EA001317B1 - Комбинированная терапия для лечения психозов - Google Patents

Комбинированная терапия для лечения психозов Download PDF

Info

Publication number
EA001317B1
EA001317B1 EA199900324A EA199900324A EA001317B1 EA 001317 B1 EA001317 B1 EA 001317B1 EA 199900324 A EA199900324 A EA 199900324A EA 199900324 A EA199900324 A EA 199900324A EA 001317 B1 EA001317 B1 EA 001317B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
component
composition
olanzapine
compound
fluoxetine
Prior art date
Application number
EA199900324A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900324A1 (ru
Inventor
Фрэнклин П. Баймастер
Кеннет В. Перри
Гари Д. Толлефсон
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199900324A1 publication Critical patent/EA199900324A1/ru
Publication of EA001317B1 publication Critical patent/EA001317B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В изобретении предлагаются способы и составы антипсихотического действия.

Description

Настоящее изобретение относится к областям фармакологии, медицины и медицинской химии и предлагает антипсихотические способы и составы.
Психозы представляют собой серьезные психические заболевания, характеризуемые нарушением или утратой связи с реальностью. Пациенты с психозами могут также страдать от галлюцинаций и бреда как составной части их заболевания. Психозы приводят к огромным эмоциональным и экономическим потерям для пациентов, их семей и общества в целом. Хотя мы плохо понимаем механизмы, лежащие в основе этих разнообразных состояний болезни, недавно открытые способы лечения дают новую надежду при лечении страдающих психозами пациентов. Прогресс в лечении состояний психоза был достигнут посредством введения новых атипических нейролептических средств. Хотя характеристики побочного действия этих атипических нейролептических средств являются гораздо лучшими, чем у традиционных средств, прирост веса представляет собой побочный эффект, который наблюдался у пациентов, подвергавшихся лечению атипическими нейролептиками.
Эти новые средства, хотя они и подают надежды на неизмеримое улучшение жизнедеятельности пациентов с психозами, могут быть недостаточными для лечения любого страдающего психозом пациента. Поскольку, как представляется, состояния психоза имеют сложную этиологию, некоторые больные шизофренией, у которых в ходе их болезни наблюдаются депрессивные эпизоды, или находящиеся в депрессии личности, у которых имеют место также эпизоды психотического характера, могут не получить в полной степени облегчения при использовании только атипического нейролептического средства.
В данном изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от психоза или подверженного психозу, острому маниакальному синдрому, состояниям умеренной тревожности и страха в легкой степени или депрессии в сочетании с эпизодами психотического характера, включающий введение указанному пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой атипический нейролептик, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина.
В изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, которая содержит первый компонент, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, и второй компонент, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина.
В настоящем документе все температуры даны в градусах Цельсия, а все количества, со отношения количеств и концентрации даны в массовых единицах, если не указано иначе.
Соединения
В общих выражениях согласно настоящему изобретению первый компонент представляет собой соединение, которое действует как атипическое нейролептическое средство. Существенным свойством атипического нейролептического средства являются менее острые экстрапирамидальные симптомы, в особенности дистонии, связанные с терапией, по сравнению с типичными нейролептическими средствами, такими как галоперидол. Являющийся прототипом атипических нейролептических средств клозапин отличается от типичных нейролептиков следующими характеристиками: (1) большей эффективностью при лечении общей психопатологии у пациентов с шизофренией, нечувствительных к типическим нейролептическим средствам; (2) большей эффективностью при лечении негативных симптомов шизофрении; и (3) менее частыми и меньшими в количественном выражении повышениями концентрации пролактина сыворотки, связанными с курсом терапии (Веак1еу, е! а1., №игоркусйорйагтасо1оду, 14(2), 111-123, (1996)). Атипические нейролептические средства включают, но не ограничиваются указанными:
Оланзапин (О1апхарте). представляющий собой 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин, является известным соединением и описан в патенте США № 5,229,382 как средство, пригодное для лечения шизофрении, расстройств в шизофренической форме, острого маниакального синдрома, состояний тревожности и страха в легкой степени и психоза.
Патент США № 5,229,382 во всей его полноте упомянут здесь для сведения;
Клозапин (С1охар1пе). представляющий собой 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Ндибензо[Ь,е][1,4]диазепин, описан в патенте США № 3,539,573, который во всей его полноте упомянут здесь для сведения. Описана клиническая эффективность при лечении шизофрении (Напек, е! а1., Ркусйорйаттасо1. Ви11., 24, 62 (1988));
Рисперидон (Шкрепбопе), представляющий собой 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3ил)пиперидино]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, и его использование для лечения психических заболеваний описаны в патенте США № 4,804,663, который во всей его полноте упомянут здесь для сведения;
Сертиндол (8ет11пбо1е), представляющий собой 1 -[2-[4-[5-хлор-1 -(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил)-1 -пиперидинил] этил] -имидазолидин-2-он, описан в патенте США № 4,710,500. Его использование для лечения шизофрении описано в патентах США № 5,112,838 и 5,238,945. Патенты США № 4,710,500, 5,112,838 и 5,238,945 во всей их полноте упомянуты здесь для сведения;
Кветиапин (Циейарте), представляющий собой 5-[2-(4-дибензо [Ь,Г][1,4]тиазепин-11 -ил-1 пиперазинил)этокси] этанол, и его активность в испытаниях, которые показывают его пригодность для лечения шизофрении, описаны в патенте США № 4,879,288, который во всей его полноте упомянут здесь для сведения. Кветиапин обычно вводится в форме его соли - (Е)-2бутендиоата (2:1); и
Зипразидон ^ргаайопе), представляющий собой 5-[2-[4-(1,2-бензоизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2он, обычно вводится в форме моногидрата гидрохлорида. Соединение описано в патентах США № 4,831,031 и 5,312,925. Его активность в испытаниях, которые показывают его пригодность для лечения шизофрении, описана в патенте США № 4,831,031. Патенты США № 4,831,031 и 5,312,925 во всей их полноте упомянуты здесь для сведения.
Аналогично, когда изобретение рассматривается в его самом широком смысле, соединение, являющееся вторым компонентом, представляет собой соединение, которое действует как ингибитор повторного поглощения серотонина. Измерение активности соединения в этой его функции в настоящее время является стандартной фармакологической пробой. См. ЭДопд, е! а1., №игоркусйорйагтасо1оду, 8, 337-344, (1993). Многие соединения, включая соединения, подробно описанные выше, обладают такой активностью, и нет сомнений, что гораздо большее их число будет выявлено в будущем. Для практического применения настоящего изобретения предполагается включать ингибиторы повторного поглощения, у которых концентрация, обеспечивающая эффективность в 50%, составляет около 1000 нМ или менее, по методике, описанной в работе ЭДопд, е! а1. (см. выше). Ингибиторы повторного поглощения серотонина включают, но не ограничиваются указанными:
Флуоксетин (Е1иохейпе), представляющий собой Ν-метил-З -(п-трифторметилфенокси)-З фенилпропиламин, продается в форме соли хлористоводородной кислоты и в виде рацемической смеси его двух энантиомеров. В патенте США № 4,314,081 имеется ранняя ссылка на это соединение. В работе ЯоЬейкоп, е! а1., 1. Мей.Сйет. 31, 1412 (1988), описывалось разделение Я- и δ-энантиомеров флуоксетина и было показано, что по активности в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина они аналогичны друг другу. В данном документе слово «флуоксетин» будет использоваться для обозначения любой кислотно-аддитивной соли либо свободного основания, и будет включать либо рацемическую смесь, либо любой из Я- и δ-энантиомеров;
Далоксетин (1Эи1охе11пе), представляющий собой Ν-метил-З -(1 -нафталенилокси)-3 -(2-тиенил)пропанамин, обычно вводится в форме соли хлористоводородной кислоты и в виде (+)энантиомера. О нём впервые сообщается в патенте США № 4,956,388, в котором показана его высокая степень активности. Термин «далоксетин» будет здесь использоваться для ссылки на вещество в виде любой кислотно-аддитивной соли либо в виде свободного основания;
Венлафаксин (Уеп1аГахше) известен в литературе и о способе его синтеза, и о его активности в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и норэпинефрина сообщается в патенте США № 4,761,501. В этом патенте венлафаксин обозначается как соединение А;
Милнаципран (Мйпааргап), представляющий собой (Ы,П-диэтил-2-аминометил-1фенилциклопропанкарбоксамид), описывается в Патенте США № 4,478,836, в котором милнаципран получали в примере 4. Патент описывает представленные в нём соединения в качестве антидепрессантов. В работе Моге!, е! а1., Иеигор1агтасо1оду, 24, 1211-19, (1985), описывается его фармакологическая активность в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и норэпинефрина;
Циталопрам (Сйа1оргат), представляющий собой 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 -изобензофуранкарбонитрил, описывается в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина в патенте США № 4,136,193. Его фармакология была описана в работе Сйпйепкеп, е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 41, 153 (1977), а сообщения о его клинической эффективности при депрессиях можно найти в работах Ό и Го иг, е! а1., 1п!. С1ш. Ркус1юр11аппасо1. 2, 225 (1987), и Пттегтап е! а1., ίΠά., 239;
Флувоксамин (Нцуохатше), представляющий собой О-(2-аминоэтил)оксим 5метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанона, описан в патенте США № 4,085,225. Научные статьи об этом лекарственном препарате были опубликованы в работе С1ааккеп е! а1., Вгй. 1. Р11аппасо1. 60, 505 (1977); и в работе Эе ЭДШе е! а1., ТАГГесЙуе ИйоМ. 4, 249 (1982); а также в работе ВепйеШ е! а1., Игидк 32, 313 (1986);
Сведения о Пароксетине (Рагохейпе), представляющем собой транс-(-)-3-[(1,3бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил) -пиперидин могут быть найдены в Патентах США №№ 3,912,743 и 4,007,196. Сообщения об активности лекарственного препарата имеются в работах Ьаккеп, Еиг. 1. РйагтасоГ 47, 351 (1978); Наккап е! а1. , Вгй. 1. С1т. РйагтасоГ 19, 705 (1985); Ьаигкеп е! а1., Ас!а РкусЫа!. 8сапй 71, 249 (1985); и Ва!!едау е! а1., №игоркусйоЬю1оду 13, 31 (1985); и
Сетралин (8е!га1ше), представляющий собой гидрохлорид (18-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-№метил-1 -нафтиламина, представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина, который продается в качестве антидепрессанта. Он описан в патенте США № 4,536,518.
Все патенты США, которые были упомянуты выше в связи с соединениями, используемыми в настоящем изобретении, упомянуты здесь для сведения.
Следует понимать, что, хотя использование единственного атипического нейролептического средства в качестве соединения, являющегося первым компонентом, является предпочтительным, в качестве первого компонента могут использоваться сочетания двух или нескольких атипических нейролептиков, если это необходимо или желательно. Подобно этому, хотя использование единственного ингибитора повторного поглощения серотонина в качестве соединения, являющегося вторым компонентом, является предпочтительным, в качестве второго компонента могут использоваться сочетания двух или нескольких ингибиторов повторного поглощения серотонина, если это необходимо или желательно.
Хотя все сочетания соединений, представляющих первый и второй компоненты, являются полезными и ценными, определенные представленные ниже сочетания являются особенно ценными и являются предпочтительными:
оланзапин / флуоксетин оланзапин / венлафаксин оланзапин / цитралопрам оланзапин / флувоксамин оланзапин / пароксетин оланзапин / сертралин оланзапин / милнаципран оланзапин / далоксетин клозапин / флуоксетин рисперидон / флуоксетин сертиндол / флуоксетин кветиапин / флуоксетин зипразидон / флуоксетин
В общем случае, сочетания и способы лечения с использованием оланзапина в качестве первого компонента являются предпочтительными. Кроме того, предпочтительными являются сочетания и способы лечения с использованием флуоксетина в качестве второго компонента. Особенно предпочтительными являются сочетания и способы лечения с использованием оланзапина в качестве первого компонента и флуоксетина в качестве второго компонента.
Является особенно предпочтительным, чтобы в том случае, когда первым компонентом является оланзапин, он представлял собой полиморфную модификацию оланзапина Формы II, имеющую типичную рентгенограмму порошка в соответствии со следующими межплоскостными расстояниями:
ά
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
Типичный пример рентгенограммы для Формы II приведен ниже, где ά обозначает межплоскостное расстояние, а И1 обозначает типичные значения относительной интенсивности:
ά И1
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.01113.51
2.87390.79
2.81021.47
2.72170.20
2.64321.26
2.60070.77
Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра 81ешепз Ό5000, имеющего в качестве источника излучения медь Ка с длиной волны λ = 1,541 А.
Кроме того, является предпочтительным, чтобы полиморфная модификация оланзапина «Форма II» вводилась как практически чистая полиморфная модификация оланзапина «Форма II».
Термин «практически чистая», как он употребляется в настоящем описании, относится к Форме II, соединенной с менее чем около 5% Формы I, предпочтительно с менее чем около 1% Формы I, и более предпочтительно менее чем с приблизительно 1% Формы I. Кроме того, «практически чистая» Форма II должна содержать менее чем около 0,5% сопутствующих веществ, где термин «сопутствующие вещества» относится к нежелательным химическим примесям или к остаточному растворителю либо воде. В частности, «практически чистая» Форма II должна содержать менее чем около 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее чем около 0,005% ацетонитрила. К тому же, полиморфная модификация согласно изобретению должна содержать менее чем 0,5% ассоциированной воды.
Полиморфная модификация, которая может быть получена посредством процесса, описанного в патенте 5,229,382, будет обозначена как Форма I и имеет типичную рентгенограмму порошка в существенной степени такую, как показанная ниже рентгенограмма, полученная с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра 81ешепз Ό5000, где б обозначает межплоскостное расстояние:
б
9.9463
8.5579 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
Типичный пример рентгенограммы для Формы I приведен ниже, где б обозначает межплоскостное расстояние, а VI! обозначает типичные значения относительной интенсивности:
б Т/Т1
9.9463 100.00
8.557915.18
8.24451.96
6.886214.73
6.37874.25
6.24395.21
5.58951.10
5.30550.95
4.98156.14
4.833368.37
4.725521.88
4.62863.82
4.53317.83
4.46245.02
4.29159.19
4.234618.88
4.085517.29
3.82546.49
3.748910.64
3.698314.65
3.58173.04
3.50649.23
3.33924.67
3.28061.96
3.21382.52
3.11184.81
3.05071.96
2.9482.40
2.81722.89
2.75892.27
2.65971.86
2.63361.10
2.59561.73
Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди Ка с длиной волны λ = 1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной «б», даны в ангстремах. Типичные значения относительной интенсивности даны в колонке, обозначенной «И1».
Хотя Форма II оланзапина является предпочтительной, следует понимать, что термин «оланзапин», как он используется в настоящем описании, охватывает все сольваты и полиморфные формы, если не указано иначе.
Синтез 1. Оланзапин технической чистоты.
В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующие реагенты: Диметилсульфоксид (аналитической чистоты) 6 объёмов
Интермедиат 1 75 г
Ν-Метилпиперазин (химической чистоты) 6 эквивалентов
Интермедиат 1 может быть получен с использованием способов, известных квалифицированным специалистам. Например, получение Интермедиата 1 изложено в патенте 5,229,382.
Присоединяли линию подповерхностного барботажа азота для удаления аммиака, образующегося в ходе реакции. Реакционную смесь нагревали до 120°С и выдерживали при этой температуре в течение всей реакции. Проведение реакции сопровождалось последующим проведением жидкостной хроматографии высокого разрешения до тех пор, пока не оставалось 5% непрореагировавшего интермедиата 1. После того, как реакция завершалась, смеси давали медленно остыть до 20°С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и помещали на водяную баню. К этому раствору добавляли при взбалтывании 10 объёмов метанола химической чистоты и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Три объёма воды медленно добавляли в течение около 30 минё. Реакционную взвесь охлаждали до температуры от нуля до 5°С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и сырой осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Осадок сушили в вакууме при 45°С в течение ночи. Продукт был идентифицирован как оланзапин технической чистоты. Выход: 76,7%. Содержание действующего вещества: 98,1%.
Синтез 2. Полиморфная модификация оланзапина - Форма II.
270 мг образца 2-метил-4-(4-метил-1пиперазинил)- 10Н -тиено [2,3-Ь][1,5] бензодиазепина технической чистоты суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76°С и выдерживали при 76°С в течение 30 мин. Смеси давали остыть до 25°С. Получившийся продукт выделяли с использованием вакуумного фильтрования. Продукт был идентифицирован как Форма II с использованием рент генографического анализа порошков. Выход: 197 г.
Описанный выше способ получения Формы II обеспечивает высококачественный в фармацевтическом отношении продукт, имеющий содержание действующего вещества >97%, общее содержание сопутствующих веществ <0,5% и конкретный выход >73%.
Квалифицированному пользователю следует понимать, что большинство или все соединения, используемые в настоящем изобретении, способны к образованию солей, и что фармацевтические препараты в форме солей формы являются широко используемыми, часто в связи с тем, что их легче подвергнуть кристаллизации и очистке, чем свободные основания. Во всяком случае, использование описанных выше фармацевтических препаратов в виде солей предполагается и часто является предпочтительным в данном описании, и фармацевтически приемлемые соли всех соединений включаются в их наименования.
Многие из соединений, используемых в настоящем изобретении, представляют собой амины и, соответственно, взаимодействуют с любыми из ряда неорганических и органических кислот и оснований с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Поскольку некоторые из соединений согласно настоящему изобретению в форме свободных аминов обычно представляют собой масла при комнатной температуре, является предпочтительным превратить свободные амины в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот для удобства работы с ними и их введения, так как эти соли при комнатной температуре обычно представляют собой твёрдые вещества. Кислоты, обычно применяемые для того, чтобы образовать такие соли, представляют собой неорганические кислоты, такие как хлористоводородная (соляная) кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пбромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются, таким образом, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и тому подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образуемые с хлористоводородной кислотой, щавелевой кислотой или фумаровой кислотой.
Введение в организм
Дозировки лекарственных препаратов, используемых в настоящем изобретении, должны быть установлены, в конечном счёте, лечащим врачом, с использованием сведений о лекарственных препаратах, о свойствах лекарственных препаратов в сочетании, определенных при клинических испытаниях, и о характерных особенностях пациента, включая его заболевания, иные чем то, от которого врач лечит пациента. Общие принципы дозировки и некоторые предпочтительные дозировки могут быть и будут предложены в данном описании. Нормы дозировки для некоторых из лекарственных препаратов будут вначале даны в отдельности; для того чтобы создать норму для любого желательного сочетания, следует выбрать нормы для каждого из являющихся компонентами лекарственных препаратов.
Оланзапин: от около 0,25 мг до 50 мг один раз в день; предпочтительно от 1 до 30 мг один раз в день; и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг один раз в день;
Клозапин: от около 12,5 до 900 мг в день; предпочтительно от около 150 до 450 мг в день;
Рисперидон: от около 0,25 до 16 мг в день; предпочтительно около 2-8 мг в день;
Сертиндол: от около 0,0001 до 1,0 мг/кг в день;
Кветиапин: от около 1,0 до 40 мг/кг, принимаемых один раз в день или дробными дозами;
Зипразидон: от около 5 до 500 мг в день; предпочтительно от около 50 до 100 мг в день;
Флуоксетин: от около 1 мг до около 80 мг один раз в день; предпочтительно от около 10 до около 40 мг один раз в день; предпочтительно при булимии и навязчиво-маниакальных заболеваниях от около 20 до около 80 мг один раз в день;
Далоксетин: от около 1 до около 30 мг один раз в день; предпочтительно от около 5 до около 20 мг один раз в день;
Венлафаксин: от около 10 до около 150 мг один-три раза в день; предпочтительно от около 25 до около 125 мг трижды в день;
Милнаципран: от около 10 до около 100 мг один-два раза в день; предпочтительно от около до около 50 мг дважды в день;
Циталопрам: от около 5 до около 50 мг один раз в день; предпочтительно от около 10 до около 30 мг один раз в день;
Флувоксамин: от около 20 до около 500 мг один раз в день; предпочтительно от около 50 до около 300 мг один раз в день;
Пароксетин: от около 20 до около 50 мг один раз в день; предпочтительно от около 20 до около 30 мг один раз в день;
Сертралин: от около 20 до около 500 мг один раз в день; предпочтительно от около 50 до около 200 мг один раз в день.
Говоря в общем, можно было бы создать комбинацию согласно настоящему изобретению путём выбора дозировки соединений, являющихся первым и вторым компонентами, в соответствии с вышеприведенными нормами.
Вспомогательная дополнительная терапия согласно настоящему изобретению проводится посредством введения первого компонента совместно со вторым компонентом любым способом, который обеспечивает эффективные уровни содержания соединений в организме в одно и то же время. Все рассматриваемые соединения пригодны для перорального введения и обычно вводятся перорально и, таким образом, пероральное введение вспомогательной комбинации является предпочтительным. Они могут вводиться совместно в формах единичной дозы или могут вводиться раздельно.
Однако пероральное введение является не единственным способом применения и даже не единственным предпочтительным способом применения. Например, чрескожное введение может быть весьма желательным для пациентов, которые страдают забывчивостью или у которых вызывают недовольство пероральные медикаменты. Один из лекарственных препаратов может вводиться одним из путей, например, перорально, а другие могут вводиться, в конкретных обстоятельствах, чрескожным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интраназальным или перректальным путём. Способ введения может видоизменяться любым образом, ограничиваясь физическими свойствами лекарственных препаратов и удобством пациента и того, кто за ним ухаживает.
Вспомогательная комбинация может быть введена в виде единственной фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, в состав которых входят оба соединения, являются важными вариантами реализации настоящего изобретения. Такие композиции могут иметь любую физическую форму, которая является фармацевтически приемлемой, однако фармацевтические композиции для перорального применения являются особенно приемлемыми. Такие вспомогательные фармацевтические композиции содержат эффективное количество каждого из соединений, причём это эффективное количество связано с дневной дозой соединений, которые нужно ввести. Каждая единичная доза вспомогательной формы может содержать дневные дозы всех соединений либо может содержать некоторую часть дневных доз, как, например, одну третью часть дневных доз. В альтернативном варианте, каждая форма дозировки может содержать полную дозу одного из соединений и некоторую часть дозы других соединений. В этом случае пациенту следует в течение дня принимать одну из комбинированных форм дозировки, содержащих сочетание веществ, и одну или несколько форм, содержащих только лишь другие соединения. Количество каждого из лекарственных препаратов, которое должно содержаться в каждой единичной дозированной форме, зависит от особенностей лекарственных препаратов, избранных для проведения терапии, и от других факторов, таких как показания, по которым назначается вспомогательная терапия.
Инертные ингредиенты и способ составления вспомогательных фармацевтических композиций являются стандартными, за исключением наличия сочетания согласно настоящему изобретению. Обычные методы приготовления лекарственных форм, используемые в фармации, могут быть использованы в данном случае. Могут использоваться все обычные типы композиций, включая таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, парентеральные растворы, интраназальные спреи или порошки, пастилки, суппозитории, пластыри или повязки чрескожного действия и суспензии. В общем случае композиции содержат от около 0,5% до около 50% общего количества соединений, в зависимости от желаемых доз и типа композиций, которые будут использоваться. Однако наилучшим образом количество соединений определяется как эффективное количество, то есть, количество каждого соединения, которое обеспечивает желаемую дозу для пациента, нуждающегося в таком лечении. Активность вспомогательных сочетаний не зависит от природы композиций, так что композиции выбираются и составляются только из соображений удобства и экономии. Любое из сочетаний может быть приготовлено в форме любой желательной композиции. Далее будет представлено некоторое обсуждение различных композиций, а затем будут представлены некоторые типичные лекарственные формы.
Капсулы готовят путём смешивания соединения с подходящим количеством разбавителя и заполнения капсул нужным количеством смеси. Типичные разбавители включают инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал многих различных разновидностей, порошкообразная целлюлоза, в особенности кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, мука из зерен и подобные им съедобные порошкообразные вещества.
Таблетки готовят посредством прямого прессования, посредством мокрого гранулирования или посредством сухого гранулирования.
Обычно в их состав входят, например, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества и разрыхлители, а также действующее соединение. Типичные разбавители включают, например, различные разновидности крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия и сахарную пудру. Также являются пригодными порошкообразные производные целлюлозы. Типичные связующие вещества в таблетках представляют собой такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобное. Удобными являются также натуральные и синтетические смолы, включая гуммиарабик, альгинаты, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и тому подобное. Полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски также могут служить в качестве связующих веществ.
Смазывающее вещество является необходимым в приготовлении таблеток, чтобы предотвратить прилипание таблетки к штампу. Смазывающее вещество выбирается из таких скользящих веществ, как тальк, стеараты кальция и магния, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла.
Разрыхлители таблеток представляют собой вещества, которые разбухают при намокании, разрушая таблетку и высвобождая действующее соединение. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты и смолы. Более конкретно, могут использоваться, например, кукурузный и картофельный крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, древесная целлюлоза, порошкообразная натуральная губка, ионообменные смолы, альгиновая кислота, гуаровая камедь, мякоть цитрусовых и карбоксиметилцеллюлоза, а также лаурилсульфат натрия.
Энтеральные составы, предназначенные для введения через тонкий кишечник - лекарственные формы часто применяющиеся для того, чтобы защитить активный ингредиент от сильнокислотного содержимого желудка. Такие составы создаются путём покрытия твёрдой формы дозировки плёнкой полимера, который нерастворим в кислых средах и растворим в основных средах. Примерами плёнок являются фталат ацетилцеллюлозы, (поливинилацетат) фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат ацетил(гидроксипропилметилцеллюлозы). Предпочтительно готовить далоксетин и содержащие далоксетин сочетания в виде энтеральных композиций и сверх того предпочтительно готовить их в виде энтеральных гранул.
Предпочтительная содержащая далоксетин энтеральная лекарственная форма представляет собой лекарственную форму в виде гранулы, содержащей а) ядро, состоящее из далоксетина и фармацевтически приемлемого эксципиента; б) необязательный разделительный слой; в) энтеросолюбильный слой, содержащий сукцинат ацетил(гидроксипропилметилцеллюлозы) (НРМСА8) и фармацевтически приемлемый эксципиент; г) необязательный верхний покрывающий слой. Этот энтеральный состав описан в патенте США № 5,508,276, упомянутом здесь для сведения во всей его полноте.
Таблетки часто покрывают сахаром в качестве вкусовой добавки и уплотняющего слоя. Соединения могут также готовиться в виде жевательных таблеток, посредством использования в составе большого количества приятных на вкус веществ, как, например, маннит, что в настоящее время является прочно установившейся практикой. В настоящее время часто применяются также быстрорастворимые составы, имеющие вид таблеток, чтобы гарантировать, что форма дозировки будет принята пациентом, и избежать трудностей при глотании твёрдых предметов, что беспокоит многих пациентов.
Если является желательным ввести комбинацию в виде суппозитория, могут использоваться обычные основы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, которая может модифицироваться посредством добавления восков, чтобы немного повысить её температуру плавления. Также широко используются смешивающиеся с водой основы для суппозиториев, содержащие, в частности, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.
Недавно стали популярными пластыри или повязки чрескожного действия. Обычно они содержат смоловидный состав, в котором растворяют или частично растворяют лекарственные препараты, и который удерживается в контакте с кожей при помощи плёнки, которая защищает композицию. В этой области в последнее время появилось много патентов. Также используются другие, более сложные композиции в виде пластырей, в частности, композиции, имеющие мембрану, пронизанную многочисленными порами, через которые под действием осмотических сил перекачиваются лекарственные препараты.
Следующие типичные составы препаратов предлагаются с целью удовлетворения интереса и предоставления информации для учёныхфармацевтов.
Состав 1. Жесткие желатиновые капсулы готовили с использованием следующих ингредиентов:
Количество (мг на капсулу) Оланзапин 25 мг
Флуоксетин, рацемический, гидрохлорид20
Крахмал обезвоженный150
Стеарат магния10
Всего 210 мг
Состав 2. Таблетку готовили с использованием нижеуказанных ингредиентов:
Количество (мг на капсулу) Оланзапин10
Флуоксетин, рацемический, гидрохлорид10
Целлюлоза микрокристаллическая275
Двуокись кремния возогнан-10 ная
Стеариновая кислота5
Всего 310 мг
Компоненты смешивали и спрессовывали с образованием таблеток массой 465 мг каждая.
Состав 3. Готовили аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты:
Масса Рисперидон 5 мг (+)-Далоксетин, гидрохлорид10
Этанол25,75
Газ-вытеснитель - пропеллент (хлордифторметан)60,00
Всего 100,75 мг
Активное соединение смешивали с этанолом и смесь добавляли к части пропеллента 22, охлажденного до -30°С, и помещали в устройство для заполнения. Затем требуемое количество подавали в баллон из нержавеющей стали и разбавляли остатком пропеллента. Затем баллон снабжали клапаном.
Состав 4. Таблетки, содержащие 80 мг активного компонента каждая, готовили следующим образом:
Сертиндол 60 мг (+)-Далоксетин, гидрохлорид 20 мг
Крахмал 30 мг
Микрокристаллическая целлюло- 20 мг за
Поливинилпирролидон (в виде
10% раствора в воде) 4 мг
Натрий-карбоксиметилкрахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Всего 140 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивали через сито № 45 меш США и тщательно смешивали. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивали с полученным порошком, и затем смесь просеивали через сито № 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушили при 50°С и просеивали через сито № 1 8 меш США. Затем к гранулам добавляли натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито № 60 меш США, и после перемешивания гранулы прессовали на таблетировочной машине с получением таблеток массой 170 мг каждая.
Состав 5. Капсулы, содержащие 130 мг активного ингредиента каждая, готовили следующим образом:
Кветиапин 70 мг
Флуоксетин, рацемический,
гидрохлорид 30 мг
Крахмал 39 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 39 мг
Стеарат магния 2 мг
Всего 180 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния просеивали через сито № 45 меш США и заполняли жесткие желатиновые капсулы смесью в количестве 250 мг.
Состав 6. Суппозитории, содержащие 45 мг активного ингредиента каждый, готовили следующим образом:
Зипразидон 75 мг (+)-Далоксетин, гидрохлорид 5 мг
Г лицериды предельных жирных кислот 2000 мг
Всего 2080 мг
Активный ингредиент просеивали через сито № 60 меш США и суспендировали в глицеридах предельных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого нагрева. Затем смесь выливали в форму для отливки суппозиториев с номинальной вместимостью 2 г и давали остыть.
Состав 7. Суспензии, содержащие 70 мг
активного ингредиента в расчете на дозу в 5 мл,
готовили следующим образом:
Оланзапин 20 мг
Сертралин 100 мг
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовая добавка Ц.У.
Краситель Ц.У.
Очищенная вода до общего объёма 5 мл
Активный ингредиент просеивали через сито № 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли, при перемешивании. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объёма.
Состав 8.
Внутривенный состав может быть приготовлен следующим образом:
Оланзапин 20 мг
Пароксетин 25 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
Преимущества изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает преимущества при лечении психотических состояний и умеренной тревожности и страха в лёгкой степени атипическими нейролептическими средствами без сопутствующего увеличения массы тела, обычно наблюдающегося при таком лечении, что даёт заметное и неожиданное преимущество для пациента. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает потенцирование повышения концентрации норэпинефрина, наблюдаемого как результат введения соединения -первого компонента, за счёт введения соединения - второго компонента.
Настоящее изобретение является особенно подходящим для лечения биполярных расстройств, маний (смешанное состояние), шизоаффективных расстройств, характеризуемых наличием депрессивных эпизодов в период протекания заболевания, и депрессии с признаками психоза. Такие заболевания часто могут не поддаваться лечению одним лишь нейролептическим средством.
Настоящее изобретение пригодно также для лечения предменструального синдрома (ПМС) и неврастенической анорексии. Кроме того, настоящее изобретение пригодно для лечения склонности к агрессии, применению физической силы, которая может быть связана с определёнными расстройствами. Эти расстройства включают, но не ограничиваются ими, манию, шизофрению, шизоаффективные расстройства, злоупотребление определёнными веществами, травму головы и умственную отсталость.
Психотические состояния, которые лечатся в соответствии с представленным способом вспомогательной терапии, включают шизофрению, заболевания, имеющие форму шизофрении, острый маниакальный синдром, шизоаффективные расстройства и депрессии с признаками психоза. Названия, обозначающие эти состояния, представляют множество различных состояний заболевания. Следующий список иллюстрирует ряд этих состояний заболевания, многие из которых классифицируются в издании Ωίαβηοδίίο αηά 81аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Мсп1а1 ΩίδΟΓάοΓδ, 411' Εάίΐίοη, ριιΝίδΗοά Ьу Лшспсап Рвус1на1пс Л55ос1а1юп («Руководство по диагностике и статистике психических расстройств», 4-е издание, опубликовано Американской психиатрической ассоциацией) (Ό8Μ). Для удобства читателя ниже даны кодовые номера согласно Ό8Μ для этих состояний заболевания, если таковые имеются.
Шизофрения параноидного типа 295.30;
Шизофрения дезорганизованного типа 295.10;
Шизофрения кататонического типа 295.20;
Шизофрения недифференцированного типа 295.90;
Шизофрения остаточного типа 295.60;
Расстройство в шизофренической форме 295.40;
Шизоаффективное расстройство 295.70;
Шизоаффективное расстройство депрессивного типа, большое депрессивное расстройство с признаками психоза 296.24, 296.34.
Психозы часто являются связанными с другими состояниями и заболеваниями или вызываются этими другими состояниями. Например, они связаны с состояниями неврологических нарушений, эндокринных нарушений, метаболических нарушений, дисбалансами жидкости или электролита, заболеваниями печени или почек и с аутоиммунными расстройствами, затрагивающими центральную нервную систему. Психозы могут также быть связаны с использованием или злоупотреблением определёнными веществами. Эти вещества включают, но не ограничиваются указанными, кокаин, метилфенидат, дексаметазон, амфетамин и родственные вещества, лекарственные формы для ингаляции, производные конопли, галлюциногены, опиаты, фенциклидин, седативные средства, снотворные и антифобические седативные средства. Психотические расстройства могут также встречаться в связи с отказом/отвыканием от определённых веществ. Эти вещества включают, но не ограничиваются указанными, седативные средства, снотворные и антифобические седативные средства. Варианты реализации настоящего изобретения пригодны для лечения психотических состояний, связанных с любым из этих состояний.
Испытания на моноамины методом микродиализа
Крысам линии 8ргадие-ОаМеу (Наг1ап или С11аг1ск Ктуег) массой 270-300 г хирургически имплантировали зонды для микродиализа под наркозом с применением хлоралгидрата и пентобарбитала (170 и 36 мг/кг внутрибрюшинно в 30% пропиленгликоле, 14% этаноле) (Репу апб Рц11ег, ЕГГес! о! Лиохебпе оп кегоЮпш апб борашше сопсеШгабоп ш га! 11уро111а1ати5 айег абттЩгаОоп оГ Дцохебпе р1ик Ь-5-йубгоху1гурЮр11ап («Влияние флуоксетина на концентрацию серотонина и допамина в гипоталамусе крыс после введения флуоксетина с Ь-5гидрокситриптофаном»), ЫГе 8сР, 50, 1683-90 (1992)). Для одностороннего имплантирования зонда в гипоталамус с координатами -1,5 мм ростральная, -1,3 мм латеральная и -9,0 мм вентральная координата, использовали стереотаксический инструмент Давида Копфа (Рахшок апб \Уа1коп. 1986). После восстановительного периода в 48 ч крыс помещали в большой пластиковый таз со смонтированной жидкостной шарнирной системой (система СМА/120 для свободно движущихся животных фирмы Вюапа1у!юа1 8ук1ет5, \Уек1 ЬаГауейе, ΙΝ). Отфильтрованную искусственную спинномозговую жидкость (150 мМ №С1, 3,0 мМ КС1, 1,7 мМ СаС12 и 0,9 мМ МдС12) вливали крысам через зонд со скоростью 1,0 мл/мин. Линия выхода диализата присоединялась к десятивходовому клапану жидкостного хроматографа высокого разрешения с петлёй объёмом 20 мкл. По окончании каждого периода отбора пробы продолжительностью в 30 мин собранный в петле диализат впрыскивали в аналитическую колонку (БрйегКогЬ 3 μ ΘΌ82, 2Х150 тт, КеукЮпе 8аепДДс).
Для измерения моноаминов использовался метод, описанный Перри и Фуллером (Репу апб Рц11ег (1992)). Говоря вкратце, диализат, собранный в петле объёмом 20 мкл, подвергали пробе на 5-НТ (5-гидрокситриптамин), ΝΕ (норэпинефрин) и ΌΆ (допамин). Инъекция объёмом 20 мкл поступала в колонку с подвижной фазой, которая разделяет ΝΕ, ΌΆ и 5-НТ: 75 мМ ацетат калия, 0,5 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, 1,4 мМ натриевая соль октансульфоновой кислоты и 8% метанол, рН 4,9. Подвижную фазу для колонки анализа аминов подавали при помощи насоса с программируемым расходом с начальной скоростью расхода в 0,2 мл/мин, повышающейся до 0,3 мл/мин в продолжение 5 мин, а затем понижающейся обратно до 0,2 мл/мин в продолжение 26 мин при общем времени цикла 30 мин. Программирование потока использовали для того, чтобы элюировать 5-НТ в пределах периода времени в 25 мин. Электрохимический детектор (ЕС&С, Мобе1 400) для колонки определения аминов был установлен на значение потенциала в 400 мВ и чувствительности в 0,2 нА/В. Базовые уровни измеряли в продолжение, по меньшей мере, 90 мин перед введением лекарственных препаратов. Лекарственные препараты готовили в профильтрованной деионизированной воде (объём 0,25-0,3 мл) для введения в желаемых дозах.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения пациента, страдающего от психоза или подверженного психозу, острому маниакальному синдрому, состояниям легкой тревожности и страха или депрессии в сочетании с эпизодами психотического характера, включающий введение указанному пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанный первый компонент выбирается из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона, сертиндола, кветиапина и зипразидона; а указанный второй компонент выбирается из группы, состоящей из флуоксетина, венлафаксина, циталопрама, флувоксамина, пароксетина, сертралина, милнаципрана и далоксетина.
  3. 3. Способ по п.1, в котором первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин.
  4. 4. Способ по п.1 или по п.2, в котором вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин.
  5. 5. Способ по любому из пп.1, 2, 3 или 4, в котором введение соединений осуществляется перорально.
  6. 6. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина.
  7. 7. Способ лечения шизоаффективного растройства, включающий введение пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, которая содержит первый компонент, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, и второй компонент, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина.
  9. 9. Композиция по п.8, которая содержит первый компонент, выбираемый из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона, сертиндола, кветиапина и зипразидона, в сочетании со вторым компонентом, выбирае мым из группы, состоящей из флуоксетина, венлафаксина, циталопрама, флувоксамина, пароксетина, сертралина, милнаципрана и далоксетина.
  10. 10. Композиция по п.8, которая адаптирована для перорального введения.
  11. 11. Композиция по любому из пп.8, 9 или
    10, в которой первым компонентом соединение представляет собой оланзапин.
  12. 12. Композиция по п.11, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой Форму II оланзапина.
  13. 13. Композиция по любому из пп.8, 9, 10, 11 или 12, в которой вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин или далоксетин.
  14. 14. Композиция по п.10, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин в количестве от около 0,25 до около 50 мг.
  15. 15. Композиция по п.10, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин в количестве от около 1 до около 30 мг.
  16. 16. Композиция по п.10, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин в количестве от около 1 до около 25 мг.
  17. 17. Композиция по п.10, в которой вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин в количестве от около 10 до около 40 мг.
  18. 18. Композиция по п.10, в которой вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин в количестве от около 20 до около 80 мг.
EA199900324A 1996-09-23 1997-09-09 Комбинированная терапия для лечения психозов EA001317B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2688496P 1996-09-23 1996-09-23
PCT/US1997/015874 WO1998011897A1 (en) 1996-09-23 1997-09-09 Combination therapy for treatment of psychoses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900324A1 EA199900324A1 (ru) 1999-08-26
EA001317B1 true EA001317B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=21834363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900324A EA001317B1 (ru) 1996-09-23 1997-09-09 Комбинированная терапия для лечения психозов

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6147072A (ru)
EP (1) EP0830864B9 (ru)
JP (1) JP2001503031A (ru)
KR (1) KR100532901B1 (ru)
CN (1) CN1162156C (ru)
AR (1) AR008462A1 (ru)
AT (1) ATE231724T1 (ru)
AU (1) AU719033C (ru)
BR (1) BR9711530A (ru)
CA (1) CA2264941C (ru)
CO (1) CO4900058A1 (ru)
CZ (1) CZ301154B6 (ru)
DE (1) DE69718731T2 (ru)
DK (1) DK0830864T3 (ru)
EA (1) EA001317B1 (ru)
EG (1) EG24660A (ru)
ES (1) ES2191152T3 (ru)
HK (1) HK1009755A1 (ru)
HU (1) HU228178B1 (ru)
IL (2) IL161833A0 (ru)
MY (1) MY125564A (ru)
NO (1) NO319166B1 (ru)
NZ (1) NZ334168A (ru)
PE (1) PE110198A1 (ru)
PL (1) PL190374B1 (ru)
RS (1) RS49828B (ru)
TW (1) TW541178B (ru)
UA (1) UA62937C2 (ru)
WO (1) WO1998011897A1 (ru)
ZA (1) ZA977967B (ru)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
KR100398791B1 (ko) * 1998-04-24 2003-09-19 스카리스타 리미티드 우울증 치료 및 그 용도의 약리학적 제제
MY127938A (en) * 1998-05-22 2007-01-31 Lilly Co Eli Combinatin therapy for treatment of partial responders or refractory depression
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
CZ20004280A3 (cs) * 1998-05-29 2001-09-12 Eli Lilly And Company Lék pro léčbu bipolárních poruch a farmaceutický prostředek
AU1321900A (en) * 1998-10-23 2000-05-15 Sepracor, Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
US6174882B1 (en) * 1998-11-23 2001-01-16 Sepracor Inc. 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods
ES2306646T3 (es) * 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
AU3810100A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Basf Aktiengesellschaft Stable pharmaceutical application form for paroxetin anhydrate
AU4552200A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
AU4598400A (en) * 1999-05-19 2000-12-12 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1189662A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-27 Eli Lilly And Company Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
JP2003510266A (ja) * 1999-09-28 2003-03-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形
EP1242072A4 (en) 1999-12-17 2004-02-04 Bristol Myers Squibb Co ANTIPSYCHOTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
DZ3227A1 (fr) 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Prod Inc Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
AU2001268055A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-14 Eli Lilly And Company Combination for treating psychoses, comprising an antipsychotic and a muscarinic agonist
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
CA2364211A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-05 Phillip Branch Chappell Combination treatment for depression, anxiety and psychosis
AU2002232470B2 (en) * 2001-01-02 2005-11-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
ES2284830T3 (es) * 2001-02-06 2007-11-16 Astrazeneca Ab Uso de quetiapina para el tratamiento de la cocaina.
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
EA200301195A1 (ru) * 2001-05-01 2004-04-29 Х. Лундбекк А/С Применение энантиомерно чистого эсциталопрама
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
US7973043B2 (en) * 2002-07-30 2011-07-05 Peter Migaly Combination therapy for depression, prevention of suicide, and various medical and psychiatric conditions
US20070077301A1 (en) * 2002-12-23 2007-04-05 Meyer Glenn A Venlafaxine osmotic device formulation
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
NZ556779A (en) 2002-12-27 2008-12-24 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
JP2007502856A (ja) * 2003-05-16 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
WO2004100956A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
WO2004100955A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US8304431B2 (en) 2003-12-02 2012-11-06 Pharmaneuroboost N.V. Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1713486A4 (en) 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
EP1547650A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-29 B &amp; B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
AU2004308413A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Darpharma, Inc. Co-administration of dopamine-receptor binding compounds
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
DE112005000641T5 (de) 2004-09-06 2007-09-06 Shasun Chemicals and Drugs Ltd., Chennai Neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch reinen polymorphen Form I von Olanzapin
EP1830844A1 (en) * 2004-12-27 2007-09-12 Alpha 2 Pharmaceutical AB Antidepressant medicament comprising idazoxan and a selective serotonin reuptake inhibitor
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
UA97349C2 (ru) * 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стойкие твердые составы сертиндола
US20070093471A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the administration clozapine formulations which modulate body weight
PL2120878T3 (pl) * 2007-02-09 2015-01-30 Alphapharm Pty Ltd Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
RU2508106C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии
RU2508096C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии
MY157192A (en) * 2007-08-03 2016-05-13 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine receptor ligands
CA2712282A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Alphapharm Pty Ltd Delayed release pharmaceutical composition of duloxetine
WO2011018801A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Genepharm India Pvt Ltd Solid oral dosage form of ziprasidone
US8865937B2 (en) * 2009-11-06 2014-10-21 Mahendra G. Dedhiya Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US20160310524A1 (en) * 2013-12-13 2016-10-27 Ralph Ankenman Compositions and methods for treating dysregulated systems
WO2015120317A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof
EP3875459B1 (en) 2015-10-30 2023-12-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine dihydrochloride salts and polymorphs thereof
US10160757B2 (en) 2015-12-23 2018-12-25 Neuroscrine Biosciences, Inc. Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
US10336679B2 (en) * 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
EA201991780A1 (ru) 2017-01-27 2021-10-26 Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. Способы введения некоторых vmat2-ингибиторов
IL273300B2 (en) 2017-09-21 2024-06-01 Neurocrine Biosciences Inc High dose valbenazine formulation and related preparations, methods and kits
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
JP2021502959A (ja) 2017-10-10 2021-02-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
JP2021528481A (ja) 2018-08-15 2021-10-21 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２阻害剤を投与するための方法
CN108926569A (zh) * 2018-08-24 2018-12-04 山西医科大学第医院 一种非典型抗精神病药物组合物
CN108938635A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种低剂量非典型抗精神病药物组合物
CN108938645A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种抗精神病药物组合物
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN111084778B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
JP2000507945A (ja) * 1996-03-25 2000-06-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 痛みを処置する方法
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5846928A (en) * 1996-08-01 1998-12-08 Pasken Products Co., Ltd. Method for treating cancer patients
US5877198A (en) * 1996-10-17 1999-03-02 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000048518A (ko) 2000-07-25
JP2001503031A (ja) 2001-03-06
NO991381L (no) 1999-03-22
PL190374B1 (pl) 2005-12-30
CA2264941C (en) 2008-11-18
YU15299A (sh) 2002-06-19
PL332481A1 (en) 1999-09-13
ES2191152T3 (es) 2003-09-01
HU228178B1 (en) 2013-01-28
CN1162156C (zh) 2004-08-18
ZA977967B (en) 1999-03-04
RS49828B (sr) 2008-08-07
ATE231724T1 (de) 2003-02-15
BR9711530A (pt) 1999-08-24
NO319166B1 (no) 2005-06-27
EG24660A (en) 2010-04-07
IL161833A0 (en) 2005-11-20
DK0830864T3 (da) 2003-05-26
HUP9903905A3 (en) 2001-03-28
IL128730A0 (en) 2000-01-31
TW541178B (en) 2003-07-11
AU719033C (en) 2005-08-04
HUP9903905A2 (hu) 2000-10-28
AU4411297A (en) 1998-04-14
EP0830864B1 (en) 2003-01-29
CN1230886A (zh) 1999-10-06
WO1998011897A1 (en) 1998-03-26
AU719033B2 (en) 2000-05-04
US6147072A (en) 2000-11-14
CA2264941A1 (en) 1998-03-26
CO4900058A1 (es) 2000-03-27
MY125564A (en) 2006-08-30
EA199900324A1 (ru) 1999-08-26
PE110198A1 (es) 1999-01-21
HK1009755A1 (en) 1999-06-11
EP0830864B9 (en) 2003-09-03
DE69718731D1 (de) 2003-03-06
DE69718731T2 (de) 2003-09-11
AR008462A1 (es) 2000-01-19
KR100532901B1 (ko) 2005-12-02
EP0830864A1 (en) 1998-03-25
CZ98799A3 (cs) 1999-12-15
CZ301154B6 (cs) 2009-11-18
NO991381D0 (no) 1999-03-22
NZ334168A (en) 2000-09-29
UA62937C2 (ru) 2004-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001317B1 (ru) Комбинированная терапия для лечения психозов
EA003611B1 (ru) Комбинационная терапия для лечения биполярных расстройств
EP1238676B1 (en) Combination of a serotonin reuptake inhibitor and an atypical antipsychotic for use in depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
AU761510B2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US6960577B2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US20030027817A1 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
JP2003519675A (ja) シブトラミンのラセミ型又は光学的に純粋な代謝産物、それらの調製、それらを含有する組成物及びそれらのドーパミン再取込みインヒビターとしての使用
KR100417506B1 (ko) 항우울 치료를 위한 5ｈｔ1 길항제
EP1256345A1 (en) Combination therapy for treatment of psychoses
MXPA00011353A (es) Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria
MXPA00011354A (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU