CN111084778B - 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，尤其涉及一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法，所述奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：奥氮平3‑12份；盐酸氟西汀25‑50份；第一辅料190‑240份；第二辅料1‑4份。奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法包括如下步骤：将奥氮平和盐酸氟西汀过筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；按处方量称取第一辅料、第二辅料、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀加入湿法制粒机中混合均匀，得到颗粒；填充颗粒，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。本发明使用粉末直填工艺，外加润滑剂，能够保证产品稳定性和连续生产的可能性。

Description

一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法。
背景技术
奥氮平，化学名称为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1，5]苯二氮杂
Figure BDA0002347461650000011
，分子式为C17H20N4S。奥氮平属于第二代抗精神病药噻吩苯二氮卓类衍生物,对5-羟色胺2A/2C、多巴胺D1/D2、D4及M1、α1以及H1受体具有高度亲和力，且选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路，能有效改善精神病理学的各个方面，可有效治疗精神分裂症及相关精神病性障碍。
盐酸氟西汀，化学名称为(±)-N-甲基-3-苯基-3-[(α，α，α-三氟对甲苯基)氧基]丙胺盐酸盐，分子式为C17H18F3NO·HCl。盐酸氟西汀是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，氟西汀对其他受体，如α1、α2和β肾上腺素能，5-羟色胺能，多巴胺能，组胺能，毒蕈碱能，以及GABA受体几乎没有结合力。体外和动物试验并未显示本品具有致癌、致突变或生殖损害的作用。
双相情感障碍发作时不能单一使用抗抑郁药，这会是患者转向躁狂或双相情感障碍快速循环，需要情感稳定剂与抗抑郁药联合治疗。奥氮平和氛西汀联合使用治疗双相情感障碍的效果比奥氮平和安慰剂的效果好，没有引发躁狂症的风险。能够快速地控制抑郁焦虑症状。两者合用的不良反应与氛西汀相比并不增加。因此，氟西汀联合奥氨使用是安全的有效的。奥氢平氟西汀胶襄，剂型优良便于携带，患者顺应性好，疗效显著，药效确切，易吸收，生物利用度高。
奥氮平盐酸氟西汀胶囊原研厂家为美国礼来公司，并于2003年12月24日获美国FDA批准上市，商品名为Symbyax，适应症为用于治疗双相性精神障碍引起的抑郁发病。本品最初批准的是双相精神障碍的抑郁治疗，2009年又批准了治疗难治性抑郁症，这是FDA第一次批准该适应症。2012年6月22日，梯瓦(Teva)在美国推出该产品的仿制品。目前国内未见进口上市，也未见仿制药批准上市信息。
发明内容
本发明的提供了一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊，使用粉末直填工艺，外加润滑剂，能够保证产品稳定性和连续生产的可能性。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊，所述奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：奥氮平3-12份；盐酸氟西汀25-50份；第一辅料190-240份；第二辅料1-4份；所述第二辅料为润滑剂。
在一个实施例中，所述第一辅料包括预胶化淀粉、玉米淀粉或羧甲基淀粉钠。
在一个实施例中，所述预胶化淀粉包括预胶化淀粉善达1500和预胶化淀粉LYCATAB C。
在一个实施例中，所述预胶化淀粉善达1500与所述预胶化淀粉LYCATAB C的质量比范围为8:2～10:0。
在一个实施例中，所述润滑剂包括液体润滑剂或固体润滑剂；所述液体润滑剂包括二甲基硅油；所述固体润滑剂二氧化硅或硬脂酸镁。
在一个实施例中，所述二甲基硅油的粘度小于或等于1000mm2/s。
在一个实施例中，所述二甲基硅油的粘度为350mm2/s，所述粘度为350mm2/s的二甲基硅油命名为二甲基硅油350。
在一个实施例中，所述第一辅料包括预胶化淀粉、玉米淀粉或羧甲基淀粉钠。
在一个实施例中，所述预胶化淀粉包括预胶化淀粉善达1500和预胶化淀粉LYCATAB C。
在一个实施例中，所述预胶化淀粉善达1500与所述预胶化淀粉LYCATAB C的质量比范围为8:2～10:0。
在一个实施例中，所述第二辅料为润滑剂，所述润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁或二甲基硅油。
另一方面，本发明还提供了一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法，包括如下步骤：
将奥氮平和盐酸氟西汀过筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；
按处方量称取第一辅料、第二辅料、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀，得到原料；
将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀，得到颗粒；
将所述颗粒进行填充，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。
在一个实施例中，所述筛网的目数为60～200。
在一个实施例中，所述将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀后，得到颗粒步骤中，搅拌转速为50-150rpm，剪切转速为500-2000rpm，混合时间为300s-900s。
在一个实施例中，以奥氮平/氟西汀的质量计，所述奥氮平盐酸氟西汀胶囊处方规格包括3mg/25mg、6mg/25mg、12mg/25mg、3mg/50mg、6mg/50mg或12mg/50mg。
本发明针对药物溶出及制备工艺问题，开发制备工艺，使用粉末直填工艺；并通过不同比例型号的预胶化淀粉控制溶出，使得最后获得的奥氮平盐酸氟西汀胶囊具有较好的溶出度；用液体润滑剂二甲基硅油以增加粉体粒子间的润滑作用，利于胶囊填充，能够保证产品稳定性和连续生产的可能性。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明提供了一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊，所述奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：奥氮平3-12份；盐酸氟西汀25-50份；第一辅料190-240份；第二辅料1-4份；所述第二辅料为润滑剂。
进一步地，所述第一辅料包括预胶化淀粉、玉米淀粉或羧甲基淀粉钠；所述第一辅料的作用为填充剂兼崩解剂。
其中，所述预胶化淀粉包括预胶化淀粉善达1500和预胶化淀粉LYCATAB C，预胶化淀粉善达与预胶化淀粉LYCATAB C的质量比范围为8:2～10:0，例如可以为8:2、8.1:1.9、8.2:1.8、8.3:1.7、8.4:1.6、8.5:1.5、9:1、9.5:0.5、10:0等，当预胶化淀粉善达与预胶化淀粉LYCATAB C的质量比范围低于8:2胶囊崩解现象与参比制剂胶囊崩解现象差距大。
所述润滑剂包括液体润滑剂或固体润滑剂；所述液体润滑剂包括二甲基硅油；所述固体润滑剂二氧化硅或硬脂酸镁。
应当理解的是文中所述粘度为室温下物料的粘度,所述二甲基硅油的粘度小于或等于1000mm2/s，优选粘度为350mm2/s，即是二甲基硅油350，使用液体润滑剂二甲基硅油350可以增加粉体粒子间润滑作用，有利于胶囊填充。
另一方面，本发明还提供了一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10，将奥氮平和盐酸氟西汀过筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；
步骤S20，按处方量称取第一辅料、第二辅料、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀，得到原料；
步骤S30，将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀，得到颗粒；
步骤S40，将所述颗粒进行填充，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。
进一步地，在步骤S10中，所述筛网的目数为60～200，例如可以为60、61、62、63、64、65、70、100、150、200等，优选为150。
进一步地，在步骤S30中，搅拌转速为50～150rpm，例如可以为50rpm、51rpm、52rpm、53rpm、54rpm、55rpm、60rpm、80rpm、100rpm、150rpm等，优选为100rpm；当搅拌转速太小时，无法混合均匀，当搅拌转速太大时，需考虑设备承载能力，还会影响混合均匀度。
剪切转速为500～2000rpm，例如可以为500rpm、510rpm、520rpm、530rpm、540rpm、550rpm、600rpm、800rpm、1000rpm、1500rpm、2000rpm等，优选为1000rpm；当剪切转速太小时，无法混合均匀，当剪切转速太大时，需考虑设备承载能力，同样会影响混合均匀度。
混合时间为300～900s，例如可以为300s、310s、320s、330s、340s、350s、400s、500s、600s、700s、800s、900s等，优选为600s；当混合时间过短时，无法混合均匀，当混合时间过长时，会降低生产效率。
进一步地，以奥氮平/氟西汀的质量计，所述奥氮平盐酸氟西汀胶囊处方规格包括3mg/25mg、6mg/25mg、12mg/25mg、3mg/50mg、6mg/50mg和12mg/50mg。
本发明针对药物溶出及制备工艺问题，开发制备工艺，使用粉末直填工艺；并通过不同比例型号的预胶化淀粉控制溶出，使得最后获得的奥氮平盐酸氟西汀胶囊具有较好的溶出度；用液体润滑剂二甲基硅油以增加粉体粒子间的润滑作用，利于胶囊填充，能够保证产品稳定性和连续生产的可能性。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
以奥氮平/氟西汀计规格为6mg/25mg计，奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：
Figure BDA0002347461650000051
Figure BDA0002347461650000061
所述制备工艺为粉末直填工艺，包括如下步骤：
S1:将奥氮平和盐酸氟西汀过150目筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；
S2:按处方量称取预胶化淀粉、润滑剂、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀，得到原料；
S3:将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀，搅拌转速为100rpm，剪切转速为1000rpm，混合时间为600s，得到颗粒；
S4:将所述颗粒进行填充，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。
对所得奥氮平盐酸氟西汀胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mlpH1.0的盐酸溶液介质作为溶出介质，桨法+沉降篮，50转，30分钟时取样滤过，取续滤液测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
实施例2
以奥氮平/氟西汀计规格为12mg/25mg计，奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：
Figure BDA0002347461650000062
Figure BDA0002347461650000071
所述制备工艺为粉末直填工艺，包括如下步骤：
S1:将奥氮平和盐酸氟西汀过150目筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；
S2:按处方量称取预胶化淀粉、润滑剂、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀，得到原料；
