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Nouveaux dérivés de l'iscthiazole.
La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de l'isothiazole à propriété antivirus et à leur préparation
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale ;
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dans laquelle R1 et R2 identiques ou différent* représentent un atome d'hydro- gène ou un radical alcoyle contenant au plus 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
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Les nouveaux dérive* de 11.oth1.zo1. postent dtinté restant*$ propriétés antivirus tout .p4citle#ent contre 103 virus du groupe de la variole tels que variolae major et Yacciniat Les compo,ES. prr4ré..ont ceux pour lesquels % et R3 représentent des atomes d'hydrogène, par exemple la thlos*ml- carbazont du forayl-À 1.oth1a.ol, et celle du mîthyl-) foyayl-4 isothiatole sont particulièrement activée contre la nourovaccinlat Les produits de formule 1 peuvent être préparés par réaction selon des méthodes connues d'un composé de formule ;
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EMI2.3
ou d'un de ses dérivés tels qu'acétal, 41Ic'tat., oxiffie, 06tl" carbatone (R11 A2> B3 étant définit Gomme dl-desoui)
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sur la th10.emioarbaz1d. ou un de ses sels (par exemple ohlothydtatt La réaction peut être effectuée par exemple en milieu
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aqueux en présence d'un acide minéral tel que l'acide dhlothydr1- que# à température ambiante ou avec un léger chauffage, de pré- ference entre 10 et 40.
L'expression "de façon connue*1 employée dans le présent
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texte signifie 1 solon'les méthodes employées habituellement à cet effet ou décrites dans la littérature.
Des variantes peuvent naturellement être employées dans le cas de certaines significations particulières des divers symboles de la formule) c'est ainsi que: dans le cas où dans les produits de formule (I) R3 représente un atome d'hydrogène, à la place du dérivé formyl-4 isothiazole
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on peut employer un dérivé rylsuli'any.-2 hydrazino carbonyl-4 isothiazole de formule ! s
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(Ar représentant un radical aryle tel que phényle ou tolyle) R1 et R2 ayant les significations données ci-dessus*
La réaction est de préférence conduite en Milieu solvant polaire tel que glycérine ou éthylène glycol en présence d'un agent alcalin tel que carbonate alcalin, à chaud, de préférence à 130-1700.
La réaction s'effectue mieux et les rendements sont meilleurs si l'on opère en présence d'un matériau ierte à grande surface tel que poudre de verre ou laine de verre.
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Egalement on peut former l'hydrazont du composé de formule II, selon les méthodes habituelle. - par exemple par
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réaction avec lphydratinop puis faire réagir le composé obtenu
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R Rz, R étant définis eotnffle @i'"des)tUB aveo un thieeytfiifci alcalin de préférence thioôyanate de potassium in thicoyanate acide minéral tel que l'ao1d ohlorhydrique ou IUltufique.
Les intermédiaires de formules Ilp 111 et IV lônt eux-' ogmes des produits nouveaux, Loo compouds do formule Il peuvent être préparés par application de# méthodes gênérales par exemple
Dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, application de la réaction de Reissert à un compos' de formule ;
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R1 et R2 étant définis comme ci-dessus avec la quinoléine et le cyanure de potassium selon le schéma réactionnel suivant :
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La réaction du chlorure d'acide V avec la quinoléine et le cyanure de potassium selon les méthodes connues donne un composé de
Reissert qui par hydrolyse donne l'aldéhyde recherchée* Les composés de formule V peuvent eux-mêmes être pré- parés à partir des composés de formule !
EMI4.2
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus ,
.ion la séquence réactionnelle suivante; s
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La réaction du bromo-4 isothiazole VI avec le cyanure cuivreux selon les méthodes connues donne 16 nitrile correspondant lequel, par hydrolyse alcaline donne un acide, lequel par traits- ment au chlorure de thionyle donne le chlorure d'acide cherché,
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Les composas de formule VI dans lesquels 81 représente un atome d'hydrogène ou un racU.ca1l1étbyl. et Ba représente = atome d'hyc1rocène ont 4t4 décrits dans la l1tt4ratur. Càdms et Olack Jour. Chem.
Soc. 3061# 3072 (1959j, Les composé, de formula VI dans lesquels 1\1 repr4.lnt. un radical 110011. et Rq un atome d'hrdro.'nt pouvoint ttft prd-
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pari. , partir des compo.4.
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dans lesquels Ri, 11'lI1' un group alcoyle 1'' selon la liC3itü itâât5,. suivant 1
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EMI5.6
La réaction d'un am1no' ïoothiazole avec le nitrite de sodiux et l'acide chlorhydrique donne le sel de diazoaium qui, par traitement avec 1$acide hypophosphoreux,
donne un isothiazole qui par brom" ration donne le bromo-4 isoth1aJole recherché* Les composés de formule VI dans lesquels Ba repr4sonto = radical alcoyle peuvent être obtenuti à partir des composés de formule VI dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène par traitement du dérivé non substitue en $ avec un .10071- ou at11-
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lithium tel que butyl ou phënyllithium dans un êther tel que le t4tfft | hydrofuranne à une température Comprise entre -30 et èloo et rdaction1
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du dérivé lithié en ? correspondant (de préférence in situ) avec un halogénure d'alcoyle.
Les composés de formule II peuvent encore être pré- parés par réduction d'un composa de formule V avec l'hydrure de tributoxy aluminium lithium.
On peut encore préparer les composé de formule II par la réaction de Beech à partir d'un composé
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selon le schéma réactionnel suivant ;
EMI6.2
L'amine de formule VIII est diazotés par le nitrite de sodium et l'acide chlorhydrique, puis traitée par la formaldoxime. On obtient l'oxime que l'on hydrolyse et qui donne ainsi l'aldéhyde.
Les composés de formule VIII dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ont été décrits dans la littérature (adams et Slack loc. cit) les autres peuvent être préparés par nitration du composé
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suivie d'une réduction selon les méthodes connues de réduction en groupe amino primaire.
Les composés de formule IX dans lesquels R2 représente un radical alcoyle peuvent être préparés à partir des composés de formule IX dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène pax formation du dérivé lithium-5 suivi par traitement par un halogénure d'alcoyle.
Les composés de formule II dans laquelle F3 représente un radical méthyle peuvent être préparés par réaction d'un chlorure d'acide de formule V avec le diméthyl cadmium ou un halo- génure de méthylmagnésium en présence de chlorure ferrique à Basse température de préférence vers -40
Les produits intermédiaires de formule III peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule :
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R1 et R2 étant définis comme ci-dessus avec un halogénure d'aryl- sulfonyle de formule Hal SO2 Ar, dans laquelle Hal représente Un 1 atome d'halogène La faction est effectuée de préférence à basse température telle que -5 à 0 , en présence d'un base faible tele que la pyridine.
Les composés de formule X peuvent eux-mémes être pré- parés à partir des halogénures d'isothiazole carbonyle de formule par réaction avec le méthanol de façon à former l'(isothiazole-4) carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec l'hydrazine.
On peut aussi préparer les intermédiaires de formule III par réaction d'un halogénure d'acide do formule v aur un aryl-J sulfonylhydrazide de formule H2N-NH-SO2Ar; Ar étant défini comme ci-dessus.
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Les intermédiaires de formule IV peuvent être préparés de façon connue à partir des composés de formule II, par exemple par réaction avec l'hydrazine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple,1.
On ajoute par portions en 5 minutes à un mélange agité et porté à 1650 de 120 cm de glycérine et 10 g de poudre de verre un mélange de 20 g de méthyl-3 (benzénesulfonyl-2' hydrazino- carbonyl)-4 isothiazole, 6 g de carbonate de sodium anhydre et de .6,2 g de thiosemicarbazide. On agite pendant encore 5 minutes à
165 . refroidit et filtre. On filue le filtrat avec 200 cm d'eau, filtre et laisse reposer. 24 heures à 0 . On recueille le solide qui se sépare et on le fait cristalliser dans l'éthanol. On .obtient 1,0 g de la thiosemicarbazone de méthyl-3 formyl-4 Iso- thiazole, prismes incolores de point de fusion 198-201*. temple 2.
On ajoute une solution de 1,0 g de méthyl-3 formyl-4 isothiazole dans 5 cm d*éthanol à une solution de 1,0 g de thio-
SOMICARBAZide dans 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 5 cm3 d'eau. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le fait recristalliser dans l'éthoxy-2 éthanol aqueux. On obtient
1,0 g de thiosemicarbazone du méthyl-3 formyl-4 isothiazole, prismes .incolores de point de fusion 202-204 .
Exemple
En opérant comme dans l'exemple 2 on ajoute une solution de 1 g de méthyl-3 acétyl-4 isothiazole dans 5 cm de méthanol à une solution de 1 g de thiosemicarbazide dans 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 5 cm3d'eau. On obtient 0,75 g de thio- semlcàrbazone du méthyl-3 acétyl-4 isothiazole. Après recristalli- sation dans le méthanol aqueux le produit se présente sous forme de prismes jaune pâle de point de fusion 232-234 (Déc.).
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Exemple 4.
En opérant comme dans l'exemple 2. par réaction du
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formyl-4 isothiazole et de la thiosemicarbazide, on obtient la thio- semicarbazone de formol-4 isothiazole qui fond à 205-206 avec décomposition* Exemple " On prépare comme suit quatre solutions A,. B . C, D..
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Solution A t On ajoute goutte à goutte une solution de 7,7 g 4e nitrite de Sodium dans 20 em3 d'eau à une solution agitée de 3*2,5 g d'amino-4 méthyl-3 isothiaaole dans 40 cmd'acide sulfurique
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12 - Solution B j" On dissout 5,1 g de paraformaldéhyde et z g. de* chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40 cm3 d'eau chaude et on ajoute 22,5 g d'acétate de sodium. On maintient au reflux perdant 15 minutes et on fait refroidir.
Solution C tOn dissout 5,3 g de sulfate de cuivre dans 17 cm3 d'eau'
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Solution,--D iOn dissout 72,5 g d'acétate de sodium et 0,45 g de sulfate de sodium dans 40 cm3 3 d'eau.
On'mélange les solutions C et D et on les ajoute goutte à goutte à la solution B, la température étant maintenue à 10 On ajoute en dessous de la surface la solution A du sel de DIAZONIUM en maintenant la température à 10 . On. agite pendant encore 1 heure et on acidifie à pH 1 avec de l'acide sulfurique 2 N. On entraîne à la vapeur jusqu'à ce que l'on recueille un volume de distillat de¯-500 cm3. On ajoute au distillât une solution de 10 g
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de chlorhydrate de thlosemicarbatide dans 50 cm3 d'eau. On obtient 3,5 g (16 %) de thiosemicarbaxbne de forayl-4 isothiazole que l'on isole par filtration. Point de fusion 200-202 (déc.).
Exemple 6.
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En opérant comme dans l'exemple 3 avec l'acétyl-4 isothiazole et la thlosemicarbazide on obtient la thiosenti- carbazone de,,l-lac6tyl-4 isothiazole de point de fusion 203-206* (déc.)....
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Exemple 7.
En opérant comme dans l'exemple 2 avec le diméthyl-3,5
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formyl-4 Isothiazole et la thiosemicarbazide, on obtient la thiasomicarbaxone du diméthyl-3,5 -formyl-4 isothiazole de point de fusion 237-238 (déc.).
La plupart des dérivés de l'isothiazole utilisés comme produits de départ sont nouveaux et comme tels font partie de l'invention.
Les exemples suivants illustrent leur procédé de pré- paration.
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ExcMple,8..
Préparation du méthyl-3 (benznesu.'onyl-2 hydrazino- carbonyl)-4 isothiazole (produit de départ de l'exemple 1).
On maintient au reflux pendant 4 heures 46 g de (méthyl-3 isothiazole-4) carboxylate de méthyle, 21 g d'hydrate d'hydrazine, 90 cm 3 d'éthanol et 20 cm 3 d'eau, Par refroidissement on isole 28 g de mdthyl-3 hydrazino carbonyl-4 isothiazole de point de
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fusion 149-152'..
Par cristallisation dans l'eau on l'obtient sous forme d'aiguilles incolores de point de fusion 154-157 .
On met en suspension 28 g de méthyl-3 hydrazinocarbonyl-4 isothiazole dans 200 cm de pyridine à -5* et on ajoute en 30
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minutes 33,5 g de chlorure de benzenesulfonyle en maintenant le . 'mélange réactionnel à -5 . On laisse revenir à la température ambiante et on verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique
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concentré (200 em3). On obtient 49 g de méth1-3 '(benzènesultonYl-2' hydrazinocarbonyl-4) isothiazole de point de fusion.191-193*.
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Le (méthyl-3 isothiazole-4) carboxylase de méthyle utilisé comme intermédiaire a été préparé comme suit On fait chauffer à 1000 198 g de méthyl-3 loothiazole L'Adt l et Slack, Journ. Chem, Soc, An 3061-3072 (1959)¯7 dans 700 en 3 3 d'acide acétique et on ajoute en 2 heures 320 g de brome.
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On chauffe le mélange à 100 encore pendant 6 heures puis on refroidit et verse sur de la glace. On extrait le mélange à l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et, on filtre. On évapore le filtrat à sec et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. On obtient 214 g (60 %) de
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bromo"4 méthyl-3 îoothiazole de point d'ébullition 84-8'. sous 22 mm de mercure.
On chauffe au bain d'huile & 2000 un mélange de 104 g de bromo-4 méthyl-3 isothiatols et 130 g de cyanure cuivreux, II It produit une réaction énergique et la température conte & 23006 Après 30 minutes, on distille le mélange r4aot1onntl août pr..,ton réduite et on obtient 116 g (90 %) de oyanc-4 mêthyll-3 1.o'b1..1. de point d'ébullition 81-85* Sous 10 mm.
On chauffe 116 g de oyc.4 ffléthyl*3 tlotha.o1. et 700 OM3 de soude 2 N au reflux pendant 30 minutés On retro1dLt le mélange, on l'acidifie et on obtient 122 g (91 %) d'Acidft (wéthyl*3 1soth1azol'-4) carboxylique de point de fUsî0n 230,*93441# On chauffe au reflux pendant 1 heure 92 g décide (mthyl-3 loothiatoit-4) oarboxyliquo et 50 cm i d..h10f' .t thionyle. On évaporo 1#ëxoêo de chlorure de thionyle tt 1'oft rectifié le liquide résiduel. on obtient 19 g (77 %) de chlorure
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de (méthyl-3 isothiazole-4) carbonyle de point d'ébullition 94-95* sous 11 mm de mercure.
On ajoute 55 g de chlorure de (mdthyl- i<othi<Kol<"< carbonyle dissous dans de l'4thtr . 100 cm) de mdthanôl OhIU4.
Par distillation fractionnée on obtient 445 g (79 %) de a'tny1-) isoth1azol'-4) carboxylate de méthyle de point d'ebullition 101-1020 sous 12 mm.
Exemple
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Préparation du mêthyl-3 formyl-4 i'oth1aJo1e (produit de départ de l'exemple 2).
On introduit une solution de 8,0 g de chlorure de (méthyl-3 isothiazole-4) carbonyle (préparé comme décrit dans
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l'exemple 8) dans 30 cm de diéthylèneglycol diméthyléther dans un ballon de 500 cm' équipé d'un condenseur d'un thermomètre peur basses températures, d'un agitateur et d'une ampoule de coulée.
On fait circuler dans le ballon un courant J'azote se* et on refroidit le ballon à -70 par un bain de neige carbonique- acétone. On ajoute alors en 45 minutes une solution filtrée
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d'hydrure de tri t.butoxyaluminium-lithium (préparée à partir de 11,1 g de tobutanol et de 2,0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 om3 de diéthylèneglycol diméthyléther. On verge le mélange obtenu sur environ 600 g de glace et on extrait avec 3 fois
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200 cm" d'éther, Les extraits éthérés sont réunis et odehde sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant et on distille le résidu, on obtient 4#0 g de méthyle formYl-4 ïacm thiazole de point d#dbuuitïon 56 sous 0#05 mm de morcureà WWt)-1....
Préparation de l'aôetyl'4 aéthyl-3 1.oth11lo1e (preduit de départ de l'exemple 3).
Pour ce produit on peut employer l'une des méthodes
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tuivantea ! a) - On ajoute à la température ambiante en 10 minuter 12 g dé chlorure de (mêthyl-3 îoothiatole-4) carbonyle 1 une solution de dîmdthylcadmium (préparée selon les méthodes connues à partir de 7,2 g de magnésium, 42,6 g d'iodure de méthyle et 73,2 g de chlorure de cadmium) dans 300 cm3de benzène* On chauffe au reflux pendant 2 heures puis on refroidit et verse sur un mélange de glace
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et diacide sulfurique 2 N (00 cm'). Il se sépare une couche organique que l'on isole, sèche sur sulfate de magnésium anhydre et évapore.
On obtient un résidu huileux que l'on fractionnes
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On obtient 2,5 g d$âoétyl-4 méthyl-3 isothiazole de point dedbullï- tion 106-1080 sous 19 mm de mercure. b) - On prépare une solution éthérée d'iodure de méthylmagnésium dans l'éther à partir de 4,38 g de magnésium, 25,4 g d'iodure de
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im4thyle et 100 cm3 dpdther et on l'ajouta on 41 minutes un 99416990 de chlorurl de (m'th11-' 1.oth1azoll-4) catbonylo# Oe5 de chlorure
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ferrique anhydre, 1, car de toluène et 75 at; dtither k -206 dans une atmosphère d'azote.
On agite 1 heure et laisse monter la
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température à 00, On ajoute 50 cm) d'eau et acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2 N, On sépare la couche organique formée et on la lave successivement avec une solution saturée de
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bicarbonate de sodium, de l'eau, du thiotulfate de sodium t et de l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et fractionne* On obtient 11,0 g (59 iï) 4'acôtyl-4 méthyl-3 1.othiazole de point d'ébullition 56.57- sous 0,25 mm.
Exemple .11.
Préparation du tormyl-4 loothiazole (produit de départ de l'exemple 4).
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On ajoute goutte à goutte 16p85 g de chlorure d'(110- thiazole-4.) carbonyle en 3 heures à un mélange agité de 14,8 g de quinoléine, 13,0 g de cyanure de potassium, 125 cm3 de chlorure de méthylène et 60 cm3 d'eau. On agite le mélange encore pendant 12 heures à la température ordinaire. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec de l'eau, de 1$acide chlorhydrique 2 N, de l'eau, de la soude 2 N et de l'eau, puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore et on obtient le composé de Reissert sous forme d'une huile brun foncé qui ne cristallise pas.
On chauffe cette huile au bain de vapeur avec 80
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cm3dpacîde sulfurique 9 N et on l'entraîne simultanément à la vapeur, Par extraction par i fois 100 cm' d'éther du liquide entraîné on obtient 2,' g (18 %) de tOfmfl-4 1.oth1a.o1t.
Le chlorure d'(18oth1azol¯-4) carbonyle de point dibr,.i.t.or 76-776 tous Il mm do mercure eit prêpard ..10ft A4im. et Slaok (100. oit#) à partir de l'acide (isoth1azOle-4) o.t- lique selon la méthode de l'exemple 8, Exemple 12.
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Préparation de l'ao'tfl-4 1lothièjol. (produit de départ de l'exemple 6).
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On prépare ce produit (point d'ebullition 960 sous 12 m de mercure) à partir de chlorure dP(inothiazole-4) carbonyld selon la méthode décrite dans l'exemple 10 b).
Exemple 13.
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Préparation du d1#éthyl-'" fottayl-4 is*thï#iôlê (produit de départ de l'exemple 7).
Ce produit de point de fusion 77-79 est préparé à
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partir du chlorure de (dïméthyl-3$5 isothiazole-4) carbonyle selon la méthode décrite dans l'exemple 11.
Le chlorure de (diméthyl-3,5 inothiatole-4) carbonyle est préparé comme suit à partir du bromo-4 diméthyl'-3,S loc- thiazole1 On opère comme dans l'exemple 8. L'action du cyanure
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cuivreux sur le bromo-4 dîmdthyl-3p5 isothiazole donne le cyano-4 diméthyl-3" lnothiazole de point de fusion 50-546e que l'on hydrolyse avec de la soude 2 N. On obtient l'acide (diméthyl-3p5 isothiaz(tle-4) carboxylique de point de fusion 184-189 .
Par action du chlorure de thionylep on obtient le chlorure de (d1méthyl-3" isothiazole-4)earboiiyle de point d$dbullition 75* sous 0,3 mm de mercure.
Les compositions médicamenteuses comprenant'au moins un composé de formule i comme produit actif entrent également dans le champ de l'invention.
Ces compositions peuvent être présentées sous toutes formes pharmaceutiques connues telles que poudres, granules, comprima cachets, capsules, sirop., émulsions, suspensions, ampoules injectables ou buvables, suppositoires ou autres.
Dans ces formes pharmaceutiques le produit peut être employa soit seul soit en association avec un eu plusieurs autres. composés physiologiquement actifs ou inertes compatibles physi-
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quement, chimiquement et phyoîôlogîqgemtnté XI n'est générsltmrnt pot n60.a1r' de présenter le produit de formule 1 sous forme de préparatieRaextemparanees*
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Toutes ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques habituelles.
Les doses à utiliser varient naturellement selon la fume pharmaceutique employée, la voie d'administration choisit, l'effet thérapeutique recherché, les réactions particulières du malade.
Les formes permettant une administration par voit ortie
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sont gdndralèmênt préférées.
L'exemple suivant 111.t'. les sempeameas ghamaetu" ques selon l'invention :
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Thiosemlcarbàzone du m4thyl.' tÓ1.4 1Ioth1..o1t ...... ' Mg Lactose ...<.. t............. ...< t ...< t <.....*.<... . t ' 47 ne Amidon 106 ag Dextrine *.,......., *.... ,*..* 100 ttg Stéarate de magnésium .................................. 2e5 rat pour un comprimé.
On mélange intimement le dérivé thlosemicarbagote le lactose, l'amidon, la dextrine et l'on passe au tamis AFNOR module 25. Après addition du stéarate de magnésium on granule et comprime comme d'habitude.
Au lieu du dérivé thiosemicarbazone mentionné on peut prendre tout autre dérivé de formule I.
Pour le traitement des animaux les composés de formule
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générale 1 peuvent être incorporés à la nourriture, e'est-à-dire à tout produit organique ou minéral entrant dans la nourriture des animaux ou encore à l'eau de boisson.
Cette incorporation peut se faire par tous les noyons connus.
Le produit actif peut être incorporé en l'état ou sous la forme de dilutions telles que poudres comprenant le ou les produits actifs et un diluant inerte tel que talc, kaolin, car.
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New derivatives of iscthiazole.
The present invention relates to novel derivatives of isothiazole with antivirus property and to their preparation.
The new derivatives according to the invention correspond to the general formula;
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in which R1 and R2 which are identical or different * represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing at most 6 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom or a methyl radical.
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The new drifts * of 11.oth1.zo1. remaining detent * $ antivirus properties all .p4citle # ent against 103 viruses of the smallpox group such as variolae major and Yacciniat Les compo, ES. prr4ré..ont those for which% and R3 represent hydrogen atoms, for example thlos * ml- carbazont of forayl-A 1.oth1a.ol, and that of methyl-) foyayl-4 isothiatole are particularly activated against nourovaccinlat The products of formula 1 can be prepared by reaction according to known methods of a compound of formula;
EMI2.2
EMI2.3
or one of its derivatives such as acetal, 41Ic'tat., oxiffie, 06tl "carbatone (R11 A2> B3 being defined as Gomme dl-desoui)
EMI2.4
on th10.emioarbaz1d. or one of its salts (for example ohlothydtatt The reaction can be carried out for example in medium
EMI2.5
aqueous in the presence of a mineral acid such as dhlothydr1- acid at room temperature or with slight heating, preferably between 10 and 40.
The expression "in a known manner * 1 used in the present
EMI2.6
text means 1 only the methods usually employed for this purpose or described in the literature.
Variants can of course be used in the case of certain particular meanings of the various symbols of the formula), thus: in the case where in the products of formula (I) R3 represents a hydrogen atom, instead of 4-formyl isothiazole derivative
EMI2.7
a rylsuli'any.-2 hydrazino carbonyl-4 isothiazole derivative of the formula! s
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EMI3.1
(Ar representing an aryl radical such as phenyl or tolyl) R1 and R2 having the meanings given above *
The reaction is preferably carried out in a polar solvent medium such as glycerin or ethylene glycol in the presence of an alkaline agent such as alkaline carbonate, at high temperature, preferably at 130-1700.
The reaction takes place better and the yields are better if the operation is carried out in the presence of a material with a large surface area such as glass powder or glass wool.
EMI3.2
Also, the hydrazont of the compound of formula II can be formed according to the usual methods. - for example by
EMI3.3
reaction with hydratinop then reacting the compound obtained
EMI3.4
EMI3.5
R Rz, R being defined eotnffle @i '"des) tUB aveo an alkali thieeytfiifci preferably potassium thiooyanate in mineral acid thicoyanate such as hydrochloric or ultufic ald.
The intermediates of formulas Ilp 111 and IV themselves include new products, Loo compouds of formula II can be prepared by application of general methods for example
In the case where R3 represents a hydrogen atom, application of the Reissert reaction to a compound of formula;
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R1 and R2 being defined as above with quinoline and potassium cyanide according to the following reaction scheme:
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The reaction of acid chloride V with quinoline and potassium cyanide according to known methods gives a compound of
Reissert which by hydrolysis gives the desired aldehyde * The compounds of formula V can themselves be prepared from the compounds of formula!
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in which R1 and R2 are defined as above,
.ion the following reaction sequence; s
EMI4.3
The reaction of 4-bromo-isothiazole VI with cuprous cyanide according to known methods gives 16 corresponding nitrile which, on alkaline hydrolysis gives an acid, which on treatment with thionyl chloride gives the desired acid chloride,
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The compounds of formula VI in which 81 represents a hydrogen atom or a racU.ca1l1étbyl. and Ba represents = hyc1rocene atom have 4t4 described in the l1tt4ratur. Càdms and Olack Jour. Chem.
Soc. 3061 # 3072 (1959j, The compounds, of formula VI in which 1 \ 1 represents a radical 110011. and Rq an atom of herdro.'nt can be ttft prd-
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bet. , from the components. 4.
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EMI5.4
in which Ri, 11'lI1 'an alkyl group 1' 'according to the liC3itü itâât5 ,. next 1
EMI5.5
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Reaction of an amnoloothiazole with sodium nitrite and hydrochloric acid gives the diazo salt which, on treatment with hypophosphorous acid, gives
gives an isothiazole which by bromination gives the desired 4-bromo-isoth1aJole * The compounds of formula VI in which Ba repr4sonto = alkyl radical can be obtained from compounds of formula VI in which R2 represents a hydrogen atom by treatment of the derivative not substituted in $ with a .10071- or at11-
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lithium such as butyl or phënyllithium in an ether such as t4tfft | hydrofuran at a temperature between -30 and elo and redaction1
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of the derivative lithiated in? corresponding (preferably in situ) with an alkyl halide.
Compounds of formula II can further be prepared by reduction of a compound of formula V with tributoxy aluminum lithium hydride.
The compounds of formula II can also be prepared by the Beech reaction from a compound
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according to the following reaction scheme;
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The amine of formula VIII is diazotized with sodium nitrite and hydrochloric acid, then treated with formaldoxime. The oxime is obtained which is hydrolyzed and which thus gives the aldehyde.
The compounds of formula VIII in which R2 is a hydrogen atom have been described in the literature (Adams and Slack loc. Cit) the others can be prepared by nitration of the compound
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<Desc / Clms Page number 7>
followed by reduction according to known methods of reduction to the primary amino group.
Compounds of formula IX in which R2 represents an alkyl radical can be prepared from compounds of formula IX in which R2 represents a hydrogen atom by formation of the lithium-5 derivative followed by treatment with an alkyl halide.
The compounds of formula II in which F3 represents a methyl radical can be prepared by reaction of an acid chloride of formula V with dimethyl cadmium or a methylmagnesium halide in the presence of ferric chloride at low temperature, preferably at - 40
Intermediate products of formula III can be prepared by reacting a compound of formula:
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R1 and R2 being defined as above with an arylsulfonyl halide of formula Hal SO2 Ar, in which Hal represents A 1 halogen atom The fractionation is preferably carried out at low temperature such as -5 to 0, in presence of a weak base tele than pyridine.
The compounds of formula X can themselves be prepared from the isothiazole carbonyl halides of formula by reaction with methanol to form methyl (isothiazole-4) carboxylate which is reacted with 1. hydrazine.
Intermediates of formula III can also be prepared by reacting an acid halide of formula v with an aryl-J sulfonyl hydrazide of formula H2N-NH-SO2Ar; Ar being defined as above.
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Intermediates of formula IV can be prepared in known manner from compounds of formula II, for example by reaction with hydrazine.
The following examples illustrate the invention.
Example, 1.
A mixture of 20 g of methyl-3 (benzenesulfonyl-2 'hydrazinocarbonyl) -4 isothiazole, 6 is added in portions over 5 minutes to a mixture stirred and brought to 1650 of 120 cm 3 of glycerin and 10 g of glass powder. g of anhydrous sodium carbonate and 6.2 g of thiosemicarbazide. Stir for a further 5 minutes at
165. cools and filters. The filtrate is threaded with 200 cm of water, filtered and allowed to stand. 24 hours to 0. The solid which separates is collected and crystallized from ethanol. 1.0 g of the 3-methyl-4-formyl-Iso-thiazole thiosemicarbazone, colorless prisms of melting point 198-201 * is obtained. temple 2.
A solution of 1.0 g of 3-methyl-4-formyl isothiazole in 5 cm of ethanol is added to a solution of 1.0 g of thio-.
SOMICARBAZide in 1 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 5 cm3 of water. The solid which separated was collected by filtration and recrystallized from aqueous 2-ethoxyethanol. We obtain
1.0 g of 3-methyl-4-formyl isothiazole thiosemicarbazone, colorless prisms mp 202-204.
Example
Working as in Example 2, a solution of 1 g of 3-methyl-4-acetyl isothiazole in 5 cm of methanol is added to a solution of 1 g of thiosemicarbazide in 1 cm 3 of concentrated hydrochloric acid and 5 cm 3 of water. 0.75 g of thio-semlcàrbazone of 3-methyl-4-acetyl isothiazole is obtained. After recrystallization from aqueous methanol, the product appears in the form of pale yellow prisms with melting point 232-234 (Dec.).
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Example 4.
By operating as in Example 2, by reaction of
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4-formylisothiazole and thiosemicarbazide, 4-formalin-isothiazole thio-semicarbazone is obtained which melts at 205-206 with decomposition * Example "Four solutions A, B. C, D .. are prepared as follows.
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Solution A t A solution of 7.7 g 4th sodium nitrite in 20 em3 of water is added dropwise to a stirred solution of 3 * 2.5 g of 4-amino-3-methyl isothiaole in 40 cm3 of acid. sulfuric
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12 - Solution B j "5.1 g of paraformaldehyde and z g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 40 cm3 of hot water and 22.5 g of sodium acetate are added. The mixture is maintained at losing reflux. minutes and let cool.
Solution C t 5.3 g of copper sulphate are dissolved in 17 cm3 of water.
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Solution, - D iOn dissolves 72.5 g of sodium acetate and 0.45 g of sodium sulfate in 40 cm3 of water.
Solutions C and D are mixed and added dropwise to solution B, the temperature being maintained at 10. Solution A of the DIAZONIUM salt is added below the surface while maintaining the temperature at 10. We. stirred for a further 1 hour and acidified to pH 1 with 2N sulfuric acid. The mixture is steamed until a volume of distillate d-500 cm3 is collected. A solution of 10 g is added to the distillate.
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of thlosemicarbatide hydrochloride in 50 cm3 of water. 3.5 g (16%) of forayl-4 isothiazole thiosemicarbaxbne are obtained, which is isolated by filtration. Melting point 200-202 (dec.).
Example 6.
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By operating as in Example 3 with acetyl-4 isothiazole and thlosemicarbazide, the thiosenticarbazone of ,, 1-lac6tyl-4 isothiazole of melting point 203-206 * (dec.) ...
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Example 7.
By operating as in Example 2 with 3,5-dimethyl
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4-formyl isothiazole and thiosemicarbazide, the thiasomicarbaxone of 3,5-dimethyl-4-formyl-isothiazole of melting point 237-238 (dec.) is obtained.
Most of the isothiazole derivatives used as starting materials are new and as such form part of the invention.
The following examples illustrate their method of preparation.
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ExcMple, 8 ..
Preparation of 3-methyl (benznesu.'onyl-2 hydrazinocarbonyl) -4 isothiazole (starting material of Example 1).
46 g of methyl (3-methyl isothiazole-4) carboxylate, 21 g of hydrazine hydrate, 90 cm 3 of ethanol and 20 cm 3 of water are maintained at reflux for 4 hours. By cooling, 28 are isolated. g of 3-methyl-3-hydrazino carbonyl-4-isothiazole
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fusion 149-152 '..
By crystallization in water it is obtained in the form of colorless needles of melting point 154-157.
28 g of 3-methylhydrazinocarbonyl-4 isothiazole are suspended in 200 cm 3 of pyridine at -5% and added at 30
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minutes 33.5 g of benzenesulfonyl chloride while maintaining the. reaction mixture at -5. Allowed to warm to room temperature and poured onto a mixture of ice and hydrochloric acid
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concentrated (200 em3). 49 g of meth1-3 '(benzenesultonYl-2' hydrazinocarbonyl-4) isothiazole of melting point 191-193 * are obtained.
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The methyl (3-methyl isothiazole-4) carboxylase used as an intermediate was prepared as follows. 1000 198 g of 3-methyl loothiazole were heated at Adt I and Slack, Journ. Chem, Soc, An 3061-3072 (1959) ¯7 in 700 in 3 3 of acetic acid and 320 g of bromine are added over 2 hours.
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The mixture is heated at 100 for a further 6 hours then cooled and poured onto ice. The mixture is extracted with ether, the ethereal extract is dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residual oil is distilled off under reduced pressure. 214 g (60%) of
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Bromo-4-methyl-3-ethyliazole, boiling point 84-8 ', at 22 mm Hg.
A mixture of 104 g of 4-bromo-3-methyl isothiatols and 130 g of cuprous cyanide is heated in an oil bath & 2000. It produces a vigorous reaction and the temperature remains at 23006 After 30 minutes, the mixture is distilled. August pr .., tone reduced and we obtain 116 g (90%) of oyanc-4 mthyll-3 1.o'b1..1. of boiling point 81-85 * Under 10 mm.
116 g of oyc.4 fflethyl * 3 tlotha.o1 are heated. and 700 OM3 of 2N soda at reflux for 30 minutes The mixture is retro1dLt, acidified and 122 g (91%) of Acidft (3 1soth1azol'-4) carboxylic acid with a fUsin point 230, * are obtained. 93441 # 92 g resolves (3-methylloothiatoit-4) oarboxyliquo and 50 cm i d..h10f '.t thionyl are refluxed for 1 hour. The exoex of thionyl chloride is evaporated off and the residual liquid is stripped off. 19 g (77%) of chloride are obtained
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of (3-methyl isothiazol-4) carbonyl of boiling point 94-95 * under 11 mm of mercury.
55 g of (methyl ethyl othi <Kol <"<carbonyl chloride dissolved in 100 cc 4thtr.) Of methanol OhIU4 are added.
By fractional distillation, 445 g (79%) of methyl a'tny1-) isoth1azol'-4) carboxylate with a boiling point 101-1020 at 12 mm are obtained.
Example
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Preparation of methyl-3-formyl-4 i'oth1aJo1e (starting product of Example 2).
A solution of 8.0 g of (3-methyl-isothiazol-4) carbonyl chloride (prepared as described in
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Example 8) in 30 cm of diethylene glycol dimethyl ether in a 500 cm 3 flask equipped with a condenser, a low temperature thermometer, a stirrer and a dropping funnel.
A stream of nitrogen se * is circulated in the flask and the flask is cooled to -70 by a dry ice-acetone bath. A filtered solution is then added over 45 minutes
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tri t.butoxyaluminum-lithium hydride (prepared from 11.1 g of tobutanol and 2.0 g of lithium-aluminum hydride in 150 µm3 of diethylene glycol dimethyl ether. The resulting mixture is weighed on about 600 g of ice and extract with 3 times
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200 cm 3 of ether. The ethereal extracts are combined and odehde over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed and the residue is distilled off to give 40 g of methyl formYl-4 acm thiazole with a point of buuition 56 under 0 # 05 mm grind at WWt) -1 ....
Preparation of aôetyl'4 aethyl-3 1.oth11lo1e (starting product of Example 3).
For this product you can use one of the methods
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tuivantea! a) - 12 g of (methyl-3-loothiatole-4) carbonyl chloride 1 is added at room temperature over a 10 minute period, a solution of dithyl cadmium (prepared according to known methods from 7.2 g of magnesium, 42.6 g of methyl iodide and 73.2 g of cadmium chloride) in 300 cm3 of benzene * Heated to reflux for 2 hours then cooled and poured onto a mixture of ice
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and 2N sulfuric diacid (00 cm 2). An organic layer separates which is isolated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated.
An oily residue is obtained which is fractionated
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2.5 g of 4 -oethyl-3-methyl isothiazole with a boiling point 106-1080 are obtained under 19 mm of mercury. b) - An ethereal solution of methylmagnesium iodide in ether is prepared from 4.38 g of magnesium, 25.4 g of iodide of
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im4thyle and 100 cm3 of dpdther and we added it on 41 minutes a 99416990 of chlorurl of (m'th11- '1.oth1azoll-4) catbonylo # Oe5 of chloride
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anhydrous ferric, 1 because of toluene and 75 at; dtither k -206 in a nitrogen atmosphere.
Stir for 1 hour and let the
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temperature at 00, 50 cm) of water are added and the mixture acidified with 2N hydrochloric acid, the organic layer formed is separated and washed successively with a saturated solution of
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sodium bicarbonate, water, sodium thiotulfate t and water. Dried over magnesium sulphate and fractionated. 11.0 g (59 i) 4-acetyl-4-methyl-3 1.othiazole with a boiling point of 56.57 under 0.25 mm are obtained.
Example .11.
Preparation of tormyl-4 loothiazole (starting product of Example 4).
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16 p85 g of (110-thiazol-4.) Carbonyl chloride are added dropwise over 3 hours to a stirred mixture of 14.8 g of quinoline, 13.0 g of potassium cyanide, 125 cm3 of methylene chloride. and 60 cm3 of water. The mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature. The organic layer is separated, washed successively with water, 1 $ 2N hydrochloric acid, water, 2N sodium hydroxide and water, then dried over magnesium sulfate. Evaporated and the Reissert compound is obtained in the form of a dark brown oil which does not crystallize.
This oil is heated in a steam bath with 80
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cm3dpacîde 9 N sulfuric acid and entrained simultaneously with steam. By extracting i times 100 cm 3 of ether from the entrained liquid, 2.1 g (18%) of tOfmfl-4 1.oth1a.o1t are obtained.
Dibr-point (18oth1azol¯-4) carbonyl chloride, .i.t.or 76-776 all 11 mm of mercury eit prepared ..10ft A4im. and Slaok (100. oit #) from (isoth1azOl-4) o.tic acid according to the method of Example 8, Example 12.
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Preparation of ao'tfl-4 1lothièjol. (starting product of Example 6).
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This product (boiling point 960 under 12 m of mercury) is prepared from dP (inothiazole-4) carbonyld chloride according to the method described in Example 10 b).
Example 13.
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Preparation of d1 # ethyl- '"fottayl-4 is * thi # i6lê (starting material of Example 7).
This product of melting point 77-79 is prepared at
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starting from (3-dïmethyl-4-isothiazole-4) carbonyl chloride according to the method described in Example 11.
The chloride of (3,5-dimethyl inothiatole-4) carbonyl is prepared as follows from bromo-4-dimethyl'-3, S loc-thiazole1 The procedure is as in Example 8. The action of cyanide
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cuprous on the 4-bromo-dîmdthyl-3p5 isothiazole gives the cyano-4-dimethyl-3 "lnothiazole of melting point 50-546e which is hydrolyzed with 2N sodium hydroxide. The acid (3p5-dimethyl isothiaz ( tle-4) carboxylic mp 184-189.
By the action of thionylp chloride, the chloride of (d1-methyl-3 "isothiazole-4) earboiyl with a boiling point of 75 ° under 0.3 mm of mercury is obtained.
Medicinal compositions comprising at least one compound of formula i as an active product also fall within the scope of the invention.
These compositions can be presented in all known pharmaceutical forms such as powders, granules, tablets, capsules, syrup, emulsions, suspensions, injectable or drinkable ampoules, suppositories or others.
In these pharmaceutical forms the product can be used either alone or in combination with one or several others. physiologically active or inert compounds that are physically compatible
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cally, chemically and phyoîôlogîqgemtnté XI is not genersltmrnt pot n60.a1r 'to present the product of formula 1 in the form of preparatieRaextemparanees *
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All of these pharmaceutical forms can be prepared by the usual techniques.
The doses to be used naturally vary according to the pharmaceutical smoke used, the route of administration chosen, the desired therapeutic effect, the particular reactions of the patient.
Forms allowing administration by nettle
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are generally preferred.
The following example 111.t '. the sempeameas ghamaetu "ques according to the invention:
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M4thyl thiosemlcarbàzone. ' tÓ1.4 1Ioth1..o1t ...... 'Mg Lactose ... <.. t ............. ... <t ... <t <... .. *. <.... t '47 ne Starch 106 ag Dextrin *., ......., * ...., * .. * 100 ttg Magnesium stearate ................ .................. 2e5 rat for one tablet.
The thlosemicarbagote derivative is intimately mixed with lactose, starch and dextrin and is passed through an AFNOR modulus 25 sieve. After addition of the magnesium stearate, the mixture is granulated and compressed as usual.
Instead of the thiosemicarbazone derivative mentioned, any other derivative of formula I can be taken.
For the treatment of animals the compounds of formula
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general 1 can be incorporated into food, that is to say in any organic or mineral product used in animal feed or in drinking water.
This incorporation can be done by all known nuclei.
The active product can be incorporated as it is or in the form of dilutions such as powders comprising the active product (s) and an inert diluent such as talc, kaolin, char.
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