균질화하였다(Avestin C-50 피스톤-갭 균질화기). 매회 상등액을, 현탁액을 안정화시키는데 필요한 목적 농도의 계면활성제를 함유한 신선한 계면활성제 용액으로 대체하는 2회 연속의 원심분리 단계를 수행함으로써 NMP를 제거하였다(표 2 참조). 현탁액을 10,000 psi에서 10 패스 더 균질화하였다. 최종 현탁액은 평균 입자 크기가 1 ㎛ 미만인 입자를 함유하였고, 입자의 99%가 2 ㎛ 미만이었다. 도 10은 균질화시킨 후 최종 프레드니솔론 현탁제의 현미경사진이다.
다양한 농도의 각종 상이한 계면활성제를 원심분리/계면활성제 대체 단계에서 사용하였다(표 2 참조). 표 2에는 입자 크기 (평균 < 1 ㎛, 99% < 2 ㎛), pH (6-8), 약물 농도 (2% 미만 손실) 및 재현탁능 (60초 이내에 재현탁됨) 측면에서 안정한 계면활성제의 조합이 열거되어 있다.
주목할 만한 것은, 이러한 공정이 계면활성제 또는 기타 부가제의 부재 하에서도 활성 화합물을 수성 희석제에 가할 수 있게 한다는 것이다. 이것은 도 2의 공정 방법 B의 변형이다.
Figure 112005052088114-PCT00001
* 5 및 25℃에서 2개월 동안 저장된 샘플들 간의 이트라코나졸 농도의 차이
** 적어도 6개월 동안 안정하다.
입자 크기 (레이저 광 산란 방법에 의해 측정) (마이크론):
5℃: 0.80 (평균), 1.7 (99%)
25℃: 0.90 (평균), 2.51 (99%)
40℃: 0.99 (평균), 2.03 (99%)
5 및 25℃에서 저장된 샘플들 간의 이트라코나졸 농도의 차이: < 2%.
실시예 10: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 A의 사용에 의한 프레드니솔론 현탁제의 제제
32 g의 프레드니솔론을 40 ml의 NMP에 용해시켰다. 용해시키기 위해서는 40 내지 50℃에서 온화하게 가열하는 것이 요구되었다. 이어서, 약물 NMP 농축물을 분당 2.5 ml로, 0.12% 레시틴과 2.2% 글리세린으로 이루어진 2 리터의 교반된 용액 에 점적하였다. 기타 표면 변형제는 전혀 부가하지 않았다. 계면활성제 시스템은 5 mM 트리스 완충액을 사용하여 pH = 8.0으로 완충되었으며, 전체 침전 공정 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 그 다음, 침전된 후의 분산액을 10,000 psi에서 20 패스 동안 냉균질화하였다(5 내지 15℃). 균질화한 후, 현탁액을 원심분리하고, 상등액을 제거한 다음, 상기 상등액을 신선한 계면활성제 용액으로 대체함으로써 NMP를 제거하였다. 이어서, 원심분리한 후의 현탁액을 10,000 psi에서 20 패스 더 냉균질화하였다(5 내지 15℃). 이 공정에 의해 생성된 입자는 평균 직경이 0.927 ㎛이었고, 입자의 99%가 2.36 ㎛ 미만이었다.
실시예 11: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B의 사용에 의한 나부메톤 (nabumetone) 현탁제의 제조
계면활성제 (2.2 g의 폴록사머 188)를 6 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시켰다. 이 용액을 45℃에서 15분 동안 교반한 후, 1.0 g의 나부메톤을 가하였다. 약물이 신속하게 용해되었다. 2.2% 글리세롤 및 5 mM 트리스 완충액으로 이루어진 희석제를 제조하고, pH 8이 되도록 조정하였다. 100 ml 분획의 희석제를 빙욕에서 냉각시켰다. 약물 농축물을 격렬하게 교반하면서 상기 희석제에 서서히 가하였다 (대략 분당 0.8 ml). 이 조 현탁액을 15,000 psi에서 30분 동안 균질화한 다음, 20,000 psi에서 30분 동안 균질화하였다 (온도 = 5℃). 최종 나노-현탁제는 유효 평균 직경 (레이저 회절법에 의해 분석함)이 930 nm인 것으로 밝혀졌다. 이 입자의 99%가 대략 2.6 마이크론 미만이었다.
실시예 12: 균질화를 수반한 공정 카테고리 3, 방법 B를 사용하고, 계면활성제로서 솔루톨 (Solutol®) HS 15를 사용하며 상등액을 인지질 매질로 대체시킴으로써 나부메톤 현탁제를 제조함
나부메톤 (0.987 그램)을 8 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시켰다. 이 용액에 2.2 그램의 솔루톨 HS 15를 가하였다. 이 혼합물을, 계면활성제가 약물 농축물에 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 2.2% 글리세롤 및 5 mM 트리스 완충액으로 이루어진 희석제를 제조하고, pH 8이 되도록 조정하였다. 이 희석제를 빙욕에서 냉각시키고, 약물 농축물을 격렬하게 교반하면서 상기 희석제에 서서히 가하였다(대략 분당 0.5 ml). 이 조 현탁액을 15,000 psi에서 20분 동안 균질화한 다음, 20,000 psi에서 30분 동안 균질화하였다.
상기 현탁액을 15,000 rpm으로 15분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하여 폐기하였다. 나머지 고형 펠릿을 1.2% 인지질로 이루어진 희석제에 재현탁시켰다. 이 매질은 전 단계에서 제거된 상등액의 양과 용적 면에서 동등하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 대략 21,000 psi에서 30분 동안 균질화하였다. 최종 현탁제를 레이저 회절법에 의해 분석한 결과, 평균 직경이 542 nm인 입자를 함유하였고, 99% 누적 입자 분포 크기가 1 마이크론 미만이었다.
실시예 13: 입자의 평균 직경이 대략 220 nm 인, 폴록사머를 이용한 1% 이트라코나졸 현탁제의 제조
10.02 그램의 이트라코나졸을 60 ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시킴으로써 이트라코나졸 농축물을 제조하였다. 약물을 용해시키기 위해서는 70℃로 가열하는 것이 요구되었다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각시켰다. 일정 분획의 50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액 (트리스 완충액)을 제조하고, 5 M 염산을 이용하여 pH 8.0이 되도록 조정하였다. 22 g/l 폴록사머 407, 3.0 g/l 난 포스파티드, 22 g/l 글리세롤 및 3.0 g/l 나트륨 콜레이트 이수화물을 합함으로써 수성 계면활성제 용액을 제조하였다. 900 ml의 계면활성제 용액을 100 ml의 트리스 완충액과 혼합하여 1000 ml의 수성 희석제를 제공하였다.
상기 수성 희석제를, 얼음 재킷을 사용하여 냉각된 균질화기 (APV Gaulin Model 15MR-8TA)의 호퍼에 가하였다. 이 용액을 신속하게 교반하고 (4700 rpm), 온도를 모니터하였다. 주사기 펌프를 사용하여, 이트라코나졸 농축물을 대략 분당 2 ml의 속도로 서서히 가하였다. 부가는 대략 30분 후에 완료되었다. 호퍼를 얼음 재킷 내에 냉각된 채로 두고, 상기 생성된 현탁액을 30분 더 교반하고, 광 현미경 검사법과 동적 광 산란법에 의해 분석하기 위해 분취량을 취하였다. 나머지 현탁액을 10,000 psi에서 15분 동안 후속 균질화하였다. 균질화가 끝날 무렵, 온도가 74℃로 상승되었다. 균질화된 현탁액을 1-L 유형 I 유리병에 수집하고, 고무 마개로 밀봉하였다. 현탁액을 함유하는 병을 5℃의 냉동고에 저장하였다.
균질화 전의 현탁액 샘플은, 상기 샘플이 자유 입자, 입자 클럼프 및 다중막 지질체로 이루어져 있음을 나타내었다. 자유 입자는 브라운 운동으로 인해 명백하게 육안으로 보이지 않았으나, 많은 응집체가 무정형의 비-결정성 물질로 이루어진 것으로 보였다.
균질화된 샘플은 크기 균질도가 탁월한 1 마이크론 미만의 자유 입자를 함유하나, 눈으로 보이는 지질 소포를 함유하지 않았다. 동적 광 산란 결과는 평균 직경이 대략 220 nm인 단분산 대수 크기 분포를 나타내었다. 상위 99% 누적 크기 컷오프 (cutoff)는 대략 500 nm이었다. 도 11은 제조된 나노-현탁제의 크기 분포를 전형적인 비경구 지방 유제 제품 (10% 인트라리피드 (Intralipid®), Pharmacia)의 크기 분포와 비교하여 나타낸 것이다.
실시예 14: 히드록시에틸전분을 이용한 1% 이트라코나졸 나노-현탁제의 제조
용액 A의 제조: 히드록시에틸전분 (1 g, Ajinomoto)을 3 ml의 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)에 용해시켰다. 이 용액을 수욕에서 1시간 동안 70 내지 80℃로 가열하였다. 또 다른 용기에는 1 g의 이트라코나졸 (Wyckoff)을 가하였다. 3 ml의 NMP를 가하고, 혼합물을 70 내지 80℃로 가열하여 용해시켰다(대략 30분). 이 뜨거운 용액에 인지질 (Lipoid S-100)을 가하였다. 모든 인지질이 용해될 때까지 70 내지 90℃에서 30분 동안 가열을 지속하였다. 히드록시에틸전분 용액을 이트라코나졸/인지질 용액과 합하였다. 이 혼합물을 80 내지 95℃에서 30분 더 가열하여 혼합물을 용해시켰다.
트리스 완충액으로의 용액 A의 부가: 94 ml의 50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액을 빙욕에서 냉각시켰다. 트리스 용액이 신속하게 교반됨에 따라, 뜨거운 용액 A (상기 참조)를 서서히 적가하였다(분당 2 cc 미만).
부가를 완료한 후, 생성된 현탁액을 빙욕에 냉각된 채로 두면서 초음파 처리하였다(Cole-Parmer Ultrasonic Processor - 20,000 Hz, 80% 진폭 세팅). 1-인치 고형 프로브를 이용하였다. 초음파 처리를 5분 동안 지속하였다. 빙욕을 제거하고, 프로브를 꺼내어 재조정한 다음, 이 프로브를 상기 현탁액에 재침지시켰다. 이 현탁액을, 빙욕 없이 5분 더 다시 초음파 처리하였다. 초음파 처리기 프로브를 다시 꺼내어 재조정한 다음, 이 프로브를 침지시킨 후, 샘플을 5분 더 초음파 처리하였다. 이때, 현탁액의 온도는 82℃로 상승되었다. 현탁액을 빙욕에서 다시 신속하게 냉각시키고, 실온 아래인 것으로 밝혀지면, 이것을 유형 I 유리병에 붓고 밀봉하였다. 입자를 현미경으로 육안 관찰한 결과, 개개의 입자 크기가 1 마이크론 이하에 속하는 것으로 나타났다.
실온에서 1년간 저장한 후, 현탁액을 입자 크기에 대해 재평가한 결과, 평균 직경이 대략 300 nm인 것으로 밝혀졌다.
실시예 15: HES를 사용한 방법 A의 예언적 실시예
본 발명은 방법 A를 이용하여, NMP 용액 대신 트리스 완충 용액에 HES를 부가한 것을 제외하고 실시예 14의 단계에 따라 히드록시에틸전분으로 1% 이트라코나졸 나노-현탁제를 제조하는 것을 고려한다. HES를 용해시키기 위해서는 수용액을 가열할 필요가 있을 수 있다.
실시예 16: 다형체 혼합물을 보다 안정한 다형체로 전환하기 위한, 균질화 동안의 시딩
샘플 제조: 다음과 같이 미량침전-균질화 방법에 의해 이트라코나졸 나노-현탁제를 제조하였다. 이트라코나졸 (3 g)과 솔루톨 HR (2.25 g)을 저온 가열과 함께 교반하면서 36 ml의 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)에 용해시켜 약물 농축 용액을 형성시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 0.2 ㎛ 나일론 필터 내로 통과시켜 용해되지 않은 약물 또는 미립자를 제거하였다. 용액을 편광 하에 관찰하여, 여과 후에 어떠한 결정성 물질도 존재하지 않는다는 것을 확인하였다. 이어서, 약물 농축 용액을 분당 1.0 ml로 대략 264 ml의 수성 완충 용액 (5 mM 트리스 완충액 중의 22 g/l 글리세롤)에 가하였다. 이 수용액을 2 내지 3℃로 유지하고, 약물 농축물 부가 동안 대략 400 rpm으로 지속적으로 교반하였다. 생성된 현탁액의 대략 100 ml를 원심분리하고, 고형물을 수 중 20% NMP의 미리 여과된 용액에 재현탁시켰다. 이 현탁액을 재원심분리하고, 고형물을 25℃에서 밤새 건조시키기 위해 진공 오븐으로 옮겼다. 생성된 고형 샘플을 SMP 2 PRE로 분류하였다.
샘플 성상 확인: 샘플 SMP 2 PRE와 원료 이트라코나졸 샘플을 분말 X선 회절 측정법을 이용하여 분석하였다. 상기 측정은 구리 방사선을 갖는 리가쿠 미니플렉스 (Rigaku MiniFlex+) 기기, 스텝 크기 0.02°22 및 스캔 속도 0.25°22/분을 사용하여 수행하였다. 생성된 분말 회절 패턴을 도 12에 나타내었다. 이 패턴은 SMP-2-PRE가 원료와 상당히 상이하다는 것을 보여주는데, 이는 상이한 다형체 또는 유사-다형체가 존재함을 암시한다.
상기 샘플에 대한 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 추적을 도 13a 및 b에 도시하였다. 양 샘플을 밀폐된 알루미늄 팬에서 분당 2°로 180℃까지 가열하였다.
원료 이트라코나졸에 대한 추적 (도 13a)은 대략 165℃에서 급격한 흡열을 나타내었다.
SMP 2 PRE에 대한 추적 (도 13b)은 대략 159℃ 및 153℃에서 2개의 흡열을 나타내었다. 이 결과는 분말 X선 회절 패턴과 함께, SMP 2 PRE가 다형체의 혼합물로 이루어지고, 대부분의 형태가 원료에 존재하는 다형체 보다 덜 안정한 다형체라는 것을 암시한다.
상기 결론에 대한 추가의 증가가 도 14의 DSC 추적에 의해 제공되는데, 도 14는 SMP 2 PRE를 제1 전이를 통해 가열한 다음, 냉각 및 재가열시키면, 덜 안정한 다형체가 용융되고 재결정화되어 보다 안정한 다형체를 형성한다는 것을 보여준다.
시딩 : 0.2 g의 고형 SMP 2 PRE 및 0.2 g의 원료 이트라코나졸을 증류수와 합함으로써 최종 용적 20 ml의 현탁액 (시딩된 샘플)을 제조하였다. 이 현탁액을 모든 고형물이 습윤될 때까지 교반하였다. 제2 현탁액을 동일한 방식으로 제조하였으나, 원료 이트라코나졸은 부가하지 않았다(시딩되지 않은 샘플). 양 현탁액을 대략 18,000 psi에서 30분 동안 균질화하였다. 균질화한 후의 현탁액의 최종 온도는 대략 30℃였다. 이어서, 현탁액을 원심분리하고, 고형물을 30℃에서 대략 16시간 동안 건조시켰다.
도 15는 시딩된 샘플과 시딩되지 않은 샘플의 DSC 추적을 보여준다. 양 샘플을 밀폐된 알루미늄 팬에서 분당 2°로 180℃가 될 때까지 가열하였다. 시딩되지 않은 샘플에 대한 추적은 2개의 흡열을 나타내었는데, 이는 균질화 후에도 다형체 혼합물이 여전히 존재한다는 것을 지시한다. 시딩된 샘플에 대한 추적은 시딩과 균질화가 고형물을 안정한 다형체로 전환시킨다는 것을 보여준다. 따라서, 시딩은 덜 안정한 다형체 형태로부터 보다 더 안정한 다형체 형태로의 전이 역학에 영향을 미치는 것으로 보인다.