S3:将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀，搅拌转速为100rpm，剪切转速为1000rpm，混合时间为600s，得到颗粒；
S4:将所述颗粒进行填充，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。
对所得奥氮平盐酸氟西汀胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mlpH1.0的盐酸溶液介质作为溶出介质，桨法+沉降篮，50转，30分钟时取样滤过，取续滤液测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
实施例3
以奥氮平/氟西汀计规格为6mg/50mg计，奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：
Figure BDA0002347461650000072
所述制备工艺为粉末直填工艺，包括如下步骤：
S1:将奥氮平和盐酸氟西汀过150目筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；
S2:按处方量称取预胶化淀粉、润滑剂、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀，得到原料；
S3:将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀，搅拌转速为100rpm，剪切转速为1000rpm，混合时间为600s，得到颗粒；
S4:将所述颗粒进行填充，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。
对所得奥氮平盐酸氟西汀胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mlpH1.0的盐酸溶液介质作为溶出介质，桨法+沉降篮，50转，30分钟时取样滤过，取续滤液测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
实施例4
以奥氮平/氟西汀计规格为12mg/50mg计，奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：
Figure BDA0002347461650000081
所述制备工艺为粉末直填工艺，包括如下步骤：
S1:将奥氮平和盐酸氟西汀过150目筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；
S2:按处方量称取预胶化淀粉、润滑剂、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀，得到原料；
S3:将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀，搅拌转速为100rpm，剪切转速为1000rpm，混合时间为600s，得到颗粒；
S4:将所述颗粒进行填充，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。
对所得奥氮平盐酸氟西汀胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mlpH1.0的盐酸溶液介质作为溶出介质，桨法+沉降篮，50转，30分钟时取样滤过，取续滤液测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
表一实施例1～4与参比制剂在pH1.0的盐酸溶液中的溶出曲线测定数据
Figure BDA0002347461650000091
。
参比制剂
奥氮平盐酸氟西汀胶囊，12mg/50mg；
商品名：Symbyax；
生产厂家：美国礼来制药有限公司。
对上述奥氮平盐酸氟西汀胶囊进行溶出度试验。溶出度试验条件如下：取900mlpH1.0的盐酸溶液介质作为溶出介质，桨法+沉降篮，50转，30分钟时取样滤过，取续滤液测定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊，其特征在于，所述奥氮平盐酸氟西汀胶囊按照重量份由以下组分组成：奥氮平3-12份；盐酸氟西汀25-50份；第一辅料190-240份；第二辅料1-4份；所述第二辅料为润滑剂；
其中，所述第一辅料为预胶化淀粉，所述预胶化淀粉为预胶化淀粉善达1500和预胶化淀粉LYCATAB C，
所述预胶化淀粉善达1500与所述预胶化淀粉LYCATAB C的质量比范围为8:2～9:1；
所述润滑剂为液体润滑剂，所述液体润滑剂为二甲基硅油，所述二甲基硅油的粘度为350mm2/s，所述粘度为350mm2/s的二甲基硅油命名为二甲基硅油350。
2.一种如权利要求1所述的奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将奥氮平和盐酸氟西汀过筛网，得到符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀；
按处方量称取第一辅料、第二辅料、符合粒径要求的奥氮平和盐酸氟西汀，得到原料；
将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀，得到颗粒；
将所述颗粒进行填充，得到奥氮平盐酸氟西汀胶囊。
3.如权利要求2所述的奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法，其特征在于，所述筛网的目数为60～200。
4.如权利要求2所述的奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法，其特征在于，所述将所述原料加入湿法制粒机中混合均匀后，得到颗粒步骤中，搅拌转速为50-150rpm，剪切转速为500-2000rpm，混合时间为300s-900s。
5.如权利要求2所述的奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法，其特征在于，以奥氮平/氟西汀的质量计，所述奥氮平盐酸氟西汀胶囊处方规格包括3mg/25mg、6mg/25mg、12mg/25mg、3mg/50mg、6mg/50mg或12mg/50mg。
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