CZ301154B6 - Farmaceutické kombinace pro lécbu psychóz - Google Patents

Farmaceutické kombinace pro lécbu psychóz Download PDF

Info

Publication number
CZ301154B6
CZ301154B6 CZ0098799A CZ98799A CZ301154B6 CZ 301154 B6 CZ301154 B6 CZ 301154B6 CZ 0098799 A CZ0098799 A CZ 0098799A CZ 98799 A CZ98799 A CZ 98799A CZ 301154 B6 CZ301154 B6 CZ 301154B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
suffering
patient
use according
disorder
schizophrenia
Prior art date
Application number
CZ0098799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ98799A3 (cs
Inventor
Porter Bymaster@Franklin
Wayne Perry@Kenneth
Dennis Tollefson@Gary
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ98799A3 publication Critical patent/CZ98799A3/cs
Publication of CZ301154B6 publication Critical patent/CZ301154B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Farmaceutické složení vyznacující se tím, že sestává z první složky, která je atypickým antipsychotikem a druhé složky, která je inhibitorem zpetného vstrebávání serotoninu.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález náleží do oblasti farmakologie, medicíny a lékařské chemie a zabývá se antipsychotickými způsoby léčby a složením antipsychotických léčiv.
Dosavadní stav techniky
Psychózy jsou vážným mentálním onemocněním charakterizovaným špatným kontaktem nebo ztrátou kontaktu s realitou. Psychotičtí pacienti mohou také trpět halucinacemi a deziluzemi jako součástí jejich onemocnění. Psychózy vyžadují od pacientů, jejich rodin a společnosti jako celku obrovské emocionální a ekonomické oběti. Zatímco mechanismu způsobujícímu tyto různorodé stavy onemocnění se jen málo rozumí, nabízejí nedávno objevené terapie novou nadějí léčby psychotických pacientů. Pokroku v léčbě psychických stavů bylo dosaženo zavedením nových atypických antipsychotických látek. Zatímco profil vedlejšího účinku těchto atypických antipsychotik oproti tradičním látkám je daleko lepší, klade se na tyto vedlejší vlivy u pacientů léčených atypickými antipsychotiky značná váha.
Tyto nové látky i když jsou nezměřitelné slibnými pro zlepšení života psychotických pacientů, nemohou zcela vyléčit všechny psychotické pacienty. Pokud se ukazuje, že psychotické stavy mají komplexní etiologii, nebo někteří schizofrenici, kteří mají v průběhu svého onemocnění depresivní příhody nebo depresivní jedinci, kteří mají také psychotické příhody, nemusejí v užívání pouze atypických antipsychotických látek najít úplnou úlevu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících psychózou nebo citlivosti na psychózu, akutní manil, lehkými stavy úzkosti nebo deprese v kombinaci s psychotickými příhodami, sestávající z podávání účinného množství první složky, která je atypickým antipsychotikem v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, řečeným pacientům.
Vynález se také týká farmaceutického složeni sestávajícího z první složky, která je atypickým antipsychotikem a druhé složky, která je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu.
V tomto dokumentu jsou všechny teploty popsané ve stupních Celsia a všechna množství, poměry množství a koncentrace v hmotnostních jednotkách, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny
V obecném vyjádření tohoto vynálezu je první složkou ta sloučenina, která působí jako atypické antipsychotikum. Hlavní charakteristikou atypického antipsychotika jsou méně akutní extrapyramidální symptomy, zvláště dystonie spojené s terapií, v porovnání s typickým antipsychotikem jako je haloperidol. Clozapin, prototypové atypické antipsychotikum, se liší od typických antipsychotik v těchto charakteristikách: (1) větší účinnosti léčby celkové psychopatologie pacientů se schizofrenií nereagující na typická antipsychotika; (2) větším účinkem při léčbě negativních symptomů schizofrenie; a (3) méně častějším a kvantitativně menším zvýšením koncentrací sérového prolaktinu v souvislosti s terapií (Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14, (2), 111-123, (1996)). Mezi atypická antipsychotika patří, avšak tím se nevymezují:
Olanzapin, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l0H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin je známá sloučenina a je popsána v patentu US 5 229 382 jako vhodná pro léčbu schizofrenie, poruch
-1CZ 301154 B6 se schizofrenickými formami, akutní mánie, mírných stavů úzkosti a psychózy. Patent US
229 382 je zde uveden jako odkaz na patent jako celek.
Podobně se vynález týká ve svém nejširším smyslu i sloučeniny druhé složky, kteráje sloučeni5 nou, která působí jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Hodnocení účinnosti sloučeniny na vhodnost je nyní standardně farmakologicky zkoumána. Wong, et al., Neuropsychopharmacology, 8, 337-344, (1993). Takovouto účinnost má mnoho sloučenin včetně zde výše diskutovaných a není pochyb, že v budoucnosti jich bude identifikováno ještě více. Podle zkušeností tohoto vynálezu bylo zjištěno, že inhibitory zpětného vychytávání uvedené výše v protokolu ío Wonga, vykazují 50% účinnost v koncentraci okolo 1000 mM nebo méně. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou tyto (tím ale není jejich výčet omezen):
Fluoxetin, N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin, je na trhu ve formě hydrochloridu a jako racemická směs svých dvou enantiomerů. Patent US 4 314 081 je prvním i5 odkazem na tuto sloučeninu. Robertson, et al., J. Med. Chem., 31, 1412, (1988) uvádí dělení R a
S enantiomerů fluoxetinu a ukazuje, že jejich účinnost jako inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu je u obou podobná. V tomto dokumentu slovo „fluoxetin“ bude používáno ve významu jakékoliv přidávané sole kyseliny nebo volné báze včetně racemické směsi nebo enantiomerů RaS.
Všechny v souvislosti se sloučeninami použitými v tomto vynálezu shora citované patenty US jsou zde uvedeny jako odvolávky.
Rozumí se, že jakmile se dá přednost jedinému použitému antipsyehotiku jako sloučenině první složky, lze použít jako první složku, pokud to je nutné nebo vhodné i kombinaci dvou nebo více atypických antipsychotik. Podobně, pokud se dá přednost použití jedinému inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu jako sloučenině druhé složky, lze použít i kombinaci dvou inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, pokud to je nutné nebo vhodné.
Obecně se dává přednost kombinacím a způsobům léčby s použitím olanzapinu jako první složky. Dále se dává přednost kombinacím a způsobům léčby s použitím fluoxetinu jako druhé složky. Zvláště se dává přednost kombinacím a způsobům léčby s použitím olanzapinu jako první složky a fluoxetinu jako druhé složky.
Zvláště se dává přednost tomu, když je první složkou olanzapin, aby to byla polymorfní forma II olanzapinu s charakteristickým rentgenovým difraktogramem představovaným dále uvedenými mezirovinnými vzdálenostmi:
d
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Typickým příkladem rentgenového práškového difraktogramu získaného práškovou metodou 5 formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/Ii typické relativní intenzity:
d I/Ii
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459 3,12
6,071 5,12
5,4849 0,52
5,2181 6,86
5,1251 2,47
4,9874 7,41
4,7665 4,03
4,7158 6,80
4,4787 14,72
4,3307 1,48
4,2294 23,19
4,141 11,28
3,9873 9,01
3,7206 14,04
3,5645 2,27
3,5366 4,85
3,3828 3,47
3,2516 1,25
3,134 0,81
3,0848 0,45
3,0638 1,34
3,0111 3,51
2,8739 0,79
2,8102 1,47
2,7217 0,20
2,6432 1,26
2,6007 0,77
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy byl získán s použitím rentgenového difraktometru Siemens 5000 a čárou médi Ko o vlnové délce X = 1,541 Á.
Dále se dává přednost tomu, aby polymorfní forma II olanzapinu byla podávána jako značně čistá polymorfní forma H olanzapinu.
Pokud je zde použito termínu „značně čistý“, odpovídá to formě II obsahující méně než 5 % formy I, lépe méně než 2 % formy I a nejlépe méně než 1 % formy I. „Značně čistá“ forma II dále obsahuje méně než okolo 0,5 % příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo nebo vodu. Dává se před15 nost tomu, aby „značně čistá“ forma II obsahovala méně než asi 0,05 % acetonitrilu, lépe méně než 0,005% acetonitrilu. Dále má polymorfní látka podle tohoto vynálezu obsahovat méně než 0,5 % asociované vody.
Polymorfní látka, kterou lze získat postupem popsaným v patentu '382 bude označována jako forma I s rentgenovým difraktogramem získaným práškovou metodou uvedeným dále, a pořízeným na rentgenovém difraktometru Siemens 5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a
I/Ii typické relativní intenzity:
d
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu formy I jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/Ii typické relativní intenzity:
d T/li
9,9463 100,00
8,5579 15,18
8,2445 1,96
6,8862 14,73
6,3787 4,25
6,2439 5,21
5,5895 1,10
5,3055 0, 95
4,9815 6,14
4,8333 68,37
4,7255 21,88
4,6286 3,82
4,533 17,83
4,4624 5,02
4,2915 9,19
4,2346 18,88
4,0855 17,29
3,8254 6,49
3,7489 10,64
3,6983 14,65
3,5817 3,04
3,5064 9,23
3,3392 4,67
3,2806 1,96
3,2138 2,52
3,1118 4,81
3,0507 1,96
2,948 2,40
2,8172 2,89
2,7589 2,27
2,6597 1,86
2,6336 1,10
2,5956 1,73
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy byl získán s použitím čáry mědi Ka o vlnové délce X ~ 1,541 Á. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Angstromech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci ozna5 čeném ,4/ΙΛ
I když se dává přednost olanzapinu formy ΙΪ, musí se tím, rozumět, že termínem „olanzapin“ se míní všechny solváty a polymorfní formy, pokud není vyznačeno jinak.
io Příprava 1
Olanzapin technické čistoty
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky bylo přidáno:
Dimethylsulfoxid (p.a.): 6 objemů
Meziprodukt 1: 75 g
N-methylpiperazin (ch.č. (reagent]): 6 ekvivalentů
Meziprodukt 1 je možno připravit způsoby odborníkům známým. Příprava meziproduktu 1 je například popsána v patentu '382.
K odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakční směs se zahřála na 120 °C a pri této teplotě udržována po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou chromatografií do té doby, kdy zůstalo 5 % meziproduktu 1 nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20 °C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána pri 20 °C po dobu 30 minut. Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody.
Reakční kaše byla ochlazena k nule na 5 °C a mícháno po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlazeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve vakuu pri 45 °C. Produkt byl označen jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; Čistota 98,1 %
Příprava 2
Polymorfní Forma II olanzapinu
270 g 2-methyM-(4-methyl-1 -piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][ 1,5Jbenzodiazepinu technické čistoty bylo suspendováno v bezvodém ethylacetátu (2,71). Směs byla zahřáta na 76 °C a na této teplotě udržována po dobu 30 minut. Pak se směs nechala ochladit na 25 °C. Výsledný produkt
byl izolován filtraci odsátím. Produkt byl identifikován rentgenovou difrakční analýzou jako forma II.
Výtěžek: 197 g.
Postup přípravy formy II popsaný výše dává farmaceuticky elegantní produkt o Čistotě > 97 %, < 0,5 % příbuzných látek celkově a izolovaný výtěžek >73 %.
Čtenář zkušený v oboru porozumí, že většina nebo všechny sloučeniny použité v tomto vynálezu mohou vytvářet sole, a že tyto sole jsou běžně farmaceuticky používány, protože je lze snadno překry stal izovat a čistit, dokud nejsou prostými bázemi. Ve všech výše uvedených případech popisu farmak použitých jako solí, i těch, které jsou často uváděny jako výhodnější, jsou myšleny i farmaceuticky přijatelné sole všech sloučenin zde jmenovaných.
Mnohé ze sloučenin v tomto vynálezu používaných jsou aminy, které odpovídajícím způsobem reagují skterýmkoliv z velkého počtu anorganických a organických kyselin a vytvářejí farmaceuticky přijatelné adiční sole. I když některé z volných aminů sloučenin tohoto vynálezu jsou za laboratorní teploty typické olejovité látky, dává se pro lepší manipulaci s nimi a pro lepší způsob podávání přednost převedení aminů na jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole těchto kyselin, protože ty jsou pri laboratorní teplotě běžně tuhé. Obvykle použité kyseliny, které vytvářejí takové sole jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné a organické kyseliny jako je p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou síran, pyrosíran, d i síran, siřičitan, kyselý siřičitan, fosforečnan, monohydrogen fosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, isobutyrát, kapronát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonát, jantaran, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, butyn-l,4-dioát, hexin-l,6~dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonáf xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, mléčnan, β-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1 -sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát a podobné. Farmaceuticky přijatelné sole, kteiým se dává přednost jsou sole kyseliny chlorovodíkové, kyseliny šťavelové nebo kyseliny fumarové.
Způsoby podávání
Dávky podávaného léčiva uváděné v tomto vynálezu musejí být pri konečném posuzování stanoveny odpovědným lékařem příslušného případu za využití znalostí o vlastnostech léčiv v kombinaci s klinickým případem a charakteristikou pacienta, včetně dalších onemocnění než těch, na které lékař pacienta léčí. Zde bude uveden obecný nástin dávek a někteiých doporučova40 ných dávek. Směrnice pro dávkování některých léčiv bude vydána zvlášť: předpis pro jakoukoliv kombinaci se vytvoří podle dávek pro jednotlivé složky léčiva.
Olanzapin: od přibližně 0,25 do 50 mg, jednou denně; přednost se dává dávce od 1 do 30 mg, jednou denně; nejlépe 1 až 25 mg jednou denně;
Fluoxetin: od přibližně 1 do 80 mg jednou denně; přednost se dává dávce přibližně od 10 do 40 mg jednou denně; při bulimii a pro obsesivně kompulzivní onemocnění je vhodná dávka od přibližně 20 do přibližně 80 mg jednou denně;
Obecněji lze podle tohoto vynálezu vytvářet kombinace volbou dávek sloučenin prvních a druhých složek v duchu výše uvedeného předpisu.
Podpůrná terapie podle tohoto vynálezu se provádí podáváním první složky společně s druhou složkou a to jakýmkoliv způsobem, který zajistí současně účinnou úroveň koncentrace sloučenin v organizmu. Všechny uvedené sloučeniny jsou k dispozici ve formě pro orální použití a jsou běžně orálně podávány a proto se dává přednost kombinovanému orálnímu podávání podpůrných léčiv. Mohou být podávány společně, v jednotlivých dávkových formách, nebo mohou být podávány zvlášť.
Orální podávání není však jedinou cestou nebo jen jedinou cestou, které by se dávala přednost. Transdermální podávání může být například vhodné pro pacienty, kteří jsou zapomětliví nebo nedůtkliví k orálním medikamentům. Jedno z léčiv může být podáváno jedním způsobem jako například orálně, a další mohou být podávány transdermálně, perkutánně, intravenózně, intra10 muskulámě, intranasálně nebo za zvláštních okolností intrarektálně. Způsob podávání se však může měnit a je omezeno fyzikálními vlastnostmi léčiv a možnostmi pacienta a toho, kdo léčivo podává.
Podpůrná kombinace může být podávána jako jednoduchá farmaceutická směs a proto jsou farmaceutické směsí obsahující obě sloučeniny důležitým prostředkem tohoto vynálezu. Takové směsi musejí mít farmaceuticky přijatelnou ťyzikální formu, avšak přednost se dává zvláště orálně použitelným farmaceutickým směsím. Takové podpůrné farmaceutické směsi obsahují účinné množství všech sloučenin, jejichž účinné množství se odvozuje od denních dávek těch sloučenin, které mají být podávány. Každá podpůrná dávka může obsahovat denní dávky všech sloučenin nebo může obsahovat část denní dávky, jako například třetinu denní dávky. Altema20 tivně každá dávková jednotka může obsahovat celou dávku jedné ze sloučenin a část dávky dalších sloučenin. V takovém případě by pacient bral denně jednu dávku z kombinace dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze další sloučeniny. Množství každého léčiva, které je obsaženo v každé dávkové jednotce závisí na identitě léčiva zvoleného pro určitou terapii a dalších faktorech jako je indikace, pro kterou má být podpůrná terapie podávána. Inertní složky a způsoby přípravy podpůrných lékových forem jsou běžné, vyjma kombinací podle tohoto vynálezu. Zde je možno použít obvyklé způsoby přípravy tak, jak je farmaceutická věda zná. Lze použít všechny známé formy včetně tablet, žvýkacích tablet, kapslí, roztoků, parenterálních roztoků, intranasálních sprejů nebo prášků, pastilek, čípků, transdermálních náplastí a suspenzí. Obecně tyto formy obsahují celkově od přibližně 0,5 % do asi 50 % sloučeniny v zá30 vislosti na požadovaných dávkách a typu použité lékové formy. Množství sloučenin se přesto nejlépe definuje jako účinné množství, to znamená, množství každé sloučeniny, která zajišťuje požadovanou dávku pacientovi, který takovou léčbu potřebuje. Účinnost podpůrných kombinací nezávisí na podstatě lékové formy, takže se složení lékové formy volí a sestavuje výhradně podle potřeby a ekonomiky. Každá z lékových forem může být připravována podle požadavků na tuto lékovou formu. Dále bude vedena diskuse o některých lékových formách a za ní budou uvedena některá typická složení léčiv.
Kapsle se připravují míšením sloučeniny s vhodným ředicím mediem a plněním patřičného množství této směsi do kapslí. Obvyklými ředicími prostředky jsou inertní práškovité látky jako je škrob různého původu, prášková celulóza, zvláště krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry jako je fruktóza, manitol a sacharóza, obilná mouka a podobné jedlé práškové látky.
Tablety se připravují přímým lisováním vlhkého granulátu nebo ze suchého granulátu. Jejich složení se obvykle skládá z ředicích prostředků, pojiv, maziv a látek způsobujících rozpad a rovněž z účinné sloučeniny. Typickými ředicími prostředky jsou například různé typy Škrobu, laktóza, manitol, kaolin, fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické sole jako je chlorid sodný a práškový cukr. Vhodné jsou také práškové celulózové deriváty. Typickými tabletovými pojivý jsou látky jako je škrob, želatina a cukry, jako je laktóza, fruktóza, glukóza a podobně. Přírodní a syntetické gumy jsou také vhodné, včetně akácie, alginátů, methylcelulózy, polyvinylpyrrolidinu a podobně. Polyethylenglykol, ethylcelulóza a vosky mohou také sloužit jako pojivá.
Pro tabletové směsi je také zapotřebí mazivo, aby se ve formě zabránilo lepení tablet a razníku. Mazivo se volí z takových kluzných pevných látek jako je mastek, stearan horečnatý a vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje. Látky pomáhající v rozpadu tablet jsou látky, λ
které při navlhčení nabobtnají a rozbíjí tak tabletu a uvolní sloučeninu. Patří mezi ně škroby, jíly, celulózy, alginy a gumy. Zvláště vhodné jsou například obilný a bramborový škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, dřevní celulóza, přírodní práškované houby, katexy, kyselina alginová, guarová guma, citrusová dužina a karboxymethylcelulóza, a může být použit i síran sodno5 laurylnatý.
Často se používají také střevní formy, které mají chránit účinnou složku od silně kyselého obsahu žaludku. Takové formy se vytvoří potažením pevné dávkové formy filmem polymeru, který je nerozpustný v kyselém prostředí a rozpustný v bazickém prostředí. Příklady látek pro tyto filmy io jsou acetát-ftalát celulózy, polyvinyl acetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a jantaran-octan hydroxypropyl-methylcelulózy. Po střevní použití se dává přednost výrobě lékových forem kombinovaných z duloxetinu a látek obsahujících duloxetin a ještě lepší je jejich příprava jako střevních pelet.
Tablety se často potahují cukrem jako ochucující látkou a jako těsnicí látkou. Sloučeniny se mohou také připravovat jako žvýkací tablety s použitím velkého množství ochucujících látek, což je nyní hojně využívá. Nyní se také často používá lékových forem s okamžitým rozpouštěním tablet, aby se zajistilo, že pacient zkonzumuje celou dávku a předejde se obtížím při polykání pevných předmětů, což se týká určitých pacientů.
Pokud se vyžaduje podávání kombinace jako čípky, používají se obvyklé základní látky, Tradičním čípkovým základem je kakaové máslo, které lze upravovat přidáváním vosků k mírnému zvýšení bodu tání. V širokém využívání jsou také s vodou mísitelné čípkové základy sestávající hlavně z polyethylenglykolu různých molekulových hmotností.
Nedávno se staly populární transdermální náplasti. Skládají se typicky z pryskyřičného základu, ve kterém jsou rozpuštěna nebo částečně rozpuštěna léčiva, která se udržují v kontaktu s kůží filmem, který léčivo chrání. V této oblasti se nyní objevilo mnoho patentů. Dále se používá komplikovanějších složení náplastí, a to zvláště takových, které mají membránu s mnoha póry, kterými proniká léčivo osmotickými silami.
Pro zajímavost a informaci farmaceutických vědců jsou dále uvedena typická složení.
Složení 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití dále uvedených složek:
Množství (mg na kapsli)
Olanzapin 25
Fluoxetin hydrochlorid, racemický 20
Škrob, sušený 150
Stearan hořečnatý 10
Celkem 210 mg
Složení 2
Tablety se připravují za použití dále uvedených složek:
Olanzapin
Fluoxetin hydrochlorid, racemický 50 Celulóza, mikrokrystalická
Oxid křemičitý, (bílé saze) Kyselina stearová Celkem
Množství (mg na kapsli) 10 10 275 10 5
310 mg
Složky se mísí a lisují do formy tablet, každá o hmotnosti 465 mg.
Přínos vynálezu
Předložený vynález se týká výhod léčby psychotických stavů a mírných stavů úzkostí atypickými antipsychotiky bez průvodních znaků typicky pozorovaných při takové léčbě a porovnává stanovené i neočekávané přínosné vlivy na pacienta.
Předkládaný vynález dále při podávání sloučeniny první složky umožňuje potenciaci zvyšování koncentrace norepinefrinu jako vliv podávání sloučeniny druhé složky. Předložený vynález je zvláště vhodný pro použití při léčbě bipolámích potíží, mánie (smíšený stav), schizoafektivních poruch, charakterizovaných výskytem depresivních příhod během období onemocnění a depresí s psychotickými znaky. Takové poruchy mohou být často odolné léčbě samotným antipsychotikem. Předložený vynález je také vhodný pro léčbu premenstruálního syndromu (PMS) a anorexia nervosa. Dále je předložený vynález vhodný pro léčbu agrese a zuřivosti, které mohou být spoje15 ny s jistými poruchami. Těmito poruchami jsou mánie, schizofrenie, schizoafektivní poruchy, zneužívání látek, poranění hlavy a mentální retardace, avšak tím není tento výčet omezen.
Psychotickými stavy, které se mají léčit předloženým způsobem podpůrné terapie, jsou schizofrenie, schizofrenické formy onemocnění, akutní mánie, schizoafektivní poruchy a deprese s psy20 chotickými znaky. Takto označené stavy jsou jen reprezentanty mnohočetných stavů těchto onemocnění. Dále uvedený seznam ilustruje několik těchto stupňů onemocnění, z nichž mnoho je klasifikováno v Diagnostické a statistické příručce mentálních poruch, 4. vyd., publikované v American Psychiatrie Association (DSM). Kódová čísla DSM pro tato onemocnění, pokud jsou k dispozici, jsou dále pro potřebu čtenáře uvedena.
Paranoidní schizofrenie 295.30
Dezorganizovaná (Heberfrenní) schizofrenie 285.10
Katatonická schizofrenie 295.20
Nediferencovaná schizofrenie 295.90
Reziduální schizofrenie 295.60
Porucha schizofrenické formy 295.40
Schizoafektivní porucha 295.70
Schizoafektivní porucha depresivního typu
Hlavní depresivní porucha s psychotickými rysy 296.24,296.34
Psychózy jsou často spojeny s dalšími onemocněními a stavy nebo jsou takovými dalšími stavy způsobeny. Provázejí například neurologické stavy, endokrinní stavy, metabolické stavy, nerovnováhy kapalin nebo elektrolytů, hepatická nebo ledvinová onemocnění a autoimunitní poruchy závislé na centrální nervové soustavě. Psychózy mohou být také spojovány s užíváním nebo zneužíváním některých látek. Mezi tyto látky patří kokain, methylfenidát, dexamethazon, amfetamin a podobné látky, konopí, halucinogeny, ínhalaění látky, opiáty, fencyklidin, sedativa, hypnotika a anxiolytika, avšak tím není jejich výčet omezen. Psychotické potíže mohou také nastávat při vysazení některých látek. Mezi tyto látky patří sedativa, hypnotika a anxiolytika, avšak tím není jejich výčet omezen. Poznatky tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu psychotic45 kých stavů spojených s kterýmkoliv takovým stavem.
MikrodialyzaČní zkouška na monoamíny
Sprague-Dewleyovým krysám (Harlan nebo Charles River) o hmotnosti 270 až 300 gramů je v anestezii chloralhydrátu a pentobarbitalu (170 a 36 mg.kg_1 i.p. v 30% propylenglykolu a 14% so ethanolu) (Perry a Fuller, Effect of fluxetín on serotonin and domipane concentration in rat hypothalamus after administration of fluxetine plus L5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683, (1992)) chirurgicky implantována mikrodialyzační sonda. K implantaci sondy unilaterálně do hypothalamu s koordinátami rostrálně -1,5 mm, laterálně -1,3 mm a ventrálně -0,9 mm (Paxinos a Watson, 1986) je použit stereotaxický nástroj Davida Kopfa. Po 48 hodinové rekonvalescenci
1 byly krysy umístěny do velkých plastových vaniček s namontovaným otočným kapalinovým systémem (systém CMA/120 pro volný pohyb zvířat, Bioanalytical Systems, West Lafayette,
IN). Sondou protékala filtrovaná umělá cerebrospinální tekutina (CSF) (150 mM NaCI, 3,0 mM
KC1, 1,7 mM CaCl2 a 0,9 mM MgCl2) průtokovou rychlostí 1,0 ml.min'1. Výstupní dialyzační vedení bylo připevněno k desetipolohovému ventilu kapalinového chromatografu s 20 μΐ smyčkou. Na konci každé 30 minuty vzorkovací doby byl dialyzát ve smyčce vstříknut do analytické kolony (Spherisorb 3 μ ODS2,2x150 mm, Keystone Scientific).
Metodu použitou pro měření koncentrace monoaminů popisuje Perry a Fuller (1992). Zjednoduio šeně: dialyzát shromážděný v 20 μΐ smyčce se zkouší na 5-HT, NE a DA. 20 μΐ nástřiky jdou na kolonu s mobilní fází dělící NE, DA a 5-HT: 75 mM octan draselný, 0,5 mM kyselina ethylendiamintetraoctová, 1,4 mM oktansulfonan sodný a 8% methanol, pH 4,9. Mobilní fáze pro aminovou kolonu je čerpána čerpadlem s programovatelným průtokem s počáteční průtokovou rychlostí 0,2 ml.min“1, která se během 5 minut zvýší na 0,3 ml.min'1, pak se v 26 minutě sníží zpět na 0,2 mimin'1, a celkový čas je 30 minut. Programovaný průtok je použit pro elucí 5-HT během 25 minut. Elektrochemický detektor (EG&G, model 400) aminové kolony je nastaven na potenciál 400 mV a citlivost na 0,2 nA/V. Základní úroveň je měřena po dobu nejméně 90 minut před podáním léčiva. Léčivo pro podávání v požadovaných dávkách se připraví ve filtrované deíonizované vodě (objem 0,25 až 0,3 ml).

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití olanzapinu v kombinaci s fluoxetinem pro výrobu léčiva pro léčbu pacientů trpících nebo náchylných k psychóze, akutní mánii, mírným úzkostným stavům, bipolámí poruše nebo depresi v kombinaci s psychotickými episodami.
  2. 2. Použití podle nároku 1, ve kterém olanzapinové složka je Forma II olanzapinu.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém pacient trpí schizofrenií.
    35
  4. 4. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém pacient trpí schizoafektivní poruchou.
  5. 5. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí schizofrenií paranoidního typu 295.30.
  6. 6. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí schizofrenií desorganizovaného 40 typu 295.10.
  7. 7. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí schizofrenií Catatonického typu 295.20.
  8. 8. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí nediferencovanou schizofrenií 45 typu 295.90.
  9. 9. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí schizofrenií residuálního typu 295.60.
  10. 10. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí schizofreniformní poruchou 295.40.
  11. 11. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí schizoafektivní poruchou 295.70.
  12. 12. Použití podle nároků l až 4, ve kterém pacient trpí schizoafektivní poruchou depresivního typu.
  13. 13. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí velkou depresivní poruchou s psychotickými znaky 296.24,296.34.
  14. 14. Použití podle nároku l nebo 2, ve kterém pacient trpí mánií (se smíšenými stavy) nebo
    5 bipolámí poruchou rezistentními na léčbu jediným antipsychotickým léčivem.
  15. 15. Použití podle nároků 1 až 4, ve kterém pacient trpí schizoafektivní poruchou vyznačenou výskytem depresivní periody v průběhu nemoci nebo schizoafektivní poruchou vyznačenou výskytem depresivní periody v průběhu nemoci a rezistentní na léčbu jediným antipsychotickým ío léčivem.
  16. 16. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém pacient trpí premenstruálním syndromem (PMS) nebo anorexií nervosa.
    15
  17. 17. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém pacient trpí léčbou agrese/násilí souvisejícími s poruchou zvolenou ze souboru, zahrnujícího mánii, schizofrenii, schizoafektivní poruchy, návykové užívání látek, poranění hlavy a mentální retardací.
  18. 18. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém pacient trpí psychózou související s neurolo20 gickým stavem, endokrinním stavem, metabolickým stavem, nerovnováhou tekutin nebo elektrolytů, onemocněními jater a ledvin, nebo autoimunitní poruchou zahrnující centrální nervový systém.
  19. 19. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém pacient trpí psychózou související s používáním
    25 nebo návykovým používáním látek, zvolených ze souboru, zahrnujícího kokain, metylfenidát, dexametazon, amfetamin a související látky, konopí, halucinogeny, inhalanty, opioidy, fencyklidin, sedativa, hypnotika a anxiolytika.
  20. 20. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém pacient trpí psychotickou poruchou související
    30 s přerušením užívání látek, zvolených ze souboru, zahrnujícího sedativa, hypnotika a anxiolytika.
  21. 21. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 20, ve kterém fluoxetin je ve formě hydrochloridové soli.
    35
  22. 22. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje první složku, kterou je olanzapin a druhou složku, kterou je hydrochlorid fluoxetinu.
  23. 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje od 1 do 25 mg olanzapinu a od 1 do 80 mg hydrochloridu fluoxetinu.
  24. 24. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsahuje od 10 do 40 mg hydrochloridu fluoxetinu.
  25. 25. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsahuje od
    45 20 do 80 mg hydrochloridu fluoxetinu.
CZ0098799A 1996-09-23 1997-09-09 Farmaceutické kombinace pro lécbu psychóz CZ301154B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2688496P 1996-09-23 1996-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ98799A3 CZ98799A3 (cs) 1999-12-15
CZ301154B6 true CZ301154B6 (cs) 2009-11-18

Family

ID=21834363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0098799A CZ301154B6 (cs) 1996-09-23 1997-09-09 Farmaceutické kombinace pro lécbu psychóz

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6147072A (cs)
EP (1) EP0830864B9 (cs)
JP (1) JP2001503031A (cs)
KR (1) KR100532901B1 (cs)
CN (1) CN1162156C (cs)
AR (1) AR008462A1 (cs)
AT (1) ATE231724T1 (cs)
AU (1) AU719033C (cs)
BR (1) BR9711530A (cs)
CA (1) CA2264941C (cs)
CO (1) CO4900058A1 (cs)
CZ (1) CZ301154B6 (cs)
DE (1) DE69718731T2 (cs)
DK (1) DK0830864T3 (cs)
EA (1) EA001317B1 (cs)
EG (1) EG24660A (cs)
ES (1) ES2191152T3 (cs)
HK (1) HK1009755A1 (cs)
HU (1) HU228178B1 (cs)
IL (2) IL161833A0 (cs)
MY (1) MY125564A (cs)
NO (1) NO319166B1 (cs)
NZ (1) NZ334168A (cs)
PE (1) PE110198A1 (cs)
PL (1) PL190374B1 (cs)
RS (1) RS49828B (cs)
TW (1) TW541178B (cs)
UA (1) UA62937C2 (cs)
WO (1) WO1998011897A1 (cs)
ZA (1) ZA977967B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
AU765173B2 (en) * 1998-04-24 2003-09-11 Scarista Limited Treatment of depression and pharmaceutical preparations therefor
JP2002516282A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 難治性鬱病の処置のための組合せ治療
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
EP0966967A3 (en) * 1998-05-29 2000-05-31 Eli Lilly And Company Combination therapy of olanzapine (zyprexa) and fluoxetine (prozac) for treatment of bipolar disorder
WO2000024399A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
JP2002530339A (ja) * 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
EP1161241B1 (de) 1999-03-12 2005-12-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd. Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
CA2373855A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
WO2000071106A2 (en) * 1999-05-19 2000-11-30 Astrazeneca Ab Method of treating weight gain
EP1189662A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-27 Eli Lilly And Company Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
JP2003510266A (ja) * 1999-09-28 2003-03-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形
US6476051B2 (en) 1999-12-17 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
EP1712222A3 (en) 1999-12-23 2012-06-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
AU2001268055A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-14 Eli Lilly And Company Combination for treating psychoses, comprising an antipsychotic and a muscarinic agonist
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
CA2364211A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-05 Phillip Branch Chappell Combination treatment for depression, anxiety and psychosis
CA2431041A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
ES2284830T3 (es) * 2001-02-06 2007-11-16 Astrazeneca Ab Uso de quetiapina para el tratamiento de la cocaina.
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
MXPA05000294A (es) * 2002-07-30 2005-08-19 Peter Migaly Terapia combinada para la depresion, prevencion de suicidios y varias condiciones medicas y psiquiatricas.
US20070077301A1 (en) * 2002-12-23 2007-04-05 Meyer Glenn A Venlafaxine osmotic device formulation
CN1989968B (zh) 2002-12-27 2011-05-11 大塚制药株式会社 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
CA2625837A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
JP2007502856A (ja) * 2003-05-16 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
WO2004100955A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1547650A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-29 B &amp; B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
PL1708790T3 (pl) 2003-12-02 2010-10-29 Pharmaneuroboost N V Zastosowanie pipamperonu oraz antagonisty receptora D2 lub antagonisty receptora serotoniny/dopaminy do leczenia zaburzeń psychotycznych
EP1713486A4 (en) 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
WO2005062894A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Darpharma, Inc. Co-administration of dopamine-receptor binding compounds
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
ES2303462B1 (es) * 2004-09-06 2009-06-05 Shasun Chemicals And Drugs Limited Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura.
US20080269306A1 (en) * 2004-12-27 2008-10-30 Alpha 2 Pharmaceutica Ab Antidepressant Medicament Comprising Idazoxan and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
UA97349C2 (uk) * 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
US20070093471A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the administration clozapine formulations which modulate body weight
EP2120878B1 (en) * 2007-02-09 2014-07-30 Alphapharm PTY LTD A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
RU2508096C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии
RU2508106C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии
EA018064B1 (ru) * 2007-08-03 2013-05-30 Рихтер Гедеон Нирт. Способ лечения депрессии
EP2240173A4 (en) * 2008-01-25 2013-07-17 Alphapharm Pty Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF DULOXETINE WITH DELAYED RELEASE
WO2011018801A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Genepharm India Pvt Ltd Solid oral dosage form of ziprasidone
WO2011057176A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Forest Laboratories Holding Limited Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2014361813A1 (en) * 2013-12-13 2016-07-28 Ralph ANKENMAN Compositions and methods for treating dysregulated systems
NZ723107A (en) 2014-02-07 2022-11-25 Neurocrine Biosciences Inc Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof
CN108473489B (zh) 2015-10-30 2022-09-02 纽罗克里生物科学有限公司 Valbenazine盐及其多晶形物
JP6869988B2 (ja) 2015-12-23 2021-05-12 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド （Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製のための合成方法
US10336679B2 (en) * 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
WO2018140093A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Obrien Christopher F Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
TW201919622A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 高劑量戊苯那嗪（valbenazine）調配物及組合物、方法以及相關套組
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
AU2017435893B2 (en) 2017-10-10 2023-06-29 Neurocrine Biosciences, Inc Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
MA53239A (fr) 2018-08-15 2022-05-04 Neurocrine Biosciences Inc Procédés d'administration de certains inhibiteurs de vmat2
CN108938645A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种抗精神病药物组合物
CN108938635A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种低剂量非典型抗精神病药物组合物
CN108926569A (zh) * 2018-08-24 2018-12-04 山西医科大学第医院 一种非典型抗精神病药物组合物
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN111084778B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
CZ296263B6 (cs) * 1996-03-25 2006-02-15 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5846928A (en) * 1996-08-01 1998-12-08 Pasken Products Co., Ltd. Method for treating cancer patients
US5877198A (en) * 1996-10-17 1999-03-02 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of urinary incontinence

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AM. J. PSYCHIATRY 1996, 153: 820 a× 822 *
NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 1996, VOL. 14, NO. 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO319166B1 (no) 2005-06-27
AR008462A1 (es) 2000-01-19
YU15299A (sh) 2002-06-19
NO991381L (no) 1999-03-22
DK0830864T3 (da) 2003-05-26
CZ98799A3 (cs) 1999-12-15
EG24660A (en) 2010-04-07
UA62937C2 (uk) 2004-01-15
PE110198A1 (es) 1999-01-21
NZ334168A (en) 2000-09-29
RS49828B (sr) 2008-08-07
DE69718731D1 (de) 2003-03-06
DE69718731T2 (de) 2003-09-11
BR9711530A (pt) 1999-08-24
WO1998011897A1 (en) 1998-03-26
HK1009755A1 (en) 1999-06-11
US6147072A (en) 2000-11-14
ATE231724T1 (de) 2003-02-15
ZA977967B (en) 1999-03-04
NO991381D0 (no) 1999-03-22
EP0830864A1 (en) 1998-03-25
EA199900324A1 (ru) 1999-08-26
IL161833A0 (en) 2005-11-20
EA001317B1 (ru) 2001-02-26
AU719033C (en) 2005-08-04
EP0830864B1 (en) 2003-01-29
JP2001503031A (ja) 2001-03-06
AU4411297A (en) 1998-04-14
CA2264941C (en) 2008-11-18
KR20000048518A (ko) 2000-07-25
HUP9903905A2 (hu) 2000-10-28
HUP9903905A3 (en) 2001-03-28
HU228178B1 (en) 2013-01-28
CO4900058A1 (es) 2000-03-27
AU719033B2 (en) 2000-05-04
ES2191152T3 (es) 2003-09-01
IL128730A0 (en) 2000-01-31
CA2264941A1 (en) 1998-03-26
EP0830864B9 (en) 2003-09-03
TW541178B (en) 2003-07-11
KR100532901B1 (ko) 2005-12-02
PL332481A1 (en) 1999-09-13
MY125564A (en) 2006-08-30
CN1162156C (zh) 2004-08-18
PL190374B1 (pl) 2005-12-30
CN1230886A (zh) 1999-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301154B6 (cs) Farmaceutické kombinace pro lécbu psychóz
AU756468B2 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
CN1203858C (zh) 医药活性的吗啉醇
CA2134038C (en) Potentiation of drug response
NZ507980A (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US20030027817A1 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
EP0759299A1 (en) Potentiation of serotonin response
EP1256345A1 (en) Combination therapy for treatment of psychoses
EP1189662A1 (en) Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
NO323579B1 (no) Anvendelse av olanzapin for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon
MXPA00011354A (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
MXPA00011353A (es) Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170909