실시예 17: 안정한 다형체를 우선적으로 형성하기 위한 침전 동안의 시딩
샘플 제조: 1.67 g의 이트라코나졸을 온화하게 가열하면서 교반하여 10 ml의 NMP에 용해시킴으로써 이트라코나졸-NMP 약물 농축물을 제조하였다. 이 용액을 0.2 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 2회 여과하였다. 이어서, 1.2 ml의 약물 농축물을 대략 30℃에서 20 ml의 수성 수용 용액에 가하고 대략 500 rpm으로 교반함으로써 이트라코나졸 나노-현탁액을 제조하였다. 시딩된 나노-현탁액은 수용 용액인 증류수 중의 원료 이트라코나졸 대략 0.02 g의 혼합물을 사용함으로써 제조되었다. 시딩되지 않은 나노-현탁액은 수용 용액인 증류수만을 사용함으로써 제조되었다. 양 현탁액을 원심분리하고, 상등액을 따라 낸 다음, 고형물을 대략 16시간 동안 30℃ 의 진공 오븐에서 건조시켰다.
샘플 성상 확인: 도 16은 시딩된 현탁액과 시딩되지 않은 현탁액으로부터의 고형물에 대한 DSC 추적을 비교한 것이다. 샘플을 밀폐된 알루미늄 팬에서 분당 2°로 180℃까지 가열하였다. 점선은 시딩되지 않은 샘플을 나타내는데, 다형체 혼합물의 존재를 지시하는 2개의 흡열을 보여준다.
실선은 시딩된 샘플을 나타내고, 원료의 예상된 융점 근처에 단지 1개의 흡열을 보여주는데, 이는 시드 물질이 보다 안정한 다형체의 독점적인 형성을 유도하였음을 지시한다.
실시예 18: 약물 농축물의 시딩에 의한 다형체 제어
샘플 제조: 실온 (대략 22℃)에서 NMP 중에서의 이트라코나졸의 용해도는 실험적으로 결정한 결과 0.16 g/ml이었다. 2.0 g의 이트라코나졸과 0.2 g의 폴록사머 188을 가열 및 교반하면서 10 ml NMP에 용해시킴으로써 0.20 g/ml 약물 농축 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각시켜 과포화 용액을 수득하였다. 미량침전 실험을 즉시 수행하였는데, 여기서 1.5 ml의 약물 농축물을 0.1% 데옥시콜레이트, 2.2% 글리세롤을 함유하는 30 ml의 수용액에 가하였다. 상기 부가 단계 동안 수용액을 대략 2℃ 및 350 rpm의 교반 속도로 유지하였다. 생성된 예비-현탁액을 50℃에서 대략 10분 동안 약 13,000 psi로 균질화하였다. 이어서, 상기 현탁액을 원심분리하고, 상등액을 따라 낸 다음, 고형 결정을 135시간 동안 30℃의 진공 오븐에서 건조시켰다.
결정화를 유도하기 위해 실온에서 저장함으로써, 과포화 약물 농축물을 후속 숙성시켰다. 12일 후, 약물 농축물이 불투명해졌는데, 이는 결정 형성이 일어났음을 지시한다. 이트라코나졸 현탁제는 첫 번째 실험에서와 동일한 방식으로, 1.5 ml를 0.1% 데옥시콜레이트, 2.2% 글리세롤을 함유하는 30 ml의 수용액에 가함으로써 약물 농축물로부터 제조되었다. 상기 부가 단계 동안 수용액을 대략 5℃ 및 350 rpm의 교반 속도로 유지하였다. 생성된 예비-현탁액을 50℃에서 대략 10분 동안 약 13,000 psi로 균질화하였다. 이어서, 상기 현탁액을 원심분리하고, 상등액을 따라 낸 다음, 고형 결정을 135시간 동안 30℃의 진공 오븐에서 건조시켰다.
샘플 성상 확인: X선 분말 회절 분석을 이용하여, 상기 건조시킨 결정의 형태학을 결정하였다. 생성된 패턴을 도 17에 나타내었다. 첫 번째 실험 (신선한 약물 농축물을 사용함)으로부터의 결정은 보다 안정한 다형체로 이루어진 것으로 결정되었다. 이와 달리, 두 번째 실험 (숙성된 약물 농축물을 사용함)으로부터의 결정은 주로 덜 안정한 다형체로 구성되었으며, 또한 보다 안정한 다형체가 소량으로 존재하였다. 따라서, 숙성이 약물 농축물에서 덜 안정한 다형체의 결정 형성을 유도하였으며, 이것이 덜 안정한 다형체를 우선적으로 형성시키도록 미량침전 및 균질화 단계 동안 시드 물질로서 작용한 것으로 여겨진다.
특정 양태가 예시되고 기재되었지만, 수 많은 변형이 본 발명의 요지를 벗어나지 않고도 가능하며, 보호 범위는 단지 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (285)

  1. (i) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 상기 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및
    (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하는, 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 유기 화합물의 소립자를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 양성자성 유기 용매인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 양성자성 유기 용매가 알코올, 아민, 옥심, 히드록삼산, 카르복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 비양성자성 유기 용매인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 쌍극성의 비양성자성 용매인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 쌍극성의 비양성자성 용매가 완전히 치환된 아미드, 완전히 치환된 우레아, 에테르, 시클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 설폰, 설폭시드, 완전히 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드 및 니트로 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 아세트산, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올, n-프로판올, 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드, 글리세릴 카프릴레이트, 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족 화합물, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토 스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리프로필렌 알지네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르)로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 락트산인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 수-혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매 내로 혼합시키거나, 또는 수-혼화성의 제1 용매와 제2 용매 둘 다 내로 혼합시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알지네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노신, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 글리세릴 에스테르, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산 및 글리코데옥시콜산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 알부민, 카세인, 히루딘 또는 기타 단백질로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  15. 제10항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 다당류인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 다당류가 전분인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 다당류가 헤파린인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 다당류가 키토산인 방법.
  19. 제10항에 있어서, 표면 변형제가 인지질을 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 인지질이 천연 인지질 및 합성 인지질 중에서 선택되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE), 포스파티딜세린, 포 스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소포스포리피드, 폴리에틸렌 글리콜-인지질 접합체, 난 (egg) 인지질 및 대두 인지질로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 인지질이, 리간드와 공유적으로 연결하는 관능기를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 리간드가 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체 및 제약적 활성제로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 관능기가 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)시클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 숙시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 비오틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 인지질이 제2 용매에 부가되는 방법.
  26. 제10항에 있어서, 표면 변형제가 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 표면 변형제가 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산 및 이들 산의 염 중에서 선택되는 방법.
  28. 제10항에 있어서, 표면 변형제가 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체가 블록 공중합체인 방법.
  30. 제1항에 있어서, pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨, 염산, 트리스 완충액, 시트레이트 완충액, 아세테이트, 락테이트 및 메글루민으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  32. 제30항에 있어서, pH 조정제가 제2 용매에 부가되어, 제2 용매의 pH가 약 3 내지 약 11 범위 내로 되는 방법.
  33. 제1항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무 정형, 반결정성, 결정성, 과냉각 액체 형태, 또는 이들의 조합인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 부스러지기 쉬운 형태 (friable form)인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 에너지 부가 단계 후에 형성된 소립자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무정형, 반결정성, 결정성, 또는 이들의 조합인 방법.
  36. 제1항에 있어서, 유기 화합물이 수-난용성인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 유기 화합물의 수 중 용해도가 약 10 mg/ml 미만인 방법.
  38. 제1항에 있어서, 유기 화합물이 제약적 활성 화합물인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 치료제, 진단제, 화장품, 영양 보충제 및 살충제로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 치료제가 진통제, 마취제, 각성제, 아드레날린 작동제, 아드레날린 작동성 차단제, 아드레날린 억제제, 아드레노코르티코이드, 아드레날린 유사 작동제, 항콜린작동제, 항콜린에스테라제, 진경제, 알킬화제, 알카로이드, 다 른자리 입체성(allosteric) 억제제, 단백 동화 스테로이드, 식욕 감퇴제, 제산제, 항설사제, 해독제, 항엽산제, 해열제, 항류마티스제, 정신 치료제, 신경 차단제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간질제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항말라리아제, 방부제, 항종양제, 항원충제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안성 진정제, 수렴제, 베타 아드레날린수용체 차단제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민 작동제, 지혈제, 혈액 작용제, 헤모글로빈 조절제, 호르몬, 수면제, 면역 제제, 항고지질혈증제 및 기타 지질 조절제, 무스카린제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 진정제, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감흥분제, 갑상선제, 혈관 확장제, 백신, 비타민 및 크산틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 항종양제가 파클리탁셀 및 이의 유도체 화합물, 알카로이드, 항대사제, 효소 억제제, 알킬화제 및 항생제로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 치료제가 이트라코나졸인 방법.
  43. 제39항에 있어서, 치료제가 카바마제핀인 방법.
  44. 제39항에 있어서, 치료제가 프레드니솔론인 방법.
  45. 제39항에 있어서, 치료제가 나부메톤인 방법.
  46. 제1항에 있어서, 유기 화합물이 생물 제제인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 생물 제제가 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드 및 핵산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  48. 제46항에 있어서, 단백질이 다중클론 항체 및 단일클론 항체로 이루어진 군 중에서 선택된 항체인 방법.
  49. 제1항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 20 ㎛ 내지 약 10 nm인 방법.
  50. 제1항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 내지 약 10 nm인 방법.
  51. 제1항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 내지 약 10 nm인 방법.
  52. 제1항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 10 nm인 방법.
  53. 제1항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 400 nm 내지 약 50 nm인 방법.
  54. 제1항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 200 nm 내지 약 50 nm인 방법.
  55. 제1항에 있어서, 에너지 부가 단계가 가열, 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화 및 미세 유동화로 이루어진 군 중에서 선택된 단계를 포함하는 방법.
  56. 제1항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 고 에너지 진탕시키는 단계를 포함하는 방법.
  57. 제1항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계를 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계가 예비-현탁액을 간섭성 방사에 노출시키는 단계를 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 간섭성 방사가 메이저(maser)에 의해 생성된 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 간섭성 방사가 레이저에 의해 생성된 것인 방법.
  61. 제1항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 첫 번째로 응집되는 경향이 있고, 에너지 부가 단계 후에 형성된 소립자가 두 번째로 응집되는 경향이 있으며, 두 번째로 응집되는 경향이 첫 번째로 응집되는 경향보다 덜한 방법.
  62. (i) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 상기 용액을 수성인 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및
    (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된, 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 유기 화합물의 소립자 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 양성자성 유기 용매인 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 양성자성 유기 용매가 알코올, 아민, 옥심, 히드록삼산, 카르복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  65. 제62항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 비양성자성 유기 용매인 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 쌍극성의 비양성자성 용매인 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 쌍극성의 비양성자성 용매가 완전히 치환된 아미드, 완전히 치환된 우레아, 에테르, 시클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 설폰, 설폭시드, 완전히 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드 및 니트로 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  68. 제62항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 아세트산, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올, n-프로판올, 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드, 글리세릴 카프 릴레이트, 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족 화합물, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리프로필렌 알지네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르)로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  69. 제62항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논인 조성물.
  70. 제62항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 락트산인 조성물.
  71. 제62항에 있어서, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 수-혼화성의 제1 용매 또는 제2 용매 내로 혼합시키거나, 또는 수-혼화성의 제1 용매와 제2 용매 둘 다 내로 혼합시키는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알지네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노신, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 글리세릴 에스테르, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산 및 글리코데옥시콜산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  73. 제71항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  74. 제71항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  75. 제71항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 알부민, 카세인, 히루딘 또는 기타 단백질로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  76. 제71항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 다당류인 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 다당류가 전분인 조성물.
  78. 제76항에 있어서, 다당류가 헤파린인 조성물.
  79. 제76항에 있어서, 다당류가 키토산인 조성물.
  80. 제71항에 있어서, 표면 변형제가 인지질을 포함하는 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 인지질이 천연 인지질 및 합성 인지질 중에서 선택되는 조성물.
  82. 제80항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE), 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소포스포리피드, 폴리에틸렌 글리콜-인지질 접합체, 난 인지질 및 대두 인지질로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  83. 제80항에 있어서, 인지질이, 리간드와 공유적으로 연결하는 관능기를 추가로 포함하는 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 리간드가 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체 및 제약적 활성제로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  85. 제83항에 있어서, 관능기가 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)시클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 숙시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 비오틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  86. 제77항에 있어서, 인지질이 제2 용매에 부가되는 조성물.
  87. 제71항에 있어서, 표면 변형제가 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 표면 변형제가 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산 및 이들 산의 염 중에서 선택되는 조성물.
  89. 제71항에 있어서, 표면 변형제가 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는 조성물.
  90. 제89항에 있어서, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체가 블록 공중합체인 조성물.
  91. 제62항에 있어서, pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  92. 제91항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨, 염산, 트리스 완충액, 시트레이트 완충액, 아세테이트, 락테이트 및 메글루민으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  93. 제91항에 있어서, pH 조정제가 제2 용매에 부가되어, 제2 용매의 pH가 약 3 내지 약 11 범위 내로 되는 조성물.
  94. 제62항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무정형, 반결정성, 결정성, 과냉각 액체 형태, 또는 이들의 조합인 조성물.
  95. 제62항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 부스러지기 쉬운 형태인 조성물.
  96. 제62항에 있어서, 에너지 부가 단계 후에 형성된 소립자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무정형, 반결정성, 결정성, 또는 이들의 조합인 조성물.
  97. 제62항에 있어서, 유기 화합물이 수-난용성인 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 유기 화합물의 수 중 용해도가 약 10 mg/ml 미만인 조성 물.
  99. 제62항에 있어서, 유기 화합물이 제약적 활성 화합물인 조성물.
  100. 제99항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 치료제, 진단제, 화장품, 영양 보충제 및 살충제로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  101. 제100항에 있어서, 치료제가 진통제, 마취제, 각성제, 아드레날린 작동제, 아드레날린 작동성 차단제, 아드레날린 억제제, 아드레노코르티코이드, 아드레날린 유사 작동제, 항콜린작동제, 항콜린에스테라제, 진경제, 알킬화제, 알카로이드, 다른자리 입체성 억제제, 단백 동화 스테로이드, 식욕 감퇴제, 제산제, 항설사제, 해독제, 항엽산제, 해열제, 항류마티스제, 정신 치료제, 신경 차단제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간질제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항말라리아제, 방부제, 항종양제, 항원충제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안성 진정제, 수렴제, 베타 아드레날린수용체 차단제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민 작동제, 지혈제, 혈액 작용제, 헤모글로빈 조절제, 호르몬, 수면제, 면역 제제, 항고지질혈증제 및 기타 지질 조절제, 무스카린제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 진정제, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감흥 분제, 갑상선제, 혈관 확장제, 백신, 비타민 및 크산틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  102. 제101항에 있어서, 항종양제가 파클리탁셀 및 이의 유도체 화합물, 알카로이드, 항대사제, 효소 억제제, 알킬화제 및 항생제로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  103. 제100항에 있어서, 치료제가 이트라코나졸인 조성물.
  104. 제100항에 있어서, 치료제가 카바마제핀인 조성물.
  105. 제100항에 있어서, 치료제가 프레드니솔론인 조성물.
  106. 제100항에 있어서, 치료제가 나부메톤인 조성물.
  107. 제62항에 있어서, 유기 화합물이 생물 제제인 조성물.
  108. 제107항에 있어서, 생물 제제가 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드 및 핵산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  109. 제108항에 있어서, 단백질이 다중클론 항체 및 단일클론 항체로 이루어진 군 중에서 선택된 항체인 조성물.
  110. 제62항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 20 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  111. 제62항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  112. 제62항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  113. 제62항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  114. 제62항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 400 nm 내지 약 50 nm인 조성물.
  115. 제62항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 200 nm 내지 약 50 nm인 조성물.
  116. 제62항에 있어서, 에너지 부가 단계가 가열, 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화 및 미세 유동화로 이루어진 군 중에서 선택된 단계를 포함하는 조성물.
  117. 제62항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 고 에너지 진탕시키는 단계를 포함하는 조성물.
  118. 제62항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계를 포함하는 조성물.
  119. 제118항에 있어서, 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계가 예비-현탁액을 간섭성 방사에 노출시키는 단계를 포함하는 조성물.
