KR20050098309A - 플루오로퀴놀론의 국소 적용에 의한 호흡 기관의 세균성질환의 치료 - Google Patents

플루오로퀴놀론의 국소 적용에 의한 호흡 기관의 세균성질환의 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20050098309A
KR20050098309A KR1020057014646A KR20057014646A KR20050098309A KR 20050098309 A KR20050098309 A KR 20050098309A KR 1020057014646 A KR1020057014646 A KR 1020057014646A KR 20057014646 A KR20057014646 A KR 20057014646A KR 20050098309 A KR20050098309 A KR 20050098309A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid
ciprofloxacin
betaine
diseases
administration
Prior art date
Application number
KR1020057014646A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101173696B1 (ko
Inventor
라이너 엔더만
하랄트 라비쉰스키
크리스토프 라델
우베 페테르젠
벤 뉴톤
Original Assignee
바이엘 헬스케어 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32851853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20050098309(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10305318A external-priority patent/DE10305318A1/de
Priority claimed from DE10305319A external-priority patent/DE10305319A1/de
Application filed by 바이엘 헬스케어 아게 filed Critical 바이엘 헬스케어 아게
Publication of KR20050098309A publication Critical patent/KR20050098309A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101173696B1 publication Critical patent/KR101173696B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

본 발명은 호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환을 국소적으로 관리하기 위한 흡입가능한 퀴놀론 카르복실산 유도체 조성물에 관한 것이다.

Description

플루오로퀴놀론의 국소 적용에 의한 호흡 기관의 세균성 질환의 치료{TREATMENT OF BACTERIAL DISEASES OF THE RESPIRATORY ORGANS BY LOCALLY APPLYING FLUOROQUINOLONES}
시프로플록사신 엠보네이트의 제조
a) 시프로플록사신 엠보네이트 ( IVa : R = H)
시프로플록사신 베타인 33.1 g (0.1 mol) 및 엠본산 38.8 g (0.1 mol)을 환류하에 글리콜 모노메틸 에테르 500 ml 중에 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 흡인 여과하고, 에탄올로 완전히 세척하고, 고 진공하에 120 ℃에서 건조하였다.
b) 시플로플록사신 - 헤미엠보네이트 ( IVb : R = H)
시프로플록사신 베타인 66.2 g (0.2 mol) 및 엠본산 38.8 g (0.1 mol)을 환류하에 글리콜 모노메틸 에테르 500 ml 중에 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 흡인 여과하고, 에탄올로 완전히 세척하고, 고 진공하에 120 ℃에서 건조하였다.
래트 폐에서의 활성 성분 농도의 측정
암컷 위스타 (Wistar) 래트 (80 내지 100 g)를
A1 - 현탁제로서 기관내로 시프로플록사신 베타인 (실험실용 제품) 7.5 mg/kg;
A2 - 현탁제로서 기관내로 시프로플록사신 베타인 (미분됨: 50% < 3 ㎛; 90% < 7 ㎛) 7.5 mg/kg;
B - 액제로서 기관내로 시프로플록사신 염산염 7.5 mg/kg; 및
C - 액제로서 정맥내로 시프로플록사신 염산염 7.5 mg/kg
으로 처리하였다.
투여군의 각각으로부터 3마리의 동물을 0.25, 0.5, 1, 3 및 5 시간 후에 희생시키고, 폐를 제거하였다. 폐를 브라운 (Braun)으로부터의 포터 (Potter)를 사용하여 균질화시켰다. 폐 균질물 중의 활성 성분 함량을 생물학적 분석법으로 측정하였다.
폐에 대한 약동학적 파라미터
투여군 AUC [mg*시간/l] C최대값 [mg/l] t1 /2 [시간]
A1 124 49.1 1.96
A2 304 76 13.47
B 3.20 6.65 0.847
C 0.497 0.610 0.758
㎍/ml로의 폐 농도; 3마리의 동물에 대한 평균
투여군 0.25 시간 0.5 시간 1 시간 3 시간 5 시간
A1 49.1 44.3 40.1 12.6 7.21
A2 76 76 76 54 54
B 6.65 1.67 0.63 0.10 0
C 0.61 0.35 0.14 0 0
AUC, C최대값 및 t1 /2은 약동학/약역학 상호작용을 기술하기 위한 중요한 약동학적 파라미터이며; 예를 들어, 문헌 [W.A. Craig, "Pharmacokinetic /pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men", Clin. Infect. Dis. 26, 1-12 (1998)]을 참고한다.
시프로플록사신-염산염의 기관내 투여와 비교하여 시프로플록사신-베타인 (실험실용 제품)의 기관내 투여는 40배 큰 AUC 및 8배 높은 C최대값을 나타내었다. 이러한 동역학적 이점은 시프로플록사신 염산염의 정맥내 투여와 비교하여 보다 명확해졌다 (AUC: 250배, C최대값: 80배). 입자 직경이 (50 % < 3 ㎛; 90 % < 7 ㎛)인 미분된 시프로플록사신-베타인의 기관내 투여가 약동학적 프로파일에 추가 개선을 가져왔다 (AUC: 612배, C최대값: 125배, 시프로플록사신 염산염의 정맥내 투여와 비교하였음).
피. 아에루기노사 (P. aeruginosa )로의 폐 감염 모델에서의 효능
암컷 위스타 래트 (80 내지 100 g)를 시프로플록사신 베타인 (실험실용 제품)로 기관내 (i.t.) 감염시키고, 시프로플록사신 염산염으로 기관내 및 정맥내 (i.v.) 감염시킨 후, 피. 아에루기노사 DSM 12055로 감염시키고, 1 및 4 시간 동안 처리하였다. 5 마리의 래트의 다양한 투여군 각각을 사용하였다. 동물을 감염 후 24 시간에 희생시키고, 폐를 제거하고, 브라운으로부터의 포터를 사용하여 균질화시켰다. 균질물을 플레이팅하여 폐 중의 미생물 수를 측정하였다.
하기 표는 처리하지 않은 감염 대조군과 비교하여 24 시간 후의 폐 중의 미생물 수에 있어서의 감소 (로그 단위)를 보여준다 (각각의 경우에서 5마리에 대한 평균임).
투여군 미생물 수에 있어서의 감소(로그 단위)
A - 시프로플록사신 베타인 0.8 mg/kg 기관내 -4.0
B - 시프로플록사신 베타인 2.5 mg/kg 기관내 -5.8
C - 시프로플록사신 베타인 7.5 mg/kg 기관내 -10
D - 시프로플록사신 염산염 0.8 mg/kg 기관내 -1.8
E - 시프로플록사신 염산염 2.5 mg/kg 기관내 -1.1
F - 시프로플록사신 염산염 7.5 mg/kg 기관내 -2.8
G - 시프로플록사신 염산염 2.5 mg/kg 정맥내 -2.8
H - 시프로플록사신 염산염 7.5 mg/kg 정맥내 -3.5
I - 시프로플록사신 염산염 22.5 mg/kg 정맥내 -5.4
J - 시프로플록사신 염산염 67.5 mg/kg 정맥내 -8.8
시프로플록사신 베타인의 기관내 사용은 모든 3가지 투여군에서 폐 중의 미생물 수에 있어서 4 내지 10 로그 단위의 감소를 가져오는 반면, 기관내 투여된 동일한 투여량의 시프로플록사신 염산염은 미생물 수에 있어서 극히 보다 적은 감소(1.1 내지 2.8 로그 단위)를 일으켰다. 기술의 현재 상태인 시프로플록사신 염산염의 정맥내 투여가 또한 폐 중의 미생물 수에 있어서의 현저한 감소를 가져옴에도 불구하고, 이는 10 배 이상의 투여량이어야만 한다. 따라서, 본 발명에 따른 치료는 전신적인 노출을 크게 감소시킨다.
피. 아에루기노사 DSM 12055로의 추가 시험에서, 단일 기관내 치료 (감염 후 1 시간)는 건조 분말로서 미분된 시프로플록사신 베타인으로 수행하였다. 10 mg/kg의 투여량을 DP-3 건조 분말 취분기 (PENN-CENTURY, INC.)를 사용하여 투여하였다. 대조군 조사로부터 투여된 양의 약 5 내지 20%가 폐에 도달된다는 것을 밝혔다. 본 실험에서, 폐 중의 미생물 수를 처리하지 않은 대조군 군과 비교하여 6 로그 단위 이상으로 감소시켰다.
본 발명은 퀴놀론카르복실산 유도체를 함유하고, 세균에 의해 발생되는 호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환을 국소적으로 치료할 수 있는 투여형의 용도에 관한 것이다.
지난 70년 간, 다양한 부류의 항생제의 도입을 통한 세균성 감염 질환을 관리하는 영역에서의 많은 진전에도 불구하고, 중증의 폐 감염은 특히 단지 어렵게 치료될 수 있거나, 또는 전혀 치료될 수 없는 감염과 관련된 낭성 섬유증, 기관지확장증 및 증가적으로는 또한 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은 병리학적 상태와 관련된 중요한 문제를 여전히 나타낸다. 플루오로퀴놀론의 부류로부터의 활성 성분, 특히 또한 목시플록사신 및 시프로플록사신은 이들의 관련 범위의 항균 효과 및 이들의 살균 작용으로 인해 상기 질환의 치료에 빈번하게 사용된다.
하기 목시플록사신 염산염 (I)은 중이염, 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 전신 감염, 급성 및 만성 기관지염, 패혈성 감염, 상기도 질환, 미만성 범세기관지염, 폐기종, 이질, 장염, 간농양, 요도염, 전립선염, 부고환염, 위장관 감염, 골 및 관절 감염, 낭성 섬유증, 피부 감염, 수술후 상처 감염, 농양, 봉소염, 상처 감염, 감염된 화상, 화상, 경구 부위에서의 감염, 치과 수술 후의 감염, 골수염, 패혈성 관절염, 담낭염, 충수염으로 인한 복막염, 담관염, 복강내 농양, 췌장염, 부비동염, 유양돌기염, 유방염, 편도염, 장티푸스, 수막염, 신경계의 감염, 난관염, 자궁내막염, 생식기 감염, 골반복막염 및 안구 감염을 치료하고 예방하기 위한 퀴놀론카르복실산 유도체 부류로부터의 항균 활성 성분이다 (EP 제350 733 B1호, US 제4 990 517호, 동 제5 607 942호 및 WO 제01/45679호).
목시플록사신에 대한 주요한 적응증은 호흡기관, 특히 폐 질환이다.
EP-B 350 733 중에 언급된 목시플록사신에 대한 투여형은 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌제, 액제, 현탁제 및 유탁제, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 살포 산제 및 분사제이다. 알려진 바, 단지 정제 및 (정맥내 투여를 위한) 액제만이 시판되고 있다.
실제로, 목시플록사신은 현재까지 이것이 적합한 모든 질환 (폐 질환을 포함)을 관리하기 위해 전신적으로만 배타적으로 사용되어 왔다. 이러한 이유는 활성 성분의 높은 경구 생체이용률 및 우수한 분포이다. 목시플록사신 염산염의 국소 (기관내) 투여 후의 래트의 혈청 및 폐에서의 활성 성분 농도가 동일한 양의 목시플로사신 염산염의 전신 (경구) 투여보다 증가되었음에도 불구하고, 이의 농도가 또한 경구적으로 도달된 농도의 수준으로 상대적으로 빠르게 (약 1 시간 내에) 떨어져 래트에 대한 실험에서도 기관내 국소 투여가 경구 투여에 비해 이점을 달성하지 못하였다.
시프로플록사신 염산염 및 엔로플록사신 염산염 (II)은 약 20 년 동안 공지된 항균 퀴놀론카르복실산 유도체이며 (EP-B 제49 355호, US-A 제4 670 444호), 이는 전신적 및 국소 세균성 감염, 특히 요로의 감염의 예방 및 치료 모두에 대해 매우 성공적으로 사용할 수 있다. 또한, 시프로플록사신은 특히 탄저병 병원균에 대해 효과적이다.
EP-B 제49 355호에 언급된 시프로플록사신/엔로플록사신의 투여형은 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌제, 액제, 현탁제 및 유탁제, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 살포 산제 및 분사제이다. 시프로플록사신 정제, 현탁제, 눈 및 귀 점적제 및 정맥내 주입에 적합한 액제가 현재 시판되고 있다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 세균에 의해 발생된 호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환의 관리가 시프로플록사신 또는 엔로플록사신이 고체 베타인 및(또는) 고체 난용성 베타인 염으로 국소 투여되는 경우, 매우 성공적이라는 것을 밝혀내었다. 폐에서의 활성 성분 농도를 최적의 치료를 위한 의약적 관점으로부터 바람직한 수준으로 장기간 동안 유지시킬 수 있다. 감염 부위에서의 보다 높고, 장기간 지속되는 활성 성분 수준 외에, 동시에 활성 성분의 비교적 낮은 전신 농도를 달성하여 의약의 부작용 및 전신 선택압을 통한 내성의 걱정스러운 발생을 적어도 급진적으로 감소시키거나 심지어는 이러한 방법으로 전체적으로 방지할 수 있다.
따라서, 본 발명은 인간 및 동물에서 세균에 의해 발생된 호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환을 항균적으로 유효한 양의 하기 화학식 III의 고체 베타인 및(또는) 이의 고체 난용성 염의 국소 투여에 의해 관리하는 방법 및 인간 및 동물에서 세균에 의해 발생된 호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환의 국소 관리용 의약을 제조하기 위한 이들 화합물 (여기서, 상기 화합물은 고체 형태로 투여됨)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위해 "난용성 염"은 25 ℃ 및 pH 7에서 물 중의 용해도가 물을 기준으로 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만이다. 이러한 난용성 염은 베타인 (III)의 C16-C18 지방산 염 및 산과의 베타인 (III)의 염, 예컨대 엠보네이트 또는 그 밖의 염기와의 베타인 (III)의 염, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 또한 인간 및 동물에서 세균에 의해 발생된 호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환을 항균적으로 유효한 양의 화학식 III의 고체 베타인 및(또는) 이의 엠보네이트의 국소 투여에 의해 관리하는 방법 및 인간 및 동물에서 세균에 의해 발생된 호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환의 국소 관리용 의약을 제조하기 위한 이들 화합물 (여기서, 상기 화합물은 고체 형태로 사용됨)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 호흡 기관의 질환은 기도 또는 폐의 세균에 의해 발생된 질환, 특히 세균에 의해 발생된 폐 질환을 포함한다.
엠보네이트 (또한 파모에니트로도 불림)는 하기 화학식 IVa 및(또는) IVb에 상응하는 엠보산의 염이다.
용어 "엠보네이트"는 본 발명의 목적을 위해 엠보네이트, 헤미엠보네이트 및 이들의 혼합물을 말한다.
용어 "호흡 기관" (또는 호흡계)은 본 발명의 목적을 위해 기도 및 부비동 및 전두동을 비롯한 코, 구강 및 인두, 및 후두, 기관 및 폐를 말하며, 여기서, "기도" (또는 호흡 기도)는 비강, 구강, 인두, 후두, 기관 및 기관지를 의미한다.
호흡 기관의 질환, 특히 폐 질환과 관련된 "국소 투여" 또는 "국소 관리"는 본 발명의 목적을 위해 - 위장관을 통해 흡수시키기 위한 경구 투여형 및 정맥내 투여와는 대조적으로 - 흡입가능한 흡입형으로의 흡입에 의한 활성 성분의 투여를 말한다. 본 발명에 따라 사용된 산제형으로의 제제 또는 분말-함유된 현탁제는 분무된 다음 흡입되는 제제이다.
용어 "흡입" 또는 "흡입에 의한 투여"는 이와 관련하여 호흡 기관 내로, 특히 기도 내로 및(또는) 기도를 통해, 바람직하게는 비강 및 구강 내로 및(또는) 이들을 통한 도입을 말한다.
용어 "기관내" 또는 "기관내 투여"는 본 발명의 목적을 위해, 특히 흡입에 의한 투여의 모델로서 래트와 같은 실험 동물 중의 폐 질환의 관리를 위한 흡입이 아닌 기관 내로의 도입을 말한다.
본 발명은 추가로 베타인 (III) 및(또는) 이의 고체 난용성 염, 특히 이의 엠보네이트를 함유하는 제제를 함유하고, 고체 형태로의 이의 흡입에 의한 투여에 적합한 장치, 즉 고체 형태로의 흡입에 의해 베타인 (III) 및(또는) 이의 고체 난용성 염, 특히 이의 엠보네이트를 함유하는 제제를 투여할 수 있는 분무기 (산제 흡입기), 또는 흡입에 의해 고체 형태인 베타인 (III) 및(또는) 이의 고체 난용성 염, 특히 이의 엠보네이트를 함유하는 현탁제를 투여할 수 있는 분무기 (현탁제 분사기)에 관한 것이다.
건조 산제 흡입 또는 현탁제 흡입을 위한 고체 제제는 일반적으로 가능한 한 높은 활성 성분 (즉, 베타인 (III) 및(또는) 이의 고체 난용성 염, 특히 이의 엠보네이트)의 양을 함유할 것이다. 여기서 활성 성분의 양은 일반적으로 즉시 사용가능한 제제를 기준으로 하여 60 중량% 이상, 바람직하게는 70 중량% 이상, 특히 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상이다. 그러나, 여기서 활성 성분의 양은 또한 즉시 사용가능한 제제를 기준으로 하여 60 중량% 미만일 수 있으며, 그 다음, 바람직하게는 즉시 사용가능한 제제를 기준으로 하여 30 중량% 이상, 특히 40 중량% 이상이다. 보조제가 필요하지 않은 경우, 특히 현탁제 흡입을 위한 고체 제제의 경우에서는 이들은 또한 활성 성분 단독으로 이루어질 수 있다. 그러나, 실제적 이유로 인해 본 발명에 따른 제제는 종종 활성 성분 외에 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 의약이다. 다양한 적합한 제제 및 상응하는 투여 보조제의 검토는 예를 들어 문헌 [R. Stangl, "An Overview of Innovative Inhalation Devices", European Pharmaceutical Review, pages 50-55, (2002)] 및 여기에 인용된 참고문헌에서 찾아볼 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제는 특히 결합제 (예를 들어, 옥수수 전분, 젤라틴), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 인산칼슘, 옥수수 전분), 윤활제 (예를 들어, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트), 향미제 및(또는) 방향제를 포함한다. 성질 및 양의 관점에서 적합한 부형제를 선택함으로써 적합한 제제의 제조를 수월하게 한다.
본 발명에 따른 제제는 산제형으로 흡입가능한 자유 유동성 의약의 제조에서 일반적인 것과 같이, 활성 성분을 미분하거나, 적절한 액제 또는 현탁제를 분사 건조하여 제조할 수 있다.
고체 제제는 일반적으로 부피 중앙값 (레이저 회절기를 사용하였음)으로 측정된 입자 직경이 0.2 내지 15 ㎛, 바람직하게는 1 내지 5 ㎛이다. 부피 중앙값으로 측정된 직경은 입자 부피의 50%가 놓이는 값 미만 및 초과이다.
바람직한 실시양태에서, 고체 제제는 부피 중앙값의 50%로 측정된 입자 직경이 2 내지 5 ㎛이고, 90% 부피 부분으로 측정된 입자 직경이 6 내지 10 ㎛이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 고체 제제는 활성 성분, 특히 부피 중앙값의 50%로 측정된 입자 직경이 2 내지 5 ㎛이고, 90% 부피 부분으로 측정된 입자 직경이 6 내지 10 ㎛인 시프로플로사신 베타인을 함유한다. 50% 또는 90% 부피 부분으로 측정된 직경 (레이저 회절기를 사용하였음)은 각각 입자 부피의 50% 및 90%가 놓이는 값 미만이다. 따라서, 예를 들어 50% 부피 중앙값으로 측정된 입자 직경이 2 ㎛이고, 90% 부피 부분으로 측정된 입자 직경이 6 ㎛인 고체 제제에서 (50% < 2 ㎛; 90% < 6 ㎛), 입자의 부피의 50%의 입자 직경은 2 ㎛ 미만이고, 입자의 부피의 90%의 입자 직경은 6 ㎛ 미만이다.
일반적으로 흡입에 의한 투여에서 투여량이 체중의 약 0.1 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 7.5 mg/kg이 효과적인 결과를 달성하는데 유리하다는 것이 입증되었다.
그럼에도 불구하고 특히 체중, 활성 성분에 대한 개체의 행동, 제제의 특성 및 투여하는 시간 또는 간격의 함수로서 제시된 양에서부터 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 이는 상기 언급한 최소량 보다 적은 투여량으로 달성하는데 충분할 수 있으며, 반면에 다른 경우에서는 상기 상한선이 초과되어야만 한다. 보다 많은 양이 투여되는 경우, 하루에 걸쳐 다수의 단일 투여량으로 나누는 것이 적합할 수 있다.

Claims (8)

  1. 항균적으로 유효한 양의 하기 화학식 III의 고체 베타인 및(또는) 이의 고체 난용성 염의 국소 투여에 의해 인간 및 동물에서 호흡 기관의 세균성 질환을 관리하는 방법.
    <화학식 III>
  2. 제1항에 있어서, 세균에 의해 발생된 폐 질환을 관리하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항균적으로 유효한 양의 제1항에 따른 화학식 III의 고체 베타인 및(또는) 이의 엠보네이트를 국소 투여하는 방법.
  4. 인간 및 동물에서 호흡 기관의 세균성 질환의 국소 관리용 의약을 제조하기 위한 제1항 또는 제3항에 따른 화합물 (여기서, 이들 화합물은 고체 형태로 투여됨)의 용도.
  5. 제4항에 있어서, 세균에 의해 발생되는 폐 질환의 국소 관리용 의약을 제조하기 위한 용도.
  6. 고체 활성 성분의 흡입에 의한 투여에 적합하고, 하나 이상의 제1항 또는 제3항에 정의된 화합물을 포함하는 제제를 함유하는 장치.
  7. 제6항에 있어서, 산제 흡입기로 고안된 장치.
  8. 제6항에 있어서, 현탁제 분사기로 고안된 장치.
KR1020057014646A 2003-02-10 2004-01-28 플루오로퀴놀론의 국소 적용에 의한 호흡 기관의 세균성질환의 치료 KR101173696B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10305318A DE10305318A1 (de) 2003-02-10 2003-02-10 Behandlung bakteriell verursachter Lungenkrankheiten
DE10305318.2 2003-02-10
DE103050319.0 2003-02-10
DE10305319A DE10305319A1 (de) 2003-02-10 2003-02-10 Behandlung bakteriell verursachter Lungenkrankheiten
DE10305319.0 2003-02-10
PCT/EP2004/000710 WO2004069253A1 (de) 2003-02-10 2004-01-28 Behandlung bakterieller erkrankungen der atmungsorgane durch lokale applikation von fluorchinolonen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050098309A true KR20050098309A (ko) 2005-10-11
KR101173696B1 KR101173696B1 (ko) 2012-08-13

Family

ID=32851853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057014646A KR101173696B1 (ko) 2003-02-10 2004-01-28 플루오로퀴놀론의 국소 적용에 의한 호흡 기관의 세균성질환의 치료

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8034817B2 (ko)
EP (1) EP1594500B1 (ko)
JP (2) JP4828405B2 (ko)
KR (1) KR101173696B1 (ko)
AR (1) AR043117A1 (ko)
AT (1) ATE482706T1 (ko)
AU (1) AU2004210399B2 (ko)
BR (1) BRPI0407368A (ko)
CA (1) CA2515262C (ko)
CY (1) CY1110998T1 (ko)
DE (1) DE502004011696D1 (ko)
DK (1) DK1594500T3 (ko)
EC (1) ECSP055959A (ko)
HK (1) HK1089380A1 (ko)
HR (1) HRP20050786B1 (ko)
IL (1) IL170027A (ko)
MA (1) MA27632A1 (ko)
MX (1) MXPA05008407A (ko)
MY (1) MY144714A (ko)
NO (1) NO331524B1 (ko)
NZ (1) NZ541681A (ko)
PE (1) PE20050189A1 (ko)
PT (1) PT1594500E (ko)
RU (1) RU2373937C9 (ko)
SI (1) SI1594500T1 (ko)
TW (1) TWI347843B (ko)
UY (1) UY28179A1 (ko)
WO (1) WO2004069253A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ541681A (en) * 2003-02-10 2009-02-28 Bayer Healthcare Ag Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs by locally applying ciprofloxacin and its salts
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2006033713A2 (en) * 2004-08-09 2006-03-30 Chiron Corporation Methods for ciprofloxacin inhalation
CA2585859C (en) 2004-10-29 2012-03-06 President And Fellows Of Harvard College Particles for treatment of pulmonary infection
LT1901749T (lt) * 2005-05-18 2016-10-25 Raptor Pharmaceuticals Inc. Aerozoliniai fluorchinolinai ir jų naudojimas
US8524734B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
EP2285345A1 (en) 2008-05-15 2011-02-23 Novartis AG Pulmonary delivery of a fluoroquinolone
JP2012505222A (ja) 2008-10-07 2012-03-01 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 肺炎症を低減するためのレボフロキサシンの吸入
JP2012505223A (ja) 2008-10-07 2012-03-01 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物
WO2010048341A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating cystic fibrosis
AU2010289326B2 (en) 2009-09-04 2015-09-24 Horizon Therapeutics U.S. Holding Llc Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
US9393243B1 (en) 2015-07-14 2016-07-19 Nilesh Parikh Topical Ciprofloxacin compositions
WO2018074880A2 (ko) * 2016-10-20 2018-04-26 한국화학연구원 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033157A1 (de) 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
DE3525335A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-22 Bayer Ag Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FR2655545B1 (fr) * 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
DE19812160C1 (de) * 1998-03-20 1999-07-08 Bayer Ag Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen Polyurethanen
AU5528299A (en) * 1998-09-15 2000-04-03 Naeja Pharmaceutical Inc. Combined therapy for treatment of inflammation using elastase inhibitor(s) and antibacterial agent(s)
DE60044070D1 (de) * 1999-10-29 2010-05-06 Novartis Ag Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter Dispersität
DE19962470A1 (de) 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1490027A4 (en) * 2002-03-05 2010-11-10 Transave Inc METHODS OF TRAPPING BIOACTIVE AGENT IN A LIPOSOME OR LIPID COMPLEX
WO2003090715A2 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Nektar Therapeutics Uk Ltd Particulate materials
NZ541681A (en) * 2003-02-10 2009-02-28 Bayer Healthcare Ag Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs by locally applying ciprofloxacin and its salts

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05008407A (es) 2005-10-05
JP2011173929A (ja) 2011-09-08
PE20050189A1 (es) 2005-05-22
UY28179A1 (es) 2004-09-30
RU2373937C9 (ru) 2010-07-27
DK1594500T3 (da) 2011-01-24
RU2373937C2 (ru) 2009-11-27
AU2004210399A1 (en) 2004-08-19
RU2005128132A (ru) 2006-02-10
SI1594500T1 (sl) 2011-02-28
CA2515262C (en) 2013-09-03
BRPI0407368A (pt) 2006-02-14
MA27632A1 (fr) 2005-11-01
CA2515262A1 (en) 2004-08-19
NO20054180D0 (no) 2005-09-08
WO2004069253A1 (de) 2004-08-19
US8034817B2 (en) 2011-10-11
TWI347843B (en) 2011-09-01
DE502004011696D1 (de) 2010-11-11
ECSP055959A (es) 2006-01-16
US20040254194A1 (en) 2004-12-16
IL170027A (en) 2012-02-29
EP1594500A1 (de) 2005-11-16
PT1594500E (pt) 2010-12-17
EP1594500B1 (de) 2010-09-29
HRP20050786A2 (en) 2006-10-31
NO20054180L (no) 2005-09-08
JP4828405B2 (ja) 2011-11-30
JP2006517210A (ja) 2006-07-20
US20120010215A1 (en) 2012-01-12
AU2004210399B2 (en) 2010-02-18
AR043117A1 (es) 2005-07-20
MY144714A (en) 2011-10-31
CY1110998T1 (el) 2015-06-11
NZ541681A (en) 2009-02-28
HK1089380A1 (en) 2006-12-01
KR101173696B1 (ko) 2012-08-13
HRP20050786B1 (hr) 2015-01-02
TW200503716A (en) 2005-02-01
ATE482706T1 (de) 2010-10-15
NO331524B1 (no) 2012-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20120010215A1 (en) Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs
US8168598B2 (en) Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP1915129B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation
JP2008513444A (ja) リドカイン及び他の局所麻酔剤の標的運搬並びに咳そう及び咳の発作の処置のための方法
US9707228B2 (en) Dry powder formulation
EP1696911B1 (en) Intranasal compositions
WO2006033713A2 (en) Methods for ciprofloxacin inhalation
ZA200506287B (en) Treatment of bacterial of the respiratory organs by locally applying fluoroquinolones
EP2313114B1 (en) A drug powder for inhalation administration and a process thereof
ES2352729T3 (es) Tratamiento de enfermedades bacterianas de los órganos respiratorios mediante administración local de fluoroquinolonas.
CN112569211A (zh) 一种吸入用加替沙星溶液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150730

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160727

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170804

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180730

Year of fee payment: 7