CN112007075A - 一种复方薄荷油纳米乳组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方薄荷油纳米乳组合物，由下列质量百分比的原料组成：表面活性剂19.0%～34.0%、助表面活性剂0～7.0%、薄荷油0.1%～8.0%、樟脑油0.1%～6.0%、丁香酚0.1%～6.0%、薄荷油0.1%～3.0%、丙酸氯倍他索0.01%～0.1%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。该复方薄荷油纳米乳组合物具有渗入深部组织而呈现刺激作用，促进局部血液循环，抑制炎性反应以及抗菌和消毒功效，用于减轻各种原因引起的风湿痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等，亦可用于各种跌打损伤和新鲜伤口的治疗。本发明提高了药物稳定性和生物利用度，减少了药物用量，浸润性好，透皮率高，疗效显著。

Description

一种复方薄荷油纳米乳组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种可以用于减轻各种原因引起的风湿痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等，亦可用于各种跌打损伤和新鲜伤口的治疗的复方薄荷油纳米乳组合物及其制备方法。

背景技术

风湿是一种常反复发作的急性或慢性非化脓性炎症，病变主要累积全身结缔组织，骨骼肌、心肌、关节囊和动物的蹄部是最常见的发病部位，引起这些部位局部疼痛，是一种常见病和多发病。其发病原因迄今尚未完全阐明，但已经证明本病和免疫学的关系最为密切。此外，临床实践证明，风、寒、潮湿、过劳等因素在风湿病的发作上起着重要作用。

薄荷油是以富含松脂的松树为原料，通过不同的加工方式得到的挥发性具有芳香气味的萜烯混合液，主要成分a -蒎烯，b -蒎烯，苎烯等，还有少量的倍半萜烯。用作刺激药时，首先刺激感受器，当感觉神经末梢接受刺激后，使神经冲动的传导一方面传向中枢而发挥诱导作用，另一方面沿着感觉神经纤维分布在血管的分支，逆向传导至邻近的血管，引起血管舒张（轴突反射）。这样，可加强局部血液循环，改善局部营养，促进慢性炎症产物的吸收，有利病变组织的痊愈。

目前临床上使用的薄荷油复方制剂主要为搽剂和软膏剂。搽剂主要成分为水杨酸甲酯、薄荷油等；软膏剂主要成分为薄荷油、水杨酸甲酯、薄荷脑和凡士林等。虽然有一定的治疗效果，但药物的透皮率不高，药物损失较大，药效时间短，不能快速解除患者的痛苦，而且此类产品多属油性，涂抹后很容易污染衣物，造成了不必要的麻烦。因此，有必要寻求更好的薄荷油新剂型以代替旧剂型的不足，满足临床的使用。

发明内容

本发明针对上述现有技术中存在的缺陷与不足，提供一种透皮率高，生物利用度好，抗炎作用强，药物稳定性高的复方薄荷油纳米乳组合物。该纳米乳组合物安全、无毒副作用且见效快。

实现上述发明目的的技术方案是该复方薄荷油纳米乳组合物，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂 19.0%～34.0%

助表面活性剂 0～7.0%

薄荷油 0.1%～8.0%

樟脑油 0.1%～6.0%

丁香酚 0.1%～6.0%

薄荷油 0.1%～3.0%

丙酸氯倍他索 0.01%～0.1%

余量为蒸馏水

上述原料的质量百分比之和为100%。

在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。表面活性剂有非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、嵌段共聚物、两性离子表面活性剂、氟化表面活性剂6类。由于和其他表面活性剂相比，非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小，因此，将非离子表面活性剂作为首选。理论上，O/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8～18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂。本发明选用聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油（RH-40）作为表面活性剂。

纳米乳的形成常需要有辅助表面活性剂的作用，因为助表面活性剂可以协助表面活性剂降低界面张力，降低表面活性剂分子之间的排斥力，增加界面流动性，减少纳米乳形成时的界面弯曲能，使纳米乳自发形成。由于醇类能提高纳米乳的载药量，增大药物溶解度，所形成的纳米乳区范围大，所以，本组合物选用醇类作为本发明以薄荷油、樟脑油、丁香酚、薄荷油和丙酸氯倍他索作为组合，是因为薄荷油穿透力很强，刺激作用明显，抗风湿性疾病的药效确实，且价格低廉，临床使用多年未发现有较强的不良反应和毒副作用；樟脑油有温和的刺激作用，外用皮肤科促进炎性产物的吸收，有利于缓解炎性疼痛，继而使血管扩张，皮肤发红，有温热感，兼具有局麻和防腐作用，可止痒止痛，另外对蚊虫也有驱除功效；薄荷油具有驱风的功效，对皮肤同样有刺激性，其渗透慢，但起效时间长，可对薄荷油的刺激作用进行补充；丁香酚具有很强的杀菌力，并可对局部进行镇痛；丙酸氯倍他索为糖皮质激素类药，可降低血管通透性，减少血浆渗出和细胞浸润，抑制白细胞向炎症区域的游走和吞噬，稳定溶酶体膜，防止溶酶体内各种酸性水解酶和蛋白酶类的释放，阻止血浆和组织蛋白分解产物的产生和释放，从而减少这些致炎物质对细胞的刺激，抑制炎症病理过程，并对结缔组织增生具有抑制作用，抗炎效果明显。上述药物组合后作用协同互补，对风湿痛、关节痛、肌肉痛、神经痛以及各种跌打损伤和新鲜伤口等的治疗效果增强。

助表面活性剂，优先选用无水乙醇。

本发明中的助表面活性剂不是复方薄荷油纳米乳组合物必要的成分，在助表面活性剂的比例为零的情况下，也可以形成复方薄荷油纳米乳组合物。

本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1～100nm之间，外观为无色或淡黄色的透明液体，具有很好的稳定性:

1、经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方薄荷油纳米乳组合物经储藏后，经检验外观持久澄清透明，未发现浑浊或分层等破乳情况，则说明经时稳定性好。

2、温度稳定性

将该复方薄荷油纳米乳组合物分装于几个玻璃瓶中，密封之后置于50℃恒温箱中贮存15d，每隔5d取样观察。结果表明，该液热贮后检验外观仍保持澄清透明的外观，未发现浑浊或分层等破乳情况，说明热贮稳定性良好。

3、抗冷冻稳定性

将该复方薄荷油纳米乳组合物在冰箱中-10℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在-10℃呈固体，恢复至室温，经稀释检验后外观仍澄清透明，且放置一周后继续检验，未发现浑浊或分层等破乳情况，则认为抗冷冻性好。

4、加速稳定性实验

将该复方薄荷油纳米乳组合物置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，经稀释检验后仍澄清透明，未发现浑浊或分层等破乳情况。

5、光稳定性实验

将该复方薄荷油纳米乳组合物装于玻璃瓶中，密封置于日光下，室温光照10d，于1d、3d、5d、10d取样。结果表明，本纳米乳液仍保持澄清透明，无浑浊或分层等破乳情况，表明光稳定性良好。

本发明的复方薄荷油纳米乳组合物具有减轻各种原因引起的风湿痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等，亦可用于各种跌打损伤和新鲜伤口的治疗。

用法:直接涂搽于患处。

本发明的复方薄荷油纳米乳组合物与现有技术相比，具有以下优点:

1) 热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不分层，贮存稳定性提高；

2) 使用更加方便。水包油型纳米乳连续相为水相，制成搽剂使用更加方便，降低了膏剂和油剂容易污染衣服的缺陷，更易受患者接受；

3) 透皮率高，见效快。该复方薄荷油纳米乳组合物滴粒径在1~100nm之间，提高了皮肤渗透性和药物的生物利用度，从而使疗效更明显；

4) 方法工艺简单，成本低廉，适合规模化生产。

具体实施方式

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述的有益效果。

试验例1 复方薄荷油纳米乳组合物治疗仔猪关节炎药效实验。

将27只后肢患有近似程度关节炎病的三元仔猪（28~30日龄，已断奶）随机分为对照组、薄荷油原药组和复方薄荷油纳米乳组合物组3组，每组9只。27只仔猪治疗前后肢关节表现肿大，触诊疼痛明显，运步时明显跛行，不愿走动，精神沉郁，严重影响吮奶，体重明显低于同窝仔猪。治疗时将三组病猪同等条件下隔离饲养。其中薄荷油原药组9只每日用薄荷油原药涂擦患部关节，3次/d，每次涂擦时须反复揉搓直至完全吸收，以避免仔猪自舔或相互舔食而影响疗效；复方薄荷油纳米乳组合物组9只采用和原药组相同的作法施药。对照组不做任何处理。疗程为10天。

判断病愈标准：

痊愈：关节肿胀消退，运步正常，触诊完全无痛；

显效：关节肿胀消退，运步稍跛，触诊稍痛；

有效：关节肿胀消退，但仍跛行，触诊疼痛；

无效：关节肿胀消退不明显或加剧，跛行未好转或加剧，触诊疼痛。

表1 复方薄荷油纳米乳组合物与薄荷油原药药效对比试验结果

组别	仔猪数量	痊愈	显效	有效	无效
						对照组	9	0	1	1	7
薄荷油原药组	9	2	2	3	2
						复方薄荷油纳米乳组	9	4	3	1	1

结果:比较三组治疗效果，对照组10d后痊愈率为0，显效率为11%，有效率为11%，无效率为78%；薄荷油原药组10日后痊愈率为22%，显效率为22%，有效率为33%，无效率为22%；复方薄荷油纳米乳组合物组10日后痊愈率44%，显效率为33%，有效率为11%，无效率为11%。

由结果可以看出：薄荷油对仔猪关节炎的治疗有效果，复方薄荷油纳米乳组合物对仔猪关节炎的治疗效果要优于薄荷油原药。

试验例2 复方薄荷油纳米乳组合物与薄荷油原药治疗轻度挫伤效果对比试验

选取临疹上因各种原因造成的轻度挫伤病例20例，主要表现为局部淤血或血肿，出现青紫斑，疼痛明显。将其随机分为2组，每组10例，一组用薄荷油原药局部涂擦治疗，3次/天，每次要求涂抹后快速反复揉搓至完全吸收，以降低薄荷油蒸发所造成药物损失，用药期间避免使用其他外用药物。另一组用复方薄荷油纳米乳组合物局部涂擦治疗，3次/天，方法和要求同原药组。两组均以疼痛完全消失和青紫斑完全消失的平均时间为判定药效的依据。结果两组20例病例最终均完全康复，薄荷油原药组病例疼痛消失的平均时间为1.1天（26h），青紫斑完全消失的平均时间为2.5天（60h）；复方薄荷油纳米乳组合物组病例疼痛完全消失的平均时间为0.7天（17h），青紫斑完全消失的平均时间为1.8天（44h）。

结果表明：复方薄荷油纳米乳组合物对挫伤的治疗效果优于薄荷油原药。

以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法。

实施例1

一种复方薄荷油纳米乳组合物，各组分的质量：

聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油25.0g、无水乙醇 5.0g、薄荷油3.5g、樟脑油1.5g、丁香酚0.5g、薄荷油0.1g、丙酸氯倍他索0.02g、蒸馏水64.38g。

上述各组分制成复方薄荷油纳米乳组合物，包括下列步骤：

1）按配方准确称取聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、无水乙醇、薄荷油、樟脑油、丁香酚、薄荷油、丙酸氯倍他索和蒸馏水，备用；

2将所述量的薄荷油、樟脑油、丁香酚、薄荷油混合并充分搅拌均匀，再将所述量的丙酸氯倍他索溶于其中，待完全溶解后作为油相；

3）将所述量的聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油和无水乙醇加入到油相当中并搅拌均匀；

4）将所述量的蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌步骤3）的混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，直至体系呈透明的液体，即得复方薄荷油纳米乳组合物。

实施例2

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油31.5g、薄荷油8.0g、樟脑油0.1g、丁香酚0.1g、薄荷油0.2g、丙酸氯倍他索0.01g、蒸馏水60.09g组成。

实施例3

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油32.0g、无水乙醇 1.0g、薄荷油2.0g、樟脑油1.0g、丁香酚0.5g、薄荷油3.0g、丙酸氯倍他索0.05g、蒸馏水60.45g组成。

实施例4

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油34.0g、薄荷油1.5g、樟脑油2.0g、丁香酚1.5g、薄荷油0.5g、丙酸氯倍他索0.08g、蒸馏水60.42g组成。

实施例5

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油25.0g、无水乙醇 7.0g、薄荷油0.1g、樟脑油6.0g、丁香酚3.5g、薄荷油0.1g、丙酸氯倍他索0.02g、蒸馏水58.28g组成。

实施例6

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油19.0g、无水乙醇 3.5g、薄荷油4.6g、樟脑油1.6g、丁香酚0.5g、薄荷油0.5g、丙酸氯倍他索0.08g、蒸馏水70.22g组成。

实施例7

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油29.0g、无水乙醇 2.0g、薄荷油4.5g、樟脑油1.0g、丁香酚1.0g、薄荷油0.5g、丙酸氯倍他索0.1g、蒸馏水61.9g组成。

实施例8

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油27.0g、无水乙醇 6.0g、薄荷油5.0g、樟脑油0.5g、丁香酚0.5g、薄荷油0.5g、丙酸氯倍他索0.05g、蒸馏水60.45g组成。

实施例9

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油22.0g、无水乙醇 5.0g、薄荷油1.5g、樟脑油1.0g、丁香酚4.0g、薄荷油1.0g、丙酸氯倍他索0.05g、蒸馏水65.45g组成。

实施例10

由聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油26.0g、无水乙醇 2.0g、薄荷油3.0g、樟脑油2.0g、丁香酚6.0g、薄荷油0.5g、丙酸氯倍他索0.05g、蒸馏水60.45g组成。

Claims (3)

1.一种复方薄荷油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂19.0%～34.0%、助表面活性剂0～7.0%、薄荷油0.1%～8.0%、樟脑油0.1%～6.0%、丁香酚0.1%～6.0%、薄荷油0.1%～3.0%、丙酸氯倍他索0.01%～0.1%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%；

所述的表面活性剂是聚氧乙烯40氢化蓖麻油；

所述的助表面活性剂是无水乙醇。

2.根据权利要求1所述的一种复方薄荷油纳米乳组合物，其特征在于：该纳米乳的粒径在1～100nm之间。

3.根据权利要求1所述的一种复方薄荷油纳米乳组合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）按配方准确称取表面活性剂、助表面活性剂、薄荷油、樟脑油、丁香酚、薄荷油、丙酸氯倍他索和蒸馏水，备用；

2）将所述量的薄荷油、樟脑油、丁香酚、薄荷油混合并充分搅拌均匀，再将所述量的丙酸氯倍他索溶于其中，待完全溶解后作为油相；

3)将所述量的表面活性剂和助表面活性剂加入到油相当中并搅拌均匀；

4)将所述量的蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌油相、表面活性剂和助表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，直至体系呈透明的液体，即得复方薄荷油纳米乳组合物。