JP2007531738A - IL−1raの凝集を低下させる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)の凝集を低下させる方法に関する。本発明は、IL−1raの凝集を低下させることを含む薬剤調合物を改善する方法にも関する。本発明は、凝集が低下されているIL−1raを使用する疾病を治療する方法にも関する。最後に本発明は、凝集が低下されているIL−1raを含む組成物及びキットに関する。
ある実施態様において、凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)の凝集を低下させる方法が提供される。ある実施態様において前記方法は、IL−1raを少なくとも1つのアクセサリー分子とインキュベートすることを含む。
本開示に利用されているように、以下の語は、特段の記載がなければ、以下の意味を有すると理解されるべきである。
実施した実験及び達成した結果を含む以下の実施例は、説明目的のためにのみ提供され、本発明に制限を加えるものとして解決されるべきものではない。
配列番号5の配列を有するヒト組み換え型インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)は、細胞回収段階を行っても行わなくともよい、欧州特許第EP0,502,956 B1号において論議される方法に従って、Amgen製造施設において調製できる。あるいは、配列番号5のアミノ酸配列を有するアナキンラがAmgen、Thousand Oaks, CAから得られうる。配列番号5のアミノ酸配列を有する精製されたヒトIL−1raをここに記載の実施例において使用した。
リン酸塩緩衝液中及びクエン酸塩緩衝液中における39℃でのIL−1ra凝集を以下のとおり決定した。IL−1raストック溶液(10mMクエン酸ナトリウム、140mMNaCl、0.5mMEDTA(pH6.5)(CSE)中の200ないし220mg/mlタンパク質)の10mlを4℃で一晩、10mMリン酸塩、140mMNaCl、0.5mMEDTA(pH6.5)(PSE)の2×2Lか又はCSEの2×2Lのいずれかに対して透析した。前記透析溶液を0.2μmフィルターを通じてろ過し、IL−1raタンパク質濃度を適切な緩衝液による希釈によって140mg/mlに調整した。
表面に露出されたアミノ基を、NBD−X,SE(スクシニミジル6−(N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4イル)アミノ)ヘキサン酸、Molecular Probes)を用いてIL−1raを標識することによって特定した。NBD−Xはアミノ基による誘導体化により蛍光性になる。PSE中の0.2mMIL−1raの20μlμlをPSEの480μlμlで希釈した。ジメチルホルムアミド中の50μg/μlμlNBD−X,SEの8μlを、室温で前記IL−1ra溶液へ2μlμlずつ増分して添加した。反応物を、室温で1時間インキュベートした後、1.5Mヒドロキシルアミン溶液(pH8.5)の50μlμlの添加によって停止させた。反応混合物をPSEで予め平衡化しておいた脱塩のためのゲルろ過カラムに通した。前記タンパク質ピークを、回収し、以下のようにRP−HPLC及びLC−MS/MSによりさらに分析した。
IL−1raの凝集の速度を、いくつもの異なる緩衝液組成物中で決定した。IL−1raストック溶液(CSE中220mg/ml)の10mlを、Pierce Snakeskin透析チューブ(3.5kDaカットオフ)を使用して140mMNaClの2×4Lに対して4℃で透析した。透析したIL−1ra溶液の一定分量をクエン酸塩、リン酸塩又はピロリン酸塩のさまざまな濃度を、0.45Mクエン酸塩の、0.5Mリン酸塩の又は0.45Mピロリン酸塩のストック溶液(すべてpH6.5)及び140mMNaClの適切な量の添加によって調整し、各試料における140mg/mlのIL−1raの終濃度を得た。各試料中のクエン酸塩、リン酸塩又はピロリン酸塩の終濃度は1ないし125mMの範囲であった。
IL−1raの凝集の速度をいくつもの異なる糖の存在下で決定した。IL−1raストック溶液(CSE中の220mg/ml)の10mlを、Pierce Snakeskin透析チューブ(3.5kDaカットオフ)を使用して140mMNaClの2×4Lに対して4℃で透析した。透析したIL−1ra溶液の一定分量をショ糖、グリセロール又はソルビトールのさまざまな%濃度へ、各試料中において140mg/mlのIL−1raの終濃度になるよう、25%ショ糖、25%グリセロール又は25%ソルビトールのストック溶液及び140mMNaClの適切な量を添加することによって調製した。各試料におけるショ糖、グリセロール又はソルビトールの終濃度は0%、1%、2%又は3%であった。凝集の速度を、実施例2に記載の方法を使用して39℃での各IL−1ra溶液の光学密度を測定することによって決定した。図4は本実験において、糖の上昇濃度はIL−1raの凝集の速度の低下をもたらすことを示している。0%糖において、本実験におけるIL−1raの凝集の速度は約22凝集単位(a.u.、1分間あたりの405nmにおけるミリ光学密度における上昇として測定される。)であった。3%ショ糖、グリセロール又はソルビトールにおいては、IL−1raの凝集の速度は0ないし5a.u.の範囲まで低下した。
IL−1raの平衡的な尿素により誘導される折りたたみ開きを以下のとおり実施した。遠紫外線円二色性研究のため、0.86mg/mlIL−1raの1ないし1.5ml試料及び尿素のさまざまな濃度(約0ないし10M)をホイルに包み、それらを光から保護し、室温で一晩(12時間超)インキュベートした。次に、各試料について230nmでの円二色性を23℃で決定した。図9は、本実験用に尿素のさまざまな濃度でインキュベートしたIL−1raについての230nmでの円二色性シグナルを示す。これらデータをプロットし、折りたたみ開き曲線を3状態モデル、すなわち元の状態⇔中間状態⇔折りたたみ開きされた状態、にあてはめた。このモデルにおいて、第一移行の傾斜であるm1、及び第一移行の中間点であるCm1を制約した。これらのパラメータは、遠紫外線CDが前記元の状態と前記中間状態の間を識別できないため、制約された。m1及びCm1について制約された値は、前記元の状態を前記中間状態から識別できるいくつかの蛍光測定値を平均することによって得た。図9に示されているように、IL−1raは本実験において約4ないし6M尿素において包括的な折りたたみ開きへの移行を経た。
ある実施態様において、リン酸メチルアセチル(MAP)はポリペプチドのリジン残基及びN末端アミンをアセチル化する。MAPを、Klugerほか(1980)J. Org. Chem., 45: 2723において記載されるとおり調製した。生成物の同定をNMR及び質量分析により確認した。
IL−1raストック(CSE中220mg/ml)の10mlを10mMリン酸塩、100mM NaCl、pH6.5の総量8L(2Lずつの3回の緩衝液交換による2L)に対して4℃で48時間透析した。IL−1ra濃度を、10mMリン酸塩、100mMNaCl(pH6.5)で167mg/mlに調整した。リン酸塩の1Mストックを、リン酸ナトリウムの適切な量を10mMリン酸塩(pH6.5)、100mMNaClに溶解することによって調製した。リン酸塩の20mM、60mM、110mM、210mM、310mM、410mM、510mM、610mM、710mM、810mM、910mM、及び1M作業ストック溶液(pH6.5)を1Mストックから、10mMリン酸塩(pH6.5)、100mMNaClで希釈することによって調製した。
クエン酸塩イオン結合部位の数及びIL−1raに対するクエン酸塩結合のKdを以下のように決定した。1mMIL−1raの1mlの溶液を、クエン酸塩のさまざまな濃度を有する緩衝液(pH6.5)中に、適切な緩衝液中にIL−1raストック(CSE中220mg/ml)を希釈することによって調製した。具体的には、5mM、10mM及び20mMクエン酸塩のそれぞれ中にIL−1raの1mM溶液(pH6.5)の1mlを調製した。各溶液は70mMNaClも含有した。各溶液の400μlをMicrosep(登録商標)−10スピンカラム(Pall社、1カラムにつき1溶液)に入れた。前記カラムを18℃で35分間、4000×gで回転させた。回転後、前記クエン酸塩のいくらかに結合したIL−1raは残物中に残り、一方、結合していないクエン酸を含有する緩衝液のいくらかはフィルターをろ液として通過する。回転後、前記溶液の約半分は前記フィルターをろ液として通過した。
ピロリン酸塩によるIL−1ra上のクエン酸塩結合部位に対する競合を以下のとおり決定した。1mMIL−1ra、10mMクエン酸塩(pH6.5)、70mMNaCl及びピロリン酸塩の検査濃度を含有する溶液の400μlをMicrosep(登録商標)−10スピンカラム(Pall社)に入れ、18℃で35分間、4000×gで回転させた。検査したピロリン酸塩の濃度は、0mM、5mM、10mM及び20mMであった。回転後、前記溶液の約半分がろ液として通過した一方、残りの溶液は残物としてフィルター上に残った。前記クエン酸塩及び/又はピロリン酸塩のいくらかへ結合したIL−1raは残物中に留まるのに対し、結合していないクエン酸塩及びピロリン酸塩を含有する緩衝液のいくらかはフィルターをろ液として通過する。残物及びろ液の両者中のクエン酸塩濃度を、実施例9において論議したようにして決定した。リン酸塩によるIL−1ra上の前記クエン酸塩結合部位に対する競合を、ピロリン酸塩について前述したように決定した。
Xfree=Xtotal−ΔXboundである。
Claims (54)
- インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)を前記IL−1raの凝集を低下させるために又は前記IL−1raの凝集の速度を低下させるために十分な濃度の少なくとも1つのアクセサリー分子とインキュベートすることを含み、前記少なくとも1つのアクセサリー分子の少なくとも1つが糖及び多荷電陰イオンから選択される、凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニストの凝集を低下させる方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が多荷電陰イオンである、請求項1に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのピロリン酸塩である、請求項2に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのクエン酸塩である、請求項に記載2の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が糖である、請求項1に記載の方法。
- 前記糖がグリセロール、ソルビトール又はショ糖である、請求項5に記載の方法。
- 前記糖が1ないし3%の濃度にある、請求項5に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子がリジン反応性アクセサリー分子及びアルギニン反応性アクセサリー分子から選択される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が6−(N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)アミノ)ヘキサン酸(NBD−X)、リン酸メチルアセチル(MAP)及びシトラコン酸無水物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)を前記IL−1raの凝集を低下させるために又は前記IL−1raの凝集の速度を低下させために十分な濃度の少なくとも1つのアクセサリー分子とインキュベートすることを含み、前記少なくとも1つのアクセサリー分子の少なくとも1つが糖及び多荷電陰イオンから選択され、凝集が低下される、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト薬剤調合物を調製する方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が多荷電陰イオンである、請求項10に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのピロリン酸塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのクエン酸塩である、請求項11に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が糖である、請求項10に記載の方法。
- 前記糖がグリセロール、ソルビトール又はショ糖である、請求項14に記載の方法。
- 前記糖が1ないし3%の濃度にある、請求項14に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子がリジン反応性アクセサリー分子及びアルギニン反応性アクセサリー分子から選択される、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が6−(N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)アミノ)ヘキサン酸(NBD−X)、リン酸メチルアセチル(MAP)及びシトラコン酸無水物から選択される、請求項10に記載の方法。
- (i)凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)の治療的有効量とおよび(ii)前記IL−1raの凝集を低下させるために又は前記IL−1raの凝集の速度を低下させるために十分な濃度の少なくともの1つアクセサリー分子とを含む組成物を患者へ投与することを含み、前記少なくともの1つアクセサリー分子の少なくとも1つが糖及び多荷電陰イオンから選択される、患者を治療する方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が多荷電陰イオンである、請求項19に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのピロリン酸塩である、請求項20に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのクエン酸塩である、請求項20に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が糖である、請求項19に記載の方法。
- 前記糖がグリセロール、ソルビトール又はショ糖である、請求項23に記載の方法。
- 前記糖が1ないし3%の濃度にある、請求項23に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子がリジン反応性アクセサリー分子及びアルギニン反応性アクセサリー分子から選択される、請求項19に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が6−(N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)アミノ)ヘキサン酸(NBD−X)、リン酸メチルアセチル(MAP)及びシトラコン酸無水物から選択される、請求項19に記載の方法。
- (i)凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)の治療的有効量とおよび(ii)前記IL−1raの凝集を低下させるために又は前記IL−1raの凝集の速度を低下させるために十分な濃度の少なくともの1つアクセサリー分子とを含む組成物を関節リウマチを有する患者へ投与することを含み、前記少なくともの1つアクセサリー分子の少なくとも1つが糖及び多荷電陰イオンから選択される、関節リウマチを有する患者を治療する方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が多荷電陰イオンである、請求項28に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのピロリン酸塩である、請求項29に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのクエン酸塩である、請求項29に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が糖である、請求項28に記載の方法。
- 前記糖がグリセロール、ソルビトール又はショ糖である、請求項32に記載の方法。
- 前記糖が1ないし3%の濃度にある、請求項32に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子がリジン反応性アクセサリー分子及びアルギニン反応性アクセサリー分子から選択される、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が6−(N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)アミノ)ヘキサン酸(NBD−X)、リン酸メチルアセチル(MAP)及びシトラコン酸無水物から選択される、請求項28に記載の方法。
- (i)凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)の治療的有効量とおよび(ii)前記IL−1raの凝集を低下させるために又は前記IL−1raの凝集の速度を低下させるために十分な濃度の少なくともの1つアクセサリー分子とを含む組成物を変形性関節症を有する患者へ投与することを含み、前記少なくともの1つアクセサリー分子の少なくとも1つが糖及び多荷電陰イオンから選択される、変形性関節症+を有する患者を治療する方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が多荷電陰イオンである、請求項37に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのピロリン酸塩である、請求項38に記載の方法。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのクエン酸塩である、請求項38に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が糖である、請求項37に記載の方法。
- 前記糖がグリセロール、ソルビトール又はショ糖である、請求項41に記載の方法。
- 前記糖が1ないし3%の濃度にある、請求項41に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子がリジン反応性アクセサリー分子及びアルギニン反応性アクセサリー分子から選択される、請求項37に記載の方法。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が6−(N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)アミノ)ヘキサン酸(NBD−X)、リン酸メチルアセチル(MAP)及びシトラコン酸無水物から選択される、請求項37に記載の方法。
- 凝集性インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)と、前記IL−1raの凝集を低下させるために又は前記IL−1raの凝集の速度を低下させために十分な濃度の少なくとも1つのアクセサリー分子とを含み、前記少なくとも1つのアクセサリー分子の少なくとも1つが糖及び多荷電陰イオンから選択され、凝集が低下される、医薬組成物。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が多荷電陰イオンである、請求項46の医薬組成物。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのピロリン酸塩である、請求項47の医薬組成物。
- 前記多荷電陰イオンが1ないし20mMのクエン酸塩である、請求項47の医薬組成物。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が糖である、請求項46の医薬組成物。
- 前記糖がグリセロール、ソルビトール又はショ糖である、請求項50の医薬組成物。
- 前記糖が1ないし3%の濃度にある、請求項50の医薬組成物。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子がリジン反応性アクセサリー分子及びアルギニン反応性アクセサリー分子から選択される、請求項46の医薬組成物。
- 少なくとも1つのアクセサリー分子が6−(N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)アミノ)ヘキサン酸(NBD−X)、リン酸メチルアセチル(MAP)及びシトラコン酸無水物から選択される、請求項46の医薬組成物。
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