<Desc/Clms Page number 1>
Nouveaux dérivés de l'iscthiazole.
La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de l'isothiazole à propriété antivirus et à leur préparation
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale ;
EMI1.1
dans laquelle R1 et R2 identiques ou différent* représentent un atome d'hydro- gène ou un radical alcoyle contenant au plus 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Les nouveaux dérive* de 11.oth1.zo1. postent dtinté restant*$ propriétés antivirus tout .p4citle#ent contre 103 virus du groupe de la variole tels que variolae major et Yacciniat Les compo,ES. prr4ré..ont ceux pour lesquels % et R3 représentent des atomes d'hydrogène, par exemple la thlos*ml- carbazont du forayl-À 1.oth1a.ol, et celle du mîthyl-) foyayl-4 isothiatole sont particulièrement activée contre la nourovaccinlat Les produits de formule 1 peuvent être préparés par réaction selon des méthodes connues d'un composé de formule ;
EMI2.2
EMI2.3
ou d'un de ses dérivés tels qu'acétal, 41Ic'tat., oxiffie, 06tl" carbatone (R11 A2> B3 étant définit Gomme dl-desoui)
EMI2.4
sur la th10.emioarbaz1d. ou un de ses sels (par exemple ohlothydtatt La réaction peut être effectuée par exemple en milieu
EMI2.5
aqueux en présence d'un acide minéral tel que l'acide dhlothydr1- que# à température ambiante ou avec un léger chauffage, de pré- ference entre 10 et 40.
L'expression "de façon connue*1 employée dans le présent
EMI2.6
texte signifie 1 solon'les méthodes employées habituellement à cet effet ou décrites dans la littérature.
Des variantes peuvent naturellement être employées dans le cas de certaines significations particulières des divers symboles de la formule) c'est ainsi que: dans le cas où dans les produits de formule (I) R3 représente un atome d'hydrogène, à la place du dérivé formyl-4 isothiazole
EMI2.7
on peut employer un dérivé rylsuli'any.-2 hydrazino carbonyl-4 isothiazole de formule ! s
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
(Ar représentant un radical aryle tel que phényle ou tolyle) R1 et R2 ayant les significations données ci-dessus*
La réaction est de préférence conduite en Milieu solvant polaire tel que glycérine ou éthylène glycol en présence d'un agent alcalin tel que carbonate alcalin, à chaud, de préférence à 130-1700.
La réaction s'effectue mieux et les rendements sont meilleurs si l'on opère en présence d'un matériau ierte à grande surface tel que poudre de verre ou laine de verre.
EMI3.2
Egalement on peut former l'hydrazont du composé de formule II, selon les méthodes habituelle. - par exemple par
EMI3.3
réaction avec lphydratinop puis faire réagir le composé obtenu
EMI3.4
EMI3.5
R Rz, R étant définis eotnffle @i'"des)tUB aveo un thieeytfiifci alcalin de préférence thioôyanate de potassium in thicoyanate acide minéral tel que l'ao1d ohlorhydrique ou IUltufique.
Les intermédiaires de formules Ilp 111 et IV lônt eux-' ogmes des produits nouveaux, Loo compouds do formule Il peuvent être préparés par application de# méthodes gênérales par exemple
Dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, application de la réaction de Reissert à un compos' de formule ;
EMI3.6
<Desc/Clms Page number 4>
R1 et R2 étant définis comme ci-dessus avec la quinoléine et le cyanure de potassium selon le schéma réactionnel suivant :
EMI4.1
La réaction du chlorure d'acide V avec la quinoléine et le cyanure de potassium selon les méthodes connues donne un composé de
Reissert qui par hydrolyse donne l'aldéhyde recherchée* Les composés de formule V peuvent eux-mêmes être pré- parés à partir des composés de formule !
EMI4.2
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus ,
.ion la séquence réactionnelle suivante; s
EMI4.3
La réaction du bromo-4 isothiazole VI avec le cyanure cuivreux selon les méthodes connues donne 16 nitrile correspondant lequel, par hydrolyse alcaline donne un acide, lequel par traits- ment au chlorure de thionyle donne le chlorure d'acide cherché,
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Les composas de formule VI dans lesquels 81 représente un atome d'hydrogène ou un racU.ca1l1étbyl. et Ba représente = atome d'hyc1rocène ont 4t4 décrits dans la l1tt4ratur. Càdms et Olack Jour. Chem.
Soc. 3061# 3072 (1959j, Les composé, de formula VI dans lesquels 1\1 repr4.lnt. un radical 110011. et Rq un atome d'hrdro.'nt pouvoint ttft prd-
EMI5.2
pari. , partir des compo.4.
EMI5.3
EMI5.4
dans lesquels Ri, 11'lI1' un group alcoyle 1'' selon la liC3itü itâât5,. suivant 1
EMI5.5
EMI5.6
La réaction d'un am1no' ïoothiazole avec le nitrite de sodiux et l'acide chlorhydrique donne le sel de diazoaium qui, par traitement avec 1$acide hypophosphoreux,
donne un isothiazole qui par brom" ration donne le bromo-4 isoth1aJole recherché* Les composés de formule VI dans lesquels Ba repr4sonto = radical alcoyle peuvent être obtenuti à partir des composés de formule VI dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène par traitement du dérivé non substitue en $ avec un .10071- ou at11-
EMI5.7
lithium tel que butyl ou phënyllithium dans un êther tel que le t4tfft | hydrofuranne à une température Comprise entre -30 et èloo et rdaction1
<Desc/Clms Page number 6>
du dérivé lithié en ? correspondant (de préférence in situ) avec un halogénure d'alcoyle.
Les composés de formule II peuvent encore être pré- parés par réduction d'un composa de formule V avec l'hydrure de tributoxy aluminium lithium.
On peut encore préparer les composé de formule II par la réaction de Beech à partir d'un composé
EMI6.1
selon le schéma réactionnel suivant ;
EMI6.2
L'amine de formule VIII est diazotés par le nitrite de sodium et l'acide chlorhydrique, puis traitée par la formaldoxime. On obtient l'oxime que l'on hydrolyse et qui donne ainsi l'aldéhyde.
Les composés de formule VIII dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ont été décrits dans la littérature (adams et Slack loc. cit) les autres peuvent être préparés par nitration du composé
EMI6.3
<Desc/Clms Page number 7>
suivie d'une réduction selon les méthodes connues de réduction en groupe amino primaire.
Les composés de formule IX dans lesquels R2 représente un radical alcoyle peuvent être préparés à partir des composés de formule IX dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène pax formation du dérivé lithium-5 suivi par traitement par un halogénure d'alcoyle.
Les composés de formule II dans laquelle F3 représente un radical méthyle peuvent être préparés par réaction d'un chlorure d'acide de formule V avec le diméthyl cadmium ou un halo- génure de méthylmagnésium en présence de chlorure ferrique à Basse température de préférence vers -40
Les produits intermédiaires de formule III peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule :
EMI7.1
R1 et R2 étant définis comme ci-dessus avec un halogénure d'aryl- sulfonyle de formule Hal SO2 Ar, dans laquelle Hal représente Un 1 atome d'halogène La faction est effectuée de préférence à basse température telle que -5 à 0 , en présence d'un base faible tele que la pyridine.
Les composés de formule X peuvent eux-mémes être pré- parés à partir des halogénures d'isothiazole carbonyle de formule par réaction avec le méthanol de façon à former l'(isothiazole-4) carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec l'hydrazine.
On peut aussi préparer les intermédiaires de formule III par réaction d'un halogénure d'acide do formule v aur un aryl-J sulfonylhydrazide de formule H2N-NH-SO2Ar; Ar étant défini comme ci-dessus.
<Desc/Clms Page number 8>
Les intermédiaires de formule IV peuvent être préparés de façon connue à partir des composés de formule II, par exemple par réaction avec l'hydrazine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple,1.
On ajoute par portions en 5 minutes à un mélange agité et porté à 1650 de 120 cm de glycérine et 10 g de poudre de verre un mélange de 20 g de méthyl-3 (benzénesulfonyl-2' hydrazino- carbonyl)-4 isothiazole, 6 g de carbonate de sodium anhydre et de .6,2 g de thiosemicarbazide. On agite pendant encore 5 minutes à
165 . refroidit et filtre. On filue le filtrat avec 200 cm d'eau, filtre et laisse reposer. 24 heures à 0 . On recueille le solide qui se sépare et on le fait cristalliser dans l'éthanol. On .obtient 1,0 g de la thiosemicarbazone de méthyl-3 formyl-4 Iso- thiazole, prismes incolores de point de fusion 198-201*. temple 2.
On ajoute une solution de 1,0 g de méthyl-3 formyl-4 isothiazole dans 5 cm d*éthanol à une solution de 1,0 g de thio-
SOMICARBAZide dans 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 5 cm3 d'eau. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le fait recristalliser dans l'éthoxy-2 éthanol aqueux. On obtient
1,0 g de thiosemicarbazone du méthyl-3 formyl-4 isothiazole, prismes .incolores de point de fusion 202-204 .
Exemple
En opérant comme dans l'exemple 2 on ajoute une solution de 1 g de méthyl-3 acétyl-4 isothiazole dans 5 cm de méthanol à une solution de 1 g de thiosemicarbazide dans 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 5 cm3d'eau. On obtient 0,75 g de thio- semlcàrbazone du méthyl-3 acétyl-4 isothiazole. Après recristalli- sation dans le méthanol aqueux le produit se présente sous forme de prismes jaune pâle de point de fusion 232-234 (Déc.).
<Desc/Clms Page number 9>
Exemple 4.
En opérant comme dans l'exemple 2. par réaction du
EMI9.1
formyl-4 isothiazole et de la thiosemicarbazide, on obtient la thio- semicarbazone de formol-4 isothiazole qui fond à 205-206 avec décomposition* Exemple " On prépare comme suit quatre solutions A,. B . C, D..
EMI9.2
Solution A t On ajoute goutte à goutte une solution de 7,7 g 4e nitrite de Sodium dans 20 em3 d'eau à une solution agitée de 3*2,5 g d'amino-4 méthyl-3 isothiaaole dans 40 cmd'acide sulfurique
EMI9.3
12 - Solution B j" On dissout 5,1 g de paraformaldéhyde et z g. de* chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40 cm3 d'eau chaude et on ajoute 22,5 g d'acétate de sodium. On maintient au reflux perdant 15 minutes et on fait refroidir.
Solution C tOn dissout 5,3 g de sulfate de cuivre dans 17 cm3 d'eau'
EMI9.4
Solution,--D iOn dissout 72,5 g d'acétate de sodium et 0,45 g de sulfate de sodium dans 40 cm3 3 d'eau.
On'mélange les solutions C et D et on les ajoute goutte à goutte à la solution B, la température étant maintenue à 10 On ajoute en dessous de la surface la solution A du sel de DIAZONIUM en maintenant la température à 10 . On. agite pendant encore 1 heure et on acidifie à pH 1 avec de l'acide sulfurique 2 N. On entraîne à la vapeur jusqu'à ce que l'on recueille un volume de distillat de¯-500 cm3. On ajoute au distillât une solution de 10 g
EMI9.5
de chlorhydrate de thlosemicarbatide dans 50 cm3 d'eau. On obtient 3,5 g (16 %) de thiosemicarbaxbne de forayl-4 isothiazole que l'on isole par filtration. Point de fusion 200-202 (déc.).
Exemple 6.
EMI9.6
En opérant comme dans l'exemple 3 avec l'acétyl-4 isothiazole et la thlosemicarbazide on obtient la thiosenti- carbazone de,,l-lac6tyl-4 isothiazole de point de fusion 203-206* (déc.)....
<Desc/Clms Page number 10>
Exemple 7.
En opérant comme dans l'exemple 2 avec le diméthyl-3,5
EMI10.1
formyl-4 Isothiazole et la thiosemicarbazide, on obtient la thiasomicarbaxone du diméthyl-3,5 -formyl-4 isothiazole de point de fusion 237-238 (déc.).
La plupart des dérivés de l'isothiazole utilisés comme produits de départ sont nouveaux et comme tels font partie de l'invention.
Les exemples suivants illustrent leur procédé de pré- paration.
EMI10.2
ExcMple,8..
Préparation du méthyl-3 (benznesu.'onyl-2 hydrazino- carbonyl)-4 isothiazole (produit de départ de l'exemple 1).
On maintient au reflux pendant 4 heures 46 g de (méthyl-3 isothiazole-4) carboxylate de méthyle, 21 g d'hydrate d'hydrazine, 90 cm 3 d'éthanol et 20 cm 3 d'eau, Par refroidissement on isole 28 g de mdthyl-3 hydrazino carbonyl-4 isothiazole de point de
EMI10.3
fusion 149-152'..
Par cristallisation dans l'eau on l'obtient sous forme d'aiguilles incolores de point de fusion 154-157 .
On met en suspension 28 g de méthyl-3 hydrazinocarbonyl-4 isothiazole dans 200 cm de pyridine à -5* et on ajoute en 30
EMI10.4
minutes 33,5 g de chlorure de benzenesulfonyle en maintenant le . 'mélange réactionnel à -5 . On laisse revenir à la température ambiante et on verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique
EMI10.5
concentré (200 em3). On obtient 49 g de méth1-3 '(benzènesultonYl-2' hydrazinocarbonyl-4) isothiazole de point de fusion.191-193*.
EMI10.6
Le (méthyl-3 isothiazole-4) carboxylase de méthyle utilisé comme intermédiaire a été préparé comme suit On fait chauffer à 1000 198 g de méthyl-3 loothiazole L'Adt l et Slack, Journ. Chem, Soc, An 3061-3072 (1959)¯7 dans 700 en 3 3 d'acide acétique et on ajoute en 2 heures 320 g de brome.
<Desc/Clms Page number 11>
On chauffe le mélange à 100 encore pendant 6 heures puis on refroidit et verse sur de la glace. On extrait le mélange à l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et, on filtre. On évapore le filtrat à sec et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. On obtient 214 g (60 %) de
EMI11.1
bromo"4 méthyl-3 îoothiazole de point d'ébullition 84-8'. sous 22 mm de mercure.
On chauffe au bain d'huile & 2000 un mélange de 104 g de bromo-4 méthyl-3 isothiatols et 130 g de cyanure cuivreux, II It produit une réaction énergique et la température conte & 23006 Après 30 minutes, on distille le mélange r4aot1onntl août pr..,ton réduite et on obtient 116 g (90 %) de oyanc-4 mêthyll-3 1.o'b1..1. de point d'ébullition 81-85* Sous 10 mm.
On chauffe 116 g de oyc.4 ffléthyl*3 tlotha.o1. et 700 OM3 de soude 2 N au reflux pendant 30 minutés On retro1dLt le mélange, on l'acidifie et on obtient 122 g (91 %) d'Acidft (wéthyl*3 1soth1azol'-4) carboxylique de point de fUsî0n 230,*93441# On chauffe au reflux pendant 1 heure 92 g décide (mthyl-3 loothiatoit-4) oarboxyliquo et 50 cm i d..h10f' .t thionyle. On évaporo 1#ëxoêo de chlorure de thionyle tt 1'oft rectifié le liquide résiduel. on obtient 19 g (77 %) de chlorure
EMI11.2
de (méthyl-3 isothiazole-4) carbonyle de point d'ébullition 94-95* sous 11 mm de mercure.
On ajoute 55 g de chlorure de (mdthyl- i<othi<Kol<"< carbonyle dissous dans de l'4thtr . 100 cm) de mdthanôl OhIU4.
Par distillation fractionnée on obtient 445 g (79 %) de a'tny1-) isoth1azol'-4) carboxylate de méthyle de point d'ebullition 101-1020 sous 12 mm.
Exemple
EMI11.3
Préparation du mêthyl-3 formyl-4 i'oth1aJo1e (produit de départ de l'exemple 2).
On introduit une solution de 8,0 g de chlorure de (méthyl-3 isothiazole-4) carbonyle (préparé comme décrit dans
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
l'exemple 8) dans 30 cm de diéthylèneglycol diméthyléther dans un ballon de 500 cm' équipé d'un condenseur d'un thermomètre peur basses températures, d'un agitateur et d'une ampoule de coulée.
On fait circuler dans le ballon un courant J'azote se* et on refroidit le ballon à -70 par un bain de neige carbonique- acétone. On ajoute alors en 45 minutes une solution filtrée
EMI12.2
d'hydrure de tri t.butoxyaluminium-lithium (préparée à partir de 11,1 g de tobutanol et de 2,0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 om3 de diéthylèneglycol diméthyléther. On verge le mélange obtenu sur environ 600 g de glace et on extrait avec 3 fois
EMI12.3
200 cm" d'éther, Les extraits éthérés sont réunis et odehde sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant et on distille le résidu, on obtient 4#0 g de méthyle formYl-4 ïacm thiazole de point d#dbuuitïon 56 sous 0#05 mm de morcureà WWt)-1....
Préparation de l'aôetyl'4 aéthyl-3 1.oth11lo1e (preduit de départ de l'exemple 3).
Pour ce produit on peut employer l'une des méthodes
EMI12.4
tuivantea ! a) - On ajoute à la température ambiante en 10 minuter 12 g dé chlorure de (mêthyl-3 îoothiatole-4) carbonyle 1 une solution de dîmdthylcadmium (préparée selon les méthodes connues à partir de 7,2 g de magnésium, 42,6 g d'iodure de méthyle et 73,2 g de chlorure de cadmium) dans 300 cm3de benzène* On chauffe au reflux pendant 2 heures puis on refroidit et verse sur un mélange de glace
EMI12.5
et diacide sulfurique 2 N (00 cm'). Il se sépare une couche organique que l'on isole, sèche sur sulfate de magnésium anhydre et évapore.
On obtient un résidu huileux que l'on fractionnes
EMI12.6
On obtient 2,5 g d$âoétyl-4 méthyl-3 isothiazole de point dedbullï- tion 106-1080 sous 19 mm de mercure. b) - On prépare une solution éthérée d'iodure de méthylmagnésium dans l'éther à partir de 4,38 g de magnésium, 25,4 g d'iodure de
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
im4thyle et 100 cm3 dpdther et on l'ajouta on 41 minutes un 99416990 de chlorurl de (m'th11-' 1.oth1azoll-4) catbonylo# Oe5 de chlorure
EMI13.2
ferrique anhydre, 1, car de toluène et 75 at; dtither k -206 dans une atmosphère d'azote.
On agite 1 heure et laisse monter la
EMI13.3
température à 00, On ajoute 50 cm) d'eau et acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2 N, On sépare la couche organique formée et on la lave successivement avec une solution saturée de
EMI13.4
bicarbonate de sodium, de l'eau, du thiotulfate de sodium t et de l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et fractionne* On obtient 11,0 g (59 iï) 4'acôtyl-4 méthyl-3 1.othiazole de point d'ébullition 56.57- sous 0,25 mm.
Exemple .11.
Préparation du tormyl-4 loothiazole (produit de départ de l'exemple 4).
EMI13.5
On ajoute goutte à goutte 16p85 g de chlorure d'(110- thiazole-4.) carbonyle en 3 heures à un mélange agité de 14,8 g de quinoléine, 13,0 g de cyanure de potassium, 125 cm3 de chlorure de méthylène et 60 cm3 d'eau. On agite le mélange encore pendant 12 heures à la température ordinaire. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec de l'eau, de 1$acide chlorhydrique 2 N, de l'eau, de la soude 2 N et de l'eau, puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore et on obtient le composé de Reissert sous forme d'une huile brun foncé qui ne cristallise pas.
On chauffe cette huile au bain de vapeur avec 80
EMI13.6
cm3dpacîde sulfurique 9 N et on l'entraîne simultanément à la vapeur, Par extraction par i fois 100 cm' d'éther du liquide entraîné on obtient 2,' g (18 %) de tOfmfl-4 1.oth1a.o1t.
Le chlorure d'(18oth1azol¯-4) carbonyle de point dibr,.i.t.or 76-776 tous Il mm do mercure eit prêpard ..10ft A4im. et Slaok (100. oit#) à partir de l'acide (isoth1azOle-4) o.t- lique selon la méthode de l'exemple 8, Exemple 12.
EMI13.7
Préparation de l'ao'tfl-4 1lothièjol. (produit de départ de l'exemple 6).
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
On prépare ce produit (point d'ebullition 960 sous 12 m de mercure) à partir de chlorure dP(inothiazole-4) carbonyld selon la méthode décrite dans l'exemple 10 b).
Exemple 13.
EMI14.2
Préparation du d1#éthyl-'" fottayl-4 is*thï#iôlê (produit de départ de l'exemple 7).
Ce produit de point de fusion 77-79 est préparé à
EMI14.3
partir du chlorure de (dïméthyl-3$5 isothiazole-4) carbonyle selon la méthode décrite dans l'exemple 11.
Le chlorure de (diméthyl-3,5 inothiatole-4) carbonyle est préparé comme suit à partir du bromo-4 diméthyl'-3,S loc- thiazole1 On opère comme dans l'exemple 8. L'action du cyanure
EMI14.4
cuivreux sur le bromo-4 dîmdthyl-3p5 isothiazole donne le cyano-4 diméthyl-3" lnothiazole de point de fusion 50-546e que l'on hydrolyse avec de la soude 2 N. On obtient l'acide (diméthyl-3p5 isothiaz(tle-4) carboxylique de point de fusion 184-189 .
Par action du chlorure de thionylep on obtient le chlorure de (d1méthyl-3" isothiazole-4)earboiiyle de point d$dbullition 75* sous 0,3 mm de mercure.
Les compositions médicamenteuses comprenant'au moins un composé de formule i comme produit actif entrent également dans le champ de l'invention.
Ces compositions peuvent être présentées sous toutes formes pharmaceutiques connues telles que poudres, granules, comprima cachets, capsules, sirop., émulsions, suspensions, ampoules injectables ou buvables, suppositoires ou autres.
Dans ces formes pharmaceutiques le produit peut être employa soit seul soit en association avec un eu plusieurs autres. composés physiologiquement actifs ou inertes compatibles physi-
EMI14.5
quement, chimiquement et phyoîôlogîqgemtnté XI n'est générsltmrnt pot n60.a1r' de présenter le produit de formule 1 sous forme de préparatieRaextemparanees*
<Desc/Clms Page number 15>
Toutes ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques habituelles.
Les doses à utiliser varient naturellement selon la fume pharmaceutique employée, la voie d'administration choisit, l'effet thérapeutique recherché, les réactions particulières du malade.
Les formes permettant une administration par voit ortie
EMI15.1
sont gdndralèmênt préférées.
L'exemple suivant 111.t'. les sempeameas ghamaetu" ques selon l'invention :
EMI15.2
Thiosemlcarbàzone du m4thyl.' tÓ1.4 1Ioth1..o1t ...... ' Mg Lactose ...<.. t............. ...< t ...< t <.....*.<... . t ' 47 ne Amidon 106 ag Dextrine *.,......., *.... ,*..* 100 ttg Stéarate de magnésium .................................. 2e5 rat pour un comprimé.
On mélange intimement le dérivé thlosemicarbagote le lactose, l'amidon, la dextrine et l'on passe au tamis AFNOR module 25. Après addition du stéarate de magnésium on granule et comprime comme d'habitude.
Au lieu du dérivé thiosemicarbazone mentionné on peut prendre tout autre dérivé de formule I.
Pour le traitement des animaux les composés de formule
EMI15.3
générale 1 peuvent être incorporés à la nourriture, e'est-à-dire à tout produit organique ou minéral entrant dans la nourriture des animaux ou encore à l'eau de boisson.
Cette incorporation peut se faire par tous les noyons connus.
Le produit actif peut être incorporé en l'état ou sous la forme de dilutions telles que poudres comprenant le ou les produits actifs et un diluant inerte tel que talc, kaolin, car.
<Desc/Clms Page number 16>