CZ98799A3 - Kombinovaný prostředek pro léčbu psychóz - Google Patents

Kombinovaný prostředek pro léčbu psychóz Download PDF

Info

Publication number
CZ98799A3
CZ98799A3 CZ99987A CZ98799A CZ98799A3 CZ 98799 A3 CZ98799 A3 CZ 98799A3 CZ 99987 A CZ99987 A CZ 99987A CZ 98799 A CZ98799 A CZ 98799A CZ 98799 A3 CZ98799 A3 CZ 98799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
component
compound
olanzapine
composition
fluoxetine
Prior art date
Application number
CZ99987A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301154B6 (cs
Inventor
Franklin Porter Bymaster
Kenneth Wayne Perry
Gary Dennis Tollefson
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ98799A3 publication Critical patent/CZ98799A3/cs
Publication of CZ301154B6 publication Critical patent/CZ301154B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

KOMBINOVAhjÁ TERAPI^PRO LÉČBU PSYCHÓZ
Oblast techniky
Předložený vynález náleží do oblasti farmakologie, medicíny a lékařské chemie a zabývá se antipsychotickými způsoby léčby a složením antipsychotických léčiv.
Dosavadní stav techniky
Psychózy jsou vážným mentálním onemocněním charakterizovaným špatným kontaktem nebo ztrátou kontaktu s realitou. Psychotičtí pacienti mohou také trpět halucinacemi a deziluzemi jako součástí jejich onemocnění. Psychózy vyžadují od pacientů, jejich rodin a společnosti jako celku obrovské emocionální a ekonomické oběti. Zatímco mechanismu způsobujícímu tyto různorodé stavy onemocnění se jen málo rozumí, nabízejí nedávno objevené terapie novou naději léčby psychotických pacientů. Pokroku v léčbě psychických stavů bylo dosaženo zavedením nových atypyckých antipsychotických látek. Zatímco profil vedlejšího účinku těchto atypických antipsychotik oproti tradičním látkám je daleko lepší, klade se na tyto vedlejší vlivy u pacientů léčených atypickými antipsychotiky značná váha.
Tyto nové látky i když jsou nezměřitelné slibnými pro zlepšení života psychotických pacientů, nemohou zcela vyléčit všechny psychotické pacienty. Pokud se ukazuje, že psychotické stavy mají komplexní etiologii, nebo někteří schizofrenici, kteří mají v průběhu svého onemocnění depresivní příhody nebo depresivní jedinci, kteří mají také psychotické příhody, nemusejí v užívání pouze atypických antipsychotických látek najít úplnou úlevu.
Podstata vynáležu ~= ' ” = =^ „=„_ --== Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících psychózou nebo citlivostí na psychózu, akutní mánií, lehkými stavy úzkosti nebo deprese v kombinaci s psychotickými příhodami, sestávající z podávání účinného množství první složky, která je atypickým antipsychotikem v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor zpětného vstřebávání serotoninu, řečeným pacientům.
• · · · • ·
- 2 Vynález se také týká farmaceutického složení sestávajícího z první složky, která je atypickým antipsychotikem a druhé složky, která je inhibitorem zpětného vstřebávání serotoninu.
V tomto dokumentu jsou všechny teploty popsané ve stupních Celsia a všechna množství, poměry množství a koncentrace v hmotnostních jednotkách, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny
V obecném vyjádření tohoto vynálezu je první složkou ta sloučenina, která působí jako atypické antipsychotikum. Hlavní charakteristikou atypického antipsychotika jsou méně akutní extrapyramidální symptomy, zvláště dystonie spojené s terapií, v porovnání s typickým antipsychotikem jako je haloperidol. Clozapin, prototypové atypické antipsychotikum, se liší od typických antipsychotik v těchto charakteristikách: (1) větší účinnosti léčby celkové psychopatologie pacientů se schizofrenií nereagující na typická antipsychotika; (2) větším účinkem při léčbě negativních symptomů schizofrenie; a (3) méně častějším a kvantitativně menším zvýšením koncentrací serumprolaktinu v souvislosti s terapií (Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14, (2), 111-123, (1996)). Mezi atypická antipsychotika patří, avšak tím se nevymezují:
Olanzapin, 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin je známá sloučenina a je popsána v US patentu č. 5,229,382 jako vhodná pro léčbu schizofrenie, poruch se schizofrenickými formami, akutní mánie, mírných stavů úzkosti a psychózy. US patent č. 5,229,382 je zde uveden jako odkaz na patent jako celek;
Klozapin, 8-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepin je popsán v US patentu č. 3,539,573, který je zde uveden jako odkaz na patenti jako celek.
• · • ·
- 3 Klinická účinnost při léčbě schizofrenie je popsána ve sdělení Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62, (1988));
Risperidon, 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9tetrahýdro-4H-pyrido-[1,2,a] pyrimidin-4-on a jeho použití při léčbě psychotických onemocnění jsou popsány v US patentu č. 4,804,663, který je zde uveden jako odkaz na patent jako celek;
Sertindol, 1 -[2-[4-[5-chlor-1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3yl]-1 piperidlnyl]ethyl]imidazolidin-2-on je popsán v US patentu č. 4,710,500. Jeho využití při léčbě schizofrenie je popsáno v US patentu č. 5,112,838 a US patentu č. 5,238,945. US patent č. 4,710,500, US patent č. 5,112,838 a US patent č. 5,238,945 jsou zde uvedeny jako odkaz na patenty jako celky;
Quetiapin, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11 -yl-1 -piperazinyl)ethoxy]ethanol a jeho účinky při zkouškách, které představují jeho vhodnost pro léčbu schizofrenie, je popsán v US patentu č. 4,879,288, který je zde uveden jako odkaz na patent jako celek;
Quetiapin se typicky podává jako jeho (E)-2-butendioátová sůl (2:1); a
Ziprasidon, 5-[2-[4-(1,2-benzoisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro2H-indol-2-on, se podává typicky jako hydrochlorid monohydrát. Sloučenian je popsána v US patentech č. 4,831,031 a 5,312,925. Jeho účinky při zkouškách, které dokládají jeho vhodnost pro léčbu schizofrenie, jsou popsány v US patentu č. 4,831,031. US patent č. 4,831,031 a 5,312,925 jsou zde uvedeny jako odkaz na patenty jako celek.
Podobně se vynález týká ve svém nejširším smyslu i sloučeniny druhé složky, která je sloučeninou, která působí jako inhibitor zpětného vstřebávání serotoninu. Hodnocení účinnosti sloučeniny na vhodnost je nyní standardně farmakologicky zkoumána. Wong, et al., Neuropsychopharmacology, 8, 337-344, (1993). Takovouto
účinnost má mnoho sloučenin včetně zde výše diskutovaných a není pochyb, že v budoucnosti jich bude identifikováno ještě více. Podle zkušeností tohoto vynálezu bylo zjištěno, že inhibitory zpětného vstřebávání uvedené výše v protokolu Wonga, vykazují 50% účinnost v koncentraci okolo 1000 mM nebo méně. Inhibitory zpětného vstřebávání serotoninu jsou tyto (tím, ale není jejich výčet omezen):
Fluoxetin, N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin, je na trhu ve formě hydrochloridu a jako racemická směs svých dvou enantiomerů. US patent č. 4,314,081 je prvním odkazem na tuto sloučeninu. Robertson, et al., J.Med.Chem., 31, 1412, (1988) uvádí dělení R a S enantiomerů fluoxetinu a ukazuje, že jejich účinnost jako inhibitorů zpětného vstřebávání serotoninu je u obou podobná. V tomto dokumentu slovo „fluoxetin“ bude používáno ve významu jakékoliv přidávané sole kyseliny nebo volné báze včetně racemické směsi nebo enantiomerů R a S;
Duloxetin, N-methyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamid, se obvykle podává jako hydrochlorid a jako (+) enantiomer. Poprvé byl popsán v US patentu 4,956,388, který uvádí jeho vysokou potenci. Slovo „duloxetin“ zde bude používáno ve významu jakkoliv addované sole kyseliny nebo volné báze k této molekule;
Venlafaxin je v literatuře znám a způsoby jeho syntézy a jeho účinky jako inhibitoru zpětného vstřebávání serotoninu a norepinefrinu jsou popsány v US patentu č. 4,761,501. Venlafaxin je v tomto patentu označen jako sloučenina A;
Milnacipran,(N, N-diethyl-2-aminomethyI-1 -fenylcyklopropankarboxamid) je popsán v US patentu č. 4,478,836, který popisuje přípravu milnacipranu jako svůj příklad 4. Patent popisuje tuto sloučeninu jako antidepresivum. Moret, et al., Neuropharmacology, 24, 1211-19, (1985) popisuje jeho farmakologické účinky jako inhibitor zpětného vstřebávání serotoninu a norepinefrinu;
- 5 Citalopram, 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-1 -(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5isobenzofurankarbonitril, je uveden v US patentu č. 4,136,193 jako inhibitor zpětného vstřebávání serotoninu. Jeho farmakologie byla uvedena ve sdělení Christensenem, et al., Eur. J. Pharmacol., 41,153,(1977) a zprávu o jeho klinické účinnosti při depresích lze najít ve sdělení Dufour, et al., Int. Clin. Psychopharmacol., 2, 225, (1987) a Timmerman, et al., ibid., 239;
Fluvoxamin, 5-methoxy-1 -[4-(trifluormethyl)-fenylj-1 -pentanon-O-(2aminoethyl)oxim je uveden v US patentu 4,085,225. Vědecký článek o léčivech publikoval Claassen, et al., Brit.J.Pharmacol., 60, 505, (1977); a De Wilde, et al., J.Affective Disord., 4, 249, (1982); a Benfield, etal., Drugs, 32, 313, (1986);
Paroxetin, trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]4-(4-fluorfenyl)piperidin lze nalézt v US patentu 3,912,743 a 4,007,196. Zpráva o účincích léčiva je ve sděleních Lassen, Eur.J.Pharmacol., 47,351,(1978); Hassan, etal., Brit.J.Clin.Pharmacol., 19, 705, (1985); Laursen, et al., Acta Psychiat. Scand., 71, 249, (1985); a Battegay, et al., Neuropsychobiology, 13, 31, (1985); a
Sertralin, (1 S-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1 -naftylamin hydrochlorid je inhibitorem zpětného vstřebávání serotoninu, který je označován jako antidepresivum. Je uveden v US patentu 4,536,518.
Všechny US patenty výše jmenované v souvislosti se sloučeninami použitými v tomto vynálezu jsou zde uvedeny odkazem.
Rozumí se, že jakmile se dá přednost”jedinému použitému ántipsychotíku jako sloučenině první složky, lze použít jako první složku, pokud to je nutné nebo vhodné i kombinaci dvou nebo více atypických antipsychotik. Podobně, pokud se dá přednost použití jedinému inhibitoru zpětného vstřebávání serotoninu jako sloučenině druhé složky, lze použít i kombinaci dvou inhibitorů zpětného vstřebávání serotoninu, pokud to je nutné nebo vhodné.
·· ·· ·< ···· ·· ·· «··· ·· · · · · · • · · · · 9 9 9 9 9
- 6 I když jsou vhodné a dostatečné všechny kombinace sloučenin první a druhé složky, dává se zvláště přednost určitým kombinacím, mezi něž patří: olanzapin/fluoxetin olanzapin/venlaxaxin olanzapi/citralopram olanzapin/fluvoxamin olanzapin/paroxetin olanzapin/sertralin olanzapin/milnacipran olanzapin/duloxetin klozapin/fluoxetin risperidon/fluoxetin sertindol/fluoxetin quetiapin/fluoxetin ziprasidon/fluoxetin
Obecně se dává přednost kombinacím a způsobům léčby s použitím olanzapinu jako první složky. Dále se dává přednost kombinacím a způsobům léčby s použitím fluoxetinu jako druhé složky. Zvláště se dává přednost kombinacím a způsobům léčby s použitím olanzapinu jako první složky a fluoxetinu jako druhé složky.
Zvláště se dává přednost tomu, když je první složkou olanzapin, aby to byla polymorfní forma II olanzapinu s charakteristickým rentgenovým difraktogramem představovaným dále uvedenými mezirovinnými vzdálenostmi:
d
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
- 7 6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Typickým příkladem rentgenového práškového difraktogramu získaného práškovou metodou formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a i/l-i typické relativní intenzity:
- 8 ·* 0 0 0· ···· ·· ·· • · 0 · · 0 0 0 0 « « •00 00 0 0000 • 00« 0 0 0 · 0 000 000
d l/h
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459 3,12
6,071 5,12
5,4849 0,52
5,2181 6,86
5,1251 2,47
4,9874 7,41
4,7665 4,03
4,7158 6,80
4,4787 14,72
4,3307 1,48
4,2294 23,19
4,141 11,28
3,9873 9,01
3,7206 14,04
3,5645 2,27
3,5366 4,85
3,3828 3,47
3,2516 1,25
3,134 0,81
3,0848 0,45
3,0638 1,34
3,0111 3,51
2,8739 0,79
2,8102 1,47
2,7217 0,20
2,6432 1,26
2,6007 0,77
____Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou rentgenové, difrakční
···· ·· ·· · ·· ·· analýzy byl získán s použitím rentgenového difraktometru Siemens 5000 a čárou mědi K α o vlnové délce λ = 1,541 Á.
Dále se dává přednost tomu, aby polymorfní forma II olanzapinu byla podávána jako značně čistá polymorfní forma II olanzapinu.
Pokud je zde použito termínu „značně čistý“, odpovídá to formě II obsahující méně než 5% formy I, lépe méně než 2% formy ! a nejlépe méně než 1% formy I. „Značně čistá“ forma II dále obsahuje méně než okolo 0,5% příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo nebo vodu. Dává se přednost tomu, aby „značně čistá“ forma II obsahovala méně než asi 0,05% acetonitrilu, lépe méně než 0,005% acetonitrilu. Dále má polymorfní látka podle tohoto vynálezu obsahovat méně než 0,5% associované vody.
Polymorfní látka, kterou lze získat postupem popsaným v patentu ‘382 bude označována jako forma I s rentgenovým difraktogramem získaným práškovou metodou uvedeným dále, a pořízeným na rentgenovém difraktometru Siemens 5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/l1 typické relativní intenzity:
d
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815 • 4,8333 — - - <
4,7255
- 10 · · · * · · 4 4 4« · · · 4 * · · « · · · 4 4 4 4 • · 4 · · · «44«
4 4 4 «4 4 4 4 :4 44 444
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu formy I jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:
d l/h
9,9463 100,00
8,5579 15,18
8,2445 1,96
6,8862 14,73
6,3787 4,25
6,2439 5,21
5,5895 1,10
• 9
5,3055 0,95
4,9815 6,14
4,8333 68,37
4,7255 21,88
4,6286 3,82
4,533 17,83
4,4624 5,02
4,2915 9,19
4,2346 18,88
4,0855 17,29
3,8254 6,49
3,7489 10,64
3,6983 14,65
3,5817 3,04
3,5064 9,23
3,3392 4,67
3,2806 1,96
3,2138 2,52
3,1118 4,81
3,0507 1,96
2,948 2,40
2,8172 2,89
2,7589 2,27
2,6597 1,86
2,6336 1,10
2,5956 1,73
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy byl získán s použitím čáry mědi K a o vlnové délce λ = 1,541 Á. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „l/h“.
I když se dává přednost olanzapinu formy II, musí setím rozumět, že termínem
«9 «9««
9 · • 44
4 4
4 4
4
94
4 4 4 • 4 4 4 '4 0 9 444
4
44 „olanzapin“ se míní všechny solváty a polymorfní formy, pokud není vyznačeno jinak.
Příprava 1
Olanzapin technické čistoty
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky bylo přidáno: Dimethylsulfoxid (p.a.):
Meziprodukt 1:
N-methylpiperažin (ch.č. [reagent]): Meziprodukt 1 je možno připravit objemů 75 g ekvivalentů způsoby odborníkům známým. Příprava meziproduktu 1 je například popsána v patentu ‘382.
K odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakční směs se zahřála na 120°C a při této teplotě udržována po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou chromatog rafií do té doby, kdy zůstalo 5% meziproduktu 1 nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20°C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu *· ·· ·· ··<· • · · · · · · • · · · · · • ··· · · · · • · · · · ···· ·Ο ·· 4 ·· ·· • · * · • » · · • ··· ··· • · • · · ·
- 13 ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána při 20°C po dobu 30 minut. Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody. Reakční kaše byla ochlazena k nule na
5°C a mícháno po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlazeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve vakuu při
45°C. Produkt byl označen jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7%; Čistota 98,1 % .
Příprava 2
Polymorfní Forma II olanzapinu
270 g 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepinu technické čistoty byl suspendováno v bezvodém ethylacetátu (2,7 I). Směs byla zahřáta na 76°C a na této teplotě udržována po dobu 30 minut. Pak se směs nechala ochladit na 25°C. Výsledný produkt byl izolován filtrací odsátím. Produkt byl identifikován rentgenovou difrakční analýzou jako forma II.
Výtěžek: 197 g.
Postup přípravy formy II popsaný výše dává farmaceuticky elegantní produkt o čistotě > 97%, < 0,5% příbuzných látek celkově a izolovaný výtěžek >73%.
Čtenář zkušený v oboru porozumí, že většina nebo všechny sloučeniny použité v tomto vynálezu mohou vytvářet sole, a že tyto sole jsou běžně farmaceuticky používány, protože je lze snadno překrystalizovat a čistit, dokud nejsou prostými bázemi. Ve všech výše uvedených případech popisu farmak použitých jako solí, i těch, které jsou často uváděny jako výhodnější, jsou myšleny i farmaceuticky přijatelné sole všech sloučenin zde jmenovaných.
• ·
- 14 Mnohé ze sloučenin v tomto vynálezu používaných jsou arnimy, které odpovídajícím způsobem reagují s kterýmkoliv z velkého počtu anorganických a organických kyselin a vytvářejí farmaceuticky přijatelné addiční sole. I když některé z volných aminů sloučenin tohoto vynálezu jsou za laboratorní teploty typické olejovité látky, dává se pro lepší manipulaci s nimi a pro lepší způsob podávání přednost převedení aminů na jejich farmaceuticky přijatelné addiční sole těchto kyselin, protože ty jsou při laboratorní teplotě běžně tuhé. Obvykle použité kyseliny, které vytvářejí takové sole jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou síran, pyrosíran, disíran, siřičitan, kyselý siřičitan, fosfotečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, isobutyrát, kapronát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonát, jantaran, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, butyn-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, mléčnan, β-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát a podobné. Farmaceuticky přijatelné sole, kterým se dává přednost jsou sole kyseliny chlorovodíkové, kyseliny šťavelové nebo kyseliny fumarové.
• ·
- 15 Způsoby podávání
Dávky podávavého léčiva uváděné v tomto vynálezu musejí být při konečném posuzování stanoveny odpovědným lékařem příslušného případu za využití znalostí o vlastnostech léčiv v kombinaci s klinickým případem a charakteristikou pacienta, včetně dalších onemocnění než těch, na které lékař pacienta léčí. Zde bude uveden obecný nástin dávek a některých doporučovaných dávek. Směrnice pro dávkování některých léčiv bude vydána zvlášť; předpis pro jakoukoliv kombinaci se vytvoří podle dávkek pro jednotlivé složky léčiva.
Olanzapin: od přibližně 0,25 do 50 mg, jednou denně; přednost se dává dávce od 1 do 30 mg, jednou denně; nejlépe 1 až 25 mg jednou denně;
Clozapin: od přibližně 12,5 do 900 mg denně; přednost se dává dávce od 150 do 450 mg denně;
Risperidon: od přibližně 0,25 do 16 mg denně; přednost se dává dávce od 2 do 8 mg denně;
Sertindol: od přibližně 0,0001 do 1,0 mg.kg'1 denně;
Quetiapin: od přibližně 1,0 do 40 mg.kg'1 jednou denně nebo v rozdělených dávkách;
Ziprasidon: od přibližně 5 do 500 mg denně; přednost se dává dávce přibližně od 50 do 100 mg denně;
Fluoxetin: od přibližně 1 do 80 mg jednou denně; přednost se dává dávce přibližně od 10 do 40 mg jednou denně; při bulimii a pro obsesivně kompulzivní onemocnění je vhodná dávka od přibližně 20 do přibližně 80 mg jednou denně;
Duloxetin: od přibližně 1 do 30 mg jednou denně; přednost se dává dávce přibližně ; od 5 do 20 mg jednou denně;
Venlafaxin: od přibližně 10 do 150 mg jednou až třikrát denně; přednost se dává dávce přibližně od 25 do 125 mg třikrát denně;
Milnacipran: od přibližně 10 do 100 mg jednou až třikrát denně; přednost se dává dávce přibližně od 25 do 50 mg třikrát denně;
- 16 • · ) · » · • · ·
Citalopram: od přibližně 5 do 50 mg jednou denně; přednost se dává dávce přibližně od 10 do 30 mg jednou denně;
Fluvoxamin: od přibližně 20 do 500 mg jednou denně; přednost se dává dávce přibližně od 50 do 300mg jednou denně;
Paroxetin: od přibližně 20 do 50 mg jednou denně; přednost se dává dávce přibližně od 20 do 30 mg jednou denně;
Sertralin: od přibližně 20 do 500 mg jednou denně; přednost se dává dávce přibližně od 50 do 200 mg jednou denně.
Obecněji lze podle tohoto vynálezu vytvářet kombinace volbou dávek sloučenin prvních a druhých složek v duchu výše uvedeného předpisu.
Podpůrná terapie podle tohoto vynálezu se provádí podáváním první složky společně s druhou složkou a to jakýmkoliv způsobem, který zajistí současně účinnou úroveň koncentrace sloučenin v organizmu. Všechny uvedené sloučeniny jsou k dispozici ve formě pro orální použití a jsou běžně orálně podávány a proto se dává přednost kombinovanému orálnímu podávání podpůrných léčiv. Mohou být podávány společně, v jednotlivých dávkových formách, nebo mohou být podávány zvlášť.
Orální podávání není však jedinou cestou nebo jen jedinou cestou, které by se dávala přednost. Transdermální podávání může být například vhodné pro pacienty, kteří jsou zapomětliví nebo nedůtkliví k orálním medikamentům. Jedno z léčiv může být podáváno jedním způsobem jako například orálně, a další mohou být podávána transdermálně, perkutálně, intravenozně, intramuskulárně, intranasálně nebo za zvláštních okolností intrarektálně. Způsob podávání se však může měnit a je omezeno fyzikálními vlastnostmi léčiv a možnostmi pacienta a toho, kdo léčivo podává.
Podpůrná kombinace může být podávána jako jednoduchá farmaceutická směs a proto jsou farmaceutické směsi obsahující obě sloučeniny důležitým prostředkem tohoto vynálezu. Takové směsi musejí mít farmaceuticky přijatelnou fyzikální formu, • · • · · ·
- 17 avšak přednost se dává zvláště orálně použitelným farmaceutickým směsím. Takové podpůrné farmaceutické směsi obsahují účinné množství všech sloučenin, jejichž účinné množství se odvozuje od denních dávek těch sloučenin, které mají být podávány. Každá podpůrná dávka může obsahovat denní dávky všech sloučenin nebo může obsahovat část denní dávky, jako například třetinu denní dávky. Alternativně každá dávková jednotka může obsahovat celou dávku jedné ze sloučenin a část dávky dalších sloučenin. V takovém případě by pacient bral denně jednu dávku z kombinace dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze další sloučeniny. Množství každého léčiva, které je obsaženo v každé dávkové jednotce závisí na identitě léčiva zvoleného pro určitou terapii a dalších faktorech jako je indikace, pro kterou má být podpůrná terapie podávána. Inertní složky a způsob přípravy podpůrných lékových forem jsou běžné, vyjma kombinací podle tohoto vynálezu. Zde je možno použít obvyklé způsoby přípravy tak, jak je farmaceutická věda zná. Lze použít všechny známé formy včetně tablet, žvýkacích tablet, kapslí, roztoků, parenterálních roztoků, intranasálnách sprejů nebo prášků, pastilek, čípků, transdermálních náplastí a suspenzí. Obecně tyto formy obsahují celkově od přibližně 0,5% do asi 50% sloučeniny v závislosti na požadovaných dávkách a typu použité lékové formy. Množství sloučenin se přesto nejlépe definuje jako účinné množství, to znamená, množství každé sloučeniny, která zajišťuje požadovanou dávku pacientovi, který takovou léčbu potřebuje. Účinnost podpůrných kombinací nezávisí na podstatě lékové formy, takže se složení lékové formy volí a sestavuje výhradně podle potřeby a ekonomiky. Každá z lékových forem může být připravována podle požadavků na tuto lékovou formu. Dále bude vedena diskuse o některých lékových formách a za ní budou uvedena některá typická složení léčiv.
- 18 Kapsle se připravují míšením sloučeniny s vhodným ředicím mediem a plněním patřičného množství této směsi do kapslí. Obvyklými ředicími prostředky jsou inertní práškovité látky jako je škrob různého původu, prášková celulóza, zvláště krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry jako je fruktoza, manitol a sacharoza, obilná mouka a podobné jedlé práškové látky.
*
Tablety se připravují přímým lisováním vlhkého granulátu nebo ze suchého granulátu. Jejich složení se obvykle skládá z ředicích prostředků, pojiv, maziv a látek způsobujících rozpad a rovněž z účinné sloučeniny. Typickými ředicími prostředky jsou například různé typy škrobu, laktoza, manitol, kaolin, fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické sole jako je chlorid sodný a práškový cukr. Vhodné jsou také práškové celulozové deriváty. Typickými tabletovými pojivý jsou látky jako je škrob, želatina a cukry, jako je laktoza, fruktoza, glukóza a podobně. Přírodní a syntetické gumy jsou také vhodné, včetně akacie, alginátů, methylcelulozy, polyvinylpyrrolidinu a podobně. Polyethylenglykol, ethylceluloza a vosky mohou také sloužit jako pojivá.
Pro tabletové směsi je také zapotření mazivo, aby se ve formě zabránilo lepení tablet a razníku. Mazivo se volí z takových kluzkých pevných látek jako je talek, stearát hořečnatý a vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje. Látky pomáhající v rozpadu tablet jsou látky, které při navlhčení nabobtnají a rozbijí tak tabletu a uvolní sloučeninu- Patří mezi ně škroby, jíly, celulózy, alginy a gumy. Zvláště vhodné jsou například obilný a bramborový škrob, methylceluloza, agar, bentonit, dřevní celulóza, přírodní práškované houby, katexy, kyselina alginová guarová guma, citrusová dužina a karboxymethylceluloza, a může být použit i síran sodno laurylnatý.
Často se používají také střevní formy, které mají chránit účinnou složku od silně kyselého obsahu žaludku. Takové formy se vytvoří potažením pevné dávkové formy
9
9 9
- 19 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 filmem polymeru, který je nerozpustný v kyselém prostředí a rozpustný v bazickém prostředí. Příklady látek pro tyto filmy jsou acetát-ftalát celulózy, polyvinyl acetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy a jantaran-octan hydroxypropylmethylcelulozy. Pro střevní použití se dává přednost výrobě lékových forem kombinovaných z duloxetinu a látek obsahujících duloxetin a ještě lepší je jejich příprava jako střevních pelet.
Duloxetinová střevní léková forma, které se dává přednost, jsou pelety sestávající z a) jádra obsahujícího duloxetin a farmaceuticky přijatelný excipient; b) optické separační vrstvy; c) střevní vrstvy sestávající z octanu-jantaranu hydroxypropylmethylcelulozy (HPMCAS) a farmaceuticky přijatelného excipientu; d) optické vrchní vrstvy. Tato střevní léková forma je popsána v US patentu č. 5,508,276 který je zde uveden jako odkaz na patent jako celek.
Tablety se často potahují cukrem jako ochucující látkou a jako těsnící látkou. Sloučeniny se mohou také připravovat jako žvýkací tablety s použitím velkého množství ochucujících látek, což je nyní hojně využívá. Nyní se také často používá lékových forem s okamžitým rozpouštěním tablet, aby se zajistilo, že pacient zkonzumuje celou dávku a předejde se obtížím při polykání pevných předmětů, což se týká určitých pacientů.
Pokud se vyžaduje podávání kombinace jako čípky, používají se obvyklé základní látky. Tradičním čípkovým základem je kakaové máslo, které lze upravovat přidáváním vosků k mírnému zvýšení bodu tání. V širokém využívání jsou také s vodou mísitelné čípkové základy sestávající hlavně z polyethylenglykolú různých molekulových hmotností.
Nedávno se staly populární transdermální náplastě. Skládají se typicky z pryskyřičného základu, ve kterém jsou rozpuštěna nebo částečně rozpuštěna léčiva, •4 4···
- 20 • 4 4
4« · « která se udržují v kontaktu s kůží filmem, který léčivo chrání. V této oblasti se nyní objevilo mnoho patentů. Dále se používá komplikovanějších složení náplastí, a to zvláště takových, které mají membránu s mnoha póry, kterými proniká léčivo osmotickými silami.
Pro zajímavost a informaci farmaceutických vědců jsou dále uvedena typická složení.
Složení 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití dále uvedených složek:
Množství (mg na kapsli)
Olanzapin 25 mg
Fluoxetin hydrochlorid, racemický 20
Škrob, sušený 150
Stearan hořečnatý 10
Celkem 210 mg
Složení 2
Tablety se připravují za použití dále uvedených složek:
Množství (mg na kapsli)
Olanzapin 10
Fluoxetin hydrochlorid, racemický 10 .
Celiloza, mikrokrystalická _ _ Λ .. _ 275 _
Oxid křemičitý, (bílé saze) 10
Kyselina stearová 5
Celkem 310 mg
Složky se mísí a lisují do formy tablet, každá o hmotnosti 465 mg.
•0 0000
- 21 •00
Složení 3
Aerosolový roztok se připravuje za použití dále uvedených složek:
Hmotnost
Risperidon 5 mg (+)-Duloxetin hydrochlorid 10
Ethanol 25,75
HCFC 22 (Chlordifluormethan) - hnací plyn 60,00
Celkem 100,75 mg
Aktivní sloučenina se smísí s ethanolem a směs se přidá k části hnacího plynu HCFC22 a ochlazeného na -30°C a převede do plnicího zařízení. Požadované množství se potom vede do nerezového zásobníku a zředí zbylým hnacím plynem. Na zásobník se potom připevní ventilové jednotky.
Složení 4
Tablety, každá obsahující 80 mg účinné složky, se připravují za použití dále uvedených složek:
Sertindol (+)-Duloxetin hydrochlorid Škrob
Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon (jako 10% vodný roztok)
Škrob karboxymethylátu sodného Stearan hořečnatý ______Talek_________ _ _
Celkem mg mg mg mg 4 mg
4,5 mg
0,5 mg mg __
140 mg
Účinná složka, škrob a celulóza se prosejí sítem č.45 (US mesh) a pečlivě smísí.
·· ··»· ··
- 22 Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon se smísí s výsledným práškem a směs se potom proseje sítem č.14 (US mesh). Takto vzniklé granule se vysuší při 50°C a prosejí sítem č. 18 (US mesh). Potom se ke granulím přidají sodný karboxymethylový škrob, stearan hořečnatý a talek, které byly předtím prosáty sítem č.60 (US mesh), a po promísení se lisuje do tablet na tabletovacím zařízení na tablety po 170 mg.
Složení 5
Kapsle, každá obsahující 130 mg účinné složky se připravují za použití dále uvedených složek:
Quetiapin 70 mg
Fluoxetin hydrochlorid, racemický 30 mg
Škrob 39 mg
'C. Mikrokrystalická celulóza 39 mg
Stearan hořečnatý 2 mg
í Celkem 180 mg
Smísí se účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý, proseje se sítem č.45 (US mesh) a plní do tvrdých želatinových kapslí po 250 mg.
Složení 6
Čípky, každý obsahující 45 mg účinné složky, se připravují takto:
Ziprasidon 75 mg (+)-Duloxetin hydrochlorid ... 5 mg
Glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg
Celkem 2080 mg
Účinná složka se proseje sítem č.60 (US mesh) a a suspenduje v glyceridech • 9 9999 • 9 9 · · · 9 · • 9 9 9 9 9 · · • 9 '9 · · « * 9 9 · 999
9 9 9 9 9 9 • 999 99 99 9 99 99
- 23 nasycené mastné kyseliny předtím roztavené za minimálního zahřívání. Směs se potom naleje do čípkové formy o jmenovitém obsahu 2 g a nechá se ochladit.
Složení 7
Suspenze, každá obsahující 70 mg účinné složky v 5 mg dávce se připraví takto:
Olanzapin 20 mg
Sertralin 100 mg
Škrob karboxymethylátu sodného 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Příchuť dle potřeby.
Barva dle potřeby.
Přečištěná voda celkem do 5 ml
Účinná složka se proseje sítem č.45 (US mesh) a smísí se škrobem karboxymethylátu sodného a sirupem k vytvoření jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barva se zředí částí vody a za míchání přidá k pastě. Potom se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Složení 8
Intravenozní forma se připraví takto:
Olanzapin 20 mg
Paroxetin 25 mg
Izotonický fyziologický roztok 1000 ml
Přínos vynálezu
Předložený vynález se týká výhod léčby psychotických stavů a mírných stavů úzkosti atypickými antipsychotiky bez průvodních znaků typicky pózovaných při takové ·· ·♦ ··
- 24 léčbě a porovnává stanovené i neočekávané přínosné vlivy na pacienta. Předkládaný vynález dále při podávání sloučeniny první složky umožňuje potenciaci zvyšování koncentrace norepinefrinu jako vliv podávání sloučeniny druhé složky. Předložený vynález je zvláště vhodný pro použití při léčbě bipolárních potíží, mánie (smíšený stav), schizoafektových poruch, charakterizovaných výskytem depresivních příhod během období onemocnění a depresí s psychotickými znaky. Takové poruchy mohou být často odolné léčbě samotným antipsychotikem. Předložený vynález je také vhodný pro léčbu premenstruálního syndromu (PMS) a anorexia nervosa. Dále je předložený vynález vhodný pro léčbu agrese a zuřivosti, které mohou být spojeny s jistými poruchami. Těmito poruchami jsou mánie, schizofrenie, schizoafektivní poruchy, zneužívání látek, poranění hlavy a mentální retardace, avšak tím není tento výčet omezen.
Psychotickými stavy, které se mají léčit předloženým způsobem podpůrné terapie, jsou schizofrenie, schizofrenické formy onemocnění, akutní mánie, schizoafektivní poruchy a deprese s psychotickými znaky. Takto označené stavy jsou jen reprezentanty mnohočetných stavů těchto onemocnění. Dále uvedený seznam ilustruje několik těchto stupňů onemocnění, z nichž mnoho je klasifikováno v Diagnostické a statistické příručce mentálních poruch, 4. vyd., publikované v American Psychiatrie Association (DSM). Kódová čísla DSM pro tato onemocnění, pokud jsou k dispozici, jsou dále pro potřebu čtenáře uvedena.
Paranoidní schizofrenie 295.30
Dezorganizovaná (Hebefrenní) schizofrenie 285.10
Katatonická schizofrenie 295.20 Nediferencovaná schizofrenie 295.90 ··
4 4 4 4 ·
4 4 4 4 • · · · 4 · φ
4 4 4 •444 44 44 •4 ····
44 • 4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 ··· 444
4 4
- 25 Reziduální schizofrenie 295.60
Porucha schizofrenické formy 295.40
Schizoafektivní porucha 295.70
Schizoafektivní porucha depresivního typu
Hlavní depresivní porucha s psychotickými rysy 296.24, 296.34
Psychózy jsou často spojený s dalšími onemocněními a stavy nebo jsou takovými dalšími stavy způsobeny. Provázejí například neurologické stavy, endokrinní stavy, metabolické stavy, nerovnováhy kapalin nebo elektrolytů, hepatická nebo ledvinová onemocnění a autoimunní poruchy závislé na centrální nervové soustavě. Psychózy mohou být také spojovány s užíváním nebo zneužíváním některých látek. Mezi tyto látky patří kokain, methylfenidát, dexamethazon, amfetamin a podobné látky, konopí, halucinogeny, inhalační látky, opiáty, fencyklidin, sedativa, hypnotika a anxiolytika, avšak tím není jejich výčet omezen. Psychotické potíže mohou také nastávat při vysazení některých látek. Mezi tyto látky patří sedativa, hypnotika a anxiolytika, avšak tím není jejich výčet omezen. Poznatky tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu psychotických stavů spojených s kterýmkoliv takovým stavem.
Mikrodialyzační zkouška na monoaminy
Sprague-Dewleyovým krysám (Harlan nebo Charles River) o hmotnosti 270-300 gramů je v anestezii chloralhydrátu a pentobarbitalu (170 a 36 mg.kg1 i.p. v 30% propylenglykolu a 14 % ethanolu) (Perry a Fuller, Effect of fluxetin on serotonin and domipane concentration in rat hypothalamus after administration of fíuxetine plus L5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683, (1992)) chirurgicky implantována mikrodialyzační sonda. K implantaci sondy unilaterálně do hypothalamu s koordinátami rostrálně -1,5 mm, laterálně -1,3 mm a ventrálně -9,0 mm (Paxinos a Watson, 1986) je použit stereotaxický nástroj Davida Kopfa. Po 48 hodinové
- 26 rekonvalescenci byly krysy umístěmy do velkých plastových vaniček s namontovaným otočným kapalinovým systémem (systém CMA/120 pro volný pohyb zvířat, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN). Sondou protékala filtrovaná umělá cerebrospinální tekutina (CSF) (150 mM NaCI, 3,0 mM KCI, 1,7 mM CaCI2 a 0,9 mM MgCI2 ) průtokovou rychlostí 1,0 ml.min'1. Výstupní dialyzační vedení bylo připevněno k desetipolohovému ventilu kapalinového chromatografu s 20 μ! smyčkou. Na konci každé 30 minuty vzorkovací doby byl dialyzát ve smyčce vstříknut do analytické kolony (Spherisorb 3 μ ODS2, 2x150 mm, Keystone Scientific).
Metodu použitou pro měření koncentrace monoaminů popisuje Perry a Fuller (1992). Zjednodušeně: dialyzát shromážděný v 20 μΙ smyčce se zkouší na 5-HT, NE a DA. 20 μΙ nástřiky jdou na kolonu s mobilní fází dělící NE, DA a 5-HT: 75 mM octan draselný, 0,5 mM kyselina ethylendiamintetraoctová, 1,4 mM oktansulfonan sodný a 8% methanol, pH 4,9. Mobilní fáze pro aminovou kolonu je čerpána čerpadlem s programovatelným průtokem s počáteční průtokovou rychlostí 0,2 ml.min'1 , která se během 5 minut zvýší na 0,3 ml.min'1 , pak se v 26 minutě sníží zpět na 0,2 ml.min1 , a celkový čas je 30 minut. Programovaný průtok je použit pro eluci 5-HT během 25 minut. Elektrochemický detektor (EG&G, model 400) aminové kolony je nastaven na potenciál 400 mV a citlivost na 0,2 nA.V'1. Základní úroveň je měřena po dobu nejméně 90 minut před podáním léčiva. Léčivo pro podávání v požadovaných dávkách se připraví ve filtrované deionizované vodě (objem 0,25-0,3 ml).

Claims (18)

  1. Patentové nároky:
    1. Způsob léčby pacientů trpících nebo citlivých na psychózu, akutní mánií, mírnými stavy úzkosti nebo depresí v kombinaci s psychotickými příhodami vyznačující se tím, že se danému pacientovi podává účinné množství první složky, která je '<· typickým antipsychotikem v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem zpětného vstřebávání serotoninu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že první složka se vybírá ze skupiny sestávající z olanzapinu, klozapinu, risperidonu, sertindolu, quetiapinu a ziprasidonu; a druhá složka se vybírá ze skupiny sestávající z fluxetinu, venlafaxinu, citalopramu, fluvoxaminu, paroxetinu, sertralinu, milnacipranu a duloxetinu.
    V
  3. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučeninou první složky je olanzapin.
  4. 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že sloučeninou druhé složky je fluoxetin.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3 nebo 4 vyznačující se tím, že se sloučeniny podávají orálně.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, kdy pacient trpí schizofrenií.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, kdy pacient trpí schizoafektivní poruchou.
  8. 8. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že sestává z první složky, která je atypickým antipsychotikem a druhé složky, která je inhibitorem zpětného vstřebávání serotoninu.
    z • · · · 9 9 9 • 9*9 • ·
    9999 99 ·« ····
  9. 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 • 99 • 9 9
    9· 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 *99 ··· • 9
    9 9 99
    - 28 9. Složení podle nároku 8 vyznačující se tím, že se skládá se z první složky vybírané ze skupiny sestávající z olanzapinu, klozapinu, risperidonu, sertindolu, quetiapinu a ziprasidonu v kombinaci s druhou složkou vybíranou ze skupiny sestávající z fluoxetinu, venlafaxinu, citalopramu, fluvoxaminu, paroxetinu, sertralinu, milnacipranu a duloxetinu.
    *
  10. 10. Složení podle nároku 8 vyznačující se tím, že je upraveno pro orální podávání.
  11. 11. Složení podle kteréhokoliv z nároků 8, 9 nebo 10 vyznačující se tím, že sloučeninou první složky je olanzapin.
  12. 12. Složení podle nároku 11 vyznačující se tím, že první složkou je olanzapin formy II.
  13. 13. Složení podle kteréhokoliv z nároků 8, 9, 10,11 nebo 12 vyznačující se tím, že sloučeninou druhé složky je fluoxetin nebo duloxetin.
  14. 14. Složení podle nároku 10 vyznačující se tím, že sloučeninou první složky je < olanzapin v množství od asi 0,25 mg do asi 50 mg.
    í
  15. 15. Složení podle nároku 10 vyznačující se tím, že sloučeninou první složky je
    4 olanzapin v množství od asi 1 mg do asi 30 mg.
  16. 16. Složení podle nároku 10 vyznačující se tím, že sloučeninou první složky je olanzapin v množství od asi 1 mg do asi 25 mg.
  17. 17. Složení podle nároku 10 vyznačující se tím, že sloučeninou druhé složky je fluoxetin v množství od asi 10 mg do asi 40 mg.
  18. 18. Složení podle nároku 10 vyznačující se tím, že sloučeninou druhé složky je % fluoxetin v množství od asi 20 mg do asi 80 mg.
CZ0098799A 1996-09-23 1997-09-09 Farmaceutické kombinace pro lécbu psychóz CZ301154B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2688496P 1996-09-23 1996-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ98799A3 true CZ98799A3 (cs) 1999-12-15
CZ301154B6 CZ301154B6 (cs) 2009-11-18

Family

ID=21834363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0098799A CZ301154B6 (cs) 1996-09-23 1997-09-09 Farmaceutické kombinace pro lécbu psychóz

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6147072A (cs)
EP (1) EP0830864B9 (cs)
JP (1) JP2001503031A (cs)
KR (1) KR100532901B1 (cs)
CN (1) CN1162156C (cs)
AR (1) AR008462A1 (cs)
AT (1) ATE231724T1 (cs)
AU (1) AU719033C (cs)
BR (1) BR9711530A (cs)
CA (1) CA2264941C (cs)
CO (1) CO4900058A1 (cs)
CZ (1) CZ301154B6 (cs)
DE (1) DE69718731T2 (cs)
DK (1) DK0830864T3 (cs)
EA (1) EA001317B1 (cs)
EG (1) EG24660A (cs)
ES (1) ES2191152T3 (cs)
HK (1) HK1009755A1 (cs)
HU (1) HU228178B1 (cs)
IL (2) IL161833A0 (cs)
MY (1) MY125564A (cs)
NO (1) NO319166B1 (cs)
NZ (1) NZ334168A (cs)
PE (1) PE110198A1 (cs)
PL (1) PL190374B1 (cs)
RS (1) RS49828B (cs)
TW (1) TW541178B (cs)
UA (1) UA62937C2 (cs)
WO (1) WO1998011897A1 (cs)
ZA (1) ZA977967B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
NZ508310A (en) * 1998-04-24 2005-03-24 Scarista Ltd Pharmaceutical composition containing folate precursor and a serotonin uptake inhibitor or a noradrenaline reuptake inhibitor useful for treating depression
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
KR20010043730A (ko) * 1998-05-22 2001-05-25 피터 지. 스트링거 치료 불응성 우울증의 치료를 위한 조합 치료법
WO1999062522A1 (en) * 1998-05-29 1999-12-09 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of bipolar disorders
WO2000024399A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
JP2002530339A (ja) * 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
JP4854115B2 (ja) 1999-03-12 2012-01-18 エイシカ ファーマシューティカルス リミテッド 無水パロキセチン用安定製剤形
AU4552200A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
JP2003500353A (ja) * 1999-05-19 2003-01-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 処置方法
AU4973800A (en) * 1999-06-09 2000-12-28 Eli Lilly And Company Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
CA2385749A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-05 H. Lundbeck A/S Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition
AU3789901A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
EP1712222A3 (en) 1999-12-23 2012-06-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
CA2411386A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of psychoses
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
CA2364211A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-05 Phillip Branch Chappell Combination treatment for depression, anxiety and psychosis
CA2431041A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
JP2004518699A (ja) * 2001-02-06 2004-06-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ クエチアピンを用いた物質乱用の治療方法
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
WO2004010932A2 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Peter Migaly Combination therapy for depression, prevention of suicide, and varous medical and psychiatric conditions
US20070077301A1 (en) * 2002-12-23 2007-04-05 Meyer Glenn A Venlafaxine osmotic device formulation
EP1575590B1 (en) 2002-12-27 2007-10-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
MXPA05012325A (es) * 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para potenciar la cognicion usando zipirasidona.
WO2004100954A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of psychotic and depressive disorders
CA2525868A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
EP1547650A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-29 B &amp; B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1713486A4 (en) * 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
CA2547639A1 (en) 2003-12-02 2005-06-16 B&B Beheer Nv Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
JP2007516292A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ダーファーマ，インコーポレイテッド ドーパミン受容体結合化合物の共投与
WO2005070332A1 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
US20080269306A1 (en) * 2004-12-27 2008-10-30 Alpha 2 Pharmaceutica Ab Antidepressant Medicament Comprising Idazoxan and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
UA97349C2 (uk) * 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
US20070093471A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the administration clozapine formulations which modulate body weight
WO2008095263A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Alphapharm Pty Ltd A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
RU2508096C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии
RU2508106C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии
NO2185155T3 (cs) * 2007-08-03 2018-03-03
CA2712282A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Alphapharm Pty Ltd Delayed release pharmaceutical composition of duloxetine
WO2011018801A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Genepharm India Pvt Ltd Solid oral dosage form of ziprasidone
US8865937B2 (en) 2009-11-06 2014-10-21 Mahendra G. Dedhiya Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2015089494A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Ankenman Ralph Compositions and methods for treating dysregulated systems
KR102328058B1 (ko) * 2014-02-07 2021-11-17 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 항정신병 약물 및 ｖｍａｔ２ 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 용도
PT3368534T (pt) 2015-10-30 2021-03-09 Neurocrine Biosciences Inc Ditosilato de valbenazina e polimorfos do mesmo
PT3394057T (pt) 2015-12-23 2022-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Método sintético para a preparação de 2-amino-3-metilbutanoato de di(4-metilbenzenesulfonato) (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexaidro-1h-pirido[2,1,-a]lsoquinolin-2-ilo
US10336679B2 (en) * 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
SG11201906883SA (en) 2017-01-27 2019-08-27 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
WO2019060322A2 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Neurocrine Biosciences, Inc. HIGH DOSAGE VALBENAZINE FORMULATION AND COMPOSITIONS, METHODS AND KITS THEREOF
CN116492340A (zh) 2017-10-10 2023-07-28 纽罗克里生物科学有限公司 施用某些vmat2抑制剂的方法
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
KR20210044817A (ko) 2018-08-15 2021-04-23 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
CN108938635A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种低剂量非典型抗精神病药物组合物
CN108938645A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种抗精神病药物组合物
CN108926569A (zh) * 2018-08-24 2018-12-04 山西医科大学第医院 一种非典型抗精神病药物组合物
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN111084778B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
CA2250042A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
UA48219C2 (uk) * 1996-03-25 2002-08-15 Елі Ліллі Енд Компані Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю
US5846928A (en) * 1996-08-01 1998-12-08 Pasken Products Co., Ltd. Method for treating cancer patients
US5877198A (en) * 1996-10-17 1999-03-02 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
PL332481A1 (en) 1999-09-13
EP0830864B9 (en) 2003-09-03
HUP9903905A2 (hu) 2000-10-28
DK0830864T3 (da) 2003-05-26
CN1230886A (zh) 1999-10-06
EA001317B1 (ru) 2001-02-26
JP2001503031A (ja) 2001-03-06
RS49828B (sr) 2008-08-07
CO4900058A1 (es) 2000-03-27
EP0830864A1 (en) 1998-03-25
PL190374B1 (pl) 2005-12-30
YU15299A (sh) 2002-06-19
MY125564A (en) 2006-08-30
US6147072A (en) 2000-11-14
BR9711530A (pt) 1999-08-24
CN1162156C (zh) 2004-08-18
ZA977967B (en) 1999-03-04
CA2264941A1 (en) 1998-03-26
CZ301154B6 (cs) 2009-11-18
PE110198A1 (es) 1999-01-21
HUP9903905A3 (en) 2001-03-28
UA62937C2 (uk) 2004-01-15
DE69718731D1 (de) 2003-03-06
AU719033B2 (en) 2000-05-04
NZ334168A (en) 2000-09-29
HU228178B1 (en) 2013-01-28
AR008462A1 (es) 2000-01-19
DE69718731T2 (de) 2003-09-11
KR20000048518A (ko) 2000-07-25
EA199900324A1 (ru) 1999-08-26
IL128730A0 (en) 2000-01-31
CA2264941C (en) 2008-11-18
NO319166B1 (no) 2005-06-27
WO1998011897A1 (en) 1998-03-26
NO991381L (no) 1999-03-22
HK1009755A1 (en) 1999-06-11
IL161833A0 (en) 2005-11-20
NO991381D0 (no) 1999-03-22
TW541178B (en) 2003-07-11
EG24660A (en) 2010-04-07
EP0830864B1 (en) 2003-01-29
KR100532901B1 (ko) 2005-12-02
AU4411297A (en) 1998-04-14
ATE231724T1 (de) 2003-02-15
ES2191152T3 (es) 2003-09-01
AU719033C (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ98799A3 (cs) Kombinovaný prostředek pro léčbu psychóz
AU756468B2 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
AU761510B2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US6960577B2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US20030027817A1 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
EP1256345A1 (en) Combination therapy for treatment of psychoses
MXPA00011353A (es) Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria
MXPA00011354A (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170909