JPH08504755A - インターロイキン−１インヒビターの薬学的処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 インターロイキン−１媒介疾患の治療に有用な薬学的組成物が提供される。この薬学的組成物は、インターロイキン−１インヒビターおよびタンパク質安定化剤（例えば、非イオン性界面活性剤および粘度増強剤）を含有する。非イオン性界面活性剤または粘度増強剤の添加は、インターロイキン−１インヒビターを安定化するのに有効であり、従ってそのようなインヒビターの効果を持続するのに有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 インターロイキン−１インヒビターの薬学的処方物発明の背景 本発明は薬学的組成物に関し、さらに詳細には、インターロイキン−１インヒ ビターの薬学的処方物に関する。 インターロイキン−１インヒビターは、米国特許第5,075,222号に記載される ように、インターロイキン−１媒介疾患の治療に有用である。このようなインタ ーロイキン−１インヒビターはまた、インターロイキン−１受容体アンタゴニス ト（IL-1ra）として知られている。インターロイキン−１媒介疾患には、リウマ チ様関節炎（RA）、炎症性腸疾患（IBD）、敗血症、敗血症症候群、骨粗しょう 症、虚血性障害、対宿主性移植片病、再灌流障害（reperfusion injury）、喘息 、インスリン性糖尿病、骨髄性および他の白血病、乾癬、および悪液質が挙げら れる。これらおよび他の炎症性疾患は、インターロイキン−１を包含するサイト カインの産生により特徴付けられる。 サイトカインは、細胞、特にサイトカインの合成および放出に直接関わる領域 の細胞の挙動を改変する細胞外タンパク質である。これらのサイトカインの多く は、マクロファージ／単球系列の細胞により産生される。例えば、Harris，N．E ngl．J．Med． 322:1277（1990）に報告されるように、リウマチ様関節炎は、主 に末梢の関節の滑膜に関する、慢性的な炎症の経過により特徴付けられる自己免 疫疾患である。RA被験 体の関節液中に存在する単核細胞の大部分は、活性化した単球／マクロファージ およびTリンパ球である。 RAおよびIBDを治療するための古典的療法には、インドメタシンおよび他の非 ステロイド性抗炎症薬（NSAID）ならびにサリチレートが含まれる。インターロ イキン−１受容体アンタゴニストもまた、リウマチ様関節炎の治療に有用な治療 薬であることが示されている。敗血症および敗血症性ショックは、血管作用薬、 抗生物質、イソプレテノール（isopretenol）およびドパミンを包含するβ−受 容体刺激薬、およびα−受容体遮断剤（例えば、フェノキシベンザミンおよびフ ェントールアミン）のような治療薬で治療されている。骨粗しょう症はエストロ ゲン、ビタミンD、およびフッ化物で治療されている。虚血性障害は、従来は抗 凝固薬および抗血小板化合物で治療されてきた。喘息は、種々の治療法（気道を 拡張するためのαまたはβアドレナリン剌激薬、気道粘液の動作を向上するため のメチルキサンチン、気道の炎症を低減するためのグルココルチコイド、肥満細 胞の脱顆粒を阻害するためのクロモリンナトリウム（cromolyn sodium）、およ び気管支拡張のための抗コリン作動薬を包含する）で治療されている。 これらの疾患に対する全ての治療は種々の問題を有する。例えば、現在知られ ている治療薬を用いてさえ、敗血症性ショックによる死亡率は約40〜50％である 。従って、このような病状を治療するためにインターロイキン−１受容体アンタ ゴニストのような新しい治療薬およびこのような治療薬を受 容可能な方式で送達するための処方物が必要とされている。 オーストラリア特許出願AU第9173636号およびカナダ特許出願第2039458号は、 上記のインターロイキン−１媒介疾患における、インターロイキン−１受容体ア ンタゴニストの使用を開示している。こられの参考文献で用いられるIL-1ra処方 物は、10mMのリン酸ナトリウム（pH7.0）、150mMのNaCl、0.1mMのEDTA（エチレ ンジアミン四酢酸）を含有する溶液である。この処方物では、材料は通常の冷蔵 （４〜８℃）下で約２週間だけ安定である。IL-1媒介病状の治療に用いるIL-1ra を長期間輸送および貯蔵する必要性があるために、より安定な処方物が必要とさ れている。 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートまたはTween 80としても知られ ているポリソルベート80は、乳化、安定化および分散化を包含する種々の目的の ために用いられ得る非イオン性の生物学的洗浄剤または界面活性剤である。また ポリソルベート80のような非イオン性の界面活性剤を所定のタンパク質処方物に 添加することにより、凝集および変性が低減し、そして溶解性が向上する。ポリ ソルベート80は種々の化合物を安定化するために用いられている。米国特許第4, 156,777号は、ポリソルベート80を安定化剤として用いたグルコピラノース−ニ トロスウレア（glucopyranose-nitrosurea）化合物の製造方法を記載している。 米国特許第4,816,459号もまた、テトラゾリル置換ピリド［1,2-a］ピリミジンの 安定化剤としてのポリソルベート80の使用を記載している。米国特許 第5,032,574号では、3700ダルトンの抗菌ペプチドの薬学的組成物中で、活性成 分を溶解または分散するためにポリソルベート80を用いている。一方、米国特許 第5,073,378号は、コラーゲン生成物の乳化剤としてのポリソルベート80の使用 を記載している。しかし、特定の安定化剤が特定のタンパク質の安定性に関して 有する効果を予測することは困難である。例えば、安定化剤とタンパク質との相 互作用によって、分解が低減するという望ましい効果よりむしろタンパク質が分 解し得る。 従って、IL-1インヒビターを安定化させる処方物を特定する必要がある。本発 明はこの要求を満足し、そして関連する利点も同様に提供する。発明の要旨 インターロイキン−１インヒビター、緩衝液、および非イオン性界面活性剤ま たは粘度増強剤を含有する組成物が提供され、この組成物は安定な薬学的処方物 としての使用に適する。これらの組成物は、関節内、静脈内、筋内、皮下、皮内 、鞘内（intrathecal）、心室内（CNS）、局所または経口投与に適するか、ある いは坐剤、浣腸剤または吸入エアロゾルとしての使用に適する。発明の詳細な説明 本発明は、IL-1インヒビター、および非イオン性界面活性 剤または粘度増強剤を含有する薬学的組成物に関する。IL-1raは攪拌に対して感 受性を示す。精製バルク濃縮物のIL-1raの攪拌バイアルは、後に外観および粒子 について望ましい基準を満たさなくなる沈澱物を形成する。望ましくない凝集に 至る沈澱を防止するために、処方物の改変が求められていた。 一つの実施態様において、薬学的組成物はIL-1インヒビター、特にIL-1ra、お よび非イオン性界面活性剤を含有する。非イオン性界面活性剤は、その可溶化の 寄与がエチレンオキシド基の鎖によって供給され得る界面活性剤である。界面活 性剤は溶媒の特性を変化させ、その濃度から予期されるよりもはるかに多く溶媒 中に溶けている。非イオン性界面活性剤の親水性は、水分子と結合している水素 により提供される。酸素原子およびヒドロキシル基は強い水素結合を容易に形成 し、一方エステルおよびアミド基はあまり容易には水素結合を形成しない。水素 結合は中性およびアルカリ性媒体中において可溶化させる。強い酸性の環境にお いては、酸素原子はプロトン化され、いくらかカチオン性の特性を示す。各酸素 原子は水溶性に対して貢献している。従って、非イオン性界面活性剤を水に可溶 化するためには、１個より多い酸素原子が必要とされる。非イオン性界面活性剤 は、イオン性および両性の界面活性剤と共存し得る。ポリオキシエチレン基は、 エチレンオキシドと、活性水素原子を含有する任意の有機分子との反応により容 易に導入され得るので、種々の構造物がオキシレーション（oxylation）により 可溶化され得る（Encycl opedia of Chemical Technology 、第３版、22巻、360頁）。 界面活性剤はまた、タンパク質の凝集および変性を低減するのに役立つ。本明 細書中で用いる「凝集」とは、多くのタンパク質分子の複合体の形成（すなわち 、いくつかのタンパク質が互いに固まる（clumping）こと）を意味する。本明細 書中で用いる「変性」とは、タンパク質の二次および三次構造の損失を意味し、 このことは、通常、生物活性の損失と関係する。凝集を低減することによって、 表面の電荷が変化することに起因する物理的分解もまた低減される。非イオン性 界面活性剤が気−液界面を遮断することによって、この界面におけるタンパク質 の変性が防止されると考えられる。さらに、非イオン性界面活性剤を用いること によって、組成物はタンパク質の変性を引き起こすことなく、表面応力を分担す るように曝されることが可能となる。さらには、このような界面活性剤を含有す る処方物は、肺への投与に用いられるようなエアロゾルデバイス、および無針ジ ェットインジェクターガンに用いられ得る。 本発明の薬学的組成物に有用で適切な非イオン性界面活性剤には、例えば、エ チレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、プロピレンオ キシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマー、ソルビタンモノラウレー ト、ソルビトールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、コカミドDEAラ ウリルスルフェート（cocamide DEA lauryl sulfate）、アルカノールアミド、 ポリオキシエチレンプロ ピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオ キシエチレンセチルエーテル、ポリソルベート、グリセロールモノステアレート 、グリセロールジステアレート、ソルビトールモノパルミテート、ポリオキシエ チレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー ト、およびプロピレングリコールモノステアレートが含まれる。例えば、コント ロールのIL-1raと、0.1％ポリソルベート（Tween）80を含有するIL-1raとを比較 した攪拌の研究では、0.1％ポリソルベート 80を含有する緩衝液中のIL-1raは、 攪拌をしていないコントロールと同様のバックグラウンド値を示すが、ポリソル ベート80を有しない処方物中のIL-1raは著しく沈澱することが示された。96ウェ ルのプレートで１ウェルあたり150μｌの試験材料を添加し、405nmで濁度を測定 することによって、沈澱の度合を評価した。これらの攪拌研究は、ポリソルベー ト80を含有する処方物を用いる理論的根拠を与えた。以下の実施例に記載するよ うに、他の界面活性剤もまた、攪拌に対して処方物を安定化する能力について試 験した。 試験した全ての組成物は、攪拌による物理的分解および沈澱に対して耐性であ ることが示された。また、0.1％未満の濃度でインターロイキン−１インヒビタ ーの濃度が高くなると、それに比例した量の非イオン性界面活性剤が組成物を安 定化するために用いられることが判明した。組成物を安定化するためには、約0. 1重量％の濃度のポリソルベート80が好ましい。 本発明のさらなる実施態様において、本発明の薬学的組成物は、IL-1raインヒ ビター、特にIL-1ra、および粘度増強剤を含有する。粘度増強剤は、組成物の粘 度を増強するための増粘剤として機能する物質である。粘度増強剤は、IL-1ra分 子が互いに、または気−液界面と相互作用して、物理的分解を導き得るのを防止 すると考えられている。 本発明に適する粘度増強剤には、例えば、ポリエチレングリコール（PEG）、 ヒドロキシルプロピルセルロース、およびカラゲニンガムが含まれる。実験研究 において、沈澱および凝集を防止する能力についてPEGを評価した。約２％まで の濃度のPEGが、沈澱を防止するのに有効であることが判明した。 本発明の薬学的組成物はまた、望ましい生物学的レベルにpHを維持するために 緩衝液を含有する。任意の非毒性の緩衝液がこの目的のために用いられ得る。有 用な緩衝液には、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および酢酸緩衝液が 含まれる。 治療用組成物は一度処方されると、それは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョ ン、固形物、あるいは脱水または凍結乾燥した粉末として滅菌バイアル中に保存 され得る。このような処方物は、即時使用可能な形態か、または投与直前に再生 が必要な状態のいずれかで保存され得る。このような処方物の保存で好ましいの は、ほぼ冷蔵保存条件かまたは凍結する温度である。IL-1raを含有するこのよう な処方物は、生理学的pHまたはその付近で、保存および投与されることがまた好 ま しい。高い（すなわち、８を超える）pHまたは低い（すなわち、５未満）pHの処 方物で保存および投与することは望ましくないと現在考えられている。 好ましくは、IL-1raを含有する処方物を投与する方式は、関節内、皮下、皮内 、鞘内、心室内（CNS）、筋内、静脈内、局所または経口経路を介し、あるいは 坐剤、浣腸剤または吸入エアロゾルとしてである。IL-1raの望ましいレベルを体 内に達成および維持するために、繰り返し用量の投与が行われ得る。これらの全 ての方法は、被験体の血流、あるいは他の体組織または体液中にIL-1raの所定の 濃度範囲を作ることを意図している。例えば、IL-1raの循環血漿濃度を血漿１ml あたり0.01ng未満に維持することは、効果のない組成物であることを意味し得、 一方循環レベルを１mlあたり100μｇを超えて長期間維持することは、望ましく ない副作用を伴う組成物であることを意味し得ると考えられる。 上記のように、IL-1raを含有する特定の処方物は、経口投与することがまた意 図されている。好ましくは、この様式で投与されるIL-1raは、腸溶コーティング されているか、またはポリマーコーティングされている。腸溶コーティングまた はポリマーコーティングされたIL-1raは、固体投与剤形の調合に従来より用いら れているこれらのキャリアと共に、またはキャリアなしで処方され得る。好まし くは、バイオアベイラビリティが最大であり、かつ全身移行する前の分解（pres y stemic degradation）が最小である場合に、処方物の活性部分 が胃腸管の所定の場所で放出されるように材料が設計される。バイオアベイラビ リティが全身に移行する前の分解により低下すると思われるので、経口投与量は 上記のものよりも多い。IL-1raの吸収を促進するために、さらに賦形剤が含まれ 得る。希釈剤、芳香剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁化剤、錠剤崩壊 剤、および結合剤もまた使用し得る。 インターロイキン−１媒介関節炎の治療に好ましい皮下投与量は、血中IL-1ra 濃度が１と1000ng/mlとの間になるようにするべきである。従って、最初は、IL- 1raの循環レベルが血漿１mlあたり10ngを超えるような用量を投与し、そしてそ の後は、IL-1raの循環レベルを血漿１mlあたり約10ng以上に維持するのに適切な 頻度で投与することが好ましい。投与頻度は、処方物からのIL-1raの皮下吸収を 示す薬動学パラメータに依存する。投与頻度は、１日あたり１〜10回であり得、 あるいは、持効性または放出のタイミングを設定した投与形態の場合には、毎日 より少ない頻度であり得る。 インターロイキン−１媒介IBDの治療に好ましい投与量の範囲は、１日あたり 約１回と10回との間またはそれ未満で投与される被験体の体重１kgあたり約0.5 〜50mgの間である。さらに好ましい実施態様においては、投与量は、１日あたり 約３回と５回との間で投与される被験体の体重１kgあたり約１〜10mgの間である 。投与頻度は、使用する処方物からのIL-1raの吸収を示す薬動学パラメータに依 存する。インターロイキン−１媒介IBDの治療に用いる場合、適切に処方した浣 腸剤で もIL-1raは投与され得る。 インターロイキン−１媒介敗血症性ショックの治療に好ましい投与量の範囲は 、約10〜120mg/kg/日（被験体の体重／24時間）で、連続的な静脈注射により投 与される。さらに好ましい実施態様においては、投与量は、約１〜２mg／被験体 の体重kg／時間で、連続的な注入により静脈投与される。 インターロイキン−１媒介虚血症および再灌流障害の治療に好ましい投与量の 範囲は、１時間ごとに投与する被験体の体重１kgあたり約１〜50mgの間である。 好ましい実施態様において、約15〜50mg／kgのIL-1raの初期ボーラスが投与され 、次に約５〜20mg／kgが１時間ごとに注射される。投与頻度は、使用する処方物 におけるIL-1raの薬動学パラメータに依存する。 投与の方式に関係なく、所定の投与量は、被験体のおよその体重または体表面 積に従って計算される。上述の各処方物を含む治療のための適切な投与量を決定 するのに必要な計算をさらに精密化することは、当業者により日常的に行われ、 そして過剰の実験をすることなく彼らが日常的に行う仕事の範囲内である。これ らの投与量は、適切な用量反応データおよび薬動学データと結びつけて用いられ る、投与量を決定するための確立されたアッセイを用いることにより確認され得 る。 本明細書中に記載するIL-1ra処方物は獣医用およびヒト用に用いられ得ること 、そして「被験体」との用語は限定的な 意味に解釈されるべきでないことに注意すべきである。獣医用の場合、投与量範 囲は上記で特定したのと同じであるべきである。 以下の実施例は、本発明に従って調製および試験され、そして上記の目的を達 成することが見い出されたこれらの処方物の有効性を示す。 攪拌時間を変化させた後、異なる濃度の組換えヒトIL-1ra（rhIL-1ra）の405n mにおける光学密度を測定することによって、以下の実験のコントロールを調製 した。この結果を表１に示す。 実施例１ 処方物Aの調製 10mM EDTAの調製。 0.93ｇのEDTAを250mlの風袋測定済のボトルに入れる。20 0ｇの注射用滅菌水をそれに加えた。ボトルの内容物を攪拌し、そしてNaOHを用 いてpHを6.5±0.02に調 整し、適量で250ｇにした。 緩衝液の調製。 900ｇの注射用滅菌水を１リットルの風袋測定済のボトルへ 加えた。これに、8.20ｇのNaCl（Sigma，St．Louis，MO）、2.86ｇのクエン酸ナ トリウム二水和物（Sigma，St．Louis，MO）、および0.058ｇのクエン酸一水和 物（Sigma，St．Louis，MO）を加えた。この混合物に、上記で調製した10mM EDT A 50ｇを加えた。この最終混合物を全ての固形物が溶解するまで攪拌した。NaOH を用いてpHを6.5±0.02に調整し、適量で1000ｇにした。 処方物の調製。 rhIL-1raの精製バルク濃縮物を-70℃から取り出し、そして 室温で解かした。rhIL-1raの精製バルク濃縮物を、HagemanらのPCT公開第WO 91/ 08285号（この文献は本明細書中で参考として援用される）に開示された方法に 従って調製した。このようにして作製した材料を、10mM クエン酸ナトリウム、1 40mM 塩化ナトリウム、0.5mM EDTA中にてpH 6.5で、約190〜250mg/mlに濃縮する 。 濃度を調節するために、上記で調製した緩衝液を加えた。以下に挙げる数種類 の濃度を試験した：200mg/ml、100mg/ml、80mg/ml、70mg/ml、50mg/ml、および2 0mg/ml。Tween 80（Spectrum，Lot D1014）を加えて、総重量濃度が0.01％のTwe en 80を生成した。0.01％〜1.0％のTween 80の濃度は本発明の範囲内にある。 処方物Aの安定性。 時間を変化させて種々の濃度のものをボルテックスにか けることにより、この処方物の攪拌に対す る安定性を試験した。処方物を所定の時間ボルテックスにかけた後、溶液の光学 密度をキネティックマイクロプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて4 05nmで測定した。405nmにおける光学密度の測定値が約0.15未満である場合、処 方物は安定であると考えられる。405nmにおける光学密度の測定値が0.15以上で ある場合、固形粒子の存在による濁りが観察され始め、この処方物は不安定と考 えられる。この実験の結果を表２に示す。この実験により、0.1％のTween 80は2 0〜200mg/mlの範囲のIL-1ra処方物に対して攪拌安定性を与えることが示される 。 臨床結果。 処方物AにおけるIL-1raの無作為の、二重盲検、プラセボコント ロールのフェーズII試験を、８ケ国63のセンターにより行った。この試験は、低 血圧および／または終末器官機能障害が確認された敗血症症候群を有する901の 被験体を含んでいた。被験体を以下の３グループの１つへ無作為に 割り当てた：プラセボ、IL-1ra（まず100mg投与し、次に72時間にわたり1.0mg/k g/hrで静脈注入する）、またはIL-1ra（まず100mg投与し、次に72時間にわたり2 .0mg/kg/hrで静脈注入する）。 無作為に選択した901の被験体のうち、298はIL-1ra（1.0mg/kg/hr）を受け、2 93はIL-1ra（2.0mg/kg/hr）を受け、そして302はプラセボを受けた。結果を見直 して分析すると、IL-1raの投与は、敗血症症候群の被験体における予想される死 亡の危険を増大する機能としての生存の恩恵を提供することが示された。 死亡の危険度を、フェーズIII試験と無関係のデータベースから開発された危 険予想モデルを用いて見積もった。このモデルは、フェーズIII試験におけるプ ラセボの死亡率を予想するのに有用であることが確認され、見い出された。予想 される死亡の危険度を導くためのデータを、893の被験体のうち892に対して適用 した。IL-1raは、予想される死亡の危険度が24％以上（p=0.032）の被験体で、 統計的に有意な生存の恩恵をもたらすことが結果より示された。これらの被験体 において、IL-1raはプラセボと比較して22％死亡率を減少させた。 実施例２ 処方物Bの調製 EDTAおよび緩衝液を、実施例１に記載したように調製した。 １種類の濃度（100mg/ml）のみを用いたこと以外は、処方物 を実施例１に記載したように調製した。使用する非イオン性界面活性剤は、Twee n 20（Spectrum）であった。この実験の結果を表３に示す。この実験は、0.01重 量％〜1.0重量％の濃度のTween 20が、IL-1ra処方物に攪拌安定性を提供するこ とを示す。 実施例３ 処方物Cの調製 EDTAおよび緩衝液を、実施例１に記載したように調製した。 １種類の濃度（100mg/ml）のみを用いたこと以外は、処方物を実施例１に記載 したように調製した。使用する非イオン性界面活性剤は、プルロニック 108（B ASF）であった。この実験の結果を表４に示す。この実験は、0.01重量％〜1.0重 量％の濃度のプルロニック 108が、IL-1ra処方物に攪拌安定性を提供すること を示す。 実施例４ 処方物Dの調製 EDTAおよび緩衝液を、実施例１に記載したように調製した。 １種類の濃度（100mg/ml）のみを用いたこと以外は、処方物を実施例１に記載 したように調製した。使用する非イオン性界面活性剤は、プルロニック F68（B ASF）であった。この実験の結果を表５に示す。この実験は、0.01重量％〜1.0重 量％の濃度のプルロニック F68が、IL-1ra処方物に攪拌安定性を提供すること を示す。 実施例５ 処方物Eの調製 EDTAおよび緩衝液を、実施例１に記載したように調製した。 １種類の濃度（100mg/ml）のみを用いたこと以外は、処方物を実施例１に記載 したように調製した。使用する非イオン性界面活性剤は、プルロニック 127（B ASF）であった。この実験の結果を表６に示す。この実験は、0.01重量％〜1.0重 量％の濃度のプルロニック 127が、IL-1ra処方物に攪拌安定性を提供すること を示す。 実施例６ 処方物Fの調製 EDTAおよび緩衝液を、実施例１に記載したように調製した。 １種類の濃度（100mg/ml）のみを用いたこと以外は、処方物を実施例１に記載 したように調製した。使用する非イオン性界面活性剤は、PEG 8000（Spectrum） であった。この実験の結果を表７に示す。この実験は、約1.0重量％の濃度のPEG 8000が、IL-1ra処方物に攪拌安定性を提供することを示す。 実施例７ 処方物Gの調製 EDTAおよび緩衝液を、実施例１に記載したように調製した。 １種類の濃度（100mg/ml）のみを用いたこと以外は、処方物を実施例１に記載 したように調製した。使用する非イオン性界面活性剤は、PEG 300（Spectrum） であった。この実験の結果を表８に示す。この実験は、約1.0重量％の濃度のPEG 300が、IL-1ra処方物に攪拌安定性を提供することを示す。 本発明を特定の実施態様に関して説明してきたが、それに制限されることを意 図しない。当業者に明らかな種々の変更は、本発明の意図および範囲内にあると 考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＪ ＡＢＮ ＡＢＹ ＡＣＤ ＡＤＰ 47/34 Ｊ 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＮ ＡＢＪ ＡＢＣ ＡＣＤ ＡＤＰ ＡＢＹ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．インターロイキン−１受容体アンタゴニストおよび非イオン性界面活性剤 を含有する、薬学的組成物。 ２．前記インターロイキン−１受容体アンタゴニストおよび前記非イオン性界 面活性剤が、約100対１の重量比にある、請求項１に記載の薬学的組成物。 ３．前記インターロイキン−１受容体アンタゴニストおよび前記非イオン性界 面活性剤が、約1000対１の重量比にある、請求項１に記載の薬学的組成物。 ４．前記インターロイキン−１受容体アンタゴニストおよび前記非イオン性界 面活性剤が、約10,000対１の重量比にある、請求項１に記載の薬学的組成物。 ５．前記非イオン性界面活性剤が、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシ ドのブロックコポリマー、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロッ クコポリマー、ソルビタンモノラウレート、ソルビトールエステル、ポリグリセ ロール脂肪酸エステル、コカミドDEAラウリルスルフェート、アルカノールアミ ド、ポリオシキエチレンプロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレ ンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリソルベート、グ リセロールモノステアレート、グリセロールジステアレート、ソルビトールモノ パルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチ レンソルビタンモノラ ウレート、およびプロピレングリコールモノステアレートからなる群から選択さ れる、請求項１に記載の薬学的組成物。 ６．前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項１に記載の薬 学的組成物。 ７．前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項６に記載の薬学的 組成物。 ８．前記ポリソルベート80が0.1％の濃度である、請求項７に記載の薬学的組 成物。 ９．前記非イオン性界面活性剤がプルロニックである、請求項１に記載の薬学 的組成物。 １０．リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および酢酸緩衝液を包含する群から選 択される緩衝液をさらに含有する、請求項１に記載の薬学的組成物。 １１．インターロイキン−１受容体アンタゴニストおよび粘度増強剤を含有す る、薬学的組成物。 １２．前記粘度増強剤がポリエチレングリコール（PEG）である、請求項１０ に記載の薬学的組成物。 １３．4.9重量％のインターロイキン−１インヒビター、0.006重量％のクエン 酸、0.29重量％のクエン酸ナトリウム、0.82重量％の塩化ナトリウム、および0. 019重量％のEDTA、ならびに0.001重量％から1.0重量％の非イオン性界面活性剤 を含有する、薬学的組成物。 １４．19.0重量％のインターロイキン−１インヒビター、0.006重量％のクエ ン酸、0.29重量％のクエン酸ナトリウム、 0.82重量％の塩化ナトリウム、および0.019重量％のEDTA、ならびに0.001重量％ から1.0重量％の非イオン性界面活性剤を含有する、薬学的組成物。