  120. 제119항에 있어서, 간섭성 방사가 메이저에 의해 생성된 것인 조성물.
  121. 제119항에 있어서, 간섭성 방사가 레이저에 의해 생성된 것인 조성물.
  122. 제62항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 첫 번째로 응집되는 경향이 있고, 에너지 부가 단계 후에 형성된 소립자가 두 번째로 응집되는 경향이 있으며, 두 번째로 응집되는 경향이 첫 번째로 응집되는 경향보다 덜한 조성물.
  123. (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하며, 상기 제1 용매 또는 제1 용액은 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있는 단계;
    (ii) 상기 용액을, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있는 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및
    (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하는, 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자 조성물을 제조하는 방법.
  124. 제123항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 양성자성 유기 용매인 방법.
  125. 제124항에 있어서, 양성자성 유기 용매가 알코올, 아민, 옥심, 히드록삼산, 카르복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  126. 제123항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 비양성자성 유기 용매인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 쌍극성의 비양성자성 용매인 방법.
  128. 제127항에 있어서, 쌍극성의 비양성자성 용매가 완전히 치환된 아미드, 완전히 치환된 우레아, 에테르, 시클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 설폰, 설폭시드, 완전히 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드 및 니트로 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  129. 제123항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 아세트산, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올, n-프로판올, 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드, 글리세릴 카프릴레이트, 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족 화합물, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아 세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리프로필렌 알지네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르)로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  130. 제123항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논인 방법.
  131. 제123항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 락트산인 방법.
  132. 제123항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알지네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노신, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 글리세릴 에스테르, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산 및 글리코데옥시콜산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  133. 제123항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  134. 제123항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  135. 제123항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 알부민, 카세인, 히루딘 또 는 기타 단백질로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  136. 제123항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 다당류인 방법.
  137. 제136항에 있어서, 다당류가 전분인 방법.
  138. 제136항에 있어서, 다당류가 헤파린인 방법.
  139. 제136항에 있어서, 다당류가 키토산인 방법.
  140. 제123항에 있어서, 표면 변형제가 인지질을 포함하는 방법.
  141. 제140항에 있어서, 인지질이 천연 인지질 및 합성 인지질 중에서 선택되는 방법.
  142. 제140항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE), 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소포스포리피드, 폴리에 틸렌 글리콜-인지질 접합체, 난 인지질 및 대두 인지질로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  143. 제140항에 있어서, 인지질이, 리간드와 공유적으로 연결하는 관능기를 추가로 포함하는 방법.
  144. 제143항에 있어서, 리간드가 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체 및 제약적 활성제로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  145. 제143항에 있어서, 관능기가 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)시클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 숙시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 비오틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  146. 제140항에 있어서, 인지질이 제2 용매에 부가되는 방법.
  147. 제123항에 있어서, 표면 변형제가 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 방법.
  148. 제147항에 있어서, 표면 변형제가 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜 산, 타우로콜산 및 이들 산의 염 중에서 선택되는 방법.
  149. 제123항에 있어서, 표면 변형제가 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는 방법.
  150. 제149항에 있어서, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체가 블록 공중합체인 방법.
  151. 제123항에 있어서, pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  152. 제151항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨, 염산, 트리스 완충액, 시트레이트 완충액, 아세테이트, 락테이트 및 메글루민으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  153. 제151항에 있어서, pH 조정제가 제2 용매에 부가되어, 제2 용매의 pH가 약 3 내지 약 11 범위 내로 되는 방법.
  154. 제123항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무정형, 반결정성, 결정성, 과냉각 액체 형태, 또는 이들의 조합인 방법.
  155. 제123항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 부스러지기 쉬운 형태인 방법.
  156. 제123항에 있어서, 에너지 부가 단계 후에 형성된 소립자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무정형, 반결정성, 결정성, 또는 이들의 조합인 방법.
  157. 제123항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 수-난용성인 방법.
  158. 제157항에 있어서, 제약적 활성 화합물의 수 중 용해도가 약 10 mg/ml 미만인 방법.
  159. 제123항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 치료제, 진단제, 화장품, 영양 보충제 및 살충제로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  160. 제159항에 있어서, 치료제가 진통제, 마취제, 각성제, 아드레날린 작동제, 아드레날린 작동성 차단제, 아드레날린 억제제, 아드레노코르티코이드, 아드레날린 유사 작동제, 항콜린작동제, 항콜린에스테라제, 진경제, 알킬화제, 알카로이드, 다른자리 입체성 억제제, 단백 동화 스테로이드, 식욕 감퇴제, 제산제, 항설사제, 해독제, 항엽산제, 해열제, 항류마티스제, 정신 치료제, 신경 차단제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간질제, 항진균 제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항말라리아제, 방부제, 항종양제, 항원충제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안성 진정제, 수렴제, 베타 아드레날린수용체 차단제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민 작동제, 지혈제, 혈액 작용제, 헤모글로빈 조절제, 호르몬, 수면제, 면역 제제, 항고지질혈증제 및 기타 지질 조절제, 무스카린제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 진정제, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감흥분제, 갑상선제, 혈관 확장제, 백신, 비타민 및 크산틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  161. 제160항에 있어서, 항종양제가 파클리탁셀 및 이의 유도체 화합물, 알카로이드, 항대사제, 효소 억제제, 알킬화제 및 항생제로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  162. 제123항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 이트라코나졸인 방법.
  163. 제123항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 카바마제핀인 방법.
  164. 제123항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 프레드니솔론인 방법.
  165. 제123항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 나부메톤인 방법.
  166. 제123항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 생물 제제인 방법.
  167. 제166항에 있어서, 생물 제제가 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드 및 핵산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  168. 제167항에 있어서, 단백질이 다중클론 항체 및 단일클론 항체로 이루어진 군 중에서 선택된 항체인 방법.
  169. 제123항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 20 ㎛ 내지 약 10 nm인 방법.
  170. 제123항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 내지 약 10 nm인 방법.
  171. 제123항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 내지 약 10 nm인 방법.
  172. 제123항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 10 nm 인 방법.
  173. 제123항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 400 nm 내지 약 50 nm인 방법.
  174. 제123항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 200 nm 내지 약 50 nm인 방법.
  175. 제123항에 있어서, 에너지 부가 단계가 가열, 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화 및 미세 유동화로 이루어진 군 중에서 선택된 단계를 포함하는 방법.
  176. 제123항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 고 에너지 진탕시키는 단계를 포함하는 방법.
  177. 제123항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계를 포함하는 방법.
  178. 제177항에 있어서, 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계가 예비-현탁액을 간섭성 방사에 노출시키는 단계를 포함하는 방법.
  179. 제178항에 있어서, 간섭성 방사가 메이저에 의해 생성된 것인 방법.
  180. 제178항에 있어서, 간섭성 방사가 레이저에 의해 생성된 것인 방법.
  181. 제123항에 있어서, 조성물을 멸균하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  182. 제181항에 있어서, 조성물을 멸균하는 단계가, 용액과 제2 용매를 혼합하기 전에 멸균 여과하는 단계; 및 무균 조건 하에 후속 단계들을 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  183. 제181항에 있어서, 소립자의 99% 초과가 200 nm 미만의 입자 크기를 갖고, 조성물을 멸균하는 단계가 상기 입자를 멸균 여과하는 단계를 포함하는 방법.
  184. 제181항에 있어서, 멸균 단계가 열 멸균 단계를 포함하는 방법.
  185. 제181항에 있어서, 에너지 부가 단계가 균질화에 의해 수행되고, 열 멸균 단계가 균질화기 내에서 수행되며, 이 때 상기 균질화기가 멸균에 대한 가열 및 가압 공급원으로서 제공되는 방법.
  186. 제181항에 있어서, 멸균 단계가 감마 방사선 조사 단계를 포함하는 방법.
  187. 제123항에 있어서, 현탁액의 액상을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  188. 제187항에 있어서, 액상 제거 단계가 증발, 회전식 증발, 동결건조, 동결-건조, 디아필트레이션 (diafiltration), 원심분리, 역장 분획화, 고압 여과 및 역삼투압으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  189. 제187항에 있어서, 희석제를 소립자에 부가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  190. 제189항에 있어서, 희석제가 인지질을 함유하는 수성 매질인 방법.
  191. 제189항에 있어서, 고 전단 혼합 단계를 추가로 포함하는 방법.
  192. 제123항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 첫 번째로 응집되는 경향이 있고, 에너지 부가 단계 후에 형성된 소립자가 두 번째로 응집되는 경향이 있으며, 두 번째로 응집되는 경향이 첫 번째로 응집되는 경향보다 덜한 방법.
  193. (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하며, 상기 제1 용매 또는 용액은 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이 온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있는 단계;
    (ii) 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있으며 수성인 제2 용매를 제공하는 단계;
    (iii) 제1 용액을 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및
    (iv) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된, 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자 조성물.
  194. 제193항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 양성자성 유기 용매인 조성물.
  195. 제194항에 있어서, 양성자성 유기 용매가 알코올, 아민, 옥심, 히드록삼산, 카르복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  196. 제193항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 비양성자성 유기 용매인 조성물.
  197. 제196항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 쌍극성의 비양성자성 용매인 조성물.
  198. 제197항에 있어서, 쌍극성의 비양성자성 용매가 완전히 치환된 아미드, 완전히 치환된 우레아, 에테르, 시클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 설폰, 설폭시드, 완전히 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드 및 니트로 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  199. 제193항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 아세트산, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올, n-프로판올, 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드, 글리세릴 카프릴레이트, 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족 화합물, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오 펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리프로필렌 알지네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르)로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  200. 제193항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논인 조성물.
  201. 제193항에 있어서, 수-혼화성의 제1 용매가 락트산인 조성물.
  202. 제193항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 알지네이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노신, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 글리세릴 에스 테르, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산 및 글리코데옥시콜산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  203. 제193항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  204. 제193항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  205. 제193항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 알부민, 카세인, 히루딘 또는 기타 단백질로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  206. 제193항에 있어서, 표면 활성 생물학적 변형제가 다당류인 조성물.
  207. 제206항에 있어서, 다당류가 전분인 조성물.
  208. 제206항에 있어서, 다당류가 헤파린인 조성물.
  209. 제206항에 있어서, 다당류가 키토산인 조성물.
  210. 제206항에 있어서, 표면 변형제가 인지질을 포함하는 조성물.
  211. 제210항에 있어서, 인지질이 천연 인지질 및 합성 인지질 중에서 선택되는 조성물.
  212. 제210항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE), 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소포스포리피드, 폴리에틸렌 글리콜-인지질 접합체, 난 인지질 및 대두 인지질로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  213. 제210항에 있어서, 인지질이, 리간드와 공유적으로 연결하는 관능기를 추가로 포함하는 조성물.
  214. 제213항에 있어서, 리간드가 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체 및 제약적 활성제로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  215. 제213항에 있어서, 관능기가 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)시클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 숙시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 비오틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  216. 제217항에 있어서, 인지질이 제2 용매에 부가되는 조성물.
  217. 제193항에 있어서, 표면 변형제가 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
  218. 제217항에 있어서, 표면 변형제가 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산 및 이들 산의 염 중에서 선택되는 조성물.
  219. 제193항에 있어서, 표면 변형제가 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는 조성물.
  220. 제219항에 있어서, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체가 블록 공중합체인 조성물.
  221. 제193항에 있어서, pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  222. 제221항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨, 염산, 트리스 완충액, 시트레이트 완충액, 아세테이트, 락테이트 및 메글루민으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  223. 제221항에 있어서, pH 조정제가 제2 용매에 부가되어, 제2 용매의 pH가 약 3 내지 약 11 범위 내로 되는 조성물.
  224. 제193항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무정형, 반결정성, 결정성, 과냉각 액체 형태, 또는 이들의 조합인 조성물.
  225. 제193항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 부스러지기 쉬운 형태인 조성 물.
  226. 제193항에 있어서, 소립자가 DSC에 의해 결정된 바와 같이, 무정형, 반결정성, 결정성, 또는 이들의 조합인 조성물.
  227. 제193항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 수-난용성인 조성물.
  228. 제227항에 있어서, 제약적 활성 화합물의 수 중 용해도가 약 10 mg/ml 미만인 조성물.
  229. 제193항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 치료제, 진단제, 화장품, 영양 보충제 및 살충제로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  230. 제229항에 있어서, 치료제가 진통제, 마취제, 각성제, 아드레날린 작동제, 아드레날린 작동성 차단제, 아드레날린 억제제, 아드레노코르티코이드, 아드레날린 유사 작동제, 항콜린작동제, 항콜린에스테라제, 진경제, 알킬화제, 알카로이드, 다른자리 입체성 억제제, 단백 동화 스테로이드, 식욕 감퇴제, 제산제, 항설사제, 해독제, 항엽산제, 해열제, 항류마티스제, 정신 치료제, 신경 차단제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간질제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항말라리아 제, 방부제, 항종양제, 항원충제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안성 진정제, 수렴제, 베타 아드레날린수용체 차단제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민 작동제, 지혈제, 혈액 작용제, 헤모글로빈 조절제, 호르몬, 수면제, 면역 제제, 항고지질혈증제 및 기타 지질 조절제, 무스카린제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 진정제, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감흥분제, 갑상선제, 혈관 확장제, 백신, 비타민 및 크산틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  231. 제230항에 있어서, 항종양제가 파클리탁셀 및 이의 유도체 화합물, 알카로이드, 항대사제, 효소 억제제, 알킬화제 및 항생제로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  232. 제193항에 있어서, 제약적 활성 제제가 이트라코나졸인 조성물.
  233. 제193항에 있어서, 제약적 활성 제제가 카바마제핀인 조성물.
  234. 제193항에 있어서, 제약적 활성 제제가 프레드니솔론인 조성물.
  235. 제193항에 있어서, 제약적 활성 제제가 나부메톤인 조성물.
  236. 제193항에 있어서, 제약적 활성 화합물이 생물 제제인 조성물.
  237. 제236항에 있어서, 생물 제제가 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드 및 핵산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  238. 제237항에 있어서, 단백질이 다중클론 항체 및 단일클론 항체로 이루어진 군 중에서 선택된 항체인 조성물.
  239. 제193항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 20 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  240. 제193항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  241. 제193항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  242. 제193항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 10 nm인 조성물.
  243. 제193항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 400 nm 내지 약 50 nm인 조성물.
  244. 제193항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 200 nm 내지 약 50 nm인 조성물.
  245. 제193항에 있어서, 에너지 부가 단계가 가열, 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화 및 미세 유동화로 이루어진 군 중에서 선택된 단계를 포함하는 조성물.
  246. 제193항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 고 에너지 진탕시키는 단계를 포함하는 조성물.
  247. 제193항에 있어서, 에너지 부가 단계가 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계를 포함하는 조성물.
  248. 제247항에 있어서, 예비-현탁액을 전자기 에너지에 노출시키는 단계가 예비-현탁액을 간섭성 방사에 노출시키는 단계를 포함하는 조성물.
  249. 제248항에 있어서, 간섭성 방사가 메이저에 의해 생성된 것인 조성물.
  250. 제248항에 있어서, 간섭성 방사가 레이저에 의해 생성된 것인 조성물.
  251. 제193항에 있어서, 조성물을 멸균하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  252. 제251항에 있어서, 조성물을 멸균하는 단계가, 용액과 제2 용매를 혼합하기 전에 멸균 여과하는 단계; 및 무균 조건 하에 후속 단계들을 수행하는 단계를 포함하는 조성물.
  253. 제251항에 있어서, 소립자의 99% 초과가 200 nm 미만의 입자 크기를 갖고, 조성물을 멸균하는 단계가 상기 입자를 멸균 여과하는 단계를 포함하는 조성물.
  254. 제251항에 있어서, 멸균 단계가 열 멸균 단계를 포함하는 조성물.
  255. 제254항에 있어서, 에너지 부가 단계가 균질화에 의해 수행되고, 열 멸균 단계가 균질화기 내에서 수행되며, 이 때 상기 균질화기가 멸균에 대한 가열 및 가압 공급원으로서 제공되는 조성물.
  256. 제251항에 있어서, 멸균 단계가 감마 방사선 조사 단계를 포함하는 조성물.
  257. 제193항에 있어서, 현탁액의 액상을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  258. 제257항에 있어서, 액상 제거 단계가 증발, 회전식 증발, 동결건조, 동결-건조, 디아필트레이션, 원심분리, 역장 분획화, 고압 여과 및 역삼투압으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  259. 제257항에 있어서, 희석제를 소립자에 부가하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  260. 제259항에 있어서, 희석제가 인지질을 함유하는 수성 매질인 조성물.
  261. 제259항에 있어서, 고 전단 혼합 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  262. 제193항에 있어서, 예비-현탁액 중의 입자가 첫 번째로 응집되는 경향이 있고, 에너지 부가 단계 후에 형성된 소립자가 두 번째로 응집되는 경향이 있으며, 두 번째로 응집되는 경향이 첫 번째로 응집되는 경향보다 덜한 조성물.
  263. 제193항에 있어서, 비경구, 경구, 폐, 국소, 안내, 비내, 볼, 직장, 질내 및 경피로 이루어진 군 중에서 선택된 경로에 의해, 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여되는 조성물.
  264. (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하며, 상기 제1 용매 또는 용액은 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있는 단계;
    (ii) 상기 용액을 멸균 여과하는 단계;
    (iii) 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있으며 수성인 제2 용매를 제공하는 단계;
    (iv) 제2 용매를 멸균 여과하는 단계;
    (v) 멸균성 제1 용액을 멸균성 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및
    (vi) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하며 단계 (v) 및 (vi)는 무균 조건 하에 수행되는 방법에 의해 제조된, 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자를 포함하는, 비경구 투여용의 멸균성 제약 조성물.
  265. 제264항에 있어서, 평균 유효 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 50 nm인 조성물.
  266. (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하며, 상기 제1 용매 또는 용액은 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있는 단계;
    (ii) 상기 제1 용액을, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있으며 수성인 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계;
    (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계; 및
    (iv) 상기 현탁액을 멸균하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된, 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자를 포함하는, 비경구 투여용의 멸균성 제약 조성물.
  267. 제266항에 있어서, 평균 유효 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 50 nm인 조성물.
  268. 제266항에 있어서, 멸균 단계가 열 멸균 단계를 포함하는 조성물.
  269. 제268항에 있어서, 에너지 부가 단계가 균질화에 의해 수행되고, 열 멸균 단계가 균질화기 내에서 수행되며, 이 때 상기 균질화기가 멸균에 대한 가열 및 가압 공급원으로서 제공되는 조성물.
  270. 제266항에 있어서, 멸균 단계가 감마 방사선 조사 단계를 포함하는 조성물.
  271. 제266항에 있어서, 소립자의 99% 초과가 200 nm 미만의 입자 크기를 갖고, 멸균 단계가 멸균 여과 단계를 포함하는 조성물.
  272. 제266항에 있어서, 현탁액을 멸균하는 단계 전에, 현탁액의 액상을 희석제로 대체하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  273. 제272항에 있어서, 희석제가 인지질을 함유하는 수성 매질인 조성물.
  274. 제266항에 있어서, 현탁액을 멸균하는 단계 후에, 현탁액의 액상을 멸균성 희석제로 대체하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  275. 제274항에 있어서, 희석제가 인지질을 함유하는 수성 매질인 조성물.
  276. (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하 며, 상기 제1 용매 또는 용액은 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있는 단계;
    (ii) 상기 제1 용액을, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있으며 수성인 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및
    (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된, 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자를 포함하는, 경구 투여용의 제약 조성물.
  277. 제276항에 있어서, 소립자의 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 내지 약 50 nm인 조성물.
  278. 제276항에 있어서, 소립자가 정제, 캅셀제, 카플릿, 또는 연질 및 경질 캅셀제로서 제형화되는 조성물.
  279. (i) 제약적 활성 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하 며, 상기 제1 용매 또는 용액은 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있는 단계;
    (ii) 상기 제1 용액을, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 표면 활성 생물학적 변형제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 표면 변형제를 함유할 수 있으며 수성인 제2 용매와 혼합하여 입자의 예비-현탁액을 규정하는 단계; 및
    (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여, 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 내지 약 50 nm인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된, 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 제약적 활성 화합물의 소립자를 포함하는, 폐 투여용의 제약 조성물.
  280. 제279항에 있어서, 에어로솔화되어, 조성물을 필요로 하는 대상에게 분무기에 의해 투여되는 조성물.
  281. 제279항에 있어서, 현탁액의 액상을 제거하여 소립자의 건조 분말을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  282. 제281항에 있어서, 건조 분말이 조성물을 필요로 하는 대상에게 건조 분말 흡입기에 의해 전달되는 조성물.
  283. 제281항에 있어서, 건조 분말을 히드로플루오로카본 추진체에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 조성물.
  284. 제283항에 있어서, 조성물을 필요로 하는 대상에게 계량식 흡입기에 의해 전달되는 조성물.
  285. (i) 유기 화합물을 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성하는 단계; 및
    (ii) 상기 제1 용액과 제2 용매를 혼합하여 혼합물을 형성함과 동시에, 상기 혼합물에 에너지를 부가하여 평균 유효 입자 크기가 약 100 ㎛ 미만인 소립자의 현탁액을 형성하는 단계
    를 포함하는, 수성인 제2 용매에서보다 수-혼화성의 제1 용매에서 용해도가 더 큰 유기 화합물의 소립자를 제조하는 방법.
KR1020057017518A 2003-03-17 2004-02-25 소립자의 제조 방법 KR20060002829A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/390,333 US20040022862A1 (en) 2000-12-22 2003-03-17 Method for preparing small particles
US10/390,333 2003-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060002829A true KR20060002829A (ko) 2006-01-09

Family

ID=33029674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057017518A KR20060002829A (ko) 2003-03-17 2004-02-25 소립자의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040022862A1 (ko)
EP (1) EP1605914A1 (ko)
JP (1) JP2006524238A (ko)
KR (1) KR20060002829A (ko)
CN (1) CN1761454A (ko)
AU (1) AU2004222362A1 (ko)
BR (1) BRPI0408517A (ko)
CA (1) CA2517589A1 (ko)
MX (1) MXPA05009936A (ko)
NO (1) NO20054732L (ko)
WO (1) WO2004082659A1 (ko)
ZA (1) ZA200506900B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100626832B1 (ko) * 2005-07-13 2006-09-22 한밭대학교 산학협력단 Ｔ형 결정화기를 이용한 β-카로틴 미세입자의 제조방법
KR100845010B1 (ko) * 2007-08-29 2008-07-08 한국생명공학연구원 Ｎｉｒ／ｍｒ 이중모드 분자영상용 고분자 입자 및 그제조방법

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
AU2002337692B2 (en) * 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1556018A1 (en) * 2002-09-30 2005-07-27 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
US6962006B2 (en) * 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
JP2007533634A (ja) * 2003-09-30 2007-11-22 アキュスフィア， インコーポレイテッド 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
ES2660172T3 (es) * 2004-05-19 2018-03-21 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Composición inyectable que comprende desoxicolato de sodio
US20060127468A1 (en) * 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
DE102004026684A1 (de) * 2004-05-28 2005-12-29 Stockhausen Gmbh Hautreinigungsmittel, insbesondere zur Entfernung von Druckfarben und/oder Tintenverschmutzungen
KR100578382B1 (ko) * 2004-07-16 2006-05-11 나재운 항암제의 전달체용 수용성 키토산 나노입자 및 그 제조방법
EP1789018A1 (en) * 2004-08-27 2007-05-30 The Dow Chemical Company Enhanced delivery of drug compositions to treat life threatening infections
MX2007005434A (es) * 2004-11-08 2007-07-10 Baxter Int Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina.
GB0425266D0 (en) 2004-11-16 2004-12-15 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical manufacturing process
MX2007011250A (es) * 2005-03-21 2007-11-14 Ivax Pharmaceuticals Sro Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina.
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7259185B2 (en) * 2005-06-15 2007-08-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable warfarin sodium liquid formulation and method of making same
US7799331B2 (en) 2005-08-04 2010-09-21 Taro Pharmaceutical North America, Inc. Oral suspension of prednisolone acetate
CA2628630A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
WO2007070843A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
US7913223B2 (en) * 2005-12-16 2011-03-22 Dialogic Corporation Method and system for development and use of a user-interface for operations, administration, maintenance and provisioning of a telecommunications system
CN100400580C (zh) * 2005-12-20 2008-07-09 武汉大学 一种聚电解质多糖纳米粒子及其制备方法
US8030376B2 (en) 2006-07-12 2011-10-04 Minusnine Technologies, Inc. Processes for dispersing substances and preparing composite materials
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
JP5236235B2 (ja) * 2007-09-26 2013-07-17 浜松ホトニクス株式会社 微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置
US8445019B2 (en) 2007-09-26 2013-05-21 Hamamatsu Photonics K.K. Microparticle dispersion liquid manufacturing method and microparticle dispersion liquid manufacturing apparatus
JP5149585B2 (ja) * 2007-10-02 2013-02-20 浜松ホトニクス株式会社 微粒子分散液製造方法
JP5161528B2 (ja) * 2007-10-02 2013-03-13 浜松ホトニクス株式会社 パクリタキセル微粒子、パクリタキセル微粒子分散液、および、これらの製造方法
US20090087460A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-02 Hamamatsu Photonics K.K. Solid composition, microparticles, microparticle dispersion liquid, and manufacturing methods for these
US20100055187A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Dong June Ahn Nanovitamin synthesis
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
AU2010249047A1 (en) * 2009-05-13 2011-11-24 Protein Delivery Solutions, Llc Pharmaceutical system for trans-membrane delivery
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
JP5893616B2 (ja) 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
EP2675460A4 (en) 2011-02-18 2014-07-09 Kythera Biopharmaceuticals Inc TREATMENT OF FAT TISSUE UNDER CHIN
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US20140178479A1 (en) 2011-08-12 2014-06-26 Perosphere, Inc. Concentrated Felbamate Formulations for Parenteral Administration
TW201709909A (zh) * 2015-04-14 2017-03-16 Nissan Chemical Ind Ltd 奈米機能性粒子
US20160346219A1 (en) 2015-06-01 2016-12-01 Autotelic Llc Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods
MX2017016823A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Lipocine Inc Composiciones orales que contienen éster de 17- hydroxiprogesterona y métodos relacionados.
BR112018005200A2 (pt) * 2015-09-16 2018-10-09 Dfb Soria Llc liberação de nanopartículas de fármaco e métodos de uso dos mesmos
US20190269616A1 (en) * 2015-12-07 2019-09-05 Emcure Pharmaceuticals Limited Sterile parenteral suspensions
WO2018060843A1 (en) * 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Surfactant systems for crystallization of organic compounds
CN106389337B (zh) * 2016-11-16 2019-09-13 南京天杉生物科技有限公司 一种紫杉醇单一成分无定型纳米级超细颗粒及其制备方法
ES2955884T3 (es) 2017-03-15 2023-12-07 Dfb Soria Llc Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanoparticulas de taxanos
JP2020117440A (ja) * 2017-05-19 2020-08-06 日産化学株式会社 親水性物質を含むナノ機能性粒子及びその製造方法
CN113607962B (zh) * 2021-08-06 2023-05-09 三诺生物传感股份有限公司 一种cTnI抗体包被磁珠的保存液及其制备方法

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745785A (en) * 1952-10-29 1956-05-15 American Home Prod Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
WO1983001280A1 (en) * 1981-10-08 1983-04-14 Angell, Cyril, Nelson, Edward Fixing rigid inserts in flexible material
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4622219A (en) * 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4608278A (en) * 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
CS255809B1 (en) * 1984-12-12 1988-03-15 Daniel Horak Rentgenocontrast spherical hydrogel particles on the base of polymers and copolymers acrylates and methacrylates and process for preparing them
US4606940A (en) * 1984-12-21 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation and encapsulation
US5354563A (en) * 1985-07-15 1994-10-11 Research Development Corp. Of Japan Water dispersion containing ultrafine particles of organic compounds
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
CA1338736C (fr) * 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
FR2634397B2 (fr) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US5174930A (en) * 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
FR2631826B1 (fr) * 1988-05-27 1992-06-19 Centre Nat Rech Scient Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation
US5269979A (en) * 1988-06-08 1993-12-14 Fountain Pharmaceuticals, Inc. Method for making solvent dilution microcarriers
US5707634A (en) * 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
US5474989A (en) * 1988-11-11 1995-12-12 Kurita Water Industries, Ltd. Drug composition
CH677886A5 (ko) * 1989-06-26 1991-07-15 Hans Georg Prof Dr Weder
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5078994A (en) * 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
US5246707A (en) * 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
AU7993891A (en) * 1990-06-13 1992-01-07 Fmc Corporation Fractionated agaroid compositions, their preparation, and use
DE69112917T2 (de) * 1990-06-15 1996-05-15 Merck & Co Inc Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse.
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5250236A (en) * 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
US5389263A (en) * 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
US5466646A (en) * 1992-08-18 1995-11-14 Worcester Polytechnic Institute Process for the preparation of solid state materials and said materials
US5417956A (en) * 1992-08-18 1995-05-23 Worcester Polytechnic Institute Preparation of nanophase solid state materials
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
DE4305003A1 (de) * 1993-02-18 1994-08-25 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5885486A (en) * 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
FR2703927B1 (fr) * 1993-04-13 1995-07-13 Coletica Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées.
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5565215A (en) * 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
JP2699839B2 (ja) * 1993-12-03 1998-01-19 日本電気株式会社 半導体装置の製造方法
US5587143A (en) * 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
GB9413202D0 (en) * 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
SE9403846D0 (sv) * 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) * 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5605785A (en) * 1995-03-28 1997-02-25 Eastman Kodak Company Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
IE80468B1 (en) * 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US5660858A (en) * 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
US6261537B1 (en) * 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
IL139541A0 (en) * 1998-05-20 2004-02-08 Liposome Co Inc Novel particulate formulations
ATE259220T1 (de) * 1998-05-29 2004-02-15 Skyepharma Canada Inc Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
CZ20022332A3 (cs) * 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
US7338657B2 (en) * 2001-03-15 2008-03-04 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for tissue construction
WO2002043580A2 (en) * 2000-10-27 2002-06-06 Epic Therapeutics, Inc. Production of microspheres
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
JP4376518B2 (ja) * 2000-12-22 2009-12-02 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド サブミクロン粒子の懸濁物を調製する方法
US20040022861A1 (en) * 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2002337692B2 (en) * 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100626832B1 (ko) * 2005-07-13 2006-09-22 한밭대학교 산학협력단 Ｔ형 결정화기를 이용한 β-카로틴 미세입자의 제조방법
KR100845010B1 (ko) * 2007-08-29 2008-07-08 한국생명공학연구원 Ｎｉｒ／ｍｒ 이중모드 분자영상용 고분자 입자 및 그제조방법
WO2009028825A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Polymer particles for nir/mr bimodal molecular imaging and method for preparing the same
WO2009028825A3 (en) * 2007-08-29 2009-04-23 Korea Res Inst Of Bioscience Polymer particles for nir/mr bimodal molecular imaging and method for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05009936A (es) 2006-05-31
ZA200506900B (en) 2006-08-30
US20040022862A1 (en) 2004-02-05
JP2006524238A (ja) 2006-10-26
AU2004222362A1 (en) 2004-09-30
NO20054732L (no) 2005-10-14
CA2517589A1 (en) 2004-09-30
EP1605914A1 (en) 2005-12-21
BRPI0408517A (pt) 2006-03-07
WO2004082659A1 (en) 2004-09-30
CN1761454A (zh) 2006-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101152458B1 (ko) 파클리탁셀의 서브미크론 입자의 제조 방법
KR20060002829A (ko) 소립자의 제조 방법
US20040256749A1 (en) Process for production of essentially solvent-free small particles
JP2006524238A5 (ko)
US9044381B2 (en) Method for delivering drugs to the brain
US20050244503A1 (en) Small-particle pharmaceutical formulations of antiseizure and antidementia agents and immunosuppressive agents
US7511079B2 (en) Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles
MXPA06005044A (es) Metodo para preparar particulas de submicron de paclitaxe
MXPA06004786A (en) Process for production of essentially solvent-free small particles

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid