CN105687207B - 一种用于皮炎、湿疹的膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗皮炎、湿疹等皮肤病的药物组合，尤其是涉及一种以丁酸氢化可的松等为活性成分的膏剂。一种用于皮炎、湿疹的膏剂，包括作为活性成分的丁酸氢化可的松，还包括作为活性成分的薄荷脑、樟脑或冰片三者中任意组分，乳膏基质余量。本发明与现有技术相比，具有如下优点：降低了丁酸氢化可的松的副作用，减少皮肤刺激性，止痒、止痛、消肿效果显著提高，明显改善患者用药的顺应性。

Description

一种用于皮炎、湿疹的膏剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗皮炎、湿疹等皮肤病的药物组合，尤其是涉及一种以丁酸氢化可的松等为活性成分的膏剂。

背景技术

丁酸氢化可的松是一种中效甾体糖皮质激素，可抑制局部血管扩张，能降低毛细血管通透性，抑制淋巴因子所引起的炎症反应，抑制皮肤迟发性变态反应，具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用，对非感染引起的皮肤病具有显著的抗炎作用。外用主要用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、慢性单纯性苔藓等皮肤病。

目前市场上流通的丁酸氢化可的松软膏或乳膏剂，大多为单方制剂，其中丁酸氢化可的松的含量一般为0.1%，虽然有效，但是单独应用甾体皮质激素的缺点在于副作用较多，例如皮肤变薄、肌萎缩、痤疮、多毛、色素沉着等。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种降低丁酸氢化可的松的副作用，减少皮肤刺激性，止痒、止痛、消肿效果显著，明显改善患者用药顺应性的用于皮炎、湿疹的膏剂。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种用于皮炎、湿疹的膏剂，包括作为活性成分的丁酸氢化可的松，还包括作为活性成分的薄荷脑、樟脑或冰片三者中任意组分，乳膏基质余量。

进一步的，按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.04%～0.1%、薄荷脑或樟脑或冰片0.5%～5%、月桂氮卓酮0.5%～5%、单硬脂酸甘油脂3%～10%、十六醇3%～12%、白凡士林3%～15%、液状石蜡3%～15%、甘油3%～14%、平平加O 1%～10%、吐温80 0.5%～5%、丙二醇1%～10%、枸橼酸0.2%～2%、枸橼酸钠0.01%～0.1%、羟苯乙酯0.05%～0.25%、纯化水适量。

优选的，按重量百分数计，丁酸氢化可的松0.05～0.1%、薄荷脑或樟脑或冰片0.5～4.5%、月桂氮卓酮0.5～3.5%、单硬脂酸甘油脂3～8%、十六醇3～10%、白凡士林5%～15%、液状石蜡3%～12%、甘油3～12%、平平加O 2～10%、吐温80 0.5%～4.5%、丙二醇3～10%、枸橼酸0.2～1.5%、枸橼酸钠0.01%～0.08%、羟苯乙酯0.05%～0.2%、纯化水适量。

优选的，按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.05%、薄荷脑2%、冰片3.5%、月桂氮卓酮2%、单硬脂酸甘油酯7%、十六醇8%，、白凡士林10%、液状石蜡3%、甘油8%、平平加O 6%、吐温80 0.5%、丙二醇8%、枸橼酸0.5%、枸橼酸钠0.02%、羟苯乙酯0.05%、纯化水适量。

优选的，按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.06%、樟脑2.5%、冰片2.5%、月桂氮卓酮2.5%、单硬脂酸甘油酯8%、十六醇8%、白凡士林12%、液状石蜡7%、甘油10%、平平加O 5%、吐温80 1.5%、丙二醇10%、枸橼酸0.5%、枸橼酸钠0.02%、羟苯乙酯0.08%、纯化水适量。

优选的，按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.08%、薄荷脑2.5%、樟脑2.5%、月桂氮卓酮3%、单硬脂酸甘油酯8%、十六醇10%、白凡士林10%、液状石蜡8%、甘油10%、平平加O 8%、吐温80 3%、丙二醇8%、枸橼酸0.45%、枸橼酸钠0.03%、羟苯乙酯0.1%、纯化水适量。

优选的，按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.1%、薄荷脑1.5%、樟脑2.5%、冰片1%、月桂氮卓酮2%、单硬脂酸甘油酯6%、十六醇10%、白凡士林12%、液状石蜡5%、甘油12%、平平加O 4%、吐温80 1%、丙二醇10%、枸橼酸0.45%、枸橼酸钠0.03%、羟苯乙酯0.15%、纯化水适量。

制备如上所述的用于皮炎、湿疹的膏剂的方法，包括以下步骤：

（1）油相配制：将单硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液状石蜡混合，加热熔融成液状，温度保持在75～85℃；

（2）水相配制：将甘油、平平加O、吐温80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯、纯化水混合后加热，温度保持在75～85℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，随加随搅拌，待温度降至60～65℃，加入溶有薄荷脑、樟脑或冰片三者中任意组分比例的月桂氮卓酮溶液，继续搅拌，待温度降至55～60℃，加入丁酸氢化可的松粉末，继续搅拌至凝，即得。

本发明中，丁酸氢化可的松、薄荷脑、樟脑或冰片作为主要的活性成分，单硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液状石蜡为油相，甘油、平平加O、吐温80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯、纯化水为水相，月桂氮卓酮为非极性透皮促进剂。

丁酸氢化可的松是一种中效甾体糖皮质激素，可抑制局部血管扩张，能降低毛细血管通透性，抑制淋巴因子所引起的炎症反应，抑制皮肤迟发性变态反应，具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用，对非感染引起的皮肤病具有显著的抗炎作用。外用主要用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、慢性单纯性苔藓等皮肤病；樟脑又称2-茨酮，外用涂于皮肤有清凉感，并有止痒、止痛、局麻、促进透皮吸收等作用。临床外用于治疗瘙痒性皮肤病、纤维组织炎、神经痛、未破溃的冻疮。薄荷脑具有消炎，止痛，止痒，促进血液循环，减轻浮肿等作用，外用于各种原因引起的皮肤瘙痒和瘙痒性皮肤病。冰片具有消肿止痛，清热散毒，散火解毒等作用，与丁酸氢化可的松合用可减少组合中丁酸氢化可的松的用药量，降低了丁酸氢化可的松的副作用，减少皮肤刺激性，止痒、止痛、消肿效果显著提高，明显改善患者用药的顺应性。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：降低了丁酸氢化可的松的副作用，减少皮肤刺激性，止痒、止痛、消肿效果显著提高，明显改善患者用药的顺应性。

附图说明

图1是本发明实施例1对照品附图。

具体实施方式

下面对本发明做进一步详述：以下实施例用于进一步描述本发明，但不作为对本发明的限制。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

所有实施例制得的乳膏剂均用10g/支的药用塑料软管分包装备用。

实施例1

一种用于皮炎、湿疹的膏剂，其组成按重量百分数计，丁酸氢化可的松0.05%、薄荷脑2%、冰片3.5%、月桂氮卓酮2%、单硬脂酸甘油酯7%、十六醇8%，、白凡士林10%、液状石蜡3%、甘油8%、平平加O 6%、吐温80 0.5%、丙二醇8%、枸橼酸0.5%、枸橼酸钠0.02%、羟苯乙酯0.05%、纯化水适量。

按以上配比精确称量，乳膏剂制备方法如下：（1）油相配制：将单硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液状石蜡混合，加热熔融成为溶液，温度保持在85℃；（2）水相配制：将甘油、平平加O、吐温80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯、纯化水混合后加热，温度保持在80℃；（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，随加随搅拌，待温度降至60℃，加入溶有薄荷脑、冰片的月桂氮卓酮溶液，继续搅拌，待温度降至50℃，加入丁酸氢化可的松粉末，继续搅拌至凝，即得。

实施例2

一种用于皮炎、湿疹的膏剂，其组成按重量百分数计，丁酸氢化可的松0.06%、樟脑2.5%、冰片2.5%、月桂氮卓酮2.5%、单硬脂酸甘油酯8%、十六醇8%、白凡士林12%、液状石蜡7%、甘油10%、平平加O 5%、吐温80 1.5%、丙二醇10%、枸橼酸0.5%、枸橼酸钠0.02%、羟苯乙酯0.08%、纯化水适量。

按以上配比精确称量，乳膏制备方法如下：（1）油相配制：将单硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液状石蜡混合，加热熔融成为溶液，温度保持在82℃；（2）水相配制：将甘油、平平加O、吐温80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯、纯化水混合后加热，温度保持在80℃；（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，随加随搅拌，待温度降至60℃，加入溶有樟脑、冰片的月桂氮卓酮溶液，继续搅拌，待温度降至55℃，加入丁酸氢化可的松粉末，继续搅拌至凝，即得。

实施例3

一种用于皮炎、湿疹的膏剂，其组成按重量百分数计，丁酸氢化可的松0.08%、薄荷脑2.5%、樟脑2.5%、月桂氮卓酮3%、单硬脂酸甘油酯8%、十六醇10%、白凡士林10%、液状石蜡8%、甘油10%、平平加O 8%、吐温80 3%、丙二醇8%、枸橼酸0.45%、枸橼酸钠0.03%、羟苯乙酯0.1%、纯化水适量。

按以上配比精确称量，乳膏制备方法如下：（1）油相配制：将单硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液状石蜡混合，加热熔融成为溶液，温度保持在80℃；（2）水相配制：将甘油、平平加O、吐温80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯、纯化水混合后加热，温度保持在80℃；（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，随加随搅拌，待温度降至65℃，加入溶有薄荷脑、樟脑的月桂氮卓酮溶液，继续搅拌，待温度降至55℃，加入丁酸氢化可的松粉末，继续搅拌至凝，即得。

实施例4

一种用于皮炎、湿疹的膏剂，其组成按重量百分数计，丁酸氢化可的松0.1%、薄荷脑1.5%、樟脑2.5%、冰片1%、月桂氮卓酮2%、单硬脂酸甘油酯6%、十六醇10%、白凡士林12%、液状石蜡5%、甘油12%、平平加O 4%、吐温80 1%、丙二醇10%、枸橼酸0.45%、枸橼酸钠0.03%、羟苯乙酯0.15%、纯化水适量。

按以上配比精确称量，乳膏制备方法如下：（1）油相配制：将单硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液状石蜡混合，加热熔融成为溶液，温度保持在83℃；（2）水相配制：将甘油、平平加O、吐温80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯、纯化水混合后加热，温度保持在80℃；（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，随加随搅拌，待温度降至55℃，加入溶有薄荷脑、樟脑、冰片的月桂氮卓酮溶液，继续搅拌，待温度降至50℃，加入丁酸氢化可的松粉末，继续搅拌至凝，即得。

制剂稳定性试验

取来自实施例1制得的乳膏剂，按照《中国药典》 2010 年版二部附录200-201页稳定性加速试验方法进行考察，取样3支，规格为10g/支，药用塑料软管包装，主要是按照《中国药典》二部24-25页丁酸氢化可的松或丁酸氢化可的松乳膏中的高效液相色谱法对丁酸氢化可的松的含量进行检测，以考察制剂的稳定性。

检测仪器：Agilent 1260高效液相色谱法仪；色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-冰醋酸（55:45:0.5）为流动相；检测波长为240nm。理论塔板数按丁酸氢化合的松峰计算不低于1500，丁酸氢化可的松峰与内标物质峰的分离度应符合要求。

内标溶液的制备：取甲睾酮，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.18mg的溶液，即得。

对照品溶液的制备：精密称取丁酸氢化可的松对照品（中国生物制品检定所提供）适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.26mg的溶液。

样品溶液的制备：取样品乳膏约1.3g，精密称定，加甲醇15ml，置50℃水浴中加热，搅拌使丁酸氢化可的松溶液，放冷，精密加内标溶液5ml，用甲醇定量稀释至50ml，摇匀，置冰浴中冷却2小时以上，取出，迅速滤过，待滤液放至室温，取20ul注入液相色谱，记录色谱图（样品见表-1；对照品见图1）。

表-1

（Ｘ=104.98% ，RSD=0.0085%<2%，说明样品含量与标示量无明显差别）

加速稳定性考察结果表明：通过实施1制得的乳膏剂样品经过6个月的加速稳定性实验后，样品中的丁酸氢化可的松含量与0个月样品中的丁酸氢化可的松的含量比较无明显下降，此外，按本发明方案制得的乳膏在加速稳定性考察中，均没有发生破乳、变色现象。

皮肤急性毒性试验和皮肤刺激性试验

对实施例1制得的乳膏剂进行皮肤急性毒性试验和皮肤刺激性试验：

(1)皮肤急性毒性试验

一组对照组涂赋形剂（空白基质）2g，四组试验组涂来至实施例1制得的乳膏剂（完整皮肤组和破损皮肤组，各高低两个剂量）。低剂量组用量1g，高剂量组用量3g，每组家兔四只。受试药物均匀涂于脱毛区，并用无刺激纱布加以覆盖。给受试药物24小时后，用温水除去残留的受试物，去除受试物1、24、48小时至第七日，观察完毕，取赋形剂组、完整皮肤高剂量组和破损皮肤高剂量组家兔各2只，耳静脉注射空气处死，剪取受试部位皮肤约2×2cm，置10％甲醛溶液中保存，送病理组织学检查。检查结论：本试验无动物死亡。对照组和试验组无明显差别，给药组家兔摄食、体重、皮肤毛发、眼和粘膜的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等均正常，脱皮区皮肤正常，无中毒表现。提示该制剂皮肤急性毒性很小，临床用药安全。

(2)皮肤刺激性试验

实验分为两组，为完整皮肤组和破损皮肤组，每组3只。左侧去毛区涂来至实施例1制得的乳膏剂1g, 右侧涂赋形剂1g，并用无刺激纱布加以覆盖。给受试药物24小时后，用温水除去残留的受试物，去除受试物1、24、48小时肉眼观察涂抹部位有无红斑和水肿等。实验至第48小时观察完毕，取完整皮肤组家兔2只，耳静脉注射空气处死，剪取受试部位皮肤约2×2cm，置10％甲醛保存，送病理组织学检查；破损皮肤组因是与皮肤急性毒性实验共用三只家兔，故待给药后第七日再取样送病理组织学检查。检查结论：给药完整皮肤组、破损皮肤组和赋形剂组对皮肤刺激的总平均分值均在0～0.49范围内，属于无刺激性；病理组织学检查结果可见，对照组和试验组无明显差别；给药组家兔摄食、体重、皮肤毛发、眼和粘膜的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等均正常，脱皮区皮肤正常。提示该制剂皮肤刺激性很小，临床用药安全。

Claims (7)

1.一种用于皮炎、湿疹的膏剂，包括作为活性成分的丁酸氢化可的松，其特征在于：还包括作为活性成分的薄荷脑、樟脑或冰片三者中任意组分，乳膏基质余量；按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.04%～0.1%、薄荷脑或樟脑或冰片0.5%～5%、月桂氮卓酮0.5%～5%、单硬脂酸甘油脂3%～10%、十六醇3%～12%、白凡士林3%～15%、液状石蜡3%～15%、甘油3%～14%、平平加O 1%～10%、吐温80 0.5%～5%、丙二醇1%～10%、枸橼酸0.2%～2%、枸橼酸钠0.01%～0.1%、羟苯乙酯0.05%～0.25%、纯化水适量。

2.根据权利要求1所述的用于皮炎、湿疹的膏剂，其特征在于：按重量百分数计，丁酸氢化可的松0.05～0.1%、薄荷脑或樟脑或冰片0.5～4.5%、月桂氮卓酮0.5～3.5%、单硬脂酸甘油脂3～8%、十六醇3～10%、白凡士林5%～15%、液状石蜡3%～12%、甘油3～12%、平平加O 2～10%、吐温80 0.5%～4.5%、丙二醇3～10%、枸橼酸0.2～1.5%、枸橼酸钠0.01%～0.08%、羟苯乙酯0.05%～0.2%、纯化水适量。

3.根据权利要求1或2所述的用于皮炎、湿疹的膏剂，其特征在于：按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.05%、薄荷脑2%、冰片3.5%、月桂氮卓酮2%、单硬脂酸甘油酯7%、十六醇8%，、白凡士林10%、液状石蜡3%、甘油8%、平平加O 6%、吐温80 0.5%、丙二醇8%、枸橼酸0.5%、枸橼酸钠0.02%、羟苯乙酯0.05%、纯化水适量。

4.根据权利要求1或2所述的用于皮炎、湿疹的膏剂，其特征在于：按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.06%、樟脑2.5%、冰片2.5%、月桂氮卓酮2.5%、单硬脂酸甘油酯8%、十六醇8%、白凡士林12%、液状石蜡7%、甘油10%、平平加O 5%、吐温80 1.5%、丙二醇10%、枸橼酸0.5%、枸橼酸钠0.02%、羟苯乙酯0.08%、纯化水适量。

5.根据权利要求1或2所述的用于皮炎、湿疹的膏剂，其特征在于：按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.08%、薄荷脑2.5%、樟脑2.5%、月桂氮卓酮3%、单硬脂酸甘油酯8%、十六醇10%、白凡士林10%、液状石蜡8%、甘油10%、平平加O 8%、吐温80 3%、丙二醇8%、枸橼酸0.45%、枸橼酸钠0.03%、羟苯乙酯0.1%、纯化水适量。

6.根据权利要求1或2所述的用于皮炎、湿疹的膏剂，其特征在于：按重量百分数计，其组成包括，丁酸氢化可的松0.1%、薄荷脑1.5%、樟脑2.5%、冰片1%、月桂氮卓酮2%、单硬脂酸甘油酯6%、十六醇10%、白凡士林12%、液状石蜡5%、甘油12%、平平加O 4%、吐温80 1%、丙二醇10%、枸橼酸0.45%、枸橼酸钠0.03%、羟苯乙酯0.15%、纯化水适量。

7.制备如权利要求1所述的用于皮炎、湿疹的膏剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）油相配制：将单硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液状石蜡混合，加热熔融成液状，温度保持在75～85℃；

（2）水相配制：将甘油、平平加O、吐温80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯、纯化水混合后加热，温度保持在75～85℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，随加随搅拌，待温度降至60～65℃，加入溶有薄荷脑、樟脑或冰片三者中任意组分比例的月桂氮卓酮溶液，继续搅拌，待温度降至55～60℃，加入丁酸氢化可的松粉末，继续搅拌至凝，即得。