CN105560177B - 含阿莫西林和黄芩素的兽用混悬液及其制备方法 - Google Patents

含阿莫西林和黄芩素的兽用混悬液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含阿莫西林和黄芩素的兽用混悬液及其制备方法。所述兽用混悬液是将活性成分分散于分散媒中形成的混悬液；所述活性成分为阿莫西林和黄芩素，每100mL所述混悬液的组成如下：3g～10g所述阿莫西林；3g～10g所述黄芩素；余量的所述分散媒。本发明兽用混悬液采用油性溶剂作为制剂的分散媒，解决了阿莫西林在水性溶液中易降解的难题，并且在油状混悬液中，药物释放缓慢，对于时间依赖性抗生素而言，延长了T>MIC，即延长了有效作用时间，每12h给一次，连续3次即可，避免重复给药，节省人力物力。本发明兽用复方混悬液是采用分散法将阿莫西林和黄芩素分散于分散媒中，并加入助悬剂、润湿剂和抗氧剂，利用胶体磨研磨而得，生产工艺简单，降低成本，易于实现产业化。

Description

含阿莫西林和黄芩素的兽用混悬液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含阿莫西林和黄芩素的兽用混悬液及其制备方法，属于畜牧药物制剂领域。
背景技术
奶牛乳房炎是阻碍奶牛养殖业发展最主要的奶牛疾病之一，导致了严重的经济损失。目前，全世界约有2.2亿头奶牛，其发病率为20～60％，每年全球因奶牛乳房炎所造成的经济损失可达350亿美元。而我国许多地区仅亚临床型奶牛乳房炎发病率在50％左右，仅由亚临床型奶牛乳房炎就可导致1.35亿人民币的经济损失，且我国的奶牛乳房炎发病率普遍偏高。
金黄色葡萄球菌是奶牛乳房炎最常见的病原菌，约占5～50％。主要损害乳房上皮细胞和腺泡功能，不仅影响产奶量，而且影响乳品质，甚至危及人类健康，在临床上由金黄色葡萄球菌引起的奶牛乳房炎尤其难治愈和根除，给奶牛养殖业造成了巨大的经济损失。随着抗菌药物的不合理使用甚至滥用，导致耐药菌株不断增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus，MRSA)由于其高度的耐药性给临床治疗带来了极大的困难，已成为各国研究者研究的热点，将其与艾滋病、乙肝并列为世界上最难解决的三大感染性疾病，在1972年首次从乳房炎奶样中分离出动物源性MRSA。此外，耐青霉素金黄色葡萄球菌(penicillin-resistant S.aureus，PRSA)对于青霉素类抗生素表现出耐药，不管人医还是兽医在临床上都十分普遍，由1940年的5％已上升至如今的80％～90％。
单一使用阿莫西林或者其他抗生素治疗金黄色葡萄球菌引起的奶牛乳房炎，其效果越来越差。虽然美国的辉瑞公司生产了以阿莫西林、克拉维酸和泼尼松龙为主药的速诺乳房灌注剂和德国的勃林格殷格翰公司生产了以氨苄西林和卡那霉素为主要的优孢欣乳房灌注剂，但两者的价格十分昂贵，给养殖者带来了巨大的经济负担。而对于高度耐药的MRSA感染，临床上并没有专门的治疗方案及药物，并且在抗生素选择压力下，耐药菌株比例会不断增高。因此，需要提供一种能够防治耐药金黄色葡萄球菌引起的奶牛乳房炎的新的制剂，并尽可能地减少奶牛上耐药菌株的发生，缓解细菌的耐药性问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种含阿莫西林和黄芩素的复方混悬剂及其制备方法，用于治疗由耐药金黄色葡萄球菌引起的奶牛乳房炎；本发明采用体外药效学证明了黄芩素具有增强阿莫西林对耐药金黄色葡萄球菌的抗菌效应和减少耐药菌株的发生，为临床上由耐药金黄色葡萄球菌引起的奶牛乳房炎提供了一种新的制剂，同时黄芩素和阿莫西林联合应用有助于减少奶牛上耐药菌株的发生，缓解细菌的耐药性问题。
本发明所提供的一种兽用混悬液，是将活性成分分散于分散媒中形成的混悬液；
所述活性成分为阿莫西林和黄芩素。
上述的兽用混悬液中，每100mL所述混悬液的组成如下：
3g～10g所述阿莫西林；
3g～10g所述黄芩素；
余量的所述分散媒。
上述的兽用混悬液中，每100mL所述混悬液的组成具体可为下述1)-3)中任一种：
1)3g～5g所述阿莫西林；
3g～5g所述黄芩素；
余量的所述分散媒；
2)3g～7.5g所述阿莫西林；
3g～7.5g所述黄芩素；
余量的所述分散媒；
3)5g～7.5g所述阿莫西林；
5g～7.5g所述黄芩素；
余量的所述分散媒。
上述的兽用混悬液中，所述兽用混悬液具体可为由所述活性成分、助悬剂、润湿剂和抗氧化剂分散于所述分散媒中形成的混悬液。
上述的兽用混悬液中，所述分散媒可选自大豆油(供注射用)、油酸乙酯、三乙酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙脂中的一种或两种；
所述助悬剂可选自硬脂酸铝、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蜂蜡和氢化蓖麻油中的一种或两种；
所述润湿剂可选自司盘-80、吐温-80和环氧乙烯-40-氢化蓖麻油中的一种；
所述抗氧剂选自维生素E、叔丁基羟基茴香醚和没食子酸丙脂中的一种；
每100mL所述混悬液的组成如下：
3g～10g所述阿莫西林；
3g～10g所述黄芩素；
0.1g～2g所述助悬剂；
0.2g～0.5g所述润湿剂；
0.01g～0.1g所述抗氧化剂；
余量的所述分散媒。
本发明提供的兽用混悬液具体可为下述1)-9)中任一种：
1)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
3g所述阿莫西林；3g所述黄芩素；
1.5g氢化蓖麻油；0.2g司盘-80；0.01g没食子酸丙酯；余量的大豆油(供注射用)；
2)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
5g所述阿莫西林；5g所述黄芩素；
0.1g氢化蓖麻油；0.1g司盘-80；0.05g没食子酸丙酯；余量的大豆油(供注射用)；
3)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
5g所述阿莫西林；5g所述黄芩素；
0.12g氢化蓖麻油；0.1g司盘-80；0.01g没食子酸丙酯；余量的三乙酸甘油酯和大豆油(供注射用)；
4)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
5g所述阿莫西林；5g所述黄芩素；
0.13g氢化蓖麻油；0.1g司盘-80；0.01g没食子酸丙酯；余量的三乙酸甘油酯和大豆油(供注射用)；
5)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
7.5g所述阿莫西林；7.5g所述黄芩素；
0.6g蜂蜡；0.6g卵磷脂；0.1g司盘-80；0.1g叔丁基羟基茴香醚；余量的三乙酸甘油酯和大豆油(供注射用)；
6)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
7.5g所述阿莫西林；7.5g所述黄芩素；
0.6g蜂蜡；0.6g卵磷脂；0.1g吐温-80；0.1g维生素E；余量的油酸乙酯和大豆油(供注射用)；
7)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
7.5g所述阿莫西林；7.5g所述黄芩素；
1g聚乙烯吡咯烷酮；0.1g吐温-80；0.1g维生素E；余量的油酸乙酯和大豆油(供注射用)；
8)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
10g所述阿莫西林；10g所述黄芩素；
2g硬脂酸铝；0.2g吐温-80；0.1g维生素E；余量的肉豆蔻酸异丙酯；
9)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
10g所述阿莫西林；10g所述黄芩素；
0.5g氢化蓖麻油；0.5g蜂蜡；0.5g环氧乙烯-40氢化蓖麻油；0.1g叔丁基羟基茴香醚；余量的肉豆蔻酸异丙酯。
本发明进一步提供了所述兽用混悬液的制备方法，包括如下(1)或(2)的步骤：
(1)将所述阿莫西林和所述黄芩素先后加入至所述分散媒中进行研磨，即得到所述混悬液；
(2)
1)将所述助悬剂和所述抗氧化剂加入部分的所述分散媒中，并使之溶解，得到液体A；
2)将所述阿莫西林、所述润湿剂和所述液体A先后加入部分的所述分散媒中进行研磨；
3)继续向步骤2)的体系中加入所述黄芩素，并利用所述分散媒进行定容，经研磨即得所述混悬液。
上述的制备方法中，步骤(1)和步骤(2)2)和3)中所述研磨均在胶体磨中进行；
步骤(2)2)中，所述分散媒的体积加入量不小于其总量的80％，如80％。
步骤(2)2)中，加入所述阿莫西林之后研磨5～10min，如5min，加入所述润湿剂和所述液体A之后研磨15～20min，如15min。
步骤(2)3)中，定容完毕后继续研磨15～30min左右。
本发明提供的兽用混悬液能够用于防治奶牛乳房炎。
所述奶牛乳房炎由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起，
所述金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)具体可为牛源耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)或牛源耐青霉素金黄色葡萄球菌(Penicillin-resistant Staphylococcus aureus)。
本发明同时提供了一种防治奶牛乳房炎的产品或金黄色葡糖球菌生长抑制剂，其活性成分为所述兽用混悬液；
所述奶牛乳房炎由所述金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)引起；
所述金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)为牛源耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)或牛源耐青霉素金黄色葡萄球菌(Penicillin-resistant Staphylococcus aureus)。
利用本发明兽用混悬液防治奶牛乳房炎时，给药方案为每个乳区给药5mL，每隔12h给一次，连续给药3次，具体疗程可根据实际情况适当调整。
本发明提供的阿莫西林黄芩素复方混悬液，为黄色油状混悬剂，药物粒径分布均匀，粒径大于15μm的颗粒小于5％(标准为10％)，粒径分布在7～10μm范围内的颗粒占总数的80％以上，满足混悬剂的要求。
本发明具有如下优点：
1)黄芩素具有增强阿莫西林对耐药金黄色葡萄球菌敏感性的特性，联合使用具有明显的协同抗菌作用；另外，黄芩素还具有解热、抗炎和抗过敏等作用。
2)黄芩素与阿莫西林联用能降低金黄色葡萄球菌耐药的发生率，缓解当前的金黄色葡萄球菌的耐药问题。
3)本发明兽用混悬液采用油性溶剂作为制剂的分散媒，解决了阿莫西林在水性溶液中易降解的难题，并且在油状混悬液中，药物释放缓慢，对于时间依赖性抗生素而言，延长了T>MIC，即延长了有效作用时间，每12h给一次，连续3次即可，避免重复给药，节省人力物力。
4)本发明兽用复方混悬液是采用分散法将阿莫西林和黄芩素分散于分散媒中，并加入助悬剂、润湿剂和抗氧剂，利用胶体磨研磨而得，生产工艺简单，降低成本，易于实现产业化。
附图说明
图1为本发明实施例10中阿莫西林与黄芩素单用及联合应用的时间-杀菌曲线
图2为本发明实施例11中阿莫西林与黄芩素单用及联合应用的PAE测定曲线。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的氢化蓖麻油和没食子酸丙酯加至0.5L的大豆油中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取8L大豆油倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素，加大豆油至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本实施例的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例2、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的氢化蓖麻油和没食子酸丙酯加至0.5L的大豆油中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取8L大豆油倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素，加大豆油至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本发明的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例3、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的氢化蓖麻油和没食子酸丙酯加至0.5L的大豆油中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取4L大豆油和4L三乙酸甘油酯倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素，加大豆油至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本实施例的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例4、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的氢化蓖麻油和没食子酸丙酯加至0.5L的大豆油中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取4L大豆油和4L三乙酸甘油酯倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素，加大豆油至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本实施例的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例5、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的蜂蜡、卵磷脂和叔丁基羟基茴香醚加至0.5L的大豆油中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取4L大豆油和4L三乙酸甘油酯倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素，加大豆油至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本实施例的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例6、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的蜂蜡和卵磷脂加至0.5L的大豆油中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取4L大豆油和4L油酸乙酯倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素和维生素E，加大豆油至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，结果符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本实施例的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例7、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的聚乙烯吡咯烷酮加至0.5L的大豆油中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取4L大豆油和4L油酸乙酯倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素和维生素E，加大豆油至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，结果符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本实施例的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例8、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的硬脂酸铝加至0.5L的肉豆蔻酸异丙酯中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取8L肉豆蔻酸异丙酯倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素和维生素E，加肉豆蔻酸异丙酯至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，结果符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本实施例的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例9、制备含有阿莫西林黄芩素的复方混悬液
其配方如下：
具体制备方法如下：
1)取配方量的氢化蓖麻油蜂蜡和叔丁基羟基茴香醚加至0.5L的肉豆蔻酸异丙酯中，加热搅拌使其完全溶解得到A液，备用；
2)取8L肉豆蔻酸异丙酯倒入胶体磨中，启动胶体磨，缓慢加入处方量的阿莫西林，研磨约5min，缓慢加入润湿剂和A液，继续研磨约15min。
3)缓慢加入处方量的黄芩素，加肉豆蔻酸异丙酯至10L，继续研磨15min。
4)检查颗粒细度：粒径15μm以下的颗粒不少于90％，20μm以下的颗粒不少于95％，无超过50μm的颗粒，结果符合要求，停止研磨，混匀，灌装，密封，灭菌，得到本发明的含有阿莫西林黄芩素的兽用混悬液。
实施例10、阿莫西林与黄芩素联合对金黄色葡萄球菌的抑菌及杀菌作用
本发明为了研究阿莫西林与黄芩素联合应用是否能增强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐青霉素金黄色葡萄球菌(PRSA)感染的奶牛乳房炎的疗效，本实施例进行了两种药的体外联合抗菌试验。
一、材料与仪器
1、供试药品
阿莫西林(Amx)，含量为99.5％，批号20080312，珠海联邦制药股份有限公司；黄芩素(B)，含量为97.8％，批号111595-201306，中国食品药品检定研究院。
2、受试菌株
分离菌株：牛源耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)24株；牛源耐青霉素金黄色葡萄球菌(PRSA)13株(Synergy betrween baicalein and penicillins againstpenicillinse-producing Staphylococcus aureus,Minyi Qian,etal.InternationalJournal of Medical Microbiology,501-503,2015)。
质控菌株：ATCC33591、ATCC29213，均购自中国兽药监察所。
3、培养基
MH肉汤培养基，批号20071102，MH琼脂培养基，批号20071103，北京奥博星生物技术责任有限公司，BHI肉汤和BHI琼脂购自北京陆桥技术有限责任公司，科玛嘉金黄色葡萄球菌显色培养基，郑州市博赛生物技术股份有限公司。
4、主要仪器
(1)微量棋盘稀释法联合药敏试验板：天津金章科技开发有限公司。
(2)连续微量加样器、八道微量加样器：美国Eppendorf公司。
(3)超净工作台，苏州净化设备有限公司
(4)自动式压力蒸汽灭菌器，上海申安医疗器械厂
(5)台式空气恒温摇床，北京北方同生物技术发展公司
二、试验方法
1、药物原液的配制及保存
阿莫西林原液：用0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH＝6.0)将阿莫西林配成浓度为1280μg/mL的药物原液，用高压灭菌过的0.2μm孔径滤头过滤，分装至2mL离心管中，置-80℃冰箱中保存，待用。
黄芩素原液：用DMSO(二甲基亚砜)配成5120μg/mL的药物原液，用高压灭菌过的0.2μm孔径滤头过滤，分装至2mL离心管中，置-20℃冰箱中保存，待用。
2、菌液的制备
2.1金葡球菌菌液的制备
用无菌接种环蘸取少量甘油菌，划线于科玛嘉金黄色葡萄球菌显色培养基上，置于35℃中培养24h，挑取桃红色、边缘光滑的菌落于MH肉汤培养液中，在35℃培养18h，待用。
3、最小抑菌浓度(MIC)的测定
3.1阿莫西林对金黄色葡萄球菌的MIC试验
根据美国临床实验室标准委员会(CLSI)推荐的肉汤微量稀释法，测定阿莫西林和黄芩素对39株金黄色葡萄球菌的单药MIC和联合MIC。
在96孔板中，用MH肉汤将黄芩素和阿莫西林依次倍比稀释256-0.5μg/mL，每孔50μl，用MH肉汤将每个测试菌株稀释呈105CFU/mL，在每孔前10孔加入菌液50μl，第11孔加入空白MH肉汤作为阴性对照，第12孔加入50μl菌液作为阳性对照。每种药物做2个平行，每次试验，均须添加ATCC 29213和ATCC 33591作为质控菌。35℃培养24h后，按照CLSI要求读取结果，以没有肉眼可见的细菌生长的最低抗菌药物浓度作为该药的MIC。
3.2联合药敏试验
采用微量棋盘稀释法测定阿莫西林与黄芩素的协同抗菌作用。根据单药的MIC结果，将阿莫西林稀释成6个不同的工作浓度，按照棋盘法设计，将两药先后分别加入到96孔板的每个孔中，每孔中每种抗菌药物取50μl，使各孔中的每种药物最终浓度分别为其单药的1/16MIC、1/8MIC、1/4MIC、1/2MIC、1MIC和2MIC，并分别设两药的单药对照、细菌生长对照和空白对照。再将106CFU/mL的菌液100μL加入各孔中，使各孔中细菌的终浓度为5×105CFU/mL，35℃培养24h，观察并记录结果。每菌株重复棋盘试验3次。通过计算部分抑菌浓度指数(FIC)判断联合抗菌作用，其计算公式如下：
FIC指数≤0.5，协同作用；>0.5～1，相加作用；>1～2，无关作用；>2，拮抗作用。
4、最小杀菌浓度(MBC)的测定
以ATCC 33591为研究对象，基于单独及联合药物药敏试验，取最小抑菌浓度及前面3孔的100μl培养液，接种于空白琼脂培养皿，至于35℃培养24h，以菌落数＜5个时药物的最低浓度为MBC。
5、时间杀菌曲线的测定
以ATCC 33591为研究对象，绘制阿莫西林与黄芩素单用和联用的时间杀菌曲线，进一步验证两者联合应用的协同效果。
用无菌棉签蘸取平皿上少量菌体置于2mL的无菌生理盐水中，用麦氏比浊仪调制麦氏比浊为0.5，即制成约含有1.5×108CFU/mL的菌悬液，取100μl加入2.9mL含有不同药物浓度的肉汤中，菌悬液约含有5×105CFU/mL，置于35℃恒温200rpm摇床中培养。分别于0、4、8、12、24h取100μl，用无菌PBS液进行不同倍数稀释，接种于琼脂培养皿上，置于35℃恒温培养箱培养24h后进行菌落计数，以时间为横坐标，以Log10CFU/mL为纵坐标做曲线。
三、试验结果
1、最小抑菌浓度(MIC)
阿莫西林与黄芩素单用及联用时对牛源MRSA和PRSA的体外药敏试验结果如表1所示。
表1阿莫西林单用及与黄芩素联用时对牛源金黄色葡萄球菌的MIC测定
注：Amx：阿莫西林；B：黄芩素；MIC：最小抑菌浓度；MIC50：能抑制50％受试菌所需的MIC；FICI：联合抗菌指数；黄芩素对上述所有菌的MIC均为128μg/mL。
根据联合药敏试验可知，阿莫西林对MRSA临床菌株均MIC≥16μg/mL，与16μg/mL的黄芩素(1/8MIC)对标准质控菌株ATCC 33591的MIC由32μg/mL降至2μg/mL，而两者联用后，临床牛源MRSA菌株对阿莫西林的MIC为单药时的1/32-1/2，MIC值明显下降，其联合抗药指数0.38-0.14，小于0.5，说明两者之间具有很好的协同作用。
阿莫西林单药对临床PRSA菌株的MIC介于4-16μg/mL，分别与32、16和8μg/mL的黄芩素联用后呈现明显的协同作用，当与16μg/mL(1/8MIC)的黄芩素联用的FIC指数为0.38-0.19。而与黄芩素联用后，对标准质控菌株ATCC 29213的MIC由0.25μg/mL降至0.125μg/mL，呈现相加作用。
分别与32、16和8μg/mL的黄芩素联用后，临床金黄色葡萄球菌菌株的MIC50由64μg/mL均降至4μg/mL，CLSI规定将4μg/mL定为阿莫西林对金黄色葡萄球菌的敏感折点(即MIC大于4μg/mL的菌为耐药，小于4μg/mL为敏感)，由实验结果可知，与黄芩素联用后，部分耐药菌株恢复了对阿莫西林敏感性。
由以上结果可知，阿莫西林与黄芩素联合用后对临床牛源MRSA和PRSA均呈现明显的协同作用。
2、最小杀菌浓度(MBC)
阿莫西林与黄芩素单用及联用时对ATCC 33591的MBC结果如表2所示。
表2阿莫西林与黄芩素单用及联合应用的MBC测定结果
注：Amx：阿莫西林；B：黄芩素。
3、时间—杀菌曲线
阿莫西林与黄芩素单用及联用时对ATCC 33591的时间杀菌曲线如图1所示。单独使用阿莫西林或者黄芩素时，细菌浓度随着时间增加而增多，但两者联合后，在4h即可看见细菌数量的减少，并且随着时间增加，细菌数量显著减少，32μg/mL的阿莫西林与64μg/mL的黄芩素联合作用至24h细菌全部死亡，与单独使用阿莫西林(32μg/mL)和黄芩素(64μg/mL)分别降低了约1011CFU/mL和109CFU/mL，说明黄芩素与阿莫西林联用对ATCC 33591具有明显的协同杀菌作用。
四、结论
由MIC、MBC的测定及时间—杀菌曲线结果，说明将阿莫西林与黄芩素对临床牛源MRSA和PRSA均呈现明显的协同作用，黄芩素具有增强阿莫西林对临床耐药菌株的敏感性，甚至具有逆转MRSA和PRSA对阿莫西林耐药的趋势，为临床上两者的联用提供依据。
实施例11、阿莫西林与黄芩素联合对金黄色葡萄球菌防突变浓度和抗菌后效应的研究
本发明为了研究阿莫西林与黄芩素联合应用是否能延缓药物耐药性的产生，采用琼脂稀释法测定了阿莫西林对质控金黄色葡萄球菌ATCC29213的防突变浓度(MPC)，并考察了与黄芩素联合使用后，阿莫西林对MRSA ATCC33591抗菌后效应。
一、材料与仪器
1、供试药品
阿莫西林(Amx)，含量为99.5％，批号20080312，珠海联邦制药股份有限公司；黄芩素(B)，含量为97.8％，批号111595-201306，中国食品药品检定研究院。
2、受试菌株
质控菌株：ATCC33591、ATCC29213，均购自中国兽药监察所。
二、试验方法
1、防突变浓度(MPC)测定
防突变浓度(MPC)是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。MPC理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据。
参照国际上通用的测定防突变浓度的方法，以敏感菌株ATCC29123和2株分离于奶牛乳房炎的临床金黄色葡萄球菌菌株为研究对象，将菌株复苏后放入肉汤震荡培养，菌液浓度达到108CFU/mL，4000r/min离心将其浓缩为1010CFU/mL，备用。取100μL菌液分别置于90mm直径含不同浓度阿莫西林、阿莫西林+黄芩素的MH琼脂平板上，用L棒将菌涂匀，35℃培养72～96h，以72h时没有菌落生长的最低药物浓度成为初测MPC即MPCpr。所有实验重复3次，取其均值。
2、体外抗菌后效应(PAE)的测定
2.1对数生长期细菌悬液的制作
将保存菌株ATCC 33591划线接种于卡玛嘉选择培养基上，于35℃培养24h后，挑去单个菌落于MHB液体培养基中，35℃，200rpm培养至对数生长期，使活菌数量约108CFU/mL。
2.2 PAE诱导
在3mL含有对数生长期的悬液中加入阿莫西林使终浓度为320μg/mL(即10×MIC)，和阿莫西林+的黄芩素，使终浓度均为320μg/mL，为试验管(T)，同时设置细菌对照管C(不加药物，只加同体积的生理盐水)，各管置于35℃静置1h。
2.3药物的去除与重建
采用1000倍稀释法去除药物，取上述各管0.1mL加入0.9mL的MHB中混匀后取0.03mL于2.97mL的MH肉汤中重建，混匀后以上各管立即置于35℃静置培养，作为重建的0h。
于重建后0、2、3、4、6、8h分别取菌液0.1mL稀释至合适的浓度，取100μl涂于9cm的MHA平皿上，培养24h后计数，得出CFU/mL的值。重复3次，取平均值。将所得的各点CFU/mL取常用对数(Log10)，以其为纵坐标，以时间(h)为横坐标，建立细菌重建后恢复生长的动力学曲线。
2.4 PAE计算
药物的PAE计算如下：PAE＝T-C,其中T和C分别表示试验管与对照管细菌生长1个Log10(即增加10倍CFU/mL)所需时间(h)。
三、试验结果
1、防突变浓度(MPC)测定
阿莫西林单药及与黄芩素联合用药对SA的MPC如表3中所示，从表3可知，加入16、32和64μg/mL的黄芩素，阿莫西林对ATCC29123的MPC由32μg/mL分别降至16、8和4μg/mL，而对于P75、G51两株株临床菌株，阿莫西林联合黄芩素后均有不同程度的降低。黄芩素的MIC为128μg/mL，MBC则为256μg/mL，属于杀菌型药物，不易产生细菌耐药。阿莫西林与黄芩素有着不同的抗菌机制和不同的作用靶点，因此两者联用后，细菌要同时产生对两者耐药才可生存下来，两者的联用缩小了耐药突变选择窗(MSW)，说明在临床上两者联合应用有助于减少耐药金黄色葡萄球菌的产生。
表3阿莫西林单药及与黄芩素联合用药对SA的MPC
注：Amx：阿莫西林；B：黄芩素。
2、细菌重建后恢复生长的动力学曲线
去除药物后细菌恢复生长情况如图2所示，由图2可知，阿莫西林与黄芩素联用后，SA的生长恢复情况越慢。
根据细菌生长曲线计算各组细菌增加10倍所需时间，求得各组的PAE，如表4中所示。
表4细菌增加10倍所需时间
注：Amx：阿莫西林；B：黄芩素。
由表4中的数据和图2可知，阿莫西林的抗菌后效应较差，而与黄芩素联用后，有助于延长PAE，传统的给药方案设计要求血浆和组织药物浓度要持续在MIC以上。PAE的提出在较大程度上完善了药效学评价指标，可利用PAE特点来指导临床合理用药。因此临床给药时除了考虑药代学和MIC指标外，还应考虑PAE的因素，适当延长给药间隔。
四、结论
上述实验结果表明，阿莫西林与黄芩素联合用药的MPC较阿莫西林单独用药的MPC有所下降，两者联用后，缩小了耐药选择窗，有助于减少耐药金黄色葡萄球菌的产生。此外，黄芩素增强了阿莫西林的抗菌后效应，给临床用药提供指导，应用时可适当延长给药间隔。
实施例12、阿莫西林/黄芩素复方混悬剂的质量考察
质量考察主要包括本制剂的性状、沉降体积比、颗粒细度、重分散性和主要成分阿莫西林、黄芩素的含量。
一、材料与仪器
1、药品
含量为99.5％，批号20080312，珠海联邦制药股份有限公司；黄芩素(B)，含量为97.8％，批号111595-201306，中国食品药品检定研究院。中试产品含阿莫西林7.5％，黄芩素7.5％，共三批(由北京中农大动物保健集团湘潭兽药厂生产)。
2、主要仪器
(1)Waters 2695 HPLC色谱仪，配备PDA紫外检测器：美国Waters公司
(2)激光粒度测定仪：英国马尔文公司
二、试验方法
1、沉降体积比
按兽药典要求方法，取样品置于50ml具塞量筒内，密塞，用力振摇1min，记下混悬液的原始高度H0，静置3h后，记下混悬液的最终高度H，按公式沉降体积比F＝H/H0，计算其沉降体积比F。
2、重分散性
取样品置于100ml具塞量筒内，密塞，防止沉降24h，将量筒倒置后再翻正过来(一反一正算一次，翻动时用力均匀)，观察量筒底部的沉降物是否消失。以量筒底部的沉降物消失所需翻动的次数为评价指标，翻动次数越少越好，表明重分散性越好。
3、粒径测定
取少量混悬液样品，以肉豆蔻酸异丙酯为分散剂稀释后置于激光粒度测定仪中进行测定。测定条件为：样品池：静态；样品折射率：1.48；介质折射率：1.33；遮光比：0.1％；截断下、上限分别为：0.05和300.00。
4、含量测定
4.1 HPLC检测制剂中Amx的含量
4.1.1色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％甲酸水：乙腈(95:5)为流动相，检测波长为210nm，出峰时间为。
4.1.2方法：精密量取摇匀后的供试品适量(约相当于阿莫西林50mg)，置于100ml容量瓶中，加甲醇15ml，超声15min，取出，加流动相稀释至刻度，摇匀，样品稀释10倍后，滤过，取滤液20μl进行检测；另取阿莫西林对照品50mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，同法测定。
4.2 HPLC检测制剂中B的含量
4.2.1色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.3％甲酸水：乙腈(55:45)为流动相，检测波长为276nm，出峰时间为。
4.2.2方法：精密量取摇匀后的供试品适量(约相当于黄芩素50mg)，置于100ml容量瓶中，加甲醇15ml，超声15min，取出，加甲醇稀释至刻度，摇匀，样品稀释10倍后，滤过，取滤液20μl进行检测；另取黄芩素对照品50mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，同法测定。
三、试验结果
三批中试产品(AB20150409、AB20150410、AB20150411)的外观、沉降比、重分散性、粒径和含量等结果如表5中所示，各项指标均符合中国兽药典(2010版)混悬液的要求。
表5本发明含头孢噻呋和黄芩素的混悬液的各指标
注：Amx：阿莫西林；B：黄芩素。
四、结论
本发明提供的阿莫西林/黄芩素的复方混悬剂的沉降比、重分散性、粒径等指标符合中国兽药典要求，可用于动物注射。

Claims (4)

1.一种兽用混悬液，为由活性成分、助悬剂、润湿剂和抗氧化剂分散于分散媒中形成的混悬液；
所述活性成分为阿莫西林和黄芩素；
所述分散媒选自大豆油、油酸乙酯、三乙酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙脂中的一种或两种；
所述助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝、氢化蓖麻油与蜂蜡的混合物或卵磷脂与蜂蜡的混合物；
所述润湿剂选自吐温-80、司盘-60、司盘-80和环氧乙烯-40-氢化蓖麻油中的一种；
所述抗氧剂选自维生素E、叔丁基羟基茴香醚和没食子酸丙脂中的一种；
所述兽用混悬液为下述1)-5)中任一种：
1)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
7.5g所述阿莫西林；7.5g所述黄芩素；
0.6g蜂蜡；0.6g卵磷脂；0.1g司盘-80；0.1g叔丁基羟基茴香醚；余量的三乙酸甘油酯和大豆油；
2)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
7.5g所述阿莫西林；7.5g所述黄芩素；
0.6g蜂蜡；0.6g卵磷脂；0.1g吐温-80；0.1g维生素E；余量的油酸乙酯和大豆油；
3)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
7.5g所述阿莫西林；7.5g所述黄芩素；
1g聚乙烯吡咯烷酮；0.1g吐温-80；0.1g维生素E；余量的油酸乙酯和大豆油；
4)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
10g所述阿莫西林；10g所述黄芩素；
2g硬脂酸铝；0.2g吐温-80；0.1g维生素E；余量的肉豆蔻酸异丙酯；
5)每100mL所述兽用混悬液的组成如下：
10g所述阿莫西林；10g所述黄芩素；
0.5g氢化蓖麻油；0.5g蜂蜡；0.5g环氧乙烯-40氢化蓖麻油；0.1g叔丁基羟基茴香醚；余量的肉豆蔻酸异丙酯。
2.权利要求1所述兽用混悬液的制备方法，包括如下步骤：
1)将所述助悬剂和所述抗氧化剂加入部分的所述分散媒中，并使之溶解，得到液体A；
2)将所述阿莫西林、所述润湿剂和所述液体A先后加入部分的所述分散媒中进行研磨；
3)继续向步骤2)的体系中加入所述黄芩素，并利用所述分散媒进行定容，经研磨即得所述混悬液。
3.权利要求1所述兽用混悬液在制备防治奶牛乳房炎的产品中的应用；
所述应用表现为抑制金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的生长；
所述金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)为牛源耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)或牛源耐青霉素金黄色葡萄球菌(Penicillin-resistant Staphylococcus aureus)。
4.一种防治奶牛乳房炎的产品或金黄色葡糖球菌生长抑制剂，其活性成分为权利要求1所述兽用混悬液；
所述奶牛乳房炎由所述金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)引起；
所述金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)为牛源耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)或牛源耐青霉素金黄色葡萄球菌(Penicillin-resistant Staphylococcus aureus)。
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