CN103705441B - 一种丙酸倍氯米松乳膏 - Google Patents
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Abstract
一种丙酸倍氯米松乳膏,含有作为活性成分的丙酸倍氯米松、油相成分、保湿剂、乳化剂、防腐剂和水,其特征是还含有依地酸钙钠。
Description
技术领域
本发明涉及一种丙酸倍氯米松的乳膏。
背景技术
丙酸倍氯米松(CAS:5534-09-8,Beclometasone Dipropionate)是倍氯米松的17,21-二丙酸酯,均属于肾上腺皮质激素类药,外用可使真皮毛细血管收缩,抑制表皮细胞增殖或再生,抑制结缔组织内纤维细胞的新生,稳定细胞内溶酶体膜,防止溶酶体酶释放所引起的组织损伤,具有较强的抗炎及抗过敏作用。用于过敏性皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等。但是长期或大面积应用,可引起皮肤萎缩及毛细血管扩张,发生痤疮样皮炎和毛囊炎,口周皮炎,增加对感染的易感染性等。偶可引起变态反应性接触性皮炎。更为重要的是长期使用还可以造成色素沉着,即皮肤变黑,这种变化往往是不可逆的。。
现有的丙酸倍氯米松外用制剂主要为乳膏剂,按照国家食品药品监督管理局的规定,已经不能使用塑料管作为膏剂直接接触的药品的包装,国家批准使用直接接触药品的包材仅为铝管或药用聚乙烯/铝/聚乙烯复合软膏管(下简称复合铝管),铝质软管、复合铝管都含有铝,虽然复合软管内、外壁为塑料,中间为铝,但是复合软管不同材料焊接拼接处泄漏的可能性,管身焊接的纵向焊缝,管身与管肩两种不同材料的注接,其中的铝非常有可能与药品直接接触。由于丙酸倍氯米松分子结构上存在较多的基团,如17,21位的酯键,所以造成其在酸性、碱性中均存在降解的可能,从而造成含量的下降。尤其是在使用铝管直接进行包装后,微量铝颗粒就会成为丙酸倍氯米松分解的催化剂,进行储存就会造成产品含量的下降。
依地酸二钠(EDTA2Na)作重金属解毒药、螯合剂、抗氧增效剂、稳定剂及软化剂等,同时在药物辅料中广泛作为药物制剂的金属离子螯合剂使用,如在《药剂学》(第5版,崔德福主编,人民卫生出版社出版,2006年)61页表3-4注射剂常规附加剂中螯合剂一栏仅列入了依地酸二钠。
依地酸钙钠(Disodium Edetate(Ethylenediaminetetra acetic AcidDisodiumCalcium Salt,乙二胺四乙酸钙二钠盐,EDTA钙钠)能与多种金属结合成为稳定而可溶的络合物,由尿中排泄,故主要用于一些金属的中毒,主要用于治疗铅中毒,亦可治疗镉、锰、铬、镍、钴和铜中毒,以及作诊断用的铅移动试验。在药物辅料中极少使用。
依地酸钙钠 依地酸二钠
依地酸二钠与依地酸钙钠两者名称近似,作用也类似,但是由于依地酸钙钠中由于钙离子的存在,其效果产生了较大的差异。
依地酸二钠与依地酸钙钠在使用中存在混淆陷现象,某些人认为两者结构近似,作用近似,可以交换使用。但是《误用依地酸二钠可能致死》(《药物不良反应杂志》 2008年01期)中指出2008年1月16日,美国FDA发布关于依地酸二钠的重要安全信息,警示患者和医生误将依地酸二钠替代依地酸钙钠用于螯合疗法及其他未被FDA批准的用法可能致死。依地酸二钠(edetate disodium,Na2EDTA)和依地酸钙钠(edetate calcium disodium,CaNa2EDTA)药品名称相似,通常缩写均以EDTA表示。因此,在处方、发药及服药过程中极易弄混。现两药均被用于络合体内重金属或矿物质,以形成可溶性复合物,随尿排出体外。实际上,FDA当初批准这两种药物是出于不同的治疗目的,且两药的作用极为不同。依地酸二钠因能降低血钙水平,而被批准用于治疗高钙血症和洋地黄中毒所致心律失常,为循环系统用药;依地酸钙钠可与铅离子强力结合,被批准用于严重铅中毒患者的驱铅治疗,为重金属解毒剂。随着时间延续,两药逐渐衍生出许多其他的用法,如:驱除体内其他重金属,或用于治疗冠心病,而大量在临床中使用。但这种被称为“螯合疗法”的治疗,其安全性和有效性尚未被FDA认可。特别需要指出的是,应给予依地酸钙钠治疗的铅中毒患者,特别是儿童,由于误用依地酸二钠,可能会导致血钙严重降低引起抽搐甚至死亡。
发明内容:
我们发现,在制备丙酸倍氯米松乳膏时,加入依地酸钙钠,既能起到金属离子的螯合剂的作用,提高制剂的稳定性,还能够抑制其副作用造成的色素沉着,促进皮肤的恢复。
本发明提供了一种丙酸倍氯米松乳膏,含有作为活性成分的丙酸倍氯米松、油相成分、保湿剂、乳化剂、防腐剂和水,其特征是还含有依地酸钙钠。
所述丙酸倍氯米松的含量为0.01%~0.1%,优选为0.01%~0.05%。最优选0.025%。
所述依地酸钙钠或依地酸二钠的含量为0.01-2%。优选为0.025-1%。
所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种,所述保湿剂用量为3~10%。所述保湿剂优选甘油。
所述油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂。
所述油相成分中的固体选自硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种,所述的高级醇为16~22个碳原子的一元醇,所述油相成分固体用量为1%~15%,所述油相成分中的固体优选十六醇和/或十八醇。
所述的稠度调节剂选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种,所述的稠度调节剂的用量为5%~20%。所述的稠度调节剂优选凡士林和/或液状石蜡。所述凡士林优选白凡士林。
所述的乳化剂,选自平平加A-20、十二烷基硫酸钠中的一种或几种,所述乳化剂的总用量为0.5%~5%。
所述的丙酸倍氯米松乳膏pH优选为4-7,优选还加入pH调节剂,所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等中的一种或几种,优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
所述的乳膏时,优选配方为
丙酸倍氯米松 0.01%-0.05% |
二甲亚砜 0.1-3% |
平平加A-20 0.5-5% |
十八醇3-15% |
凡士林3-15% |
液状石蜡3-8% |
对羟基苯甲酸乙酯0.05-0.2% |
甘油3-8% |
依地酸钙钠0.025-1% |
纯化水至100% |
制法:
1)将依地酸钙钠、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃;
2)处方量的丙酸倍氯米松溶于处方量的二甲基亚砜中;
3)处方量的十八醇、白凡士林、液体石蜡、平平加A加热至75℃,缓慢加入步骤1)得到的混合物快速搅拌均匀后,加入步骤3)的丙酸倍氯米松二甲亚砜溶液,混匀、冷凝成膏。
本发明所述的百分比均为相对药物组合物的重量百分比。
所述活性成分在所述皮肤用药用组合物中的分散可以采用将活性成分制备成微粉并分散于组合物中,或将活性溶解于有机溶剂中并分散于组合物中的方法,也可以制备成环糊精包合物并分散于组合物中的方法等公知方法,所述的将活性成制备成微粉的方法可以采用喷雾干燥法,流化床超音速气流粉碎法,高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等,优选采用喷雾干燥法。
本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。
具体实施方式
所制得的各种药物组合物均需灭菌。丙酸倍氯米松在配制前均须要用机械粉碎或其他形式粉碎成10μm的微粉。
实施例1-1
丙酸倍氯米松0.25g, 二甲亚砜15g,白凡士林 100g,十八醇90g,液体石蜡 50g,
平平加A-20 50g,甘油 50g,对羟基苯甲酸乙酯1g,
依地酸钙钠 0.1g 注射用水加至1000g,
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
1)将依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃;
2)处方量的丙酸倍氯米松溶于处方量的二甲基亚砜中;
3)处方量的十八醇、白凡士林、平平加A-20、液体石蜡加热至80℃,缓慢加入步骤1)得到的混合物快速搅拌均匀后,加入步骤3)的丙酸倍氯米松二甲亚砜溶液,混匀、冷凝成膏。乳膏丙酸倍氯米松含量0.025%
实施例1-2
按照实施例1-1的配方和工艺,将依地酸钙钠的量变为0.25g。
实施例1-3
按照实施例1-1的配方和工艺,将依地酸钙钠的量变为1g。
实施例1-4
按照实施例1-1的配方和工艺,将依地酸钙钠的量变为5g。
实施例1-5
按照实施例1-1的配方和工艺,将依地酸钙钠的量变为10g。
实施例1-6
按照实施例1-1的配方和工艺,将依地酸钙钠的量变为20g。
实施例1-7
按照实施例1-1的配方和工艺,不加入依地酸钙钠。
实施例2-1至实施例2-6
按照实施例1-1至实施例1-6的配方和工艺,将相应的依地酸钙钠替换为依地酸二钠,用量不变。
实施例3-1
丙酸倍氯米松0.5g,白凡士林120g,十八醇60g,液体石蜡 60g,
平平加A-20 20g,甘油 80g,二甲亚砜30g,对羟基苯甲酸乙酯2g,
依地酸钙钠 1g 注射用水 至1000g
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
1)将依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃;
2)处方量的丙酸倍氯米松溶于处方量的二甲基亚砜中;
3)处方量的十八醇、平平加A-20、白凡士林、液体石蜡加热至75℃,缓慢加入步骤1)得到的混合物快速搅拌均匀后,加入步骤3)的丙酸倍氯米松二甲亚砜溶液,混匀、冷凝成膏。乳膏丙酸倍氯米松含量0.2%
实施例3-2
按照实施例3-1的配方和工艺,将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。
实施例3-3
按照实施例3-1的配方和工艺,不加入依地酸钙钠。
实施例4-1
丙酸倍氯米松0.1g,白凡士林 30g,十八醇150g,液体石蜡 80g,二甲亚砜10g
平平加A-20 5g,甘油 30g,对羟基苯甲酸乙酯0.5g,
依地酸钙钠 2g
注射用水 至1000g
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
(1)将依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃;
(2)处方量的丙酸倍氯米松溶于处方量的二甲基亚砜中;
(3)处方量的十八醇、白凡士林、液体石蜡、平平加A-20加热至75℃,缓慢加入步骤1)得到的混合物快速搅拌均匀后,加入步骤3)的丙酸倍氯米松二甲亚砜溶液,混匀、冷凝成膏。乳膏丙酸倍氯米松含量0.05%
实施例4-2
按照实施例4-1的配方和工艺,将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。
实施例4-3
按照实施例4-1的配方和工艺,不加入依地酸钙钠。
实施例5-1
丙酸倍氯米松 0.25g,白凡士林 150g,十八醇30g,液体石蜡 30g,
平平加A-20 10g 10g,甘油40g,二甲亚砜30g,对羟基苯甲酸乙酯1g,依地酸钙钠1g
注射用水 至1000g
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
1)将依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃;
2)处方量的丙酸倍氯米松溶于处方量的二甲基亚砜中;
3)处方量的十八醇、白凡士林、平平加A-20、液体石蜡加热至75℃,缓慢加入步骤1)得到的混合物快速搅拌均匀后,加入步骤3)的丙酸倍氯米松二甲亚砜溶液,混匀、冷凝成膏。乳膏丙酸倍氯米松含量0.1%
实施例5-2
按照实施例5-1的配方和工艺,将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。
实施例5-3
按照实施例5-1的配方和工艺,不加入依地酸钙钠。
实施例6-1
丙酸倍氯米松1g,白凡士林 30g,十八醇150g,液体石蜡 80g,
十二烷基硫酸钠 10g,甘油 30g,丙二醇 20g,尼泊金乙酯1g,
依地酸钙钠 1g 注射用水加至1000g,
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
(1)油相配制:取白凡士林,十八醇,液体石蜡,置于容器中,加热至熔融,温度保持在90℃;
(2)水相配制:将依地酸盐、十二烷基硫酸钠溶于注射用水中,将主药均匀分散于甘油、丙二醇中,加入依地酸二钠的水溶液,尼泊金乙酯,加热,搅拌均匀温度保持在90℃;
(3)合相:将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中,搅拌,保持温度在80℃,搅拌30min,冷却成膏,得到1000g乳膏,含量0.05%。
实施例6-2
按照实施例6-1的配方和工艺,将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。
实施例6-3
按照实施例6-1的配方和工艺,不加入依地酸钙钠。
药理实施例1 稳定性试验
将上述实施例均采用铝管、复合铝管两种直接接触药品的包装材料进行包装,铝管采用常州百扬包装有限公司的产品,复合铝管采用上海三樱包装材料有限公司的产品,低硼硅玻璃安瓿采用沧州明洁药用包装有限公司的产品。
上述实施例,按照下表的包装材料进行10g/支包装,包装前测定含量,包装后取各取20支在高温高湿条件下储存,存储条件为相对湿度75%±5%,温度40℃±5℃,1个月后取10支测定含量,3个月后再取10支测定含量,检测方法按照2010版中国药典哈西奈德乳膏的检测方法进行测定,为了便于体现产品状况,将保存后的1个月、3个月的药物含量与包装前药物含量相比(即以包装前药物含量为100%)得到相应时间的药物保留比,得出结果并进行数学统计。
实验结果:( ,n=10)
通过上述实验证明,当使用复合铝管、铝管包装时,使用依地酸钙钠的哈西奈德乳膏在稳定性上与使用依地酸二钠的样品基本一致,说明依地酸钙钠能够也能起到螯合金属离子,抑制药物分解的作用。
药理实施例2 疗效实验
实验动物:英国种白色豚鼠,一级,雌雄各半,体重200-250g
感染真菌:须癣毛癣菌(菌号T5c,T.men-tagrophyte,毛癣菌属),由中国微生物菌种保藏管理委员会医学真菌中心提供,实验前恢复其致病力接种于沙堡琼脂(Sabrourauddextrose agar SDA)斜面试管,26℃培养,10d后小心刮取菌落,用生理盐水制成含孢子数105/ml混悬液
取豚鼠,用电推在其背部一侧脱毛3cm×8cm面积,24h后,用无菌细砂纸檫破脱毛面中央皮肤,以轻度渗血为度,造成面积为2cm×6cm长方形创伤面,再在创伤面上均匀接种上述菌株混悬液,每1cm2接种1ml。室温保持30℃,10d后动物接种真菌出皮肤出现皮疹、鳞屑或或痂皮, 刮取皮疹、鳞屑或痂皮镜检可见到须癣毛癣菌菌丝和孢子。,用“0、1、2、3、4”分级表示病变程度,判断标准为:0分表示无皮肤损害,1分为点状红斑,2分为全范围红斑,3分为红肿、鳞屑,4分为超过范围的红斑、结痂。取评分为3、4分的豚鼠,随机分组,每组10只给予实施例得到的药物,结果见下表:
实验方法,各实验组每天给药一次,每次在实验动物患处均匀涂抹实验药物一次,各组每次给药乳膏量相同,于给药后3d、7d,分别对实验动物患处进行评分
通过药理实验表明,以依地酸二钠为螯合剂的药物组合物与没采用依地酸二钠为螯合剂的药物组合物的疗效近似,而采用依地酸钙钠作为螯合剂的药物组合物的疗效要好于上述药物组合物,尤其是在当依地酸钙钠的含量超过0.025%以上时,效果更加明显,而当其含量更低至0.01%时,效果一般。并且当含量超过1%后,继续增加依地酸钙钠用量,疗效增加并不明显。
药理实施例3色素沉着实验
实验材料和方法:取2.5月龄的香猪12只,重量在12±0.3kg之间,每组2只,每只猪取腿、腹部白色皮毛的6个部位作为目标部位,取左右对称两侧的前腿、后腿、腹部2cmX2cm剃毛,每天4次,每次涂药0.1g,左侧部位给实施例1-1至1-6得到的药物,右侧部位给实施例2-1至2-6得到的药物,100天后进行组织病理切片做苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosinstaining)和免疫组化染色。
结果:香猪右侧部位皮肤区域均出现黑素细胞增多上移现象,程度近似,而左侧区域黑素细胞增多上移现象不明显,并且与依地酸钙钠含量相关,其中1-1组黑素细胞增多上移比例大约是右侧部位皮肤的85%,而1-2、1-3、1-4、1-5、1-6黑素细胞增多上移现象大约是右侧部位皮肤的70-80%。这证明依地酸钙钠与依地酸钠相比在保证疗效的同时不容易产生色素沉着。
Claims (17)
1.一种丙酸倍氯米松乳膏,含有作为活性成分的丙酸倍氯米松、油相成分、保湿剂、乳化剂、防腐剂和水,其特征是还含有依地酸钙钠,依地酸钙钠的含量为0.01-2%。
2.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述丙酸倍氯米松的含量为0.01%~0.1%。
3.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述丙酸倍氯米松的含量为0.01%~0.05%。
4.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述丙酸倍氯米松的含量为0.025%。
5.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述依地酸钙钠的含量为0.025-1%。
6.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种,所述保湿剂用量为3~10%。
7.如权利要求6所述的乳膏,其特征是所述保湿剂优选甘油。
8.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂。
9.如权利要求8所述的乳膏,其特征是所述油相成分中的固体选自硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种,所述的高级醇为16~22个碳原子的一元醇,所述油相成分中的固体用量为1%~15%。
10.如权利要求9所述的乳膏,其特征是所述油相成分中的固体优选十六醇和/或十八醇。
11.如权利要求8所述的乳膏,其特征是所述的稠度调节剂选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种,所述的稠度调节剂的用量为5%~20%。
12.如权利要求11所述的乳膏,其特征是所述的凡士林优选白凡士林。
13.如权利要求11所述的乳膏,其特征是所述的稠度调节剂优选凡士林和/或液状石蜡。
14.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述的乳化剂选自平平加A-20、十二烷基硫酸钠中的一种或几种,所述乳化剂的总用量为0.5%~5%。
15.如权利要求1所述的乳膏,其特征是所述的丙酸倍氯米松乳膏pH为4-7,还加入pH调节剂,所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
16.如权利要求15所述的乳膏,其特征在于pH调节剂优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
17.如权利要求1所述的乳膏,其特征在于,所述乳膏配方为:丙酸倍氯米松 0.01%-0.05%,二甲亚砜 0.1-3%,平平加A-20 0.5-5%,十八醇3-15%,白凡士林3-15%,液状石蜡3-8%,对羟基苯甲酸乙酯0.05-0.2%,甘油3-8%,依地酸钙钠0.025-1%,纯化水至100%。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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