BE630125A

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Publication number: BE630125A
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Description


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  Mémoire descriptif déposé à l'appui de la demande de brevet   pour$'   
L'invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la pyridine répondant a la formule géné- 
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 raie Y LJi-X-Alk- R raIe Yr' -Alk - N:::::R Rl 'y 2 de leurs sels et composés quaternaires de l'ammonium. 



   Dans cette formule, R1 et R2 signifient des restes   alkyles,   de préférence ceux fermés en un noyau pouvant contenir un autre hétéroatome, particulièrement d'oxygène. Alk désigne   un(   chaîne alkylène inférieure, droite ou ramifiée, avec au plus 4 atomes de carbone, X est du soufre, de l'oxygène ou un groupe NH. 



  Y peut représenter un halogène,de préférence en position   5, maie   aussi un groupe trihalogènméthyle ,par exemple trifluorméthyle, ur 

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 groupe alkyle, méthyle de préférence, ou un groupe alkoxy, né-   thoxy   de préférences Y peut également représenter un reste   -ON,   - COOR ou CONR3R4. En   ceci    R, R3 et R4 peuvent 6tre identiques ou différente et   désignent   de l'hydrogène ou des groupes alky- les inférieure. 



   Les composée revendiqués ont de bonnes propriétés pharmaceutiques, en particulier des effets analgésiques ou an- tiphlogistiques. 



   Les composés revendiquée peuvent être obtenue par réac tion d'un dérivé de la pyridine de la formule générale 
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 avec un   compote   de la formule générale 
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 hal représentant du   chloré   ou du   brome*   De préférence,   :La     réac-   tion   t'effectue   à température élevée et   sous   utilisation d' agents   basiques   de   condensation   comme le carbonate de potas-   sium,     l'éthylate   de sodium ou autres matières   basique.,   des   aminés   tertiaires par exemple. 



   On peut également condenser un dérivé de la pyridine , de la formule générale 
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 avec un composé de la. formule générale 
R1 Hal - Alk - N
R2 de préférence en   présence   de matières   basiques$   comme l'éthy- late de sodium ou l'amidure de sodium, la réaction s'effectuant à température élevée. 

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     Enfin,   les   composée   suivant l'invention peuvent éga-   lement   être obtenue par réaction d'un composé de la formule gé- nérale 
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 avec une Mine secondaire de la formule générale 
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 de préférence dans un solvant inerte et avec utilisation d' agents basiques de condensation, du carbonate de potassium par exemple* 
Les bases ainsi obtenues peuvent, de   lagon     en   soi   connue,   être   transformées   en leurs   sale   ou   composée   quaternai- 
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 ree de l1 ammonium. ffse.nble 1. 



  32 paries de ftorpholinoéthylmeroaptian, titeoutee dans 500 parties de xylèl sont, tout ébullition au reflux, ad- ditionneee de 20 partie* d'une suspension à 50 % d'amidure de      sodium dans du toluol. Après achèvement du   dégagement   de gas, 
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 on ajoute goutte à goutte 33 parties de 2,3-diohlorpyridine dissoutes dans 200   parties   de xylol et le mélange cet cuit au   reflux   pendant 1 heure.

   Après refroidissement l'ensemble est ' décomposé par de l'eau, la couche de xylol est extraite à 1' acide chlorhydrique dilué à un pH de 4 et la phase aqueuse aci- de est traitée au moyen de lessive modique et d'éther* L'extrait éthéré   *et   séché et distillé sous vide.   Sous   une pression de 
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 0,5 ma et entre 164 et 168*0, passent 32 g de 2-(aorpholino- éthylmercapto)-3-chlor-pyridine. Le sel chlorhydrique précipité hors d'isopropanol et reoristallisé fond vers 18100* Exemple g, 75 parties de 2-oxy 6-ohlor-pyridine dissoutes dans 

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 750 parties de toluol sont# sous ébullition au reflux, addition- nées de 43 parties d'une suspension à 50 % d'aaidure de sodium dans du toluol.

   On ajoute ensuite, goutte   à   goutte,   70   parties de 
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 chlorure de diméthylaminoéthyJe et on cuit encore pendant 3 heu. res# Après traitement comme à l'exemple 1, on obtient, . un Pée de 115 à 122'c, 53 parties de 2-(dim6thylaminoéthoxy)-6--chlorpy- ridine.   L'hydrochlorure   fond vers 146 à   148*0.   



  Exemple 3. 



