HU228178B1 - Combination composition for treatment of some psychoses - Google Patents

Combination composition for treatment of some psychoses Download PDF

Info

Publication number
HU228178B1
HU228178B1 HU9903905A HUP9903905A HU228178B1 HU 228178 B1 HU228178 B1 HU 228178B1 HU 9903905 A HU9903905 A HU 9903905A HU P9903905 A HUP9903905 A HU P9903905A HU 228178 B1 HU228178 B1 HU 228178B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
olanzapine
acid
composition
treatment
amount
Prior art date
Application number
HU9903905A
Other languages
English (en)
Inventor
Franklin P Bymaster
Kenneth W Perry
Gary D Tollefson
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUP9903905A2 publication Critical patent/HUP9903905A2/hu
Publication of HUP9903905A3 publication Critical patent/HUP9903905A3/hu
Publication of HU228178B1 publication Critical patent/HU228178B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány a farmakológia, az orvostudomány és az orvosi kémia területéhez kapcsolódik és az elmezavar kezelésére szolgáló eljárásokat és összetételeket szolgáltat.
A eímezavarok a súlyos elmebetegségek közé tartoznak és jellemzőjük hogy a beteg valósággal való kapcsolata csökkent vagy hiányzik. A elmezavarban szenvedő betegek betegségükből kifolyólag hallucinációkat illetve érzéki csalódásokat is tapasztalhatnak. A elmezavar óriási érzelmi és gazdasági terhet ró a betegekre,, családjukra, valamint a társadalom egészére. Annak ellenére, hogy az ezen eltérd betegségi állapotok kialakulásához vezető mechanizmusok nem: tisztázottak, az utóbbi időben felfedezett terápiák reményt adhatnak a elmezavarban szenvedő betegek kezelésére, Az eímezavarok kezelésében az áj, aflpusos antípszíchötíkus szerek alkalmazásával értek el eredményeket. Miközben ezen új antípszichotikus szerek mellékhatás-jellemzői sokkal jobbak, mint a hagyományos szerekéi, a súlynövekedést jellemző mellékhatásként figyelték meg ezeknél az atipusos antípszichotikus szereknél.
Ezek az új szerek azonban, bár a várakozásoknak megfelelően mérhetően javítják a elmezavarban szenvedő betegek életminőségét, nem biztos, hogy minden elmezavaros beteg gyógyítására elegendőnek bizonyulnak. Mivel az elmezavarok kialakulása mögött minden valószínűség szerint komplex folyamatok állnak, előfordulhat, hogy az olyan skízofréniások, akiknél betegségük folyamán depressziós szakaszok ís előfordulnak, vagy az olyan depressziós betegek, akiknél vannak elmezavaros fázisok is, egyetlen antípszichotikus szer alkalmazásával nem válnak teljesen panaszmentessé.
A találmány eljárást szolgáltat a elmezavarban, akut mániában, enyhe szorongásos állapotokban vagy elmezavaros fázisokkal együtt fellépő depresszióban szenvedő vagy arra hajlamos betegek kezelésére, amelyben az említett betegnek az első komponens.,. egy atípusos antipszichotikum hatásos mennyiségét egy második komponens, egy szerotonín-űjrafeívételt gátió szer hatásos mennyiségéve
A találmány ezenkívül gyógyszerészeti összetételt Is szolgáltat, amely tartalmazza az első komponenst, egy atípusos antipszichotíkumot, és a második komponenst, egy szerotonln-újrafelvételt gátló szert.
A jelen leírásban valamennyi hőmérsékletet Celsius fokokban és valamennyi mennyiséget, mennyiségarányf és koncentrációt tömegegységekben adunk meg, amennyiben másképp nem szerepei.
A vegyül hat. Az ilyen
A találmány általános megvalósulása vegyüiet, amely anfipsziobofikum lényeges tulajdonsága, hogy a tipikus . ztc t, mint amilyen például a belependő!, okoz, különösen kevesebb disztőníát A olozapin, az atípusos antipszichotikumok prototípusa a kővetkező jellemzőkben tér el a tipikus antípszichotíkumoktóí; (1) a tipikus antípszichotikumokra nem reagáló skizofréniában szenvedő betegeknél az általános pszichopatológiai kezelésben nagyobb hatékonysággal használható; (2) a skizofrénia negatív tünetei kezelésében nagyobb hatékonysággal használható; és (3) a terápiával kapcsolatos szérum-prolaktín koncentráció ritkábban és kimutathatóan kisebb mértékben nő (Beasley, et al, Neuropsychopharmaceíogy, 14 (2), 111-123, (1996)). Az atípusos antipszichotikumok közé tartoznak többek között, nem kizáró jelleggel a kővetkezők:
(1) Az olanzapin, azaz 2-meti!-4-(4-»mefii-1~piperazíníl)~10H-tíeno{2J3-bj(1)5}benzodiazepln ismert vegyüiet. Az 5,229,382 sz, USA Szabadalom szerint alkalmas a skizofrénia, a skizofrénia-szerű megbetegedés, az akut mánia, az enyhébb szorongásos állapotok és a elmezavar kezelésére. A jelen χ * « ♦ » * *** « » X Λ << X fe λΜ leifásban az 5,229,382 sz, USA Szabadalmat hivatkozáskánt említjük teljes terjedelmében, (2) A clözapint, azaz a 8-kioro-11-{4-metíHpiperaziníl)-5H-dibenzo:[b,eni,43~ diazepint a 3,539,573 sz. USA Szabadalom írja le, melyet hivatkozásként említünk teljes terjedelmében. Klinikai jelentőségét a skizofrénia kezelésében Hanes et al, írták le (FsyehopharmaeoL Suli., 24,62 <1988).
(3) A risperidont, azaz a 3-[2-{4~(3-ίΙοοΓδ“1,2-5οηζΙζοχ3ζοΙ~3-ίΙ}~ρίροηάΙηο]~ etsij~2-metil-6,7(8l9-tetrahídro-4H-pirido-[1>2-a]~pirimídín-4-ont, valamint alkalmazását az elmezavarok kezelésében a 4,804,663 sz, USA Szabadalom írja le, melyet hivatkozáskánt említünk teljes terjedelmében.
{4} A seftindoit, azaz az 172“[4-[5-klorO”174-flüorfeni1)“1 H-indoR-HM* piperíd!nií]-et1íj-imídazoiin~2~onf a 4710,500 sz. USA Szabadalom írja te. Alkalmazását a skizofrénia kezelésében az 5,112,838 és az 5,238,945 sz. USA Szabadalmak írják te. A 4710,500, az 5,112,838 és az 5,238,945 sz. USA Szabadalmakat hivatkozáskánt említjük teljes terjedelmükben.
(5) A quetlaplnt, azaz az 572~(4-dlbenzo[b,f][1 r4l~tazepin~1141-1 -piperazínil)etoxij-etanolt, valamint aktivitását olyan meghatározásokban, melyek bizonyítják a skizofrénia kezelésében való hatásosságot a 4,879,288 sz. USA Szabadalom írja le, melyet hivatkozásként említünk teljes terjedelmében. A quetlapinf rendszerint (E>2-buténdioát {2:1} sója egeknek.
(8) A ziprasidont, azaz az 5~[2-[4-(1,2-benzoizotiazol~3-il)-1“pipefaziníi]”etií]-8~ klorobidrokíond-monohídrát formájában adjuk be a betegnek. A vegyületet a 4,831,031 és az 5,312,925 sz. USA Szabadalmak írják le. Aktivitását olyan meghatározásokban, melyek bizonyítják a skizofrénia kezelésében való hatásosságot a 4,831,031 sz. USA Szabadalom írja le. A 4,831,031 és az 5,312,925 sz. USA Szabadalmakat hivatkozásként említünk teljes terjedelmükben.
Hasonlóan, ha a találmányt a legszélesebb értelmében tekintjük, a második komponens vegyület egy olyan vegyület, amely a szerofonin újrafelvéfeiét gátolja. Egy vegyület aktivitásának mérése e célra való felhasználása érdekében ma már standard farmakolögiai vizsgálat {Wong, et al, Neuropsvohopbarmacoloqy 6, 337-344 (1393)). Sok vegyület, köztük a fent említettek is, rendelkezik ilyen aktivitással, és kétségtelenül még főbbet fognak azonosítani a jövőben. A találmány gyakorlatában olyan újrafelvételt gátló anyagokat alkalmazunk, melyek 50%-os hatásos koncentrációja 1000 nM vagy kisebb, a Wong által fentebb említett meghatározásban. A szerotonin ujrafelvélel ínbibitorai közé tartoznak nem kizáró jelleggel a következők:
(1) A fluoxetin, azaz az N-mefil~3~{p4nfluormetil~fenoxi)~3~fenilpropilamín, mely a bídrokíond sója formájában kapható, és két enantiomerjének racém keverékeként. A 4,314,081 sz, USA Szabadalom említi először a vegyületet, Robertson et at, J. Med. Chem, 31, 1412, (1988) írták le a fluoxetin R és S enanflomerjének elválasztását és mutatták meg, hogy aktivitások a szerotonin üjrafelvéfel inhibitoraként egyforma. A jelen leírásban a „fluoxetin” kifejezés jelentése a szabad bázis vagy annak bármilyen savaddiciós sója, és magában foglalja a racém eiegyet vagy akár az R, akár az S enantíomert.
{2} A dulöxetínf, azaz az N~metik3-(1-naftaleniloxí)-3-(24ienil)-propánamint rendszerint a hldroklorid-sőja és a (*) enantiomer alakjában adják be a betegnek. Először a 4,966,388 sz, USA Szabadalomban szerepel, mely beszámol magas hatékonyságáról. A „duloxetín név a jelen használatban a molekula szabad bázis alakját illetve annak bármely savaddiciós sóját jelents.
(3) A venlafaxin ismeretes az irodalomban. Az előállítására szolgáló módszer, valamint a szerotonin és norepinefhn felvételének inhibitoraként való működése a 4,761,801 sz, USA Szabadalomban szerepel. Az említett szabadalomba a veniafaxínt „A” vegyületként azonosították.
(4) A milnacipran, azaz N^-diefíl^aminomefil-l-feníl-cikiopropánkarboxamid a 4,478,836 sz. USA Szabadalomban szerepel, melynek 4. Példájában állítják elő a mílnaciprant. A szabadalom antidepresszánsként írja le vegyületek. More et al., Neoropharmacoloqy 24, 1211-19 (1935) a szerotonin és norepinefrln újrafelvételének inhibitoraként Írják le.
(5) A citaiopram, azaz az 1-[3-(dimetílamino}-propüj-1-(4-fíuorfenil)-1,3-dihidroS-izobenzofurán-karbonithl a 4,136,193 sz. USA Szabadalomban a szeroíonin-űjrafelvétel inhibitoraként szerepel Farmakológiáját Chnstensen et al, (Eur. 3. Rharmacol 41. 153 (1977)} írták le, a depresszió kezelésében való klinikai hatékonyságáról szóló beszámolók Dufour et al, (Int, Clirt PsychopharmacoL 2, 225 (1987)) valamint Tímmerman et al (idézett forrás, 239) munkáiban találhatók.
(8) A fiuyoxamln, azaz az 5-’metóxi-1-(4-(tri5uormetií)-fenilj~1-pentanonO~(2amínoetil)~üxim a 4,085,225 sz. USA Szabadalomban szerepei. A szerrel kapcsolatos kutatások eredményeit Claassen et al. (Brit, J. Pha rmacol 60, 505 (1977)). De VVilde et at. (J. Affective Olspfd, 4, 249 (1982)) és Benfield et al. (Drugs, 32, 313 (1986)} publikálták.
(7) A paroxefin, azaz a transz<)~3~[(1t3tóenzodloxöl-Sáloxi}~rnefii]-4~(4~ fiuorfenii)-píperidín a 3,912,743 és 4,007,198 sz, USA Szabadalmakban szerepel, A szer hatásáról szóló beszámolókat Lassen (Eur. 3. Riarmacol, 47, 351 (1978)), Hassan et al (Brit. 3. Cün. Fharmacot 19, 705 (1985)), Laursen et al, (Acta Psyohíat Soand. 71, 249 (1985)) és Battegay et ai. (Neuropsychobiology 13, 31 (1985)). publikálta.
(8) A seríralin azaz az (IS-císzH-CS^-diklórfemlJ-I^.S^-tefrahídro-N-metiMnaflilamin-bídrokloríd egy szerofommújrafeívételi gátló szer, melyet antidepresszánskénf árulnak. Leírása a 4,538,518 sz. USA Szabadalomban szerepei.
Valamennyi, a jelen találmánnyal kapcsolatosan fentebb említett USA szabadalom e leírásban hivatkozásként szerepel.
Szem előtt kell tartani, hogy míg előnyösen egyetlen atípusos anflpszíchotikumot használunk első komponens-vegyületként, szükség szerint illetve kívánatosán két vagy több atípusos anfipszichoiikum kombinációja is használható első komponensként. Hasonlóan, mig előnyösen egyetlen szerotónln-újíafeívétetf gátló szert használunk második komponensvegyületként, szükség szerint illetve kívánatosán két vagy több szerotonlnújraíetvéteit gáttő szer kombinációja is használható második komponensként. Bár az első és második komponens vegyület valamennyi kombinációja hasznos és értékes, bizonyos kombinációk különösen értékesek és előnyösek, mint az alábbiak:
in olare olanzapin/flovoxamin
o olanzapi előz;
:in
Alfa kezelési kombinációk alkalmaznak második áciok és a kezelési kom ott Halmaznak első komponensként. Továbbá, azok a rak az előnyösek, amelyek íluoxetint . Különösen előnyösek azok a kezelési , amelyek olanzaplnt alkalmaznak első, és
az sí, íjo:
az első van, amer is olanzapln, különösen előnyös, ha az ihrakcx rendelkezik, amelyet a
Interplanárís távolságokkal jellemezhetünk:
8.577
74721
10,
X * **X Í»V y χ.·Χ· y«
071
5,4849
5.2181
5.1251
4.7?
4.7 4 4787
3.S873
3.7208
3.5645
3.2516
3.134
3.
3.0111 2,8739
2.7217
Α Η. alak röntgendifírakciős mintázatának jellemző példája a következő, ahol a d jelentése az interplanárís távolság, az l/h jelentése pedig a jellemző relatív intenzitás:
d 10.2889 l/h 100.60
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 8,50
8.1459 3.12
8.671 5,12
5.4849 0,52
5.2181 8.86
5.1251 2,47
4.9874 7.41
4,7665 4.03
4.7158 8,80
'» # X X' X * « « «. » # Λ « k ♦ « * * ♦ ♦ > * x *»# »♦& -a jí >:»
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 O·
3 -5386 4.85
3.3828 3.47
3.2515 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1 -34
3.0111 3.51
8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1,26
2.6007 0.77
Az itt közölt röntgendiffrakcios adatokat egy Siemens D5Ö0Ö röntgensugaras pör-diffrakiométerreí .kaptuk, réz K5Í sugárforrást alkalmazva, melynek hullámhossza λ~ 1.541 A,
Előnyös továbbá, ha a polimorf olanzapin IL alakot alapvetően tiszta polimorf olanzapin IL alakként adjuk be a betegnek.
Az itt használt „alapvetően tiszta” kifejezés az 5%-nál kevesebb i, alakot tartalmazó 11. alakú olanzapM jelenti, amely előnyösen 2%-ná! kevesebb, még előnyösebben körülbelül 1%-nál kevesebb 1. alakot tartalmaz. Továbbá, az „alapvetően tiszta” IL alak kevesebb mint 0.5% hasonló anyagot tartalmaz, ahol a „hasonló anyag” kifejezés nemkívánatos kémiai szennyezőket vagy maradék oldószert vagy vizet jelent. Jellegzetesen, az „alapvetően tiszta II. alak 0.05%-nál kevesebb acetonitnlt tartalmaz, még előnyösebben G,0GS%-nál kevesebbet. Ezenkívül, a találmányban szereplő polimorf 0.5%»nál kevesebb kötött vizet tartalmazhat.
A ‘382 szabadalomban leírt eljárással kapható polimorfot I. Alaknak nevezzük és a következőkben leirt jellemző röntgendiffrakciós mintázattal rendelkezik, *
'« · fii X melyet egy Siemens 05000 röntgensugaras· por-diBaktométerrel kaptunk, ahol a d jelentése az interplanáris távolság:
8.5579
8.3787
4.2915
2.8172
2.7589
Az L alak rönígendíffrakcsós mintázatának jellemző példája a következő, ahol a d jelentése az interplanáris távolság, az l/b jelentése pedig a jellemző relatív intenzitás;
·· \ ' », « * » X * ♦ * fc ♦ fc Λ ♦ fc fc χ, « Η ♦ * > V ·* « Μ
3» $ ΐ ’fcfcfc fc «<· * ,.
d l/h
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
8,8862 14.73
6.3787 4,25
6.2439 5.21
5,5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4,7255 21,83
4.8288 3.82
4.533 17.83
4,4624 5.02
4,2915 9.19
4.2348 18,88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 18.64
3,8983 14.85
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1,96
3,2138 2,52
3,1118 4.81
3.0507 1.98
2.948 2.40
2.6172 2.89
2.7589 2.27
2.8597 1.88
2.8338 1.10
2.5956 1.73
Az itt között röntgendiffrakdós adatokat egy réz Κ,χ sugárforrást alkalmazva kaptuk, melynek hullámhossza λ~1.541 A, Az ínterpianáris távolságokat a „d” jelű oszlopban Á.-ben adjuk meg. A jellemző relatív intenzitásokat az „1/1 f jelű oszlopban találhatjuk.
* χ A « . * Λ * <· χ « «
Vv» ^'ÍX· ¢.
Habár a II. alakban lévő olanzapin az előnyös, ha nincs külön jelezve, a jelen használatban az „olanzapin” elnevezés valamennyi szolváh és polimorf alakot foglalja.
minőségű olanzapin
A készítmény előállítása az (I) Intermedierből kiindulva történik. Egy megfelelő háromnyakú szennti alapján, az pljuk;
Dímetílszulfoxld (analítt : 8 térfoc : 75 o
N-metílpiperazin (reagens) : 6 ekvivalens
Az 1, Intermediert a tudomány e területén szokásosan járatos szakember előtt Ismeretes módszerekkel állíthatjuk elő. Például a !382 Szabadalomban is szerepel az előáll ításá ra szolgáló módszer.
A reakolöelegy felszíne alá nitrogént vezetünk, hogy a reakció során keletkező ammóniát elfávoíítsuk. A es a reakció időtartama alatt ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciót HPLC-vel követjük, amíg az 1. intermedier 5%~ánál kevesebb marad elreagálaflanul. Miután a reakció befejeződött, az elegyet hagyjuk lassan 2ööC»ra hűlni (körülbelül 2 óra). Ekkor a reakelóelegyet átvisszük egy megfelelő gömblombikba és vízfürdőbe helyezzük. Ehhez az oldathoz keverés kő; hozzáadunk 10 térfogatnyí reagens minőségű metanolt és az elegyet 20®C~on keverjük 30 percig. Ezután 30 perc alatt lassan 3 térfogatnyí vizet adunk hozzá. A reakelóelegyet 0 és 5°C közé hütjük és 30 percig keverjük, A terméket leszűrjük és a szűrési maradékot hűtött metanollal mossuk. A szűrési maradékot vákuumban 45öOon éjszakán keresztül megszáritjuk. A terméket technikai tisztaságú óla nzapln ként azonosítjuk.
Kitermelés; 76.7%: hatékonyság: 98,1%
0»
0
Polimorf olanzapm H. alak
270- g technika? tisztaságú 2-metiÍ«4-<4-metfM~pipefazi'nii)-10H-tieno|2,3byiőj-benzodiazepínt télszuszpendálunk vízmentes síHacefátban (2.7 l). Az eiegyet 78°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig. Az eiegyet hagyjuk 2S*C~ra lehűlni. A keletkezett terméket yákuumszűréssei izoláljuk. A terméket röntgensugaras poranalízissel Π, alakként azonosítjuk. Kitermelés: 197 g.
A fent leirt módszer a IL alak előállításéra gyógyszerészetHeg elegáns terméket szolgáltat, melynek hatékonysága > 97%, az összes kísérőanyag mennyisége < 0.5%, a kitermelés > 73%.
A tudomány e területén járatos olvasd előtt világos, hogy a találmányban szereplő vegyületek legtöbbje vagy mindegyike képes sóképzésre, és hogy a gyógyszerek só-formáit elterjedten használják, gyakran azért, mert könnyebben kristályosodnak és könnyebben tisztíthatok, mint a szabad bázis alakok. Valamennyi esetben a fent említett gyógyszerek sóinak alkalmazása a jelen leírásban megfontolás tárgyát képezi, és gyakran előnyös, így valamennyi vegyület gyógyszerészetileg elfogadható valamennyi sója benne foglaltatik az elnevezésében.
A találmányban szereplő vegyületek között sok az amin, ennek megfelelően e vegyületek számos szervetlen és szerves savval reagálva győgyszerészefiieg elfogadható savaddíoiős sókat alkotnak. Mivel a találmányban szereplő vegyületek szabad amínjai közül néhányan jellegzetesen olajszerű anyagok szobahőmérsékleten, előnyős, ha a szabad bázisokat gyógyszerészetileg elfogadható savaddíoiős sóikká alakítjuk, hogy megkönnyítsük kezelésüket és beadásukat, mivel az utóbbiak rendszerint szilárd halmazállapotúak szobahőmérsékleten. Az ilyen sók képzésére elterjedten használt savak a szervetlen savak, mint a sósav, a hidrogén-bromid, a hídrogén-jodict a kénsav, a foszforsav és hasonlók: valamint a szerves savak, mint a p-toluolszuiíonsav, a metánszulfonsav, az oxáisav, a p-brómíenílszuííonsav, a szénsav, a börostyánkösav, a citromsav, a benzoesav, az ecetsav és hasonlók. Ennek megfelelően az Ilyen győgyszerészetíieg elfogadható savaddiclós sókra példák a szulfátok, a piroszulfátok, a biszulfátok, a szulfifok, a biszulfítok, a foszfátok, a monohldrogénfoszfátok, a dlhidrogénfoszfátok, a metafószfátok, a pkofoszfátok, a kiorídok, a bromidok, a jodidok, az acetátok, a propionátok, a dekancátok, a kaprilátok, az akriíátok, a (ormiatok, az izobutirátok, a kaproátok, a heptanoátok, a propioláíok, az oxalátok, a malonátok, a szukcinátok, a szuberáiok, a szebacátok, a fumarátok, a maleátok, a butin-1,4dloáiök, a hexin~1,6-díoáfok, a benzoátok, a klórbenzoátok, a meWbenzaátok, a dinitrobenzoátok, a hidroxibenzoátök, a metoxibenzoátok, a ftaíátok, a szulfonátok, a xilolszulfonáíok, a fenllacetátok, a fenilpropionátok, a fen IS buti rátok, a cifrátok, a laktátok, a β-hidroxibutirátok, a glikollátok, a tartarátok, a metánszulfonátok. a propánszulfonátok, a naftaíín-1-szulfonátok, a naftailn~2-szulfonáfok, a mandeláfok és hasonlók. Az előnyös gyógyszerészetileg elfogadható sók a sósavval, az oxáísawai vagy a fumársavval képzett sók.
A találmányban szereplő gyógyszerek adagolását végső soron a kezelöorvasnak kelt megállapítania, a gyógyszerek, azok kombinációban való alkalmazása a klinikai vizsgálatokban, valamint a beteg jellemzői alapján, beleértve esetleges fennálló egyéb betegségeket. A jelen leírásban általános szabályokat és néhány előnyős adagolást adhatunk meg. Néhány gyógyszer esetére megadjuk külön az adagolási útmutatót; bármely kívánatos kombináció összeállítása esetén az egyes komponensekre vonatkozó útmutatóként megadott értékeket kell figyelembe venni.
olanzapín: körülbelül Ö.25 és 50 mg között, naponta egyszer; előnyösen 1 és 30 mg között, naponta egyszer; még előnyösebben 1 és 25 mg között, naponta egyszer;
φ V * Φ ♦ ♦ *
ΑΦΦ *Jtí φ* !4 clozapin: körülbelül 12,5 és 900 mg között naponta; előnyösen körülbelül 150 és 450 mg között naponta;
risperidon; körülbelül 0,25 és 16 mg között naponta, előnyösen >elül 2 és 8 mg között naponta; ssrtlndol: körülbelül 0.0001 és 1.0 mg között naponta; quetiapin: körülbelül 1.0 és 40 mg/kg között naponta egyszer vagy több adagra felosztva;
zlprasldon: körülbelül 5 és 500 mg között naponta, előnyösen körülbelül 50 és 100 mg között naponta;
fiuoxetin: körülbelül 1 és 80 mg között, naponta egyszer: előnyösen 10 és 40 mg között, naponta egyszer; előnyösen a bulimia és a mániás kényszer esetében körülbelül 20 és 80 mg között, naponta egyszer;
duloxetin; körülbelül 1 és 30 mg között naponta egyszer, előnyösen körű I bel üt 5 és 20 mg között naponta egyszer;
venlafaxín: körülbelül 10 és 150 mg között, naponta egy-három alkalommal; előnyösen 25 és 125 mg között, naponta háromszor;
milnacipran: körülbelül 10 és 100 mg között, naponta egy~két alkalommal; előnyösen 25 és 50 mg között, naponta kétszer;
citalopram: körülbelül 5 és 50 mg között naponta egyszer, előnyösen körülbelül 10 és 30 mg között naponta egyszer;
fluvoxamin: körülbelül 20 és 500 mg között naponta egyszer, előnyösen körülbelül 50 és 300 mg között naponta egyszer;
paroxetín; körülbelül 20 és 50 mg között naponta, egyszer, előnyösen körülbelül 20 és 30 mg között naponta egyszer;
sertraíln: körülbelül 20 és 500 mg között naponta egyszer, előnyösen körülbelül 50 és 200 mg között naponta egyszer.
Általánosabban, a találmánynak megfelelő kombinációt úgy alakíthatjuk ki, hogy a fenti adagolási útmutató alapján kiválasztjuk az első és a második tasi
A találmány szerinti járulékos terápiát úgy hajtjuk végre, hogy az első komponenst együtt adjuk be a második komponenssel bármilyen módon,
amely biztosítja, hogy mindkét vegyület egyidejűleg hatásos koncentrációban legyen jelen a beteg szervezetében. Valamennyi Itt szereplő komponens szájon át bevehető formában áll rendelkezésre és rendszerint minden további nélkül bevehető, így a járulékos kombináció szájon át történő beadása az előnyös, Az egyes komponensek beadhatók együtt, egy adagban, vagy különkülön.
Mindazonáltal, a szájon át történő beadás nem az egyetlen mód, és nem is az egyetlen előnyös módja a gyógyszer beadásának. Például a bőrön át történő beadás kívánatos lehet olyan betegek esetében, akik feledékenyek vagy nem szívesen vesznek be gyógyszert szájon keresztül. Előfordulhat, hogy bizonyos körülmények között az egyik szert egyféle módon, például szájon át, a másikat pedig egy másik módon, például bőrön át, bőr alá, vénába, izomba, orron vagy végbélen keresztül adjuk be. A beadás módja bármilyen lehet, azt csak a szer fizikai tulajdonságai és a beteg valamint a gondozó kényelmi szempontjai korlátozzák.
A járulékos kombináció egyetlen gyógyszerészeti összetételben Is beadható, így az olyan gyógyszerészeti összetételek, melyek mindkét vegyületet tartalmazzák, a találmány fontos megvalósulásai. Az ilyen összetételek bármilyen győgyszerészetiíeg elfogadható fizikai formában lehelnek, de a szájon át bevehető gyógyszerészeti összetételek különösen előnyösek. Az ilyen járulékos gyógyszerészeti összetételek tartalmazzák valamennyi vegyölet hatásos mennyiségét, amely hatásos mennyiség a beadandó vegyüietek napi adagjától függ. Valamennyi járulékos dőzisegység tartalmazhatja valamennyi vegyület napi adagját, vagy a napi adagok egy hányadát, például az adagok egyharmadát. Másrészt, valamennyi dőzisegység tartalmazhatja az egyik vegyület teljes napi adagját ás a többi vegyület adagjának egy hányadát. Ebben az esetben a beteg bevesz naponta egy adagot a kombinált dózisegységből és egy vagy több adagot a kizárólag a másik vegyületet tartalmazó dózisegységböl. Valamennyi gyógyszernek az egy dőzisegységben található mennyiségét a terápiára kiválasztott gyógyszer minősége határozza meg egyéb tényezők mellett, mint például a járulékos terápiát szükségessé tevő javallat.
A járulékos gyógyszerészeti összetételek közömbös összetevői' és a kiszerelés módja hagyományos, kivéve a találmány szerinti kombináció jelenlétét. A gyógyszerészeiben szokásosan használt kiszerelési módok itt is alkalmazhatok. Valamennyi hagyományos összetétel-fajta alkalmazható, beleértve a tablettákat, rágótablettákat, kapszulákat, oldatokat, parenterális oldatokat, orrsprayket vagy porokat, pirulákat, végbélkúpokat, börtapaszokat és szuszpenzíókat. Általánosságban, az összetételek összesen a vegyületek körülbelül 0.5% és körülbelül 50% közötti mennyiségét tartalmazzák, a kívánt dózis és az összetétel típusa függvényében, A vegyületek mennyiségét azonban legjobban a hatásos mennyiségként definiálhatjuk, azaz az egyes vegyületek azon mennyiségeként, amely az arra rászoruló beteg számára a kívánt adagot biztosítja, A járulékos összetételek aktivitása nem függ az összetétel természetétől, így az összetételeket kizárólag kényelmi és gazdaságossági szempontok alapján lehet kiszerelni, Valamennyi kombináció bármely kívánt összetételi formában kiszerelhető, A különböző összetételeket részletesebben tárgyaljuk és néhány jellegzetes kiszerelést Is megadunk. Kapszulákat úgy készíthetünk, hogy a vegyüietet Összekeverjük egy alkalmas töltőanyaggal, és a keverék megfelelő mennyiségét kapszulákba töltjük, A szokásos töltőanyagok közé tartoznak a közömbös porított anyagok, mint a különböző keményítők, a cellulózpor, különösen a kristályos és mikrokristályos cellulóz, a cukrok, mint a fruktóz, a mannifoí és a szacharóz, a tisztek és hasonló ehető porok.
Tablettákat készíthetünk közvetlen sajtoiással, nedves granulálással illetve száraz granulálással. Kiszereléseik a hatóanyag mellett rendszerint tartalmaznak töltőanyagokat, kötőanyagokat, nedvesitőszereket és iazitóanyagokat. A jellegzetes töltőanyagok közé tartoznak például a különböző keményítők, a laktóz, a manóitól, a kaolin, a kalcium-foszfát vagy szulfát, szervetlen sók, mint a nátrium-klond, valamint a cukorpor. A por alakú cellulózszármazékok szintén hasznosak. Jellegzetes kötőanyagok például a * ** keményítő, a zselatin és a cukrok, mint a laktóz, a fruktőz., a glükóz és hasonlók.. A természetes és szintetikus gumik szintén alkalmasak, beleértve az akáciát az aiginétokat, a metilceüulózt, a polivinil-pirrolidont és hasonlókat,. A poOetiién-glikol, az atilceílulóz és a gyanták szintén alkalmazhatók kötőanyagként
A tablettaformázásnál szükség van nedvesítőszerre, hogy megakadályozza a tabletta és a nyomófej beragadását a matricába, A nedvesítöszert az olyan síkos szilárd anyagok közül választjuk, mint a talkum, a magnézium- és kalcium-sztearát, a sztearínsav valamint a hidrogénezett növényi olajok,
A lazítóanyagok olyan anyagok, melyek nedves állapotban megduzzadnak, és így megkönnyítik a tabletta szétesését és a hatóanyag kibocsátását. Közéjük tartoznak a keményítők, az agyagok, a cellulózok, az alginok és a gumik. Közelebbről, a kukorica- és burgonyakeményítő, a metilceliulóz, az agar, a bentonít, a facellulóz, a porított tenged szivacs, a kafioncserélő gyanták, az algínsav, a guargumi, a dtrusvelö, a karboximetil-cellulóz, valamint a nátriumiauril-szulfát alkalmas lazítóanyagok,
A bélben oldódó kiszereléseket gyakran alkalmazzák, hogy a hatóanyagot megvédjék a gyomor erősen savas tartalmától, ilyen kiszerelés úgy alakítható ki, hogy egy szilárd adagolási formában lévő gyógyszert bevonunk egy filmmel vagy egy polimerrel, amely savas környezetben oldhatatlan, lúgos környezetben viszont oldható. Ilyen filmek például a ceiiuióz-acefáf-ftaláf, a pöíivinil-aeetáf-ftaiát, a hidroxipropil-metilceilulóz-ftalát és a hidroxipropílmetilcellulőz-aoetát-szukcínát Előnyös a duloxetint és a duioxetint tartalmazó kombinációkat bélben oldódóan, még előnyösebb bélben oldódó pasztillaként kiszerelni,
A duloxetin egy előnyös bélben oldódó kiszerelése egy bélben oldódó pasztilla, melynek részei: a) egy mag, amely duloxsfínból és egy gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagból áll; b) egy esetleges elválasztó réteg; c) egy bélben oldódó réteg, amely hidroxlpropibmetilcellulóz-'acefát-szukcinátof (HPMCAS), és egy gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot tartalmaz; valamint d) egy esetleges záró réteg. Ez a kiszerelés az 5,508,276 sz. USA Szabadalomban szerepet melyet itt referenciaként említünk
A tablettákat gyakran vonják be cukorral, mely ízesítőként és zárőréteg'ként Is szolgál, A. vegyuleteket a már bevált gyakorlat szerint rágótabletták formájában ís kiszerelhetjük, nagy mennyiségű, kellemes ízű anyag, például mamitól alkalmazásával, Egyre gyakrabban alkalmaznak azonnal oldódó tablettaszerü kiszereléseket annak biztosítására, hogy a beteg elfogyassza a megfelelő adagot, és hogy elkerüljék a szilárd gyógyszerek lenyelésénél fellépő nehézséget, mely néhány beteget zavar a gyógyszerszedésnéi.
Amennyiben a kombinációt végbélkúpként kívánatos beadni a betegnek, a szokásos alapanyagokat lehet alkalmazni. A kakaóvaj egy hagyományos végbélkúp-alapanyag, amelyet módosíthatunk gyanták hozzáadásával, hogy kissé megemeljük az olvadáspontját A vízzel elegyedő végbélkúpalapanyagok, beleértve különösen a különböző moleknlasúlyú poüetiléngllkolokat, szintén szeles körben elterjedtek.
Az utóbbi időben népszerűvé váltak a bőrtapaszok. Ezek rendszerint tartalmaznak egy gyantaszerű összetételt, amelyben a gyógyszerek teljesen vagy részben feloldódnak, amely egy, az vedo fűmen keresztül érintkezik a bőrrel. Az utóbbi Időben sok szabadalom jelent meg ezen a területen, Más, bonyolultabb bödapssz-összetéfelek is használatban vannak, különösen azok, melyeknél egy számtalan pőrusü membránon keresztül távoznak a gyógyszerek az ozmózisnyomás hatására.
A következő jellegzetes kiszereléseket a gyógyszerészek tájékoztatására adjuk meg, .Kiszerelés
Kemény zselatlnkapszulákat készítünk az alábbi összetevők felhasználásával;
olanzapín racém fluo xef In»hídroklorld szárított keményítő
« 4 4 X * » 4' ♦* < * 4 *
X » »<* * **
Λ * 4 4 * 4 ♦
4*« #ΧΧ «* *♦ maanézium-sztearát 10 ν*
Összesen 210 mg
ζ.
zereles
Tablettákat készítünk az alábbi összetevők felhasználásával;
{mg/tabletta) olanzapin 10 racém tluoxetln-hidroklorid 1Ö mikrokristályos cellulóz 275 párologtatott szílíkon-dloxld 10 sztearinsav 5 összesen 3T0 mg
A komponenseket összekeverjük és egyenként 465 mg súlyú tab sajtolunk.
Kiszerelés
Aeroszol oldatot készítünk az alábbi összetevők felhasználásává
Súly
risperidon ί il:AY:£kf 5 mg
etanoí > v >; i: s VJ 25.75 mg
22. sz. hajtógáz (klór-dlfluormetán) 60. GO mg
Összesen 100.75 mg
A hatóanyagot jól összekeverjük: az etanollaí és a keveréket hozzáadjuk a 22. sz. hajtógáz egy részéhez, lehűtjük -3Ö®C~ra és egy töltő-eszközbe visszük át. A kívánt mennyiséget ezután befőttjük egy rozsdamentes acél tartályba és felhígítjuk a maradék hajtő-gázzal. Végül a szelepegységeket felhelyezzük a tartályra.
* φ egyenként 80 szerint:
sertindol (-fo)~duloxetin a ♦: * *« « φ φ * φ S φ φ*φ ♦»? Φ* **·
4, Kiszerelés hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk az alábbiak mikrokristályos cellulóz poüvinii-pirroh'don (10%-os vizes ol nátrium-karboximetil-keményitö magnézium-sztearát talkum összesen mg 20 mg 30 ma 20 mg mg 4.5 mg 0.5 mg mg 140 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt egy 45 mesh pórusáfméröjü szitán bocsátjuk át és alaposan összekeverjük. A polivinH-pirrolldont tartalmazó vizes oldatot összekeverjük a kapott porral és az igy kapott keveréket áthocsátjuk egy 14 mesh pórusátmérőjű szítán. Áz így keletkezett granulátumokat 5Ö°Cnátrium-karboximetll-cellulózt, a magnézlum-sztearátot és a falkumot, amelyet előzőleg átbocsátotfunk egy 60 mesh pórusátmérőjű szítán, hozzáadjuk a granulátumokhoz, és összekeverés után melyek mindegyike 170 mg súlyú n tablettákká sajtoljuk,
5. Kiszerelés
Egyenként 130 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk az alábbiak szerint:
quetíapln 70 mg raoém fluoxetin-hídrokiorid 30 mg keményítő mg **.*.#' « χ * * A * * β « Κ 9 » * V * * · *«mikrokristályos cellulóz mag nézi u m- sztea r át összesen mg 2 mg mg
A hatóanyagot, a cellulózt,, a keményítőt és a magnézíum-sztearátot összekeverjük, átbocsáijuk egy 45 mesh pórusméretű szitán, majd 250 mgónként kemény zselatin kapszulákba töltjük.
6. Kiszerelés
Egyenként 45 mg· hatóanyagot tartalmazó végbélkúpokat készítünk alábbiak szerint:
ziprasidon 75 mg (+}~duíöxetin~hidrokíönd 5 mg telített zsírsav-gííceridek 2,000 mg
Összesen 2,080 mg
A hatóanyagot átbocsátjuk egy 80 mesh pórusméretű szitán, majd felszuszpendáljuk az előzőleg, a szükséges minimális hőmérsékleten megolvasztott telített zsfr&av-gOcertdeket. A keveréket ezután egy 2 g névleges kapacitású végbélkúp-formába öntjük, majd hagyjuk kihűlni.
7. Kiszerelés ml adagonként 70 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat készítünk az alábbiak szerint;
olanzapin 20 mg sertralin 100 mg nátrium-karboximetíi-celíulöz 50 mg szirup 1.25 ml benzoesav-oldat 0.10 ml ízesítő tetszés szerint *·$»·* · Φ »: ·* % ; « Φ φ *$· « Φ Φ « * Ϋ ** * >»* **· * '* színezék tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5 mi~re
A hatóanyagot egy 45 mesh pórusméretü szitán bocsátjuk át és alaposan összekeverjük a nátnum-karboximebl-celluiőzzal és a sziruppal. így egy egyenletes pasztát kapunk. A benzoesav-oldatot, az Ízesítőt és a színezéket a víz egy kis mennyiségével felhígítjuk, és keverés közben hozzáadjuk a pasztához. Ezután hozzáadjuk a megfelelő mennyiségű vizet, hogy a kívánt
8. Kiszerelés
Intravénás kiszerelést készíthetünk az alábbiak szerint:
olanzapln 20 mg paroxetin 25 mg ízotóniás sőoldaí TOÖÖ ml
A találmány haszna
A találmány előnye., hogy eljárást nyújt az elmezavarok és az enyhe szorongás atípusos antipszíohötlkumokkal történő kezelésére az ilyen kezelésékét kísérő súlynövekedés nélkül, jelentős és váratlan hasznot nyújtva a betegnek. A faláímány továbbá a norepínefnnnek az első komponensként alkalmazott vegyület beadása következtében bekövetkező koncentrádónövekedését a második komponens vegyület beadásával potenclrozza.
A találmány különösen alkalmas a bipoláris depresszió, a mánia {vegyes állapot), depresszlv epizódok fellépésévei jellemzett skizofrén elmezavar valamint elmezavaros tünetekkel járó depresszió kezelésére. Az ilyen rendellenességek gyakran rezisztensek lehetnek a csupán egyféle antipsziehofikummal végzett terápiával szemben,
A találmányban szereplő módszer szintén hasznos lehet a premenstruáks szindróma (PMS) valamint a pszichés eredetű étvágytalanság (anorexia nervosa) kezelésére. Továbbá, a. találmány hasznos a bizonyos ♦ ·» rendellenességeket kísérő erőszakosság kezelésében. Ezek közé a rendellenességek közé tartoznak többek között a mánia, a skizofrénia, a skizofrén elmezavar, az alkohol- és drogfüggőség, a fejsérülések és a szellemi visszamaradottság.
A járulékos terápia ezen módszerével kezelendő eimezavarok közé tartoznak a skizofrénia, a skizofrénia-szerű megbetegedések, az akut mánia, a skizofrén elmezavarok és az elmezavaros tünetekkel járó depresszió. A fenti állapotoknak adott nevek a betegségek változatos állapotait takarják. Az alábbi lista szemlélteti ezen betegségi állapotok egy részét, melyek közül több szerepel az Amerikai Pszichiátriai Társaság által kiadott Elmezavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve 4. Kiadásában (DSM), Az ezen betegségi állapotok ÖSM kódszámát, ha van ilyen, megadjuk az alábbiakban, az olvasó kényelmére.
paranoid skizofrénia 295.30 rendezetlen skizofrénia 295.10 katatóniás skizofrénia 295.20 differenciálatlan skizofrénia 295-90 reziduális skizofrénia 295,60 skizofrénia-szerű rendellenesség: 295.40 skizofrén mániás-depressziós elmezavar 295 70 depressziv skizofrén mániás-depressziós elmezavar 296.24 elmezavaros tünetekkel járó erős depressziós rendellenesség 296.34
Az elmezavarok gyakran más betegségekhez és állapotokhoz kapcsolódnak, vagy más állapotok okozzák őket. Például összefüggésben állnak az idegrendszeri állapottal, a hormonális állapottal, a metabolizmus állapotával, a víz- illetve elekfroíifháztartás egyensűIyávaL máj- vagy vesebetegségekkel, és a központi idegrendszert érintő autoimmun zavarokkal Az elmezavarok szintén kapcsolatba hozhatok bizonyos anyagokkal való visszaéléssel. Ezek közé az anyagok közé tartoznak többek között a kokain, a metilfenidáf, a dexmetazon, az amfetamin és rokon vegyületek a kannabisz, a hallucinogének, az inhaláiószerek, az opiátok, a fenclklidin, a nyugtatok, a hipnotikus szerek és a szorongásoldók. Az elmezavarok szintén felléphetnek bizonyos szerek megvonásakor. Ezek közé tartoznak többek között a nyugtatok, a hipnotikus szerek és a szorongásoidók. A találmány megvalósulásai hasznosak az ezen állapotok bármelyikével kapcsolatosan fellépő elmezavaros állapotok kezelésére.
270-300 gramm súlyú Sprague-Dawley patkányokba (Marian vagy Charles River) sebészeti úton klörhídrál/pentobarbitálos altatásban (170 és 36 mg/kg intraperitoneáiisan, 30%-os propilénglikolban) mikrodializis-szondákat ültetünk (Perry and Fuller, Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentratíon in rat hypotbalamus affér adminisfratloon of fiuoxeline plus L~5~ hydroxytryptophan, Life Sót, 50, 1683-90 (1932)), A szonda beültetését Dávid Kopf-féle szfereotaxikus szerkezet segítségévei végezzük, A szondát egyoldalúan ültetjük a hipötaíamuszba, rosztrálisan ~1.5 mm, laterálisán -1,3 mm és ventráiísan -9,0 mm koordinátáknál (Paxinos and Watson, 1988). 48 órás lábadozás után a patkányokat egy nagy műanyag edénybe helyezzük, amelyre folyadékforgató rendszert szereltünk (CMA/12Ö rendszer szabadon mozgó állatok számára, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN), Szűrt mesterséges cerebrospinális folyadékot (CSF) (150 mM HaCi, 3,0 mM KCJ, 1.7 mM Ca.CI2, és 0.9 mM MgCI3) áramoltatunk át a szondán 1.0 mí/perc sebességgel. A kimeneti diaiízáfum csövét egy tízcsatornás HPLC-szelephez kapcsoljuk egy 20 ui-es hurokkal. Minden 30 perces mintavételi Időszak végén a hurokban összegyűlt díalizátumot egy analitikai oszlopra visszük fel (Spherisorb 3 μ ODS2, 2 x 150 mm, Keystone Scientiflc),
A monoaminok meghatározására a Perry és Fuller (1992) által leírt módszert használjuk. Röviden, a 20 μί-es hurokban összegyűlt díalizátumot 5~HT-re, NEre és DA-ra vizsgáljuk. A 20 μΙ-es beinjektált minta a mobil fázissal kerül az oszlopra, amely elválasztja a NE-t, a DA-t és a HA-t. A mobil fázis összetétele;
mM káíium-aoetát, Ő.5 mM eíiléndiamin-tetraecetsav, 1.4 mM nátriumoklánszulfonsav és 8% metanol, pH 4.9. Az amin-oszíop mobil fázisát egy programozható áramlási sebességű pumpával juttatjuk az oszlopra, a kezdeti áramlási sebesség Ö.2 ml/perc, ami 5 perc elteltével 0,3 ml/perc-re emelkedik, majd 26 perc után visszacsökken 0,2 ml/perc-re. A teljes futtatási idő 30 perc. Az δ-ΗΤ-t az áramlási sebesség programozásával 25 perc alatt eluáljuk, Az amínoszíophoz tartozó elektrokémiai detektort (EG&G, 400-as modell) 400 mV feszültségre és 0.2 nA/V érzékenységre állítjuk. Az alapvonalat legalább 90 percig mérjük a gyógyszer beadása előtt. A gyógyszereket szűrt ionmentes vízben (0.25 -0.3 mí térfogatban) oldjuk be a beadáshoz a kívánt dózisokban.

Claims (8)

1. Gyógyászati készítmény, amely első· komponensként olanzppint, második komponensként HuOxetín-hidroklondot tartalmaz.
o
2. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amely 0,25-50 mg olanzjspint és 1-80 mg fíuoxetin~hídrökSoridöt tartalmaz.
o
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben az olanzépin 1-30 mg közötti mennyiségben van jelen
4. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben az olanzépin 1-25 mg közötti mennyiségben van jelen.
5. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a finoxetín-hldrokíörid 10-40 mg közötti mennyiségben van jelen.
5, A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a tluoxetin-hldrokloríd 20-80 mg közötti mennyiségben van jelen.
6. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely 1-25 mg olanzppínt és 20-80 mg fliíoxetín-hldroklondot tartalmaz.
7. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 1-25 mg o olanzépínt és 10-40 mg tluoxetin-hídmkloridot tartalmaz.
£4
8. Gíanzépint és flnoxetin-hidrokloridot tartalmazó kombinációs készítmény alkalmazása pszichózis, akut mánia, enyhe szorongás, bipoláris rendellenesség vagy psziohotíkas jelenségekkel kombinált depresszió kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
HU9903905A 1996-09-23 1997-09-09 Combination composition for treatment of some psychoses HU228178B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2688496P 1996-09-23 1996-09-23
PCT/US1997/015874 WO1998011897A1 (en) 1996-09-23 1997-09-09 Combination therapy for treatment of psychoses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903905A2 HUP9903905A2 (hu) 2000-10-28
HUP9903905A3 HUP9903905A3 (en) 2001-03-28
HU228178B1 true HU228178B1 (en) 2013-01-28

Family

ID=21834363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903905A HU228178B1 (en) 1996-09-23 1997-09-09 Combination composition for treatment of some psychoses

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6147072A (hu)
EP (1) EP0830864B9 (hu)
JP (1) JP2001503031A (hu)
KR (1) KR100532901B1 (hu)
CN (1) CN1162156C (hu)
AR (1) AR008462A1 (hu)
AT (1) ATE231724T1 (hu)
AU (1) AU719033C (hu)
BR (1) BR9711530A (hu)
CA (1) CA2264941C (hu)
CO (1) CO4900058A1 (hu)
CZ (1) CZ301154B6 (hu)
DE (1) DE69718731T2 (hu)
DK (1) DK0830864T3 (hu)
EA (1) EA001317B1 (hu)
EG (1) EG24660A (hu)
ES (1) ES2191152T3 (hu)
HK (1) HK1009755A1 (hu)
HU (1) HU228178B1 (hu)
IL (2) IL161833A0 (hu)
MY (1) MY125564A (hu)
NO (1) NO319166B1 (hu)
NZ (1) NZ334168A (hu)
PE (1) PE110198A1 (hu)
PL (1) PL190374B1 (hu)
RS (1) RS49828B (hu)
TW (1) TW541178B (hu)
UA (1) UA62937C2 (hu)
WO (1) WO1998011897A1 (hu)
ZA (1) ZA977967B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
AU765173B2 (en) * 1998-04-24 2003-09-11 Scarista Limited Treatment of depression and pharmaceutical preparations therefor
JP2002516282A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 難治性鬱病の処置のための組合せ治療
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
EP0966967A3 (en) * 1998-05-29 2000-05-31 Eli Lilly And Company Combination therapy of olanzapine (zyprexa) and fluoxetine (prozac) for treatment of bipolar disorder
WO2000024399A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
JP2002530339A (ja) * 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
EP1161241B1 (de) 1999-03-12 2005-12-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd. Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
CA2373855A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
WO2000071106A2 (en) * 1999-05-19 2000-11-30 Astrazeneca Ab Method of treating weight gain
EP1189662A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-27 Eli Lilly And Company Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
JP2003510266A (ja) * 1999-09-28 2003-03-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形
US6476051B2 (en) 1999-12-17 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
EP1712222A3 (en) 1999-12-23 2012-06-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
AU2001268055A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-14 Eli Lilly And Company Combination for treating psychoses, comprising an antipsychotic and a muscarinic agonist
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
CA2364211A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-05 Phillip Branch Chappell Combination treatment for depression, anxiety and psychosis
CA2431041A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
ES2284830T3 (es) * 2001-02-06 2007-11-16 Astrazeneca Ab Uso de quetiapina para el tratamiento de la cocaina.
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
MXPA05000294A (es) * 2002-07-30 2005-08-19 Peter Migaly Terapia combinada para la depresion, prevencion de suicidios y varias condiciones medicas y psiquiatricas.
US20070077301A1 (en) * 2002-12-23 2007-04-05 Meyer Glenn A Venlafaxine osmotic device formulation
CN1989968B (zh) 2002-12-27 2011-05-11 大塚制药株式会社 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
CA2625837A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
JP2007502856A (ja) * 2003-05-16 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
WO2004100955A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1547650A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-29 B &amp; B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
PL1708790T3 (pl) 2003-12-02 2010-10-29 Pharmaneuroboost N V Zastosowanie pipamperonu oraz antagonisty receptora D2 lub antagonisty receptora serotoniny/dopaminy do leczenia zaburzeń psychotycznych
EP1713486A4 (en) 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
WO2005062894A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Darpharma, Inc. Co-administration of dopamine-receptor binding compounds
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
ES2303462B1 (es) * 2004-09-06 2009-06-05 Shasun Chemicals And Drugs Limited Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura.
US20080269306A1 (en) * 2004-12-27 2008-10-30 Alpha 2 Pharmaceutica Ab Antidepressant Medicament Comprising Idazoxan and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
UA97349C2 (uk) * 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
US20070093471A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the administration clozapine formulations which modulate body weight
EP2120878B1 (en) * 2007-02-09 2014-07-30 Alphapharm PTY LTD A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
RU2508096C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии
RU2508106C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии
EA018064B1 (ru) * 2007-08-03 2013-05-30 Рихтер Гедеон Нирт. Способ лечения депрессии
EP2240173A4 (en) * 2008-01-25 2013-07-17 Alphapharm Pty Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF DULOXETINE WITH DELAYED RELEASE
WO2011018801A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Genepharm India Pvt Ltd Solid oral dosage form of ziprasidone
WO2011057176A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Forest Laboratories Holding Limited Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2014361813A1 (en) * 2013-12-13 2016-07-28 Ralph ANKENMAN Compositions and methods for treating dysregulated systems
NZ723107A (en) 2014-02-07 2022-11-25 Neurocrine Biosciences Inc Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof
CN108473489B (zh) 2015-10-30 2022-09-02 纽罗克里生物科学有限公司 Valbenazine盐及其多晶形物
JP6869988B2 (ja) 2015-12-23 2021-05-12 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド （Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製のための合成方法
US10336679B2 (en) * 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
WO2018140093A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Obrien Christopher F Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
TW201919622A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 高劑量戊苯那嗪（valbenazine）調配物及組合物、方法以及相關套組
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
AU2017435893B2 (en) 2017-10-10 2023-06-29 Neurocrine Biosciences, Inc Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
MA53239A (fr) 2018-08-15 2022-05-04 Neurocrine Biosciences Inc Procédés d'administration de certains inhibiteurs de vmat2
CN108938645A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种抗精神病药物组合物
CN108938635A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种低剂量非典型抗精神病药物组合物
CN108926569A (zh) * 2018-08-24 2018-12-04 山西医科大学第医院 一种非典型抗精神病药物组合物
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN111084778B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
CZ296263B6 (cs) * 1996-03-25 2006-02-15 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5846928A (en) * 1996-08-01 1998-12-08 Pasken Products Co., Ltd. Method for treating cancer patients
US5877198A (en) * 1996-10-17 1999-03-02 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
NO319166B1 (no) 2005-06-27
AR008462A1 (es) 2000-01-19
YU15299A (sh) 2002-06-19
NO991381L (no) 1999-03-22
DK0830864T3 (da) 2003-05-26
CZ98799A3 (cs) 1999-12-15
EG24660A (en) 2010-04-07
UA62937C2 (uk) 2004-01-15
PE110198A1 (es) 1999-01-21
NZ334168A (en) 2000-09-29
RS49828B (sr) 2008-08-07
DE69718731D1 (de) 2003-03-06
DE69718731T2 (de) 2003-09-11
BR9711530A (pt) 1999-08-24
WO1998011897A1 (en) 1998-03-26
HK1009755A1 (en) 1999-06-11
US6147072A (en) 2000-11-14
ATE231724T1 (de) 2003-02-15
ZA977967B (en) 1999-03-04
NO991381D0 (no) 1999-03-22
EP0830864A1 (en) 1998-03-25
EA199900324A1 (ru) 1999-08-26
IL161833A0 (en) 2005-11-20
EA001317B1 (ru) 2001-02-26
AU719033C (en) 2005-08-04
EP0830864B1 (en) 2003-01-29
JP2001503031A (ja) 2001-03-06
AU4411297A (en) 1998-04-14
CA2264941C (en) 2008-11-18
KR20000048518A (ko) 2000-07-25
HUP9903905A2 (hu) 2000-10-28
HUP9903905A3 (en) 2001-03-28
CO4900058A1 (es) 2000-03-27
AU719033B2 (en) 2000-05-04
ES2191152T3 (es) 2003-09-01
CZ301154B6 (cs) 2009-11-18
IL128730A0 (en) 2000-01-31
CA2264941A1 (en) 1998-03-26
EP0830864B9 (en) 2003-09-03
TW541178B (en) 2003-07-11
KR100532901B1 (ko) 2005-12-02
PL332481A1 (en) 1999-09-13
MY125564A (en) 2006-08-30
CN1162156C (zh) 2004-08-18
PL190374B1 (pl) 2005-12-30
CN1230886A (zh) 1999-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228178B1 (en) Combination composition for treatment of some psychoses
AU756468B2 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
CA2332814C (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US20030212060A1 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
JP2008500325A (ja) 注意欠陥多動性障害の治療用の組合せ
CN111377846B (zh) 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用
EP1256345A1 (en) Combination therapy for treatment of psychoses
MXPA00011354A (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
MXPA00011353A (es) Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria