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La présente invention est relative à un procédé pour la préparation de nouveaux oomposés d'ootahydropyridopyrimidine qui possèdent une activité antiarthritique et qui peuvent, par conséquent, être utilisés dans le traitement de maladies rhumatismales.'
Le procédé suivant la présente invention pour pré- parer lesdits oomposés d'ootahydropyridopyrimidine consiste à faire réagir une 1,1-diphényl-propanone-(2) dont les groupes phényle peuvent porter de l'halogène ou des radicaux nitro, alcoyle ou alooxy comme substituants, avec de la méthylamine
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et du formaldéhyde sous des conditions basiques et, éventuel- lement, à transformer le composé d'octahydropyridopyrimidine 'résultant en un sel.
Comme propanones de départ on peut utiliser, par exemple, des composés de formule
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,dans laquelle A et B représentent de l'hydrogène, de l'halo- gène ou des radicaux nitro, alcoyle ou alcoxy. On obtient des produits particulièrement intéressants lorsque l'on utilise des propanones de départ de la formule: 1 indiquée ci-dessus dans laquelle les substituants A et B occupent la position para.
Pour la mise en oeuvre de'la réaction, il convient d'utiliser 3 moles de méthylamine et 4 moles de formaldéhyde pour 1 mole de composé de diphénylpropanone. Il peut, toute- fois, être avantageux d'utiliser un faible excès de méthyl- amine et de formaldéhyde par rapport aux quantités figurant dans le rapport moléculaire indiqué ci-dessus. La méthylamine et le formaldéhyde peuvent être utilisés sous forme de solu- tions aqueuses. Le milieu de, réaction peut être un solvant inerte tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. Pour accé- lérer la réaction, il convient de chauffer le mélange réaction. nel à ébullition sous reflux pendant quelques heures.
Pour isoler les produits de réaction, il¯convient de procéder de la manière suivante.: On élimine d'abord l'excès des matières de départ volatiles et le solvant et ensuite, on élimine, après acidification du résidu, les restes de cétone de départ qui n'auraient réagi par extraction avec de
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l'éther. A partir de la solution aqueuse acide résiduelle on peut obtenir le produit final sous forme de la base libre en ajoutant de l'alcali à la solution.
Les composés obtenus suivant la présente invention correspondent à la formule générale suivante:
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dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes phényle qui peuvent porter de l'halogène ou des radicaux nitro, alcoyle ou alcoxy comme substituants.
Les bases libres sont des substances solides ou hu,.. leuses qui sont plus ou moins facilement solubles dans les solvants organiques Usuels tels que le chloroforme, l'éther, le méthanol, l'éthanol, etc. Avec des acides, ces bases forment des sels solubles dans l' eau qui peuvent :être purifiés par re- cristallisation dans des alcools. A titre d'exemples de ces sels, on peut citer le dichlorhydrate, le dioxalate, le di- tartrate, le dibromhydrate, le diphosphate, le disulfate, etc,
Les exemples suivants illustreront la présente in- vention, toutefois sans la limiter.
Exemple 1
On ajoute 528 cm3 de formaldéhyde (solution aqueuse à 37,8 % en poids) à une solution de 583 g de méthylamine (solution aqueuse à 25 % en poids) dans 3060 cm d'alcool méthylique. La température augmente à 54 C. Après refroidis- sement de la solution à 30 C, on y ajoute 327 g de 1,1-diphényl- propanone-(2). Le mélange est chauffé à ébullition sous reflux
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pendant 16 heures. Le mélange est concentré sous viae jusqu'à ce que le solvant soit presque entièrement éliminé. Ensuite, on ajoute 1300 cm3 d'eau au résidu, en refroidissant et.en agitant. On acidifie la solution par addition de 458 cm3 d'acide chlorhydrique concentré en maintenant la température au-dessous de 20 C à l'aide d'un bain de glace.
On épuise la s.olution par 1300 cm3 d'éther pour extraire les substances neutres. On refroidit la couche aqueuse au-dessous de 20 C et on la rend alcaline en y ajoutant 300 cm3 d'hydroxyde de . sodium (solution aqueuse à 50 % en poids). On épuise la solu- tion alcaline une première fois par'1300 cm3 d'éther et une seconde fois par 500 cm3 d'éther. On ajoute 130 g d'acide oxalique dissous dans de l'éther aux extraits éthérés réunis.
On agite le mélange et ensuite on le laisse reposer jusqu'à .ce qu'une masse coagulée gommeuse se soit formée. On sépare cette masse gommeuse par décantation et on la fait cristalli- ser dans 10,5 litres d'éthanol. Le dioxalate de 1,3,6-trimé-
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thyl-8,8-diphényl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido,3- pyrimidine ainsi obtenu fond à 171-174 0' avec effervescence.
Analyse:
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Calculé pour C22H27N3.2C2H20°: C, 60,81 %, H 6,09 %a, N 8,18 fui Trouvé: C 60,13 %, H 5,22 , N 7,66 %.
On dissout le dioxalate obtenm dans 3 litres d'eau
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à 35 0 et on alcalinise la solution en y'ajoutant 97 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %. Le précipité gommeux résultant se solidifie graduellement.lorsqu'on le laisse reposer. On sépare par filtration le précipité gommeux consi-
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stant en 1,,3,6-triméthyl-8'8..diphényl--1,2,3,495t697g¯octa- hydrc-pyrido3-pyrimidine. Le produit >tenu présente un point d'ébullition de 190-192 C/0,5 mm et est soluble dans le chloroforme, le méthanol et l'éthanol.
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Une dispersion de 1,3,6-triméthyl-8,8-diphényl-
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1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido,3->pyrimidine dans de l'huile minérale présente des bandes d'absorption dans le spectre infrarouge aux longueurs d'ondes (en microns) suivantes; 3,63, 6,07, 6,25, 6,70, 6,87, 6,95, 7,03, 7,20, 7,25, 7,57, 7,75, 7,90, 8,08, 8,18, 8,28, 8,38, 8,46, 8,57, 8,74, 8,85, 8,97, 9,08, 9,24, 9,36, 9,44, 9,72, 9,85,9,96, 10,33, 10,55, 10,75, 10,95, 11,17, 11,60, 13,13, 13,38, 14,07, 14,30, 14,76 et 14,98., Analyse Calculé pour C22H27N3: C 79,24 %, H 8,16 %, N 12,60 % Trouvé: C 79,37 %, H 7,92 %, N 13,05 %.
On ajoute 18 g d'une solution chaude d'acide
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d-tartrique dans 6 cm3 de méthanbl, à 40 g de 1939E-triméthyl. 8, 8-diphényl-1, 2 , 3 , 4, 5 , 6 , 7 8-oetahydro--pyrido, 3->pyrimidi dissous dans .32 em3 de méth8àioià On laisse reposer le mélan.. pendant la nuit. Le mono-d-tartrate de 1,3,6-triméthyl-8,8- diphényl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido,3-pyrimidine obtenu sous forme cristalline est séparé par filtration et séché sur un bain de vapeur. Le produit obtenu fond à 178-181 C
Le d-tartrate ainsi obtenu est soluble dans l'eau et peu solu- . ble dans l'éthanol à 95 %a. Equivalent de neutralisation (acide perchlorique dans de l'acide acétique): calculé 242, trouvé 241.
Analyse:
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Calculé pour C22H27N3.C4H06s C 64,58 o, H 6,88 po Trouvé.-. C 64,74 %, H 6,94 %.
On ajoute une solution de 200 om3 d'acide chlor- hydrique dans de l'éthanol à une solution de 94 g de 1,3,6-
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triméthyl-8,8.-diphényl-1,2,3,4,5,,7,8.ootahydro-.pyrido4,3-
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pyrimidine dans 500 cm3 d'éthanol chaud, à une température inférieure à 40 0, pour porter le pH de la solution à environ 1,0. On ajoute 1400 cm3 d'éther pour précipiter le dichlor-
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hydrate de 1,3,6-triméthyl-8,8-diphényl-1,2,3,4,5,6,7,5--OCta- hydro-pyrido,3-pyrimidine. Après recristallisation dans de l'isopropanol, le dichlorhydrate fond à 186-187 C avec dé- composition. Le dichlorhydrate ainsi obtenu est soluble dans l'eau et l'éthanol.
Analyse Calculé pour C22H27N9.2HC1: Cl 17,45 % Trouvé: C1 16,86 %.
Exemple 2
On dissout 81 g de méthylamine aqueuse à 25 % et 74,3 g de formaldéhyde aqueux à 37,2 % dans 420 cm3 de méthanol,
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en refroidissant. 63 g de 1,1-bis(p-chlorophényl)-propanone-(2) sont ajoutés à la solution et complètement dissous en chauffant à ébullition sous reflux. La solution est ensuite chauffée à ébullition sous reflux pendant 16 heures. On élimine le solvant et l'excès de méthylamine et de formaldéhyde par distillation sous vide sur un bain d'eau à 60 C.
On ajoute 180 cm3 d'eau au résidu sirupeux et on acidifie le mélange par 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant à une température inférieure à 20 C. On extrait la cétone n'ayant pas réagi par de l'éther et on alcalinise la phase aqueuse acide par addition de 40 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium à 50 %,'en refroidissant au-dessous de 20oC. On reprend la base libre dans de l'éther et on élimine l'éther par distillation sous vide, en utilisant un bain
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d'eau à 60 C, pour éliminer toute trace de méthylamine rési-
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duelle. On cristallise la 8,8-bis(p-ohlorophényl)-1,2,3,4,5,6,- 7,8-octahydro-1,3,6-triméthyl-pyrido,3->pyrimidine ainsi obtenue dans du méthanol pour obtenir un solide qui fond à 70-80 c.
Exemple 3
On dissout 63,1 g de formaldéhyde aqueux à 37,2 % et 69,5 g de méthylamine aqueuse à 25 % dans 375 cm3 de méthanol.
La solution qui chauffe spontanément est refroidie à la tempé-
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rature ambiante. 50 g de 1,1-bis(p-méthoxyphényl)-propanone-(2) sont ajoutés à la solution et dissous par chauffage. On chauffe la solution à.ébullition sous reflux pendant 16 heures.
On élimine le solvant par distillation sous vide , et on ajoute l'huile résiduelle 150 cm3 d'eau..On acidifie le mélange par addition de 65 cm3 d'acide chlorhydrique con- centré, en refroidissant au-dessous de 20 C. Après extraction- de la cétone n'ayant pas réagi par de l'éther, on alcalinise la phase aqueuse acide par addition de 70 cm3 de solution d'hydroxyde de'sodium à 50 %. On extrait la base lbre obtenue,,
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à savoir la 8p8-bis(p-méthoxyphényi)-le2p3e4p5l6e7,8-octahydro- 1,3,6-triméthyl-pyrido,3-pyrimidine, par de l'éther et on chasse l'éther sous vide pour éliminer toute trace de méthyl- amine résiduelle et obtenir la base lbre sous forme d'un résidu sirupeux.
On dissout la base dans 250 cm3 d'éther et on traite la solution par un excès d'acide oxalique dissous dans de l'éther pour précipiter le dioxalate de la base sous forme d'une masse gommeuse que l'on cristallise dans 400 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'eau. Le produit obtenu fond à 162-164 C avec décomposition.
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On dissout le dioxalate ainsi obtenu dans de l'eau et on précipite la base libre sous forme d'une huile par addi- tion d'un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. On extrait
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la base par de l'éther et on la transforme en'dichlorhydrate par ; addition d'acide chlorhydrique éthanolique 3 N.
Le dichlor- hydrate se sépare sous forme d'une huile qui cristallise lorsque l'on gratte le récipient.. Après recristallisation dans du métha- ' nol et de l'éther, le dichlorhydrate fond à 197-198 C avec décomposition. ,
Exemple 4
On introduit 14,3 g de copeaux de magnésium et
150 cm3 d'éther anhydre dans un ballon à 3 tubulures et ensuite on ajoute, goutte à goutte, 30 cm3 d'une¯solution de 112 g
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de p-bromo.-chlorobenzne dans une quanti'6-'aléther suffisante pour faire un volume de 270 cm3. Lorsque la réaction commence, on ajoute le reste du p-bromo-chlorobenzène dans l'espace de 40 minutes. Le mélange est chauffé à ébullition sous reflux pendant 1 heure * et ensuite refroidi.
Ensuite, on ajoute une solution de 44 g de benzoyl-méthyl-carbinol dans une quan- tité d'éther suffisant à faire un volume de 180 cm3,dans l'espace d'une heure.
Le mélange est chauffé à ébullition sous reflux pendant 1 heure 1/2, ensuite mis au repos à la température am- biante pendant 62 .heures et finalement décomposé par 150 cm3 d'acide acétique à 40 %. La couché éthérée est séparée, lavée à l'eau et séchée. L'éther est ensuite évaporé sur bain de vapeur.
On élimine .l'éther. résiduel sous vide pour obtenir le 1-phényl-
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? 1 ?héYl)2-méthYl-ltlYOOl sous forme d'un résidu sirupeux brun qui distille à 190 C/2,0 mm.
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On soumet 40 g du glycol ainsi obtenu à une déshydratation intramoléculaire par traitement aveo 430 cm3 d'acide sulfurique concentré pendant 1 heure à 0 C et ensuite pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réaotionnel sur 1600 g de glace pilée et on épuise le mélange par de l'éther. On sèche la solution éthérée, on élimine l'éther par distillation et on soumet le résidu à une distillation sous vide pour obtenir la l-phényl-l-(p-ohlorophényl)- propanone-(2) qui distille à 167-168 C/2,5 mm.
On mélange 21,8 g de formaldéhyde aqueux à 37,2 %, 23,6 g de méthylamine aqueuse à 25 % et 130 cm3 de méthanol, en refroidissant à la température ambiante.
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15,4 g de,l-phényl-1-(p-ohlorph,én.yl)-.propanone-(2) sont ajoutés à la solution obtenue et dissous par ohauffage.
On chauffe la solution à ébullition sous reflux pendant la nuit (16 heures).
On élimine le solvant par distillation sous vide et.on traite le résidu par 50 omd'eau. On acidifie la solution par 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant au-dessous de 20 C, Après extraction de la cétone résiduelle n'ayant réagi par de l'éther, on précipite la base libre à partir-de la phase aqueuse par addition de 20 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %, en refroidissant au-dessous de 20 C On reprend
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la base, à savoir la 8-phényl-8-(p-ohiorophényi)-1,2,- 3, 4 i 5 , 6, 7, S..oot ahyâxo-1, 3, 6-tr.xuthyl-pyrido, 3-d%.. pyrimidine, dans de l'éther et ensuite on chasse l'éther par distillation sous v de pour éliminer toute trace de méthylamine résiduelle.
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On dissout la base sirupeuse obtenue dans de l'éther et on traite la solution par une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther pour obtenir le dioxàlate qui fond à 172-173 C, après reoristallisation dans 200 cm3 de mé.hanol chaud.
On dissout 5,6 g du dioxalate obtenu dans de l'eau, on précipite la base libre par addition d'hydroxyde de sodium à 10 % en excès et on épuise par de l'éther.
On traite la solution éthérée par de l'acide ohlorhydrique alcoolique 3 N pour précipiter le dichlorhydrate de la base sous forme d'une huile qui crystallise sous l'effet du grattage. Après recristallisation dans de l'éther- méthanol, 'le dichlorhydrate fond à 194-196 C avec décom position.
Exemple 5.
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On dissout 43 g de fornoeldéhyde aqueux à 37,2 et 46,3 g de méthylamine aqueuse à 25 % dans 260 cm3 de ;méthanol, en refroidissant. On ajoute 29,8 g de
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1-PhénYl-1-(9-méEhoxyphényl)-propanone-(2). à la solution.
La solution obtenue est chauffée à ébullition sous reflux pendant 16 heures.'Ensuite, on élimine le solvant par distillation sous vide à 6000 et on traite le résidu par 100 cm3 d'eau. On acidifie le mélange par de l'acide chlor- hydrique concentré, en refroidissant au-dessous de 2000, et on élimine la cétone résiduelle n'ayant pas réagi, par extraction à l'éther.
On précipite la base libre, à savoir la 8-phényl-
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8-(p-méthoxyphényl)-1,2,3,4,5,6,7,8-ootahydro-1,3,6-tri- méthyl-pyrido, 3-pYrimi.d3.n.e, à partir de la phase
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aqueuse, par addition d'un excès de solution d'hydroxyde de sodium à 50 %, en refroidissant au-dessous de 20 C On extrait la base huileuse par de l'éther et on chasse i'éther par distillation sous vide pour éliminer toute $rade de méthylamine résiduelle.
On dissout la base dans de l'éther et on précipite le dioxalate de la base sous forme d'une matière gommeuse, par traitement avec une solution saturée d'acide oxali- que. On sépare l'éther par déoantation et on cristallise le dioxalate gommeux dans 50 cm3 de méthanol, la solution chaude étant clarifiée par filtration. On isole le produit cristallisé sous forme de fines aiguilles et on le sèche dans le dessicoateur à vide. Après un séohage supplémen- taire dans une étuve à 75 C, le produit fond à 158-160 C avec décomposition.
On dissout le dioxalate ainsi obtenu dans 75 cm3 d'eau et on précipite la base libre sous forme d'une masse gommeuse, par addition d'un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. On reprend la base dans de l'éther et on précipite le dichlorhydrate de la base sous forme d'une huile qui cristallise sous l'effet du grattage. Après re- cristallisation dans 16 cm3 de méthanol et 55 cm3 d'éther, le dichlorhydrate fond à 173-175 C aveo déoomposition.
Exemple
On chauffe à ébullition sous reflux, pendant
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16 heures, 75 g de l,1-di(p-tolyl)-propanone-(2) aveo 109 g de formaldéhyde aqueux à 37,4%, 118 g de méthyl- amine aqueuse à 25 % et 720 cm3 de méthanol. On élimine ,le solvant par distillation sous vide à 60 C, on traite le résidu par 400 cm3 d'eau et on aoidifie le mélange
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avec 80 cm3 d'acide ohlorhydrique concentré, en refroi- dissant au-dessous de 20 C.
On extrait la oétone résiduelle n'ayant pas réagi, par 400 cm3 d'éther et on aloalinise la phase aqueuse par addition de 70 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %, en refroidissant au-dessoùs de 20 C.
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On reprend la base, à savoir la 8,8-bis(p-tolyl)-1,2,3,°,- .5,6,7,8-octahydro-1,3,6-triméthyl-pyrido,3->pyrimidine dans de l'éther et on soumet la solution éthérée, après un oourt séohage sur sulfate de sodium, à une distillation sous vide sur bain d'eau, h 60 C, pour éliminer la méthyl- amine résiduelle.
On dissout la base ainsi obtenue dans de l'éther et on ajoute à la solution, une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther pour précipiter le dioxalate de la base qui est obtenu sous forme cristalline et peut, par conséquent, être séparé par filtration. Après re- cristallisation dans 350 cm3 de méthanol et séchage
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à la vapeur pendant t heure, le dioxalate fond à 164-l66oC.
On dissout 10 g du dioxalate ainsi obtenu dans
200 cm3 d'eau et on précipite la base libre sous forme d'une masse gommeuse, par addition d'un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. On reprend la base dans de l'éther et on la transforme en diohlorhydrate par trai- ,tement avec un léger excès d'acide ohlorhydrique alooolique .3 N. Le produit est obtenu sous forme huileuse, mais cristallise sous l'effet du grattage. Le produit: est
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séparé .par fil,trat ion et levé à l'éther. Après reoristal- lisation dans du méthanol et de l'éther, le dichlorhydrate fond à 204-205 C avec décomposition.