   Comme exposé à l'exemple 2, mais avec utilisation de 
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 chlorure de diméthylaminopropyle , est obtenue la 2-(di.mthTlami nopropyloxy-)-6-chlorpyridine d'un PéblA de 134 à 188*0. L'h1dro- chlorure fond vers 161 à 18? C    Exemple 4.    
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  74 parties de 2,6-diohlarp,r,dine et 102 parties de l-dintethylaminopropylaNine-3 sont prudemment chauffée sur bain d'huile. Une violente réaction se produit à 9tu'0. Après retroi  disseaent, on dissout dans un mélange d'eau et d'éther$ on rend alcalin au moyen de carbonate de pova..iua et on traite la solo- tion éthérée. A un Nb il de 176 à 182*0, sont obtenue 58 g de 2- (diaéthylaninopropylantino)-6-ohlor-pyridine L!h1droohlorure fond vers 83 à 85*0. 



    Exemple   5. comme exposé   à   l'exemple 1, mais sous utilisation de 
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 2,6-diohlorpyridine au lieu de 2,3-diohloBpyridine, est obtenue la 2-(morpholino-éthylm roapto-)-6-chlor-pyrldine dont l'hydro- chlorure fond vers 163 d 16540* Exemple 6. 



   A une solution de   44   parti** de   morpholinopropanol   dans 300 partit. de toluol sont   ajouté..,   goutte à goutte sous ébullition au reflux, 24 parties d'une suspension à   50     %   d'amidu- 
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 re de sodium dans du toluol. Après achèvement de la rW-tiOnt on 

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 ajoute goutta à goutte, 45 parties de 2,-diohiorpyrid,na dis soutes dans 200 parties de toluol. On cuit ensuite pendant 2 heures.

   Le mélange de réaction est versé dans de l'eau, la    ou- ,   che de toluol est, tous un pH de 4, extraite à   l'aida   d'acide   chlorhydrique   dilué, l'extrait aqueux   acide   est   rendu   alcalin 
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 a l'aide d'éther et distillé. À un Pébl de 149 à 11Cf, pas- sent 63 g de 2-{ orphollnopropyloxy-)-3-ohlor-pyxldint.

   L'ny- j drochlorurt est obtenu dans de l'iaoprcipanol'à l'aide d1 aoidt ; ohlorhydrique ieopropanolé, il fond vers 1?1 à 162006   Exemple ?.      comme   exposé   à     l'exemple   1,   maïs     tout     utilisation   
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 de -bram?5-mith.-prridina au lieu de 2, 3-dibhlorpyridine, tat obtenue la dont llb,,vdrochlorure fond veto 169 à 171*0. 



  3-xemmle 82 En travaillant comme à lexemple 69 on obtient, avec la 2,6-diohlorpyridine au lieu de la 2,3- dîchlorpyridint, la 2-(morphollno-propyloxy-)-6-chlor-pyridine; I!tydrochlorure fond vers 164 à 167 C. 



    Exemple'   9. 



   En travaillant comme à l'exemple 1, mais sous utili- 
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 sation de pipéridinoéthylmercaptan au lieu de morpholinoétbyl- mercaptan, on obtient la 2-(piperidinoéthylmercapto-)3-'ohlor-' pyridine. L'hydrochlorure fond vers 181 à 18300, Exemple r10. 



  38 parties de 2-amlno-5-ohlorpyridine sont chauffées à l'ébullition avec 300 parties de toluol. On laisse alors cou- ler goutte à goutte 23 parties d'une suspension L ,5096 d'aaidure de sodium dans du toluol et on cuit pendant 1 heure. Jfinsuitt on ajoute 45 parties de morpholino-éthylehiorure, sur quoi on 

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 laisse encore cuire pendant 1 heure. Le mélange de réaction est alors versé dans de l'eau, la couche de toluol est séparée ,sé- chie et distillée. A un p é b1 de 164 à   170*0   passent 46 parties 
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 de 2-(morpholinoéthrl-amino)..5..ohlorpYr.dine.

   Le dih1drOChlOrur. ont précipité dans l'ixoproptnol, il fond vers 223 à 225*0. ² Exemple 11< # "."''# 9 parties de sodium sont dissoutes dans 60 parties de aorpholinopropanol et 50 parties de xylol* On ajoute alors bzz' parties de 6-mathoxy-2'-ohlor-pytidln0t Apr...yo1 OOnY'blo..m. .'lang', on chauffe lentement. Le début de la réaction est à 0). server à une température interne de   140*0.     Ensuite,   la tempéra- ture du   hain   est maintenue pendant une heure à   240*0.     L'ensemble   
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 est alors versé dans de l'eau et traité à l'éther. A, un pébl de z1 à 16300 sont obtenu.. 35 parties de 2-(morpholinopropgloxy-) -6-Méthoxy-pyridine.

   Ithydrochlorure est précipité tho.ns d' isopro panai; il fond vers   154     à     156*0.   



  Exemple 12. 



   3 parties de sodium sont dissoutes dans 120 parties 
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 d'éthanol. On ajoute successivement 19 parties de morpholinoéthyl- mercaptan et 18 parties de 2-chlor-3-cyanopyridine L'alcool est ensuite extrait par distillation et on maintient pendant une heu- re une température de 140 C. Après refroidissement, on dissout dans de l'éther et de l'eau, on extrait à l'acide chlorhydrique dilué et on travaille en alcalin la phase aqueuse. A un Péb2 de 
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 185 à 190*0 , passent 23 parties de 2-morpholinoéthylmereapto-)-3 -cyan-pyridine. L'hydrochlorure fond vers 197 à 200*0. 



    Exemple   13. 



   6 parties de sodium sont dissoutes dans 250 parties d'éthanol. On ajoute successivement 19 parties de   morpholinoéthyl-   
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 Mroaptan et 20 parties d'acide 2-ohlor-nicotinique , l'alcool est extrait par distillation et le   résidu   est chauffé à   160*0   pendant      

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      1 heure,   On   dissout ensuite dans 100 parties d'eau, on additionne de 50 parties d'acide bromhydrique à 48 %, on chauffe jusqu'à obtention d'une solution claire et on refroidit. Sont obtenues 
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 15 parties d'hydrobromure'., d'acide 2-(morpholiuoéthylmercapto-) -niootinique d'un point de fusion de 210 2'13'C. 



    Exemple 14.    



   2,5 parties de sodium sont dissoutes dans 100 parties , 
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 d'éthanol; après quoi.,on ajoute 15 parties de morpholinoéthylaer-   captan   et 19 parties de   2-chlornicotinate     d'éthyle,   l'alcool   est   éliminé par distillation et le résidu est, pendant une heure, chauffé à   150*0.   On extrait ensuite, à la température de la glace fondante, au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on rend   alcalin ,   
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 au moyen d'éther* Le résidu éthéré est le 2-(morpholinoéthylmer- aapto-)..niaotinat . d'éthyle, dont l'hydrobromure fond à 176*0  exemple 15. 



   En procédant de manière analogue à celle de l'exemple 
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 riz, mais sous utilisation d'amide d'acide 2-ehlor'-niootiniqua, est obtenue l'amide d'acide 2-(norpholinoéthylmeraapto-)Mniavti. nique.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S.

= = = = = = = = = = = = = = 1.- Procédé de préparation de nouveaux composée de la for- nul* générale EMI8.1 dans laquelle R1 et R2 sont des restes alkylas, de préférence ceux fermé* en un noyau pouvant être interrompu par un autre hétéroatome, particulièrement d'oxygène, Alk est un groupe alky- lène droit ou ramifié avec au plus quatre atomes de carbone, 1 est de préférence du outre, maie aussi peut signifier de l'oxy- gène ou le groupe NH, et Y est un halogène, de préférence en po- sition 3' maie peut aussi être un groupe alkyle, trihalogènmé- thyl ou alkoxy, ou représenter les restez -ON, -COOR ou CONR3R4,

dans lesquels R, R3 et R sont identiques ou différents et signi- fient de l'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs, caracté- risé en ce que : a) on fait réagir un composé de la formule générale EMI8.2 avac un composé de la formule générale EMI8.3 b) on fait réagir un composé de la foraul* générât EMI8.4 avec un composé de la formule générale EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> c)

en fait réagir un composé de la formule générait EMI9.1 avec un* mine secondaire de la formule générait EMI9.2 et que l'on transforme éventuellement les basse obtenue* en leurs sels o composée quaternaires de l'ammonium.

2.- A titre de produits nouveaux des composes de la formule générale EMI9.3 dans laquelle R1 et R2 sont des restes alkyles, de préférence ceux fermés en un noyau pouvant être interrompu par un autre hété- roatome, particulièrement d'oxygène, Alk est un groupe alkylène droit ou ramifié avec au plus 4 atomes de carbone, X est de pré- férence du soufre, mais aussi peut signifier de l'oxygène ou le groupe NH, et Y est un halogène, de préférence en position 3, mais peut aussi être un groupe alkyle, trihalogènméthyle ou alko- xy, ou représenter les restes -ON, -COOR ou -CONR3R4,dans les- quels R, R3 et R4 sont identiques ou différents et signifient de l'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs.