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Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 5, 10, 11, 12-Tetrahydro-dibenz [bgl- azocinderivaten der allgemeinen Formel
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sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.
In der oben angegebenen Formel I bedeutet A einen dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Z bedeutet einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Alkylpiperidyl-oder N-Alkylpyrro-
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m = 2 oder 3 darstellen ; B bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest Z'oder CH2Z', wobei Z'aus der gleichen Gruppe wie Z gewählt ist.
Wenn einer der Reste Z einen Piperazinrest enthält, so kann eines oder mehrere der Kohlenstoffatome dieses Rings niedrige Alkylreste tragen.
Unter einem niedrigen Alkylrest soll ein Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch Kondensation nach einer der beiden Verfahrensvarianten hergestellt werden :
1. Umsetzung von 5, 10, 11, 12-Tetrahydro-dibenz[b, g]azocin mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
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in der A, B und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäureesters (z. B. einen Alkyloxysulfonyloxyrest) oder Sulfonsäureesters (insbesondere einen Alkansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxyoder p-Toluolsulfonyloxyrest) bedeutet.
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Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensations- mittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, der Äther, beispielsweise Äthyläther, oder der tertiären Amide, beispielsweise Dimethylformamid und in Gegenwart enies Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie beispielsweise der Hydride, Amide, Hydr- oxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle und in Gegenwart von Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenyllithium Phenylnatrium zu Man arbeitet vor- zugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Es ist besonders vorteilhaft, den reaktionsfähigen Ester der Formel V in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu
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Die Umsetzung kann auch mit einem Salz des Esters der Formel V durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle erforderlich, eine grössere Menge Kondensationsmittel einzusetzen, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.
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Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Z in der Z die oben angegebene
Bedeutung besitzt.
Die neuen Derivate der Formel I können in Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten. Lösungsmitteln erhalten werden. Als Lösungsmittel kann man organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone und chlorhaltige Lösungsmittel, verwenden. Es kann auch vor- teilhaft sein, ganz einfach Wasser als Reaktionsmedium zu verwenden. Das gebildete Salz fällt aus der
Lösung aus, gegebenenfalls nach Einengen, und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Estern, gege- benenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem
Erhitzen erhalten werden.
Die neuen Derivate der Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispiels- weise Destillation, Kristallisation, Chromatographie oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise
Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und Zersetzung dieser Salze in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate besitzen eine intensive antidepressive Wirkung. Diese Eigenschaft macht sie zu Medikamenten der Wahl bei der Be- handlung von melancholischen Zuständen und Depressionen. Die Psychosen manisch-depressiven Ursprungs, die endogenen Depressionen und Involutionsdepressionen, die reaktiven Depressionen oder psychasthenischen Zustände, die durch Erschöpfungszustände bedingten Depressionen sprechen auf In Fällen wirken auch auf andere Störungen, wie Hysterie und Zwangsvorstellungen. Ausserdem zeichnen sich die Produkte der Formel I sowie ihre
Salze und quaternären Ammoniumderivate durch eine sehr gute antiemetische Wirksamkeit aus.
Schliesslich haben gewisse von ihnen je nach der Bedeutung der Reste A und Z interessante Wirkungen als Spasmolytika, entspannende Mittel, Lokalanästhetika, Antihistaminika und Sedativa gezeigt.
Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die Verbindungen der Formel I entweder in Form der Basen oder in Form von Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten, die pharmazeutisch verwendbar, d. h., in den Verabreichungsdosierungen nicht toxisch sind.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze anorganischer Säuren, wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder organischer Säuren, wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalineate oder Methylen-bis-ss-oxynaphthoate, oder Salze von Substitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden.
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Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate können die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren genannt werden, wie beispielsweise die Chlor-, Bromoder Jodmethylate,-äthylate,-allylate oder-benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder die Substitutionsderivate dieser Verbindungen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ein der Formel I oder eines Salze oder quaternären Form oder mit einem Verdünnungsmittel oder mit einem Überzug-versehen enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Man mischt 6, 0 g 5, 10, ll, 12-Tetrahydro-dibenz [b, g]-azocin, 50 cm3 wasserfreies Xylol, 1, 03 g Natriumamid und 19, 8 cm3 einer Xylollösung mit einem Gehalt von 176 g l-Dimethylamino-3chlorpropan je Liter Lösung.
Man rührt und erhitzt unter Rückfluss unter einem Stickstoffstrom, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist, 7 h dauert.
Nach Abkühlen setzt man 100 cm3 destilliertes Wasser Die dekantierte wird zweimal mit 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann dreimal mit insgesamt 200 cm3 wässeriger 2n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt und dann mit 100 cm3 IOn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird mit 50 cm3 und dann mit 30 cm3 Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden gesammelt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Filtrieren und Verdampfen des Äthers wird der erhaltene ölige Rückstand in 35 cm3 Aceton gelöst. Diese Lösung wird in eine Lösung von 1, 75 g wasserfreie Oxalsäure in 35 cm3 Aceton gegossen. Es kristallisiert ein Produkt aus.
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8l-chlorpropan je Liter Lösung.
Man rührt und erhitzt unter Rückfluss unter einem Stickstoffstrom bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung (3 h).
Nach Abkühlen setzt man 100 cm3 destilliertes Wasser zu. Die Xylollösung wird dekantiert, dann zweimal mit 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dreimal mit insgesamt 200 cm3 wässeriger 2n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt und dann mit 100 cm3 IOn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das ich bildende Öl wird dreimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden gesammelt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Filtrieren und Verdampfen des Äthers wird der erhaltene ölige Rückstand in 20 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst. Man setzt tropfenweise 8, 2 cm3 einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther zu, die 144 g Chlorwasserstoff je Liter Lösung enthält. Es kristallisiert ein Produkt aus.
Nach Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und mit 5 cm3 Äthanol und anschliessend zweimal mit je 20 cm3 Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 5, 9 g 5-[3'-(4"-Methylpiperazino)-propyl]-5,10,11,12-tetrahydro-dibenz[b,g]azocindihydrochlorid vom F = 198-2000 C.
Beispiel 3 : Man mischt 8, 36 g 5,10,11,12-Tetrahydro-dibenz[b,g]azocin, 27,5 cm2 Toluollösung mit einem Gehalt von 177 g l-Dimethylamino-2-chlorpropan je Liter Lösung, 1, 64 g Natriumamid und 100 cm3 wasserfreies Toluol.
Man erhitzt unter trockenem Stickstoffstrom 23 h unter Rühren unter Rückfluss.
Nach Abkühlen setzt man 100 cm3 destilliertes Wasser und dann 100 cm3 Äther zu. Die organische Phase wird dekantiert und dann zweimal mit je 40 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden vereinigt und zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden gesammelt und dreimal mit je 100 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt und mit 100 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dreimal mit insgesamt 300 cm3 Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand (8 g) wird mit 15 cm3 siedendem Äthanol gelöst. Dann setzt man eine siedende Lösung von 3 g Fumarsäure in 35 cm3 Äthanol zu. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit 10 cm3 eiskaltem Äthanol und dann dreimal mit je 10 cm3 Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 7, 7 g 5- (2'-Dimethylamino-propyl)-5,10,11,12-tetrahydro-dibenz[b,g]azocin-fumarat vom F== 176-178 C.
Aus den Kristallisationslösungen dieses Fumarats gewinnt man 0, 6 g 5-[I'-Dimethylamino-propyl-
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Rückstand wird in 25 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 8, 4 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol mit einem Gehalt von 8 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Dann setzt man 7 cm3 wasserfreien Äther zu. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus.
Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt und mit 15 cm3 eiskaltem wasserfreiem Äthanol und dann mit 60 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen. Der Niederschlag wird 32 h bei 600 C im Vakuum bei 0, 2 mm Hg getrocknet. Trocken sind die Kristalle hygroskopisch.
Man lässt sie 48 h an der Luft hydratisieren. Man erhält 13, 2 g 5- [3'- (4"-Methylpiperazino)-2'-methyl- propyl]-5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin-dihydrochlorid, solvatisiert mit 2 Mol Wasser, vom F = 198-201O C.
Beispiel 9 : 21 g rohes 5- (3'-Chlor-2'-methyl-propyl) -5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [ b, g]azocin werden in 320 cm3 einer Lösung von 31 g Methylamin in wasserfreiem Äthanol gelöst. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 22 h auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 400 cm3 Wasser und 400 cm3 Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 cm3 wässeriger 2n-Essig- säure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 100 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird zweimal mit je 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der 7, 0 g betragende ölige Rückstand wird in 13 cm3 Äthanol gelöst und mit 7, 8 cm3 einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 3, 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 10 cm3 Äthanol und dann mit 30 cm3 Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7, 2 g 5- (3'-Methylarnino-2'-methyl-propyl)-5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [b, g]- azocin-hydrochlorid vom F = 20l-203O C.
Beispiel 10 : 18 g rohes 5- (3'-Chlor-2'-methyl-propyl) -5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz[b, g]azocin werden in 100 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst. Dann setzt man eine Lösung von 49 g 1-Hydroxyäthoxy- äthyl-piperazin in 100 cm3 wasserfreiem Äthanol zu. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 23 h auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 300 cm3 destilliertem Wasser und 300 cm3 Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 100 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird zweimal mit je 300 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand von 14, 4 g wird in 25 cm3 Isopropyläther in der Wärme gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 30 cm3 eiskaltem Isopropyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 12, 4 g 5- [3'- (4"-HydroxyäthoxyäthyI-piperazino)-2'-methyl-propyl]-5, 10, l 1, 12-tetrahydro-dibenz- [b, g] azocin vom F = 78, 5-80, 5 C.
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wasserfreiem Toluol zu. Das Gemisch wird unter Stickstoffstrom 24 h unter mechanischem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 150 cm3 destilliertes Wasser und 200 cm3 Äther zu.
Die organische Lösung wird dekantiert, mit 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 3, 1 g betragende ölige Rückstand wird in 10 cm3 Isopropanol gelöst und mit 3, 8 cm3 einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 3, 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung eingesäuert. Es kristallisiert ein Produkt aus.
Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt und mit 4 cm3 Isopropanol und dann mit 15 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 2, 6 g 5- (2'-Di-äthyl- amino-äthyl)-5, 10, ll, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin-hydrochlorid vom F= 176-178 C.
Beispiel 12 : 5, 7 g rohes 5- (3'-Chlorpropyl) -5, 1O, 11, 12-tetrahydro-dibenz[b, g]azocin, das durch Umsetzung von I-p-Toluolsulfonyloxy-3-chlorpropan mit dem Lithiumderivat des 5, 10, 11, 12-Tetra- hydro-dibenz [b, g] azocins nach einem mit dem in Beispiel 5 für das 5- (3'-Chlor-2'-methyl-propyl)-5, 10,- 11, 12-tetrahydro-dibenz[b, g]azocin beschriebenen vergleichbaren Verfahren hergestellt wurde, und 10, 4 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 65 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 29 h bei 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 250 cm3 destilliertem Wasser und 250 cm3 Äther aufgenommen.
Die organische Lösung wird mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extra-
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hiert. Die Ätherlösung mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 4, 9 g betragende ölige Rückstand wird in 10 cm3 Äthanol gelöst und mit 3, 9 cm3 einer äthanolischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 7, 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Es kristallisiert ein Produkt aus.
Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 10 cm3 eiskaltem Äthanol und dann mit 20 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5, 3 g 5- [3'- (4"-Hydroxyäthyl- piperazino) -propyl]-5, 10, 11, l2-tetrahydro-dibenz[b, g]-azocin-dihydrochlorid vom F = 200-2020 C.
Beispiel 13 : 11, 4 g rohes'5- (3'-Clilorpropyl)-5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin und 30 g 1-Hydroxyäthoxyäthyl-piperazin werden in 150 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und in einer druckfesten Flasche 24 h auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft.
Der Rückstand wird in 300 cm3 destilliertem Wasser und 450 cm3 Äther aufgenommen. Die organische Phase wird mit 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird zweimal mit je 200 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 12 g betragende ölige Rückstand wird in 40 cm3 Äthanol gelöst und mit 8, 3 cm3 einer äthanolischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 7, 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 30 cm3 Äthanol und 60 cm3 Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 13, 7 g 5-[3'- (4" -Hydroxyäthoxyäthyl-piperazino) -propyl]-5, 10, 11, 12-
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[b, g] azocin-dihydrochloridTetrahydro-dibenz [b, g] azocin in 100 cm3 wasserfreiem Toluol und dann eine Lösung von 5, 9 g 1-Dimethylamino-2-chloräthan in 40 cm3 wasserfreiem Toluol und erhitzt 24 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen setzt man 250 cm3 destilliertes Wasser zu. Die organische Lösung wird dekantiert. Die wässerige Lösung wird mit 250 cm3 Äther gewaschen und die Ätherphase zu der Toluollösung zugesetzt. Die so erhaltene organische Lösung wird zweimal mit je 200 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird zweimal mit je 125 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 6, 9 g betragende ölige Rückstand wird in 15 cm3 Äthanol gelöst und mit 9, 0 cm3 einer Ätherlösung von wasserfreiem Chlorwasser-
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Gemisch setzt man unter Rühren unter einem Stickstoffstrom eine Lösung von 10, 45 g 5, 10, 11, 12-Tetrahydro-dibenz [b, g] azocin in 100 cm3 wasserfreiem Toluol und dann eine Lösung von 8, 1 g 1-Piperidino- 2-chloräthan in 30 cm wasserfreiem Toluol zu und erhitzt 24 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen setzt man 200 cm3 destilliertes Wasser und 150 cm3 Äther zu. Die organische Lösung wird mit 150 cm3 destilliertem
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über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Man erhält 5, 5 g eines Öls vom KpM = 158-1880 C, die in 13 cm3 wasserfreiem Aceton gelöst und mit 5, 7 cm3 einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 3, 2 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt werden. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach 2stündigem Abkühlen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 10 cm3 wasserfreiem Aceton und 30 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 5, 6 g 5- (2'-Piperidino-äthyl)- -5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin-hydrochlorid vom F= 208-212 C.
Beispiel 16 : Zu einem aus 2, 4 g 97%igem Natriumamid und 80 cm3 wasserfreiem Toluol erhaltenen Gemisch setzt man unter Rühren unter einem langsamen Stickstoffstrom 12, 6 g 5, 10, 11, 12-tetrahydro- dibenz [b, g] azocin, gelöst in 100 cm3 wasserfreiem Toluol und dann 10, 85 g 1, 3-bis (Dimethylamino) - 2-chlorpropan, gelöst in 80 cm3 wasserfreiem Toluol, zu. Das Reaktionsgemisch wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 450 cm3 destilliertes Wasser und 350 cm3 Äther zu. Die dekantierte organische Schicht wird mit 350 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 100 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Das auftretende Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit destilliertem Wasser, bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der 14 g betragende ölige Rückstand wird in 65 cm3 Isopropanol gelöst und dann mit 27 cm3 einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 3, 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt und mit 45 cm3 eiskaltem
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Beispiel 21 : Zu einer Lösung von 15 g 5- (3'-Chler-propyl)-5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [b, glazocin in 200 cm3 Äthanol setzt man 26, 6 g 4-Hydroxypiperidin zu.
Das Gemisch wird 20 h auf 100 C erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Äther, 250 cm3 destilliertem Wasser und 10 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) behandelt. Die Ätherphase wird dekantiert, mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 150 cm Äther gewaschen und dann mit überschüssiger Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft.
Der ölige Rückstand von 12, 9 g wird in 30 cm3 Aceton gelöst und in eine warme Lösung von 3, 45 g 90%iger Oxalsäure in 30 cm3 Aceton gegossen. Man lässt langsam abkühlen, wobei sich Kristalle bilden. Nach 15 h bei 0 C wird das Produkt abgesaugt und mit 30 cm3 Aceton und dann mit 50 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 12, 6 g 5-[3'- (4"-Hydroxypiperidino) -propyl]-5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz[b, g]azocin-oxalat vom F=115 C.
Beispiel 22 : Zu einer Lösung von 15 g 5- (3'-Chlor-propyl)-5, 10, ll, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin in 200 cm3 Äthanol setzt man 22, 8 g Morpholin zu. Das Gemisch wird 22 h auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Äther, 250 cm3 destilliertem Wasser und 10 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) behandelt. Die ätherische Phase wird dekantiert, mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 150 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d = 1, 33) im Überschuss alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der 10, 7 g betragende ölige Rückstand wird in 18 cm3 Äthanol gelöst und in eine siedende Lösung von 3, 2 g 90% iger Oxalsäure in 18 cm3 Äthanol gegossen. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach 5stündigem Abkühlen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt und mit 40 cm3 eiskaltem Äthanol und dann mit 50 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 11, 5 g 5- (3'-Morpholino-propyl)-5, 10, ll, 12-tetrahydro- dibenz [b, g] azocin-oxalat vom F = 173-1750 C.
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mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert.
Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 150 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d = 1, 33) im Überschuss alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird zweimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 11, 4 g betragende ölige Rückstand wird in 25 cm3 Aceton gelöst und mit 30 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther mit einem Gehalt von 4 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach 5stündigem Abkühlen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 25 cm3 eiskaltem Aceton und dann mit 60 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 9, 9 g 5- (3'-Piperidino-propyl)- 5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz[b, g]azocin-dihydrochlorid vom F= 106-110 C.
Wird dieses Produkt im Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und mit Weinsäure in Aceton behandelt, so erhält man 5- (3'-Piperidino-propyl)-5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin-tartrat vom F= 140-142 C.
Beispiel 24 : 16 g rohes 5- (3'-Chlor-propyl)-5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [bg] azocin und 19, 9 g Pyrrolidin werden in 200 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und in einer druckfesten Flasche 42 h auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 300 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und mit 300 cm3 Äther und 10 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) behandelt. Die organische Phase wird mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die Essigsäureextrakte werden mit 100 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird zweimal mit 150 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand von 12 g. 9, 6 g dieses Öls werden in 50 cm3 Aceton gelöst. Diese Lösung wird in der Wärme auf 2, 25 g Weinsäure gegossen. Durch Erhitzen unter Rückfluss erhält man eine klare Lösung, die beim Abkühlen kristallisiert. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 20 cm3 eiskaltem Aceton und dann mit 40 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8, 3 g neutrales Tartrat
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organische Phase wird mit 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit 250 cm3 wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert.
Die Essigsäureextrakte werden mit 100 cm3 Äther gewaschen, und dann mit Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird zweimal mit je 200 cm3 Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 20, 5 g betragende ölige Rückstand wird in 50 cm3 Aceton in der Wärme gelöst. Diese Lösung wird in eine Lösung von 6, 6 g 90% iger Oxalsäure in 80 cm3 Aceton in der Wärme gegossen. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach 4stündigem Kühlen bei 00 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 50 cm 3 Aceton und dann mit 60 cm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 24, 9 g 5- (3' - Diäthylamino-propyl) -5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz[b, g]azocin- oxalat vom F = 130-133 C.
Beispiel 26 : Zu einer Lösung von 1, 92 g Butyllithium in 25 cm3 wasserfreiem Äther setzt man bei einer Temperatur zwischen 8 und 10 C eine Lösung von 4, 18 g 5, 10, 11, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin in 15 cm3 wasserfreiem Äther zu. Die erhaltene Lösung wird 30 min gerührt und dann auf 0 0 C abgekühlt.
7, 5 cm3 einer Lösung von Äthylenoxyd in wasserfreiem Äther mit einem Gehalt von 4, 1 Mol Äthylenoxyd je Liter Lösung werden bei einer Temperatur unterhalb 10 C zugesetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man 15 h bei Zimmertemperatur rühren. Es bildet sich ein weisser Niederschlag. Die Reaktionsprodukte werden auf 0 C abgekühlt und mit 50 cm3 destilliertem Wasser hydrolisiert. Die Ätherlösung wird dekantiert, mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 5 g 5-Hydroxyäthyl-5,10,11,12-tetrahydro-dibenz[b,g]azocin in Form eines Öls.
5 g rohes 5-Hydroxyäthyl-5, 10, ll, 12-tetrahydro-dibenz [b, g azocin werden in 25 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf-10 C abgekühlt. Bei dieser Temperatur giesst man eine Lösung von 4, 53 g Methansulfonylchlorid in 15 cm3 wasserfreiem Pyridin ein. Es bilden sich Kristalle von Pyridinhydrochlorid. Nach 2 h bei -100 C werden die Reaktionsprodukte auf 250 cm3 Eiswasser gegossen. Das auftretende Öl wird zweimal mit je 100 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird dreimal mit je 100 cm3 wässeriger, eiskalter n-Salzsäure und dann zweimal mit je 100 cm3 eiskaltem destilliertem Wasser gewaschen.
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gelöst und mit 4, 3 cm3 einer ätherischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 4 Mol Chlorwasserstoff, je Liter Lösung, behandelt.
E3 kristallisiert ein Produkt aus. Nach 4stündigem Kühlen bei 0 C werden die Kristalle abgesaugt, mit 5 cm3 eiskaltem Äthanol und dann mit 10 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3, 25 g 5-Dimethylamino-äthyl-5, 10, 11, 12- tetrahydro-dibenz [b, g] azocinhydrochlorid von F = 242-2440 C.
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