Procédé de préparation de dérivés azacycloalcanes L'invention est relative à un procédé de prépa ration de dérivés azacycloalcanes.
Les composés obtenus conformément à l'inven tion ont, pour formule générale
EMI0001.0006
dans laquelle Rl est un groupement alcoyle inférieur, R@ et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, R4 est de l'hydrogène ou un groupement cyano, alors que R5 est un grou pement aryle, plus spécifiquement un groupement phényle ou naphtyle ou benzhydryle, substitué ou non.
Les substituants préférés sur un noyau, qui peuvent occuper n'importe quelle position et qui peuvent être au nombre de un à trois, sont des halo gènes, des groupements alcoyles inférieurs, alcoxy in férieurs, nitro, hydroxy, acyle et acyloxy aliphatiques, amino, mono- et di-amino substitués par des alcoyles inférieurs. n désigne un nombre entier allant de 1 à 6 inclus.
Ces composés sont capables de former des sels d'addition acides avec des acides organiques ou minéraux, la plupart de ces sels étant solides ou cristallisés. De plus, les bases libres peuvent réagir avec des halogénures alcoylés pour former des com posés d'ammonium quaternaires. Les composés peu vent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'agents tensioactifs ou d'agents thé rapeutiques avec une action analgésique.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on chauffe un 3-aryl-3-cyano-1-dialcoyl-amino- oméga-haloalcane à une température comprise entre 2000 et 2500 C, en présence d'un milieu solvant, pour amener la cyclisation de ce composé en 4-aryl- 4-cyano-l-alcoyl-azacycloalcane.
De préférence, on opère en présence, comme mi lieu solvant, d'un solvant inerte bouillant à une tem pérature élevée, tel que le 2,6,8-triméthyl-nonanol-4. On chauffe jusqu'à la température de reflux du sol vant,
ce chauffage étant poursuivi jusqu'à ce que la réaction soit complète. D'autres alcools supérieurs et d'autres solvants organiques à points d'ébullition élevés peuvent être utilisés.
Les 4-aryl-4-cyano-1-alcoyl-azacycloalcanes ob tenus peuvent être décyanés par chauffage avec une amide de métal alcalin, telle qu'une amide de sodium, de potassium ou de lithium en présence d'un sol vant organique inerte du genre aliphatique, comme l'hexane ou un solvant aliphatique supérieur, ou du genre benzénoïde tel que le benzène, le toluène ou le xylène. La réaction a lieu à une température de l'ordre d'environ 50 à environ 1500.
Une zone de température préférée pour le traitement est voisine de 90c, à 110o.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> <I>Préparation du</I> 4-cyano-4-phényl-1-méthyl-azacycloheptane L'haloal.cane de départ a été préparé comme suit A une suspension de 0,9 mole (35,1 g) de sodamide dans 500 ml d'éther, on ajoute une solu- tion de 0,7 mole (13l,6 g) de 2-phényl-4-diméthyl- amino-n-butyronitrile dans 500 ml d'éther avec un débit tel qu'on conserve un reflux modéré. Le trai tement a lieu dans une atmosphère d'azote tout en agitant.
Le chauffage est poursuivi pendant deux heures après l'addition. On ajoute encore 200 ml d'éther et on refroidit le mélange à<B>-300.</B> Une solution de 0,7 mole (1l6,5 g) de chloro- bromure de triméthylène dans 200 ml d'éther est ajoutée avec un débit tel que la température soit maintenue entre -20o et -250. On permet au mélange d'atteindre la température ambiante.
Le bromure de sodium précipité et la sodamide en excès sont séparés par filtration. L'éther est séparé du filtrat à une température réduite (bain-marie à 45-550) et il subsiste un résidu liquide, de couleur orange, contenant le 3-phényl-3-cyano-1-diméthyl- amino-6-chlorohexane. Au résidu, refroidi à la température ambiante, on ajoute 1,4 litre de 2,6,8-triméthyl-nonanol-4. La solution obtenue est ajoutée, en l'espace de deux heures,
à 700 ml de triméthyl-nonanol refluant et agitée. La solution est refroidie dans, une atmosphère d'azote jusqu'à la température ambiante et est ex traite avec du HCl-2n. L'extrait dans l'acide est lavé avec de l'éther, est rendu basique avec une solution de NaOH-4n et est extrait avec de l'éther.
L'extrait est séché sur du carbonate de potassium anhydre, le solvant est enlevé par distillation dans le vide et le résidu liquide est distillé sous un vide élevé en vue d'obtenir le 4-cyano-1-méthyl-4-phényl- a,zacycloheptane qui bout à 131-1350 à une pression de 0,4 mm.
<I>Exemple 2</I> <I>Préparation du</I> 4-cyano-4-phényl-1-méthyl-azacyclo-octane L'haloalcane est préparé d'une manière similaire à celle indiquée dans l'exemple 1, mais en utilisant, comme halogénure réactif le chlorobromure de tétra- méthylène. Le produit obtenu est le 1-diméthyl- amino-3-cyano-3-phényl-7-chloroheptane. Ce produit est ensuite cyclisé, comme indiqué dans l'exemple 1,
pour former le 4-cyano-4-phényl-1-m6thyl-azacyclo- octane, ayant un point d'ébullition de 130-1340/ 0,3 mm ; un nD = 1,5270 et un d1 2# = 1,010.
L'analyse du C15H2oN2 donne par calcul <B>C=78,90; H=8,82;</B> N=12,75; MD=69,54. On trouve C=55,33 ; H=4,89 ; N=15,13.
Le picrate, ayant un p. f. de 158-1590, est formé dans un mélange acétone-méthanol.
L'analyse du C21H23N@O7 donne par calcul C=55,18; H=5,07; N=15,32. On trouve C = 55,33 ; H = 4,89 ; N = 15,13.
A la place de l'éther utilisé dans les exemples précédents, on peut se servir de n'importe quel sol vant inerte et non oxydant comme, par exemple, un solvant benzénoïde tel que le toluène.
Quand on utilise du toluène à la place de l'éther, la réaction avec la sodamine a lieu à une température d'environ 30-40 . Il est à noter qu'au lieu d'ajouter la solution haloalcane-triméthyl-nonanol à l'alcool refluant, on peut ajouter simplement le triméthyl-nonanol au ré sidu haloalcane refroidi et chauffer la solution à une température de reflux jusqu'à ce que la réaction soit achevée.
<I>Exemple 3:</I> <I>Préparation du</I> 1-méthyl-4-phényl-azacycloheptane <I>et de ses sels</I> Un mélange de 0,05 mole (10,7 g) de 4-cyano- 1-m6thyl-4-ph6nyl-azacycloheptane préparé comme à l'exemple 1 et 0,l1 mole (4,3 g) de sodamide d'ans 100 ml de toluène est soumis à un reflux en agitant pendant 6 heures.
Le mélange refroidi est lavé à l'eau et la couche de toluène est ensuite extraite à l'acide. L'extrait dans l'acide est lavé à l'éther et traité avec de l'hydroxyde de sodium, après quoi le produit de réaction est extrait avec de l'éther. L'extrait dans l'éther est séché, filtré et distillé. Le produit qui est le 1-méthyl-4-phényl-azacycloheptane, est recueilli à 88-900/0,25 mm. Il a un nD = 1,5288. L'analyse du C13H1gN donne par calcul C = 82,47 ; H =l0,12 ; N = 7,40.
On trouve C = 82,20 ; H = 10,41 ; N = 7,51. Le picrate, ayant un p. f. = 149-150 , est pré paré dans le méthanol. Les composés décrits ci-dessus, décyanés ou non, conviennent à la préparation d'autres composés cy cliques ayant des groupements fonctionnels spéciaux à la position 4 en plus du groupement aryle.
Ainsi, quand on fait réagir les composés décyanés avec du tétra-acétarte de plomb ou un sel d'acide aliphatique supérieur à environ 100 en présence d'acide acétique ou d'un acide carboxylique correspondant supérieur, on obtient une alcoylation par laquelle un groupe ment acyloxy est ajouté au noyau à la position 4.