CN100377716C - 一种克林霉素磷酸酯的溶液剂及其搽片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗生素类药物领域，特别是一种克林霉素磷酸酯溶液剂及其搽片的制备方法，它是由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中含有克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：3-30克/升，溶剂含有四丁基氢氧化铵10-50毫升/升，异丙醇350-550毫升/升，丙二醇60-100毫升/升和水加至1000毫升，调节pH值为4.0-7.0的稀盐酸。其制备方法是先用水，再用溶剂溶解克林霉素磷酸酯，加水至1000毫升，混匀，制得克林霉素磷酸酯溶液剂。此溶液剂动物药效学证明疗效更好，稳定性更高，广泛适用于感染性痤疮的治疗，将此溶液剂灌装于已放入吸水纸的铝塑复合袋中，封口制成克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片，保证了用药剂量的准确性和安全性。
Description
技术领域：
本发明涉及抗生素类药物克林霉素外用制剂的溶液剂与搽片剂领域，特别是一种克林霉素磷酸酯溶液剂及其搽片的制备方法。
背景技术：
克林霉素磷酸酯溶液剂已经在临床应用，用于治疗感染性痤疮等。痤疮是一种常见的毛囊、皮脂腺慢性炎症疾病。治疗痤疮比较有效的方法是应用能减少皮脂排出、减轻毛囊潴留性角化过度、减少痤疮丙酸杆菌数量的药物进行治疗。克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate)为克林霉素的衍生物，它是美国普强公司1969年开发成功的化合物结构专利产品，克林霉素磷酸酯主要对革兰氏阳性球菌及革兰氏阳性和阴性厌氧菌有很强的抗菌活性，普强公司的研究报告指出，克林霉素磷酸酯能有效杀灭痤疮丙酸杆菌，用药四周后，药物在痤疮组织的浓度能达到597μg/g，而抑制痤疮丙酸杆菌只需0.4μg/g，在6～10周内可完全杀死开放性痤疮内的细菌，使皮肤内的游离脂肪酸由14％降到2％。用放射线标记的克林霉素治疗痤疮有效时，血浆中测不出其浓度，正由于局部外用克林霉素制剂安全有效，所以在国外上市后迅速得到广泛应用。已上市的克林霉素磷酸酯外用溶液是由1％克林霉素磷酸酯溶液、异丙醇、丙二醇和水作为溶剂。为了制备更稳定的克林霉素磷酸酯溶液剂，本发明对丙二醇的有效使用量进行了研究，并将溶液中加入了一种药用相转移试剂，即四丁基氢氧化铵，并且制备成了搽片剂，使其用药剂量更准确，更安全、可靠。
发明内容：
本发明的目的是提供一种治疗痤疮更有效、制剂更稳定的克林霉素磷酸酯溶液剂及其搽片的制备方法。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂，由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中含有克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：3-30克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂含有四丁基氢氧化铵10-50毫升/升，异丙醇350-550毫升/升，丙二醇60-100毫升/升和水加至1000毫升，调节PH值为4.0-7.0的稀盐酸。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂，由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中含有克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：5-20克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂由四丁基氢氧化铵15-30毫升/升，异丙醇400-500毫升/升，丙二醇70-90毫升/升，加水使溶液总体积为1000毫升，调节PH值为5.6-6.0的稀盐酸组成。
按照本发明的的克林霉素磷酸酯溶液剂，由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中由克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：10克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂含有四丁基氢氧化铵20毫升/升，异丙醇500毫升/升，丙二醇80毫升/升，加水使溶液总体积为1000毫升，调节PH值为5.5的稀盐酸组成。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片的制备方法，其特征在于将克林霉素磷酸酯3-30克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵10-50毫升，异丙醇350-550毫升，丙二醇60-100毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用稀盐酸调节PH值为4.0-7.0，制得克林霉素磷酸酯溶液剂，将此克林霉素磷酸酯溶液剂罐装于已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片的制备方法，其特征在于将克林霉素磷酸酯5-20克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵15-30毫升，异丙醇400-500毫升，丙二醇70-90毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用稀盐酸调节PH值为5.0-6.0，制得克林霉素磷酸酯溶液剂，将此克林霉素磷酸酯溶液剂罐装于已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片的制备方法，其特征在于将克林霉素磷酸酯10克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵20毫升，异丙醇500毫升，丙二醇80毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用稀盐酸调节PH值为5.5，制得克林霉素磷酸酯溶液剂，将此克林霉素磷酸酯溶液剂罐装于已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片。
为了提高本发明克林霉素磷酸酯溶液的稳定性，对溶剂中选用丙二醇比例进行研究试验如下：
不同浓度丙二醇样品的制备
样品(1)：2％丙二醇的克林霉素磷酸酯异丙醇溶液
称取克林霉素磷酸酯0.5g(按克林霉素计)，置50毫升量瓶中，加水10毫克使克林霉素溶解，精密加入1毫升丙二醇，1毫升四丁基氢氧化铵和25毫升的异丙醇，摇匀，加水至刻度，使充分溶解，作为样品(1)。
样品(2)：5％丙二醇的克林霉素磷酸酯异丙醇溶液
称取克林霉素磷酸酯0.5g(按克林霉素计)，置50毫升量瓶中，加水10毫升使克林霉素溶解，精密加入2.5毫升丙二醇，1毫升四丁基氢氧化铵和25毫升的异丙醇，摇匀，加水至刻度，使充分溶解，作为样品(2)。
样品(3)：8％丙二醇的克林霉素磷酸酯异丙醇溶液.
称取克林霉素磷酸酯0.5g(按克林霉素计，)，置50毫升量瓶中，加水10毫升使克林霉素溶解，精密加入4毫升丙二醇，1毫升四丁基氢氧化铵和25毫升的异丙醇，摇匀，加水至刻度，使充分溶解，作为样品(3)。
样品(4)：上市克林霉素磷酸酯外用溶液直接作为样品，其处方配比为：克林霉素磷酸酯为1％，异丙醇45％，丙二醇10％。
测定法：精密量取样品1μL注入气相色谱仪，测定，以标准溶液作为对照计算，即得。结果见表1：
表1丙二醇含量测定结果
| 样品名称 | 样品(1) | 样品(2) | 样品(3) | 样品(4) |
| 理论浓度(mL/mL) | 0.02 | 0.05 | 0.08 | 0.10 |
| 测定浓度(mL/mL) | 0.0194 | 0.0475 | 0.0834 | 0.1077 |
根据放置中溶剂挥散及样品残留情况和皮肤的刺激性试验结果，确定含丙二醇8％的样品(3)用为最佳配方比例。与上市样品溶剂比较挥散较好，皮肤刺激性小。
表2 溶剂挥散及样品残留情况
| 样品名称 | 样品(1) | 样品(2) | 样品(3) | 样品(4) |
| 30分钟 | 溶剂基本挥发，有白色固体析出。 | 溶剂部分挥发，无白色固体析出。 | 溶剂部分挥发，无白色固体析出。 | 溶剂挥发较少，无白色固体析出。 |
| 2小时 | 溶剂完全挥发，有白色固体析出。 | 溶剂基本挥发，有白色固体析出。 | 溶剂基本挥发，无白色固体析出。 | 溶剂仍有较多残留，无白色固体析出。 |
表3 皮肤刺激性试验结果
| 样品名称 | 样品(1) | 样品(2) | 样品(3) | 样品(4) |
| 红斑等级 | 4/10 | 2/10 | 0/10 | 2/10 |
| 水肿等级 | 3/10 | 1/10 | 0/10 | 1/10 |
具体实施方式
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂，由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中含有克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：3-30克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂含有四丁基氢氧化铵10-50毫升/升，异丙醇350-550毫升/升，丙二醇60-100毫升/升和水加至1000毫升，调节PH值为4.0-7.0的稀盐酸。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂，由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中含有克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：5-20克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂由四丁基氢氧化铵15-30毫升/升，异丙醇400-500毫升/升，丙二醇70-90毫升/升，加水使溶液总体积为1000毫升，调节PH值为5.6-6.0的稀盐酸组成。
按照本发明的的克林霉素磷酸酯溶液剂，由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中由克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：10克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂含有四丁基氢氧化铵20毫升/升，异丙醇500毫升/升，丙二醇80毫升/升，加水使溶液总体积为1000毫升，调节PH值为5.5的稀盐酸组成。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片的制备方法，其特征在于将克林霉素磷酸酯3-30克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵10-50毫升，异丙醇350-550毫升，丙二醇60-100毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用稀盐酸调节PH值为4.0-7.0，制得克林霉素磷酸酯溶液剂，将此克林霉素磷酸酯溶液剂罐装于已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片的制备方法，其特征在于将克林霉素磷酸酯5-20克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵15-30毫升，异丙醇400-500毫升，丙二醇70-90毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用稀盐酸调节PH值为5.0-6.0，制得克林霉素磷酸酯溶液剂，将此克林霉素磷酸酯溶液剂罐装于已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片。
按照本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片的制备方法，其特征在于将克林霉素磷酸酯10克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵20毫升，异丙醇500毫升，丙二醇80毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用稀盐酸调节PH值为5.5，制得克林霉素磷酸酯溶液剂，将此克林霉素磷酸酯溶液剂罐装于已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片。
实施例1：将克林霉素磷酸酯10克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵20毫升，异丙醇500毫升，丙二醇80毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用适量的稀盐酸，调节PH值为5.5，制得克林霉素磷酸酯溶液剂1000毫升，取克林霉素磷酸酯溶液剂1毫克罐装已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片1000片。
实施例2：将克林霉素磷酸酯5克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵15毫升，异丙醇400毫升，丙二醇70毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用适量的稀盐酸，调节PH值为5.0，制得克林霉素磷酸酯溶液剂1000毫升，取克林霉素磷酸酯溶液剂1毫克罐装已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片1000片。
实施例3：将克林霉素磷酸酯20克加水200毫升，搅拌使溶解，再加入四丁基氢氧化铵30毫升，异丙醇550毫升，丙二醇90毫升，搅拌使克林霉素磷酸酯全部溶解并加水至1000毫升，混匀，用适量的稀盐酸，调节PH值为6.0，制得克林霉素磷酸酯溶液剂1000毫升，取克林霉素磷酸酯溶液剂1毫克罐装已装入吸水纸的铝塑复合袋中，封口，制得克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片1000片。
各实施例与上市处方配制的样品对比稳定性及体外抗菌药效学试验结果见表4、5、6、7。
稳定性考查
按照本发明实施例1制备的样品与按上市的克林霉素磷酸酯溶液处方配制的样品进行稳定性考察。
将样品存放于温度40℃、相对湿度75％的恒温箱中，放置6个月，进行加速破坏性实验，分别于第0、1、2、3、6个月取样，采用HPLC法测定克林霉素磷酸酯的含量，检查除主药外的其它杂质，并与0月的检测结果相比较。试验结果表明：经加速试验考察6个月，本专利制备的样品pH值、含量及杂质均无明显变化，各项考察指标均在规定范围内。所购已上市样品在同样条件下有分解现象，经加速试验考察6个月时，含量下降6.7％，杂质增加4.5％，结果见表4：
表4 加速破坏试验测定结果表
体外抗菌药效学试验考察
通过测定最小抑菌浓度(MIC)比较体外抗菌效果。实验菌株为：金黄色葡萄球菌、表葡球菌和痤疮丙酸杆菌。取上述细菌稀释液适量，点种于各药物平板上，37℃培养24h后观察结果，以无细菌生长平皿所含药物的最小浓度即为最小抑菌浓度，结果见表5、表6、表7：
表5 体外抗菌药效学试验考察结果表
表6 体外抗菌药效学试验考察结果表
表7 体外抗菌药效学试验考察结果表
本发明在克林霉素磷酸酯溶液中加入了一种药用相转移试剂，即四丁基氢氧化铵，经动物药效学试验证明疗效更好，稳定性更高，广泛适用于感染性痤疮的治疗，将本发明的克林霉素磷酸酯溶液剂灌装于已放入吸水纸的铝塑复合袋中，封口制成克林霉素磷酸酯溶液剂的搽片，保证了用药剂量的准确性和安全性，使用方便。
Claims (2)
1.一种克林霉素磷酸酯溶液剂，其特征在于由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中含有克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：5-20克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂由四丁基氢氧化铵15-30毫升/升，异丙醇400-500毫升/升，丙二醇70-90毫升/升，水加至使溶液总体积为1000毫升，调节PH值为5.6-6.0的稀盐酸组成。
2.一种克林霉素磷酸酯溶液剂，其特征在于由克林霉素磷酸酯和溶解克林霉素磷酸酯的溶剂所组成，克林霉素磷酸酯溶液剂中由克林霉素磷酸酯浓度按克林霉素计算为：10克/升，溶解克林霉素磷酸酯的溶剂由四丁基氢氧化铵20毫升/升，异丙醇500毫升/升，丙二醇80毫升/升，水加至使溶液总体积为1000毫升，调节PH值为5.5的稀盐酸组成。
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