Procédé de préparation de nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène La présente invention concerne un procédé de pré paration de nouveaux dérivés du dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène de formule générale
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Dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, alcé- nyle, alcynyle, phényle, phénylalcoyle ou phénylalcényle, dans lesquels le noyau phényle est éventuellement subs titué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les radi caux alcoyle, alcoyloxyle, nitro, amino et trifluoro- méthyle,
X représente un atome d'halogène ou un radical cyano, trifluorométhyle, alcoyle, alcoyloxyle, alcoylthio, alcanesulfinyle ou alcanesulfonyle.
et le noyau pipérazine est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyles.
Dans ce .qui précède et ce qui suit, les radicaux al coyles et les portions alcoyles des divers autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcényles ou alcynyles ainsi que les portions alcényles des radicaux phénylalcényles contiennent 2 à 5 atomes de carbone.
Conformément à l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont préparés par action d'un ester réactif de formule générale
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dans laquelle X est défini comme précédemment et Y représente un reste d'ester réactif, tel qu'un atome d'ha logène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique (par exemple un reste méthanesulfonyloxyle ou p.toluène- sulfonyloxyle), sur une pipérazine de formule générale
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dans laquelle R est défini comme précédemment et le noyau pipérazine est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyles.
Il est avantageux d'opérer dans un solvant organi que inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, de pré férence à la température d'ébullition du solvant, et d'utiliser comme agent de condensation un excès de la pipérazine de formule générale (III).
Les dérivés obtenus conformément au procédé selon l'invention et dans la formule desquels R est de l'hydro gène, peuvent être utilisés pour la préparation des déri vés de formule générale
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par réaction avec un composé de formule Y-R' (V) X et Y étant tels que définis précédemment, R' repré sentant un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyal- coyloxyalcoyle, alcényle, alcynyle, phénylalcoyle ou phénylalcényle, dans lesquels le noyau phényle est éven tuellement substitué comme indiqué précédemment, et le noyau pipérazine étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyles.
Il est avantageux d'opérer dans un solvant organi que inerte, tel que l'éthanol, de préférence à la tempé rature d'ébullition du solvant, et d'utiliser comme agent de condensation un excès du produit de formule généra le (I) dans laquelle R est de l'hydrogène.
Les produits de formule générale (II), qui sont des produits nouveaux, peuvent être préparés à partir des alcools correspondants de formule générale
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dans laquelle X est défini comme précédemment, selon les méthodes classiques de préparation des esters réac tifs à partir des alcools correspondants.
Les alcools de formule générale (VI), qui sont des produits nouveaux. peuvent être préparés par réduction des cétones correspondantes de formule générale
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dans laquelle X est défini comme précédemment. Cette réduction peut être effectuée selon les méthodes classi ques de réduction des cétones en alcools, en particulier par hydrogénation catalytique en présence de platine Adams ou de nickel Raney ou par action d'un borohy- drure alcalin.
Les cétones de formule générale (VII), qui sont des produits nouveaux, peuvent être préparées de la façon suivante a) Quand X représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle, alcoylthio ou -CF3, par cyclisation des produits de formule générale
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dans laquelle X, représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou -CF3.
Cette cyclisation est effectuée avantageusement en chauffant les produits de formule générale (VIII) en présence d'acide polyphosphorique ou de ses esters, de préférence à une température comprise entre 60 et 180 C. On peut aussi transformer selon les méthodes classi ques les produits de formule générale (VIII) en les chlorures d'acide correspondants, puis effectuer la cy- clisation de ces derniers à l'aide d'une réaction de Frie- del-Crafts, au moyen par exemple du chlorure d'alumi nium dans un solvant tel que le sulfure de carbone.
Les acides de formule générale (VIII) peuvent eux- mêmes être préparés par estérification d'un acide de formule générale
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au moyen de méthanol puis réduction de l'ester obtenu en le dérivé de formule générale
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qu'on traite par un agent d'halogénation pour former le composé de formule générale
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dans laquelle X, est défini comme précédemment et Y1 représente un atome d'halogène, de préférence chlore, enfin action d'un cyanure alcalin sur le composé de formule (XI) puis hydrolyse du composé de formule générale
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ainsi obtenu.
b) Quand X est un radical cyano on applique à un halogéno-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène les méthodes de transformation des dérivés halogéno en dérivés cyano.
c) Quand X est un radical alcanesulfinyle ou alca- nesulfonyle il suffit d'oxyder le composé (VII) corres pondant où X représente un radical alcoylthio.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peu vent être éventuellement purifiés par des méthodes phy siques (telles que distillation. cristallisation, chromato graphie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente. la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.
Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides et en sels d'ammonium quaternaires.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des sol vants appropriés : comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers. des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentra tion éventuelle de sa solution et est séparé par filtra tion ou décantation. Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être ob tenus par action des nouveaux composés sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la tempéra ture ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les nouveaux produits préparés par le procédé selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quaternaires, présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ils sont très actifs en particulier sur le système nerveux central comme neuroleptiques, sédatifs et antidépresseurs ; ils ont éga lement une bonne activité antihistaminique, antiséroto- nine, analgésique, spasmolytique et antiémétique.
Les exemples suivants montrent comment l'inven tion peut être mise en pratique. <I>Exemple 1:</I> <I>Préparation de l'ester réactif de départ</I> On verse en 3 heures une solution de 14,7 cm3 de chlorure de thionyle dans 100 cm3 de chloroforme dans une solution agitée et maintenue vers 20 de 16,4 g de méthoxy-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 130 cm3 de chloroforme. On agite encore le mé lange réactionnel pendant 1 heure en laissant la tempé rature monter à 200, puis on chasse le chloroforme sous 20 mm de mercure en maintenant le bain-marie au-des sous de 400. On reprend le résidu obtenu par 100 cm de benzène anhydre et on concentre à nouveau sous 20 mm de mercure, au-dessous de 40(l.
Mise en ouvre du procédé On dissout le méthoxy-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène ainsi obtenu dans 200 cm3 de benzène. On verse peu à peu en 20 minutes cette solution dans un mélange agité et chauffé à reflux de 27,3 g de mé- thyl-1 pipérazine dans 130 cm-' de benzène.
On chauffe pendant 15 heures. On refroidit et on ajoute 230 cm3 d'eau et 230 cm3 d'éther. On décante et on lave la couche aqueuse avec 100 cm- d'éther. On lave les solutions éthérées réunies avec 400 cm3 d'eau.
On extrait alors la solution éthérée avec 200 cm3 d'acide méthanesulfonique normal, décante et lave la couche acide avec 50 cm3 d'éther.
La solution aqueuse de méthanesulfonate est alca linisée avec 50 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) et la base est extraite avec 500 cm3 d'éther. La solution ob tenue est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous 20 mm de mercure ; on obtient 10,9 g de résine jaune. On dissout cette résine dans 40 cm3 d'éthanol et on ajoute 43,9 cm3 d'une solution 0.7 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient une solution qui cristallise. On laisse une nuit à la gla cière. On filtre les cristaux et on obtient 6,5 g de pro duit. On concentre les eaux mères au quart sous 20 mm de mercure et ajoute 75 cm3 d'éther. On obtient un second jet de 3,3 g analogue au premier jet.
On réunit ces deux jets et on obtient alors 9,8 g de monochlor- hydrate de méthoxy-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 203-205 C.
Le méthoxy-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante: Dans un mélange agité, porté à 80 , de 900 cm3 d'acide ortho-phosphorique (d = 1,71) et de 1500 g d'anhydride phosphorique, on ajoute en 30 minutes 154- d'acide (méthoxy-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 700). On maintient encore le mélange réaction nel pendant 90 minutes à 800 puis on le laisse refroidir et on le verse sur un mélange de 3 kg de glace et de 3 litres d'éther, en agitant. On décante puis on lave la couche aqueuse avec 2 litres d'éther.
On réunit les solutions éthérées qu'on lave avec 1 li tre d'eau, puis 600 cm3 de soude 0.5 N et enfin 1 litre d'eau. On sèche la solution obtenue sur du sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant puis on la filtre et on la concentre sous 20 mm de mercure. On obtient 119.3 g d'une huile rouge que l'on distille. On obtient ainsi 87 g d'un produit bouillant vers 200 sous 0,7 mm de mercure qui. après recristallisation dans 170 cm3 d'éthanol, donne 80g de méthoxy-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 82-840.
On dissout en tiédissant vers 500 21 g de méthoxy-2 ox-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 200 cm3 de méthanol et on hydrogène la solution obtenue en agitant vers 30-40 à pression atmosphérique en présence de 1,75 g de platine d'Adams. On absorbe la théorie d'hy drogène en 90 minutes. On filtre, lave avec du méthanol et concentre sous 20 mm de mercure. On cristallise les 20,6 g de résine ainsi obtenue dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle en présence de noir décolorant. On obtient 18,9g de méthoxy-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène fondant à 82,).
<I>Exemple 2</I> On verse en 30 minutes une solution de 13 cm3 de chlorure de thionyle dans 80 cm3 de chloroforme dans une solution agitée, maintenue vers 21), de 14,6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 120 cm3 de chloroforme. On laisse remonter en 30 mi nutes à 180 puis concentre sous 7 mm de mercure avec une bain d'eau à 250. On reprend avec 20 cm3 de chlo roforme et concentre à nouveau. On dissout le résidu obtenu dans 20 cm3 de benzène anhydre. On verse peu à peu en 30 minutes la solution ci-dessus dans un mé lange agité et chauffé à reflux de 24 g de méthyl-1 pipé- razine dans 5 cm3 de diméthylformamide et 30 cm3 de benzène. On chauffe à reflux pendant 3 heures.
Après refroidissement on ajoute 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'éther. On agite et décante. On lave la couche aqueuse avec 100 cm3 d'éther et les solutions éthérées réunies avec 200 cm3 d'eau jusqu'à neutralisation. On extrait alors la solution éthérée avec 100 cm3 d'acide méthane- sulfonique normal. On décante et lave la solution aqueuse acide avec 100 cm3 d'éther.
La solution acide de méthane sulfonate est alcalini sée avec 15 cm- de lessive de soude (d = 1,33). La base est extraite avec 75 cm3 d'éther et lavée avec 250 cm3 d'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de so dium anhydre, filtre et concentre sous 20 mm de mercu re. On obtient 5.2g de résine qu'on cristallise dans 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 5 g de chloro 2 (méthyl-4 pipérazine)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1150.
Le chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante Dans un mélange agité, porté à 100. de 300 cm' d'acide ortho-phosphorique (d =<B>1,71)</B> et de 500 g d'an hydride phosphorique, on ajoute en 30 minutes 52 g d'acide (chloro-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 140 ).
On chauffe en agitant pendant 4 heures 1.12, en por tant la température intérieure à 135 . On laisse refroidir le mélange réactionnel vers 800 puis on le verse en agi tant sur 1 kg de glace et 0,8 litre de chlorure de mé thylène. On décante, lave la couche aqueuse avec 0,8 1i- tre de chlorure de méthylène puis les couches organi ques avec 0.5 litre d'eau puis 50 cm3 de soude normale et enfin 200 cm,' d'eau. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée et concentrée sous 20 mm de mercure. On obtient 47,6g de résines qu'on cristallise dans 175 cm3 de cyclohexane.
On ob tient 30g de cristaux et, par concentration des eaux mères. 8 g. soit au total 38g de chloro-2 oxo-11 dibenzo [a.d] cycloheptadiène fondant à 104 .
On dissout 41,7 g de chloro-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 1400 cm3 de méthanol. On refroi dit à 5- et verse en 30 minutes une solution de 8,7 g de borohydrure de potassium dans 48 cm3 d'eau et 8 gouttes de soude 0.1 N. On agite encore pendant 1 heu re et laisse reposer une nuit. On verse progressivement 100 cm :# d'eau en 10 minutes. On distille sous 2 mm de mercure en chauffant au bain-marie à 450 une partie du méthanol puis on ajoute 300 cm3 d'éther, 65 cm3 de lessive de soude (d = 1.33) et 115 cm3 d'eau. On agite puis décante. On lave la couche aqueuse avec 100 cm3 d'éther. On lave les solutions éthérées réunies par 175 cm d'eau jusqu'à neutralisation. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre, filtre et concentre sous 20 mm de mercure.
On obtient 38,5 g de résines qu'on dissout à ébullition dans 120 cm3 de cyclohexane. On ajoute du noir décolorant, filtre et met à la glacière. On obtient 28.7 g de cristaux et. par concentration des eaux mères. 1.3 g. soit au total 30 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, fondant à 80-84 . <I>Exemple 3</I> Une solution de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène dans 100 cm3 de benzène, préparée comme indiqué à l'exemple 2 à partir de 24,6g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, est versée peu à peu (en 40 minutes) dans un mélange agité et chauffé à reflux de 52.8g de benzyl-1 pipérazine dans 160 cm3 de benzène. On chauffe à reflux pendant 15 heures.
Après refroidissement. on ajoute 50 cm3 d'eau. 10 cm3 de soude N et 50 cm' d'éther. On décante puis lave la couche aqueuse avec 100 cm3 d'éther. On réunit les couches éthérées et les lave avec 3 litres d'eau jusqu'à neutralité. On extrait alors la couche éthérée avec 300 cm3 d'acide méthanesulfonique normal. La so lution acide du méthanesulfonate est alcalinisée avec 40 cm" de lessive de soude (d = 1,33). La base est ex traite avec 400 cm3 de benzène. La solution benzénique est lavée par 1 litre d'eau jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 9,4g de base qu'on cristallise dans 60 cm3 d'oxyde d'isopro- pyle. On obtient 7,1 g de chloro-2 (benzyl-4 pipérazino)- 11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 138 C.
<I>Exemple 4</I> En opérant comme dans l'exemple 3, mais en met tant en ouvre d'une part, une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, préparé à partir de 11 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cy- cloheptadiène et. d'autre part, 24 g d'hydroéthoxyéthyl-1 pipérazine. on obtient 6.3 g de chloro-2 (hydroxyéthoxy- éthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dont le dichlorhydrate, préparé par action d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol, fond vers 2000 C.
<I>Exemple 5</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais à partir de 172 g de pipérazine anhydre et d'une solution ben zénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 122.4g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, on obtient 23 g de chloro-2 pipé- razino-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant, après recristallisation dans l'acétonitrile, à 1140C.
Le produit ainsi obtenu peut être utilisé comme suit On chauffe à reflux en agitant pendant 5 heures un mélange de 6,25 g de chloro-2 pipérazino-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 80 cm3 de diméthylformami- de avec 3,13 g de chlorure de méthoxy-4 benzyle et 3,36 g de bicarbonate de sodium. Après refroidissement. on ajoute 800 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éther. On décante puis lave la couche aqueuse avec 200 cm3 d'éther. Les couches éthérées sont lavées avec 300 cm3 d'eau jusqu'à neutralité. On extrait la couche éthérée avec 300 cm3 de solution aqueuse normale d'acide méthanesulfoni- que. La solution acide est lavée par 100 cm3 d'éther puis alcalinisée par 35 cm3 de lessive de soude (d=1,33).
La base est extraite avec 300 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité. séchée sur du sulfate de sodium anhydre. filtrée et concentrée. On obtient 8.5 g de chloro-2 [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipéra- zino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, dont le mono- chlorhydrate, préparé dans l'éther, fond à 232 C.
<I>Exemple 6</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène provenant de 24.6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène. et d'autre part 45,2 g d'éthyl-1 pipérazine, on obtient 7 g de chloro-2 (éthyl-4 pipérazino)-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène qui, après reristallisation dans l'acétonitrile, fond à 96 C.
<I>Exemple 7</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24,6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène, et d'autre part 37,8 g d'allyl-1 pipérazine. on obtient 13,2 g de chloro-2 (allyl-4 pipérazino)-11 di- benzo [a,d] cycloheptadiène, dont le dichlorhydrate. préparé dans l'éther, fond à 210-212 C.
<I>Exemple 8</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24.6 g de chloro-2-hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène, et d'autre part 37.2 g de (propyn-2-yl)-1 pi- pérazine on obtient 6 g de chloro-2 [(propyn-2-yl)-4 pi- pérazino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristalisation dans l'acétonitrile, fond à 1000 C.
<I>Exemple 9</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24.6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène, et d'autre part 39 g d'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine, on obtient 9,5 g de chloro-2 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, fond à 128 C.
<I>Exemple 10</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de bromo-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, pro venant de 19,2g de bromo-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 20g de méthyl-1 pipé- razine, on obtient 8,5g de bromo-2 (méthyl-4 pipéra- zino)-1 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recris- tallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fond à 126 C.
La solution benzénique de bromo-2 chloro-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène utilisée ci-avant a été préparée de la façon suivante: Préparation de 43,8g de bromo-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1060C par cyclisation de 68g d'acide (bromo-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 1660 C) en présence de 165 cm3 d'acide ortho- phosphorique (d = 1,71) et de 280 g d'anhydride phos phorique, en opérant comme indiqué à l'exemple 2 pour le chloro-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène.
Réduction de 28,7g de bromo-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène par 5,4g de borohydrure de po tassium, produisant 28,5- de bromo-2 hydroxy-11 di- benzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1060C, puis action du chlorure de thionyle sur 19,2g de ce dérivé, ces opérations étant également effectuées comme les opérations correspondantes décrites à l'exemple 2.
<I>Exemple<B>Il:</B></I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de cyano-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, pro venant de 3 g de cyano-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 5,1g de méthyl-1 pipé- razine, on obtient 1,8 g de cyano-2 (méthyl-4 pipérazi- no)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recris- tallisation dans l'éthanol, fond à 175 C.
Le cyano-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante On chauffe à reflux, en agitant pendant 1 heure, 7 g de bromo-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène avec 98 cm3 de N-méthylpyrrolidone et 11 g de cyanure cuivreux. On refroidit le mélange réactionnel vers 500 C puis le verse dans une solution de 32 g de cyanure de potassium dans 1000 cm3 d'eau. On extrait par 1400 cm3 d'éther ; on lave la couche éthérée par 200 cm3 d'eau, 400 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 1200 cm3 d'eau puis la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, la filtre et la concentre sous 20 mm de mercure. On recristallise dans l'acétonitrile et on obtient 3,2 g de cyano-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 145() C.
En traitant les 3,2g de produit précédent par du borohydrure de potassium, en opérant comme indiqué aux exemples 1 et 2, on obtient 3,2g de cyano-2 hydro- oxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène sous forme hui leuse. Ce produit est utilisé brut sans purification.
<I>Exemple 12</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthyl-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, pro venant de 44,8 g de méthyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 80g de méthyl-1 pipé- razine, on obtient 28,l g de méthyl-2 (méthyl-4 pipé- razino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fond à 950 C.
Le méthyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante On chauffe à 100 C pendant 3 heures un mélange d'acide polyphosphorique avec 303 g d'acide (méthyl-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 124 C) et on obtient 207 g de méthyl-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 650 C.
En traitant 55,5 g de méthyl-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène par 27 g de borohydrure de potasssium, comme indiqué aux exemples précédents, on obtient 55,3 g de méthyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohep- tadiène qui, après recristallisation dans l'oxyde d'iso- propyle, fond à 850 C.
<I>Exemple 13</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthylthio-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 7,7 g de méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 12.4g de (métho- oxy-4 benzyl)-1 pipérazine, on obtient 2,4g de méthyl- thio-2 [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipérazino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, dont le monochlorhydrate prépa ré en milieu éther-éthanol fond à 203-205() C.
Le méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohep- tadiène a été préparé de la façon suivante On chauffe à 91-92 C pendant 6 heures un mélange d'acide polyphosphorique avec 136 g d'acide (méthyl- thio-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 1381, C) et on obtient 97,5g de méthylthio-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1040 C après recristallisation dans l'éthanol.
En traitant 39,8g de méthylthio-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène par 8,4 g de borohydrure de po tassium on obtient 40g de méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisa- tion dans l'oxyde d'isopropyle, fond à 950C.
<I>Exemple 14</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthylthio-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène provenant de 14,3 g de méthylthio-2 hydroxy-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 19,3 g de pipé- razine anhydre, on obtient 3,7 g de base qui, par addi tion d'éthanol chargé de gaz chlorhydrique, donne 4,3 g de dichlorhydrate de méthylthio-2 pipérazino-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène fondant vers 198-200 C.
Le produit ainsi obtenu peut être utilisé comme suit On chauffe à reflux en agitant pendant 5 heures un mélange de 4,7 g de dichlorhydrate de méthylthio pipérazino-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 60 cm3 de diméthylformamide avec 1,9 g de chlorure de métho- oxy-4 benzyle et 6 g de bicarbonate de sodium.
On élimine la majeure partie du diméthylformamide par distillation sous pression réduite (10 mm de mer cure).
On reprend par l00 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther, on lave la couche aqueuse par 100 cm3 d'éther puis les solutions éthérées par 100 cm3 d'eau. On extrait la cou che éthérée par 55 caf' d'acide méthanesulfonique nor mal et la lave par 60 cm3 d'eau. La solution acide, lavée par 50 cm3 d'éther. est alcalinisée avec 20 cm3 de lessi ve de soude (d = 1,33). La base est extraite par 350 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité. séchée sur du sulfate de sodium anhydre, fil trée et concentrée. On obtient 5 g de méthylthio-2 [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipérazino]-11 dibenzo [a,d] cy- cloheptadiène. dont le monochlorhydrate préparé en mi lieu éther-éthanol fond à 203-205 C, comme le produit de l'exemple 13.
Exemple <I>15:</I> En opérant comme dans l'exemple 3. mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de méthylthio-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24,8 g de méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 38,8g de méthyl-1 pipérazine, on obtient 14.8 g de méthylthio-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, fond à 1021) C.
<I>Exemple 16:</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthanesulfonyl-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène. provenant de 8.6- de méthanesulfonyl-2 hydro- oxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 12g de méthyl-1 pipérazine. on obtient 5.6g de métha- nesulfonyl-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène. dont le dimaléate acide, préparé dans l'éthanol. fond vers 10011C.
Le méthanesulfonyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cy- cloheptadiène a été préparé de la façon suivante On ajoute en 20 minutes une solution de 25,4 g de méthylthio-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 250 cm-; de chloroforme à une suspension agitée et re froidie vers 201C de 44g d'acide p.nitroperbenzoïque dans 1000 cm3 de chloroforme. On poursuit l'agitation < < température ordinaire pendant 14 heures, sépare par filtration l'acide p-nitrobenzoïque formé et lave par 300 cm3 de chloroforme. Les solutions chloroformiques réunies sont lavées par 750 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % puis par 500 cm3 d'eau.
On sèche sur du sulfate de sodium anhydre. filtre et concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l00 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 22,7g de méthanesulfonyl-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 175 C.
En traitant 18.6- de méthanesulfonyl-2 oxo-11 di- benzo [a,d] cycloheptadiène par 3.5- de borohydrure de potassium. comme indiqué aux exemples précédents. on obtient 18 g de méthanesulfonyl-2 hydroxy-11 diben- zo [a.d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans 90 cm'; d'éthanol, fond à 134-135 C.