KR100845010B1 - Nir/mr 이중모드 분자영상용 고분자 입자 및 그제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 입자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, (a) 고분자 유기용액(O)에 자성 나노물질 및 NIR 형광물질이 용해된 수용액(W1)을 분산시켜 제1 분산액(W1/O)을 제조하는 단계, 여기서, 상기 자성 나노물질과 NIR 형광물질 중 어느 하나 이상은 친수성임; (b) 유화제 수용액(W2)에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액(W1/O/W2)을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는 NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 자성특성 및 형광특성을 동시에 나타내는 생체적합성의 나노 및 마이크로 다기능성 고분자를 제조할 수 있으며, 상기 고분자 입자는 NIR/MR 이중모드 분자영상 조영제로 이용될 수 있다.
NIR, NR, 이중모드, 고분자, 조영제
Description
본 발명은 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 입자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, (a) 고분자 유기용액(O)에 자성 나노물질 및 NIR 형광물질이 용해된 수용액(W1)을 분산시켜 제1 분산액(W1/O)을 제조하는 단계, 여기서, 상기 자성 나노물질과 NIR 형광물질 중 어느 하나 이상은 친수성임; (b) 유화제 수용액(W2)에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액(W1/O/W2)을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는 NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법에 관한 것이다.
분자 이미징이란, 유전자, 단백질 그리고 체내에서 작용하는 여타 분자들을 연구자들이 관측할 수 있게 해주는 다수의 기술들을 통칭하는 것으로서, 세포생물학, 생화학적 물질, 그리고 컴퓨터 분석의 진전에 힘입어 급진전하고 있으며, 현재 전세계적으로 다수의 연구자들이 자기, 핵, 광학적 이미징 기술들을 이용하여 생물학적 과정들에 관련된 분자들의 상호 작용을 연구하고 있다. 분자 이미징 기술은, 종양의 크기와 같은 해부학적 정보만 제공하는 X-선, 초음파, 그리고 여타 종래의 기술들과는 달리, 분자 단위에서 종양의 움직임을 보여주기 때문에 병의 원인을 알아내는 데 효과적인 기술이며, 이러한 분자 이미징 기술은 향후 유방 X-선 검진, 생체 조직검사, 그리고 여타 검진 기술들을 대체하게 될 것으로 보고되고 있다.
이러한 분자 이미징 기술에 사용되는 이미징제로서는 종래에는 가시광선 영역에서 흡광 및 발광하는 반도체 나노 입자를 사용하여 왔으나, 근래에는 이러한 나노 입자에 비하여 세포내 침투력이 10배 정도 더 우수한 NIR Q-dot을 사용한 분자 이미징 연구가 활발히 진행되고 있다. 여기서, NIR Q-dot이란 근적외선 영역(800 ~ 2000 ㎚)에서 흡광 및 발광하는 반도체 나노 입자로 정의되는 것이다.
한편, 초상자성 산화철계 나노입자를 간 조영제에 적용하여 간 세포를 특이적으로 인식할 수 있는 기술이 국내에서 공개된 바 있고 (한국등록특허 제541282호), 자기 공명 영상을 이용하여 정맥 및 동맥을 인식할 수 있는 연구가 또한 시도되었으며 (미국특허 제6,754,521호), 자성 나노입자를 이용하는 자기 공명 이미징 시스템(magnetic resonance imaging system)과 관련한 기술이 보고되었다 (WO 06/067679).
이와 같이, 자성을 나타내는 입자를 이용하여 의약 분야에 적용하려는 다양한 시도가 계속되고 있고, 그에 따른 연구결과가 실제 산업에 적용되고 있으나, 자성을 이용하기 위해서는 외부의 강한 자기장을 이용해야 하므로, 세포 연구와 같은 생체외(in vitro) 연구에 대해서는 적용하기가 용이하지 않은 문제점을 갖고 있다. 따라서, 자성특성 뿐만 아니라 생체외에서 관찰 및 측정이 가능한 형광특성도 동시에 가지는 입자에 대한 기술개발이 시급한 실정이나, 아직까지 그 연구성과가 미흡한 실정이다.
최근, 광학적 성질 및 자기적 성질을 동시에 가지며 실리카 껍질로 싸여진 자성 나노입자에 대한 연구결과가 보고되었으나, 이 연구결과에서는 광학적 성질을 나타내기 위한 형광물질이 유기 형광물질에 제한되고, 최종 수득할 수 있는 자성 나노입자도 수용성 자성 나노입자로 제한될 뿐만 아니라, 인체에 적용하기 위해서 상기 실리카 껍질을 별도로 표면개질해야 하는 기술 구성상의 한계가 존재한다 (한국공개특허 제2007-0029030호).
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 개선하고자 예의 노력한 결과, 이중유화법 또는 유화용매증발법을 이용하여 자성 나노물질 및 NIR(near inrared) 형광물질을 함유하는 생체적합성 고분자 입자를 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 입자 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하고자 본 발명은 (a) 고분자 유기용액(O)에 자성 나노물질 및 NIR 형광물질이 용해된 수용액(W1)을 분산시켜 제1 분산액(W1/O)을 제조하는 단계, 여기서, 상기 자성 나노물질과 NIR 형광물질 중 어느 하나 이상은 친수성임; (b) 유화제 수용액(W2)에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액(W1/O/W2)을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는 NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 소수성 자성 나노물질 유기용액 및 소수성 NIR 형광물질 유기용액을 혼합한 다음, 고분자를 첨가하고 용해시켜 혼합용액(O)을 제조하는 단계; (b) 유화제 수용액(W)에 상기 혼합용액을 분산시켜 분산액(Q/W)을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 분산액을 교반 및 원심분리하여 상기 (a)단계의 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는, NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 방법에 의해 제조되고 직경이 50~1000nm인 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 나노입자를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 방법에 의해 제조되고, 직경이 0.1~100㎛인 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 마이크로입자를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 고분자 나노입자를 함유하는 조영제를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 고분자 마이크로입자를 함유하는 조영제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 자성특성 및 형광특성을 동시에 나타내는 생체적합성의 나노 및 마이크로 다기능성 고분자를 제조할 수 있으며, 상기 고분자 입자는 NIR/MR 이중모드 분자영상 조영제로 이용될 수 있다.
본 발명은 일 관점에서, 상기 목적을 달성하고자 본 발명은 (a) 고분자 유기 용액(O)에 자성 나노물질 및 NIR 형광물질이 용해된 수용액(W1)을 분산시켜 제1 분산액(W1/O)을 제조하는 단계, 여기서, 상기 자성 나노물질과 NIR 형광물질 중 어느 하나 이상은 친수성임; (b) 유화제 수용액(W2)에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액(W1/O/W2)을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는 NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매는 염화 메틸렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에 탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 할 수 있다.
한편, 본 발명에서는 유화안정제로서 자성 나노물질 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액에 상기 자성 나노물질 또는 NIR 형광물질에 친화성인 단백질을 추가로 용해시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자성 나노물질 또는 NIR 형광물질에 친화성인 단백질은 혈청알부민, 혈청글로불린, 혈청피부리노겐, 리포프로테인(lipoprotein) 및 트렌스페린(transferrin)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
이때, 상기 혈청단백질로는 알부민, 글로부린, 피부리노겐 등이 있다.
일반적으로, 혈청알부민은 비공유적 결합에 의한 영양공급(nutrition) 기능뿐만 아니라 인체내의 삼투압을 조절하며, 칼슘이온, 다양한 금속이온, 저분자량 물질, 빌리루빈(bilirubin) 약물 및 스테로이드(steroid)의 전달과 같은 광범위한 기능을 가지고 있다. 또한, 이러한 내인성(endogenous) 및 외인성(exogenous) 물질들을 결합시키는 기능으로 인하여 혈청알부민은 만성신부전증, 간 경변 및 쇼크성 장애와 같은 질병 및 혈액과 체액손실(hypovolemia)의 치료에 사용될 수 있다 (Gayathri V. P., DRUG DEVELOPMENT RESEARCH . 58, 219:247, 2003).
본 발명은 다른 관점에서, (a) 소수성 자성 나노물질 유기용액 및 소수성 NIR 형광물질 유기용액을 혼합한 다음, 고분자를 첨가하고 용해시켜 혼합용액(O)을 제조하는 단계; (b) 유화제 수용액(W)에 상기 혼합용액을 분산시켜 분산액(Q/W)을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 분산액을 교반 및 원심분리하여 상기 (a)단계의 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는, NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 (a)단계의 소수성 자성 나노물질 유기용액의 염화 메틸렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 (a)단계의 소수성 NIR 형광물질 유기용액의 염화 메틸렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 이중유화법(double emulsion method) 또는 유화용매증발법 이용하여 NIR 형광특성 및 자성특성을 동시에 나타내는 것을 특징으로 하는 생체적합성 고분자 입자를 제조할 수 있다는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 이중유화법은 W1/O/W2(water-in-oil-in water)의 형태를 이용하는 것으로, 구체적으로 이중유화법이란 수용액 내에 분산되는 오일상(oil phase)의 고분자 입자 내부에 또 다시 수용성 물질을 함침시키는 방법이다 (Cohen, S. et al., Pharm . Res . 8, 713:720, 1991).
본 발명에서는 상기 이중유화법에 따라, 고분자 유기용액(O)에 자성 나노물질 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액(W1)을 분산 시킨 후, 상기 혼합 수용액이 분산된 고분자 유기용액을 유화제 수용액(W2)에 분산시켜 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 입자를 제조하며, 이때, 상기 자성 나노물질과 NIR 형광물질 중 어느 하나는 친수성인 것을 특징으로 한다.
한편, 본 발명에서 자성나노물질 및 NIR 형광물질이 모두 소수성일 경우는 유화용매증발법을 이용하여 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 입자를 제조한다.
본 발명에서 유화 용매증발법은 O/W(oil in water)의 형태를 이용하는 것으로, 구체적으로 유화 용매증발법이란 수용액내에 오일상의 물질을 분산시키고 오일상의 유기용매가 증발에 의해 외부로 방출되어 제거됨으로서 고분자입자를 얻는 방법이다 (Kawashima et al., J. Pharm , Sci . 78, 68:72, 1989).
본 발명에서는 고분자 유기용매에 소수성 자성 나노물질 및 소수성 NIR 형광물질을 분산시킬 때, 유화용매증발상태( emulsion solvent evaporation, oil-in-water)로 분산시키는 것이 바람직하다. 여기서, 유화용매증발상태란 수상(aqueous phase)내에 오일상(oil phase)이 액적을 형성하며 분산된 후 시간이 지남에 따라 자발적으로 용매가 증발되는 형태를 가리키는 것으로, 본 발명에서는 소수성 자성 나노물질 및 소수성 NIR 형광물질의 혼합액이 고분자 유기용액과 함께 분산되는 형태를 나타내게 된다.
본 발명에 있어서, 상기 고분자는 생분해성 폴리에스테르(polyester)계 고분자인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리-L-락트산(poly-L-lactic acid), 폴리-글리콜산(poly glycol acid), 폴리-D-락트산-co-글리콜산(poly-D-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-L-락트산-co-글리콜산(poly-L-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산(poly-D,L-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리-발레로락톤(poly-valerolacton), 폴리-하이드록시 부티레이트(poly-hydroxy butyrate) 및 폴리-하이드록시 발러레이트(poly-hydroxy valerate)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 생분해성 폴리에스테르계 고분자로서 특히 PLGA를 사용하는 것이 바람직하다. PLGA는 미국식약청에서 의료용으로 승인된 고분자 재료로서 독성의 문제가 없어 다른 고분자에 비하여 약물전달체 또는 생체재료와 같은 의료용으로서의 직접적인 응용이 보다 수월한 장점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자성 나노물질은 Fe, Mn, Co, Gd, PR(praseodymium), Sm(samarium), Eu(eupium), Tb(terbium), Dy(dysprosium), Ho(holmium), Er(erbium), Tm(thulium), Yb(ytterbium) 및 Lu(lutetium)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서는 특히 자성 물질로 산화철 나노입자를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 자성 나노입자는 본 발명에 따라 제조된 고분자 입자가 자성특성을 나타내도 하므로, 상기 고분자 입자를 이용하여 자기공명영상 관찰을 가능하도록 한다.
특히, 상기에 열거된 자성 나노물질은 제조방법에 따라, 친수성 자성 나노물질 또는 소수성 자성 나노물질이 될 수 있다. 예를 들어, 금속 자성나노물질의 제조에 있어서, 금속염의 환원반응(reduction of metal salt)에 의한 제조방법을 이용하여 친수성 자성 나노물질을 제조할 수 있고, 금속염의 고온 열분해법(high temperature thermal decomposition)에 의한 제조방법을 이용하여 소수성 자성 나노물질을 제조할 수 있다. 그러나, 상기의 어떠한 방법으로 제조된 자성 나노물질이라도 양친성 물질을 띠는 유화제 및 고분자를 이용하여 상기 자성 나노물질의 표면성질 친수성에서 소수성으로 또는 소수성에서 친수성으로 바꾸어 줄 수 있으며, 이와같이 동일한 자성 나노물질이 상기에 열거된 방법에 따라 친수성 또는 소수성으로 그 물성이 변화될 수 있다는 것은 당업자에게 있어 자명한 사항이라 할 것이다 (Taeghwan Hyeon et al ., CHEM . COMMUM ., 927:934, 2003; Hironori Iida et al., J. Colloid Interface Sci . 314, 274:280, 2007).
따라서, 상기와 같이 제조방법에 따라 친수성 또는 소수성을 나타내는 자성 나노물질을 선택하여 본 발명에 적용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 NIR 형광물질은 CdSe, CdSe/ZnS, CdTe/CdS, CdTe/CdTe, ZnSe/ZnS, ZnTe/ZnSe, PbSe, PbS InAs, InP, InGaP, InGaP/ZnS 및 HgTe으로 구성된 군에서 선택되는 무기물질 또는 Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, ICG(Indocyanine Green), Cypate, ITCC, NIR820, NIR2, IRDye78, IRDye80, IRDye82, Oxazines 계열의 Cresy Violet, Nile Blue, Oxazine 750, 및 Rhodamines 계열의 Rhodamine800, Texas Red로 구성된 군에서 선택되는 유기물질인 것을 특징 으로 할 수 있다.
본 발명에서는 NIR 형광물질로 특히 양자점(quantum dot) 또는 ICG(indocyanine green)를 사용하는 것이 바람직하며, 상기 NIR 형광물질은 본 발명에 따라 제조된 고분자 입자가 NIR 형광특성을 나타내도록 하므로, 상기 고분자 입자를 이용하여 형광영상 관찰을 가능하도록 한다.
특히, 유기물질 및 무기물질을 포함하는 NIR 형광물질은 제조방법에 따라, 친수성 또는 소수성을 나타낼 수 있다. NIR 형광물질로서 무기물질의 대표적인 예인 NIR 금속 양자점은 금속염을 고온에서 나노결정으로 성장시키는 방법(wet chemical method)으로 제조될 경우, 소수성을 나타내며, 상기 NIR 금속 양자점의 표면에 특이적으로 결합하는 화합물을 이용하여 입자표면을 상전이 시킴으로써 친수성을 나타낸다. 또한, NIR 형광물질로서 유기물질의 대표적인 예인 ICG는 유기화학적 합성방법에 의해 합성될 때, 분자구조에 따라서 친수성 또는 소수성이 결정된다 (Chiu-Ting Cheng et al ., J. Materials Chemistry ., 15, 3409:3414 ;Yuhui Lin et al ., Bioconjugate Chem ., 13, 605:610).
따라서, 상기와 같이 제조방법에 따라 친수성 또는 소수성을 나타내는 NIR 형광물질을 선택하여 본 발명에 적용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 유화제는 PVA, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유화제 수용액은 유화제를 3차 증류수에 용해시켜 제 조하며, 본 발명에서는 특히 유화제 수용액으로서 PVA(polyvinyl acetate) 용액을 사용하는 것이 바람직하다. PVA는 고분자입자를 안정화하는 계면활성제로서의 역할을 하며, 본 발명에서는 유화제로서 PVA 이외에도 모노스테아린산글리세린 및 스테아린과 같은 다가알콜유도체, 소르비탄에스텔류(sorbitan esters), 폴리소르베이트류(polysorbates) 등을 포함하는 비이온성계면활성제 및 세틸트리메틸 암모늄 브롬(cetyltrimethyl ammonium bromide)과 같은 양이온성 계면활성제, 라우릴황산나트륨, 알킬설폰산염, 알킬아릴설폰산염과 같은 음이온성 계면활성제 및 고급알킬아미노산, 폴리아미노모노카르본산, 레시틴과 같은 양쪽성계면활성제를 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 고분자 유기용매에 자성 나노물질 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액을 분산시킬 때, 역유화상태(reverse emulsion, water-in-oil)로 분산시키는 것이 바람직하다. 여기서, 역유화상태란 오일상(oil phase) 내에 수상(aqueous phase)이 액적을 형성하며 분산된 형태를 가리키는 것으로, 본 발명에서는 수상으로서 단백질, 자성 나노입자 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액이 액적을 형성하며 고분자 유기용액에 분산되는 형태를 나타내게 된다.
본 발명에 있어서, 상기 (b)단계의 분산은 초음파 또는 호모게나이저(homogenizer)를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b)단계의 분산은 초음파를 이용하여 수행되고, 상기 (c)단계의 고분자 입자는 나노입자(nanoparticle)인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 (b)단계의 분산은 호모게나이저를 이용하여 수행되고, 상기 (c)단계의 고분자 입자는 마이크로입자(microparticle)인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 나노물질 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액이 분산된 고분자 유기용액을 초음파 또는 호모게나이저(homogenizer)를 이용하여 유화제 수용액에 분산시키면, 상기 유화제 수용액은 액적을 형성하게 되고, 이때, 상기 고분자 유기용액의 유기용매를 제거한 다음 고분자의 고형화에 의해 고분자 입자를 수득할 수 있다.
본 발명에서 최종적으로 수득된 고분자 입자는 나노 또는 마이크로 입자일 수 있으며, 이러한 입자크기의 차이는 자성 나노물질 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액이 분산된 고분자 유기용액을 유화제 수용액에 분산시킬 때 사용하는 수단, 즉 초음파 또는 호모게나이저와 같은 기계적 교반에 의한 분산정도의 차이에 기인한다. 구체적으로, 초음파는 강한 파장을 이용하므로, 강한 진동이 고분자 혼합용액 용액을 분산시키는 정도가 강하여 용액을 더욱 작게 분산시키므로 상기 단백질, 자성 나노물질 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액을 더욱 강하게 유화제 수용액 내로 분산시켜 나노 고분자 입자를 수득하게 하는 반면, 호모게나이저와 같은 기계적 교반은 용액을 분산시키는 정도가 교반속도(R.P.M., revolution per minute)에 따라 달라지며, 초음파보다 상대적으로 약한 교반속도에 의해 상기 단백질, 자성 나노물질 및 NIR 형광물질의 혼합 수용액을 기계적 교반에 의해 유화제 수용액 내로 분산시켜 마이크로 고분자 입자를 수득할 수 있게 한다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 방법에 의해 제조되고 직경이 50~1000nm인 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 나노입자에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 과점에서, 상기 방법에 의해 제조되고, 직경이 0.1~100㎛인 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 마이크로입자에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 고분자 나노입자를 함유하는 조영제에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 고분자 마이크로입자를 함유하는 조영제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제조된 고분자 입자는 자성 나노물질와 NIR 형광물질을 함유하고 있는 자성특성 및 NIR 형광특성을 동시에 나타내는 다기능성 고분자 입자로서, NIR/MR 이중모드 분자영상 조영제로서 사용이 가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
1:
PLGA
/마그네타이트(
magnetite
)/
ICG
나노입자의 제조
PLGA 100mg을 염화 메틸렌(methylene chloride) 2ml에 용해시켜 PLGA 유기용액을 제조하고, HSA(human serum albumin) 15mg, 5mg/㎖의 친수성 마그네타이트 100㎕ 및 친수성 ICG(indocynine green) 5mg을 3차 증류수 250㎕에 순차적으로 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 상기 PLGA 유기용액에 상기 혼합 수용액을 분산 및 교반시켜 제1 분산액을 제조하였다. 상기 제1 분산액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 탐침형 초음파 분산기(700W, 20kHz)를 이용하여 95%출력에서 5분 동안 분산 및 유기용매를 제거하기위해 밤새 교반시켜 제2 분산액을 제조하였다. 잔류 PVA를 제거하기위하여 상기 제2 분산액을 18000rpm에서 20분 동안 원심분리하여 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자를 SEM으로 관찰한 결과 직경은 50~1000㎚인 것을 확인하였다 (도 2의 (a)).
실시예
2:
PLGA
/마그네타이트(
magnetite
)/
ICG
다공성 마이크로입자의 제조
PLGA 100mg을 염화 메틸렌(methylene chloride) 2ml에 용해시켜 PLGA 유기용액을 제조하고, HSA(human serum albumin) 15mg, 5mg/㎖의 친수성 마그네타이트 100㎕ 및 친수성 ICG(indocynine green) 5mg을 3차 증류수 250㎕에 순차적으로 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 상기 PLGA 유기용액에 상기 혼합 수용액을 분산및 교반시켜 제1 분산액을 제조하였다. 상기 제1 분산액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 호모게나이저(homogenizer)를 이용하여 25000rpm에서 5분 동안 분산 및 유기용매를 제거하기 위해 밤새 교반시켜 제2 분산액을 제조하였다. 잔류 PVA를 제거하기위하여 상기 제2 분산액을 8000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 PLGA/마그네타이트/ICG 마이크로입자를 SEM으로 관찰한 결과 직경은 1~100㎛인 다공성 입자인 것을 확인하였다 (도 2의 (b)).
실시예 3: PLGA /마그네타이트( magnetite )/ICG 나노입자의 제조
PLGA 100mg을 염화 메틸렌(methylene chloride) 2ml에 용해시켜 PLGA 유기용액을 제조하고, HSA(human serum albumin) 15mg 및 친수성 ICG(indocynine green) 5mg를 28mg/㎖의 resovist(Sherring, 독일) 250㎕에 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 여기서, 상기 resovist는 시중에서 판매되고 있는 자기공명영상장치(MRI)의 친수성 자성 나노입자 조영제로 사용되는 물질로서, 친수성 자성 나노입자 수용액 형태의 물질이다. 상기 PLGA 유기용액에 상기 혼합 수용액을 분산및 교반시켜 제1 분산액을 제조하였다. 상기 제1 분산액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 탐침형 초음파 분산기(700W, 20kHz)를 이용하여 95%출력에서 5분 동안 분산하였고 유기용매를 제거하기 위해 밤새 교반시켜 제2 분산액을 제조하였다. 잔류 PVA를 제거하기위하여 상기 제2 분산액을 18000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자를 SEM으로 관찰한 결과 직경은 50~1000nm인 것을 확인하였다 (도 2의 (c)).
실시예
4:
PLGA
/마그네타이트(
magnetite
)/
양자점
나노입자의 제조
소수성 마그네타이트를 CHCl3 용액에 용해시킨 마그네타이트 유기용액 및 소수성 양자점(quantum dot)을 CHCl3 용액에 용해시킨 양자점 유기용액을 혼합한 다음, PLGA 100mg을 상기 용해시켜 혼합용액을 제조하였다. 상기 혼합용액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 탐침형 초음파 분산기(700W, 20kHz)를 이용하여 95%출력에서 5분 동안 분산하였고 유기용매를 제거하기위해 밤새 교반시켜 제2 분산액을 제조하였다. 잔류 PVA를 제거하기 위하여 상기 제2 분산액을 18000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 PLGA/마그네타이트/양자점 나노입자를 SEM으로 관찰한 결과 직경은 50~1000㎚인 것을 확인하였다 (도 2의 (d)).
실험예
1:
PLGA
/마그네타이트/
ICG
나노입자의 자성특성 및 형광특성 측정
실시예 1에서 제조된 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자를 자기공명영상 사진을 촬영한 결과 자기공명영상 특성을 나타내는 것을 확인하였고 (도 3), NIR 영역에서 촬영한 결과 형광특성을 나타내는 것을 확인하였다 (도 4).
결국, 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자는 자성특성 및 형광특성을 동시에 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
실험예
2:
PLGA
/마그네타이트/
양자점
나노입자의 자성특성 및 형광특성 측정
실시예 4에서 제조된 PLGA/마그네타이트/양자점 나노입자는 투과전자현미경을 사용하여 마그네타이트나노입자와 양자점 나노입자가 함침 된 고분자나노입자 사진을 관찰하였다(도 1). 또한 고분자나노입자 용액(도 5의 (a))에 자석을 대주었을 때, 상기 용액 내의 PLGA/마그네타이트/양자점 나노입자가 자석쪽으로 이동하는 것을 확인하였고(도 5의 (b)), 365nm UV 또는 760nm Near-IR 레이져를 조사한 결과, 상기 용액 내의 PLGA/마그네타이트/양자점 나노입자가 800nm에서 NIR형광을 나타내는 것을 확인하였다 (도 5의 (c)).
결국, 본 발명에 따라 제조된 실시예 4의 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자는 자성특성 및 형광특성을 동시에 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따 라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 투과전자현미경을 나타낸 것이다.
도 2는 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 나노입자 및 마이크로입자의 주사 전자현미경 사진이다.
도 3은 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자 용액의 MR 영상이다.
도 4는 PLGA/마그네타이트/ICG 나노입자 용액의 NIR 영상이다.
도 5는 PLGA/마그네타이트/양자점 나노입자 용액(a)의 자성특성(b) 및 형광특성(c)을 나타낸 사진이다.
Claims (19)
- 다음의 단계를 포함하는, NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법:(a) 고분자 유기용액(O)에 자성 나노물질 및 NIR 형광물질이 용해된 수용액(W1)을 분산시켜 제1 분산액(W1/O)을 제조하는 단계, 여기서, 상기 자성 나노물질과 NIR 형광물질 중 어느 하나 이상은 친수성임;(b) 유화제 수용액(W2)에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액(W1/O/W2)을 제조하는 단계; 및(c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계.
- 다음의 단계를 포함하는, NIR(near infrared)/MR(magnetic resonance) 이중모드 분자영상용 고분자 입자의 제조방법:(a) 소수성 자성 나노물질 유기용액 및 소수성 NIR 형광물질 유기용액을 혼합한 다음, 고분자를 첨가하고 용해시켜 혼합용액(O)을 제조하는 단계;(b) 유화제 수용액(W)에 상기 혼합용액을 분산시켜 분산액(O/W)을 제조하는 단계; 및(c) 상기 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제 수용액을 제거한 다음, 고분자 입자를 수득하는 단계.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고분자는 생분해성 폴리에스테르(polyester)계 고분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리-L-락트산(poly-L-lactic acid), 폴리-글리콜산(poly glycol acid), 폴리-D-락트산-co-글리콜산(poly-D-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-L-락트산-co-글리콜산(poly-L-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산(poly-D,L-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리-발레로락톤(poly-valerolacton), 폴리-하이드록시 부티레이트(poly-hydroxy butyrate) 및 폴리-하이드록시 발러레이트(poly-hydroxy valerate)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매는 염화 메틸 렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 자성 나노물질은 Fe, Mn, Co, Gd, PR(praseodymium), Sm(samarium), Eu(eupium), Tb(terbium), Dy(dysprosium), Ho(holmium), Er(erbium), Tm(thulium), Yb(ytterbium) 및 Lu(lutetium)으로 구성 된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NIR 형광물질은 CdSe, CdSe/ZnS, CdTe/CdS, CdTe/CdTe, ZnSe/ZnS, ZnTe/ZnSe, PbSe, PbS InAs, InP, InGaP, InGaP/ZnS 및 HgTe으로 구성된 군에서 선택되는 무기물질 또는 Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, ICG(Indocyanine Green), Cypate, ITCC, NIR820, NIR2, IRDye78, IRDye80, IRDye82, Oxazines 계열의 Cresy Violet, Nile Blue, Oxazine 750, 및 Rhodamines 계열의 Rhodamine800, Texas Red로 구성된 군에서 선택되는 유기물질인 친수성 NIR 형광물질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유화제는 PVA, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 (a)단계의 소수성 자성 나노물질 유기용액의 유기용매는 염화 메틸렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 (a)단계의 소수성 NIR 형광물질 유기용액의 유기용매는 염화 메틸렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메 칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b)단계의 분산은 초음파 또는 호모게나이저(homogenizer)를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b)단계의 분산은 초음파를 이용하여 수행되고, 상기 (c)단계의 고분자 입자는 나노입자(nanoparticle)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b)단계의 분산은 호모게나이저를 이용하여 수행되고, 상기 (c)단계의 고분자 입자는 마이크로입자(microparticle)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 자성 나노물질 및 NIR 형광물질이 용해된 수용액(W1)에 유화안정제로서 자성 나노물질 또는 NIR 형광물질에 친화성인 단백질을 추가로 용해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 자성 나노물질 또는 NIR 형광물질에 친화성인 단백질은 혈청알부민, 혈청글로불린, 혈청피부리노겐, 리포프로테인(lipoprotein) 및 트렌스페린(transferrin)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12항의 방법에 의해 제조되고, 직경이 50~1000nm인 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 나노입자.
- 제13항의 방법에 의해 제조되고, 직경이 0.1~100㎛인 NIR/MR 이중모드 분자영상용 고분자 마이크로입자.
- 제16항의 고분자 나노입자를 함유하는 조영제.
- 제17항의 고분자 마이크로입자를 함유하는 조영제.
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