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Perfectionnements se rapportant à des compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'indèno-(1,2-c)-pyrazole.
La présente invention se rapporte à des compositions phar- maceutiques comprenant un véhicule pharmaceutique en combinaison avec un dérivé hydrazone d'indèno-(1,2-c) pyrazol-4-one.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention offrent de l'intérêt dans l'organisme animal comme agents pharma- codynamiques, par exemple comme agents déprimants du système nerveux central, comme agents anti-Parkinson et comme agents hypotenseurs. Leur activité comme transquilisants et ataraxiques est particulièrement remarquable. On a trouvé en outre que ces compositions ont un mécanisme d'action différent comparativement aux déprimants antérieurement connus.
Plus spécifiquement, les compositions pharmaceutiques de la
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présente invention comprennent un véhicule pharmaceutique et une hydrazone d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one ayant la formule. suivante :
Formule 1
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dans laquelle
R est un alcoyle ou alcényle ayant un jusqu'y compris 8 atomes de carbone, un aralcoyle à 7-8 atomes de carbone tel que benzyle ou phénétyle, un phényle ou phényle substitué avec teneur de 6 à 8 atomes de carbone, tel que aminophényle, halo- phényle, alcoylphényle inférieur ou alcoxyphényle inférieur.
R1 et R2 sont de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou, pris ensemble, un phényle et de l'hydrogène. En d'autres termes la partie -N R1 prise comme un tout peut représenter une fraction dialcoylamino, alcoylamino, monophénylamino ou de préférence amino.
R3, R4, R5 et R6 sont de l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoyle inférieur, un groupe amino, de l'halogène, un alcoxy inférieur ou un groupe nitro.
R7 est de l'hydrogène, un alcoyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aralcoyle à 7-8 atomes de carbone tel que benzyle ou ) phénétyle, ou acyle avec moins de 9 atomes de carbone tel que benzène-sulfonyle, benzoyle, alcanoyle inférieur, par exemple un; groupe acétyle ou propionyle, alcoyloxycarbonyle tel qu'un grou- pe carbéthoxy ou carbométhoxy.
Les composés préférés de la présente invention sont ceux de formule I dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont de l'hydrogène.
Des composés préférés et avantageux sont ceux de formule I
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dans laquelle R1, R2,R3, R4, R5, R6 et il? sont de l'hydrogène et R est un alcoyle ayant 1 à 8 atomes de carbone. Le composé dans lequel R est éthyle et R1-7 sont de l'hydrogène offre un avantage particulier comme tranquillisant.
Les expressions "alcoyle inférieur", "alcanoyle inférieur" ou "alcoxy infériéur" sont utilisées ici pour indiquer des frac- tions n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, contenant de pré- férence des radicaux méthyle et éthyle. Lorsque des fractions basiques ou acides existent dans ces composés, les sels corres- pondants non toxiques, chimiquement stables et acceptables du point de vue pharmaceutique sont inclus dans la présente inven- tion, comme les sels d'addition acides d'un substituant aminé ou les sels de métaux alcalins, de préférence de sodium et de potassium, comme ceux formés en la position 1 du noyau.
Ces dérivés d'indéno-(1,2-c)-pyrazol-4-one sont préparés le plus avantageusement à partir de 2-acyl-1,3-indane-diones par réaction avec divers éauivalents molaires d'hydrazine. Par exemple, une réaction vigoureuse de 1,3-indane-diones 2-acyl- substituées avec environ un équivalent molaire d'hydrazine donne les nouveaux produits intermédiaires cyclisés, à savoir les déri- vés d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one de structure suivante :
Formule II
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dans laquelle R, R3, R4, R- et R6 sont comme défini pour la formule I et R7 est de l'hydrogène. Ces composés conviennent particulièrement lorsque R est un alcoyle inférieur à 1-8 atomes ti, - de carbone et R3, R4,R5, R6 et R7 sont de l'hydrogène.
Par exemple, on fait réagir des quantités molaires substan-
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tiellement équivalentes de la 2-acylindane-dione et d'hydrazine à des températures élevées, par exemple d'environ 40 C à 130 C, pendant une période de réaction d'environ 30 minutes à 72 heures dans un solvant approprié dans lequel les réactifs sont substan- tiellement solubles et avec lequel il ne se produit pas de réac- ! tion chimique. Normalement le solvant est un solvant organique polaire tels que les alcools inférieurs qui reçoivent la préfé- rence, spécialement le méthanol et l'éthanol ou leurs mélanges.
Ou bien, on peut toutefois utiliser du benzène, tétrahydrofurane, toluène, xylène et autres solvants similaires. Le réactif hydra- zine peut se présenter sous forme de l'hydrate ou de l'hydrazine pure. Ceux qui sont versés dans ce domaine savent que les diver- ses 2-acyl-1,3-indane-diones se cycliseront avec une facilité variable. Certaines indane-diones, par exemple la 2-pivalyl-1,3- indane-dione, se cycliseront très aisément, même à la température ordinaire, avec d'assez bons rendements. D'autres requièrent un forçage prolongé de la réaction. Les conditions données plus haut ainsi qu'on l'a constaté, donnent les indèno-(1,2-c)-pyrazol-4- ones avec un bon rendement pour une gamme étendue de composés.
Dans de nombreux cas des quantités plus petites d'impuretés d'hydrazone se forment comme sous-produits. On effectue d'ordi- naire le traitement du mélange de réaction en diluait le mélange avec de l'eau, en séparant le solide résultant et en exécutant une cristallisation fractionnée.
Les composés dans lesquels R7 est un acyle, alcoyle ou aral- coyle sont de préférence préparés en faisant réagir l'indèno- (1,2-c)-pyrazol-4-one avec un réactif basique, de préférence un métal alcalin ou son hydroxyde, amide, carbonate ou avantageuse- ment hydrure, pour former le sel N-métallique, par exemple le dérivé préféré de sodium, potassium ou lithium en position 1.
Ce dérivé N-métallique est mis ensuite à réagir avec un alcoyle halogénure d'un halogénure d'aralcoyle ou un halogénure d'acyle
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réactif pour donner l'analogue indàno-(1,2-c)-pyrazol-4-one
1-substituée de formule II dans laquelle R7 a la même définition qu'à la formule I. Ou encore, on peut acyler directement le com- posé apparenté dans lequel R6 ect de l'hydrogène avec un halogé- nure d'alcoyle ou d'acyle.
Les nouvelles hydrazones finales de la présente invention représentées par la formule I se préparent en faisant réagir les cétones intermédiaires de formule II ( R7 étant substitué ou non substitué) avec de l'hydrazine, avec environ un équivalent ou un excès, à une température d'environ 25 C à 140 C pendant 30 minu- tes à 72 heures dans des conditions de réaction ressemblant beaucoup à celles décrites plus haut pour la formation des indènopyrazolones. Le méthanol ou l'éthanol sont les solvants que l'on préfère particulièrement pour cette réaction dans la- quelle la solubilité constitue souvent un problème. Cette réac- tion en deux stades est nécessaire pour les composés dans les- quels R1, R2 et R7 sont des substituants autres que de l'hydro- gène.
D'autres composés sont de préférence préparés par réaction de la 2-acyl-1,3-indane-dione avec ou bien deux moles ou un excès d'hydrazine dans des conditions de réaction similaires à celles suivant lesquelles les indènopyrazolones sont formées, en vue d'obtenir directement les produits finaux désirés 4-hydra-, zone. Ceci constitue la méthode préférée. Dans ces réactions on peut utiliser un excès d'hydrazine, mais sans avantage marqué.
On peut également étendre considérablement la durée de réaction, mais, une fois de plus, sans avantage appréciable. -
Beaucoup des 2-acyl-1,3-indane-diones servant de matières de départ sont connues dans ce domaine. Voir par exemple Kilgore, Ind. Eng. Chem. 34, 494 (1942) ; Theilacher, Ann. 570, 1 (1950), et Schwerin, Ber. 27,104 (1894). D'autres sont préparées par des méthodes de synthèse semblables à celles connues, par exem- ple la condensation d'une méthylcétone avec un phtalate de
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diméthyle ou diéthyle dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène avec un adent de condensation alcalin tel que le méthylate de sodium.
La structure de certains des composés asymétriquement sub- stitués dans le cycle benzénique du noyau indèno-(1,2-c)pyrazo- le est incertaine à cause du coursinconnu de la réaction de cyclisation avec ces composés. Il y a aussi une certaine possi- bilité pour que les 1-substituants soient en position 2 du noyau ?' dans certains cas. Les composés constituant l'objet de la présent te invention ont été toutefois nommés de la manière la plus logi- que possible en ce moment et tous leurs isomères sont inclus dans la présente invention.
Les dérivés hydrazones d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-ones de formule I sont combinés avec un véhicule pharmaceutique pour l'administration à l'homme, en une quantité pour obtenir l'effet pharmacodynamique désiré. Ces véhicules sont solides ou liquides.,.,* Des exemples de véhicules pharmaceutiques solides sont le lacto- ' se, l'amidon de mais, le mannitol et le talc. Les dérivés hydra- zones d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-ones sont mélangés avec le véhi- cule et introduits dans des capsules de gélatine durcie ou mis en tablettes avec des auxiliaires appropriés de tablettage comme le stéarate de magnésium, l'amidon ou autres lubrifiants, désin- tégrants ou colorants.
Si on désire une combinaison avec un véhicule liquide, on remplit une capsule molle de gélatine avec une suspension des nouveaux composés dans de l'huile de soya ou d'arachide. Les suspensions ou solutions aqueuses sont préparées, pour l'administration orale ou parentérale.
Il sera évident à l'homme de métier que l'on peut apporter de nombreuses modifications à la présente invention. Les exem- ples suivants sont destinés à illustrer dans le détail la prépa-; ration des composés de la présente invention et ne présentent pas de caractère limitatif pour la portée de la présente inven- tion.
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Exemple 1.
On chauffe tout en agitant une suspension de 0,666 mole (15,3 g) de sodium dans 250 cm3 de toluène jusqu'à ce que le sodium fonde. Après refroidissement à la température ambiante, graduellement avec agitation, on enlève le toluène et le rempla- ce par 300 cm3 de benzène sec. On agite le mélange tandis que l'on ajoute lentement 0,69 mole (22,0 g) de méthanol sec. Après une période d'ébullition à reflux de 6 heures on élimine l'excès de méthanol. On ajoute un mélange de 0,666 mole (129,2 g) de phtalate de diméthyle et de 0,666 mole (100,0 g) de p-méthoxy- acétophénone en une période de 30 minutes. On poursuit la dis- tillation du mélange de réaction jusqu'à ce que le dégagement de méthanol cesse.
On refroidit le mélange pour en séparer un soli- de, que l'on retire et met en suspension dans de l'acide chlor- hydrique concentré aqueux. On recristallise le solide résultant à partir de butanol tertiaire pour avoir la 2-p-méthoxybenzoyl- 1,3-indane-dione, P.F. 123-124 C.
On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 0,1 mole (28,1 g) de l'indane-dione et de 0,1 mole (5,0 g) d'hydrate d'hydrazine dans 500 cm3 de méthanol. On refroidit la solution et la dilue avec 2 litres d'eau froide. On sépare le solide résultant pour obtenir la 3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyra- zol-4-one, P.F. 264-265 C.
Un mélange de 0,01 mole (2,8 g) de cette cétone et de 0,1 mole (3,2 g) d'hydrazine dans de l'éthanol est chauffé à reflux pendant 72 heures. Au refroidissement se sépare l'hydrazone désirée de 3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.
Exemple 2.
On chauffe à reflux pendant 45 heures un mélange de 2,09 g de 2-isobutyryl-1,3-indane-dione, préparée par le procédé de l'exemple 1, P.F. 97 C, et de 1,02 g d'hydrazine anhydre dans 100 cm3 d'éthanol anhydre. Au refroidissement se sépare l'hydra-
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zone de 3-isopropylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 237-238 C.
La réaction de 2,09 g de l'indane-dione avec un équivalent mo- laire d'hydrazine à reflux dans de l'éthanol pendant une heure donne le produit intermédiaire cétonique, P.F. 149-150 C.
Exemple 3.
On chauffe à reflux pendant 17 heures un mélange de 2,0 g de 2-allylcarbonyl-1,3-indane-dione et de 1,2 g d'hydrazine dans 100 cm3 d'éthanol. Au refroidissement se sépare l'hydrazone de 3-allylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.
Exemple 4.
On chauffe à reflux pendant 65 heures un mélange de 2,6 g de 2-phénylacétyl-l,3-indane-dione, préparée comme à l'exemple 1, P.F. 77 C, et de 1,25 g d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol.
Au refroidissement se sépare l'hydrazone de 3-benzylindèno- (1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 263-264 C.
Exemple 5.
On fait réagir une suspension de 7,65 g de sodium dans 250 cm3 de benzène avec 11 g de méthanol, 84,4 g de 4-chloracéto- phénone et 63 g de phtalate de diméthyle comme à l'exemple 1 pour obtenir la 2-p-chlorobenzoyl-1,3-indane-dione solide. On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 2,8 g de la dione et de 0,75 g d'hydrazine dans 500 cm3 de benzène. Par re- froidissement et filtration du mélange de réaction on obtient
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l'hydrazone de 5-p-chlorophénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.
Exemple 6.
On chauffe à reflux pendant 48 heures une solution de 6,9 g d'Ó-pivalyl-1,3-indane-dione et de 1,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 150 cm3 de méthanol. On refroidit la solution et la dilue avec 1 litre d'eau froide. Le solide résultant est la 3-tert. butylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 198-199 C.
On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 2,3 g de la pyrazolone et de 5 g d'hydrate d'hydrazine dans 350 cm3
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d'éthanol. On filtre la solution pour obtenir la 4-hydrazone désirée.
Exemple 7.
On chauffe à 80 C pendant 3 minutes un mélange de 1,58 g de 3-tert.butylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one dans 50 cm3 de solu- tion aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On refroidit la solu- tion filtrée pour obtenir le sel sodique jaune fondant à plus de 340 C.
On chauffe à reflux pendant 15 minutes un mélange de 0,5 g du sel sodique et de 1 cm3 de chloroformiate d'éthyle dans 10 cm3 d'éthanol. On évapore les matières volatiles, ce qui lais- se un composé fluorescent jaune, la 1-carbéthoxy-3-tert.butyl- indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 148-149 C. On prépare de la
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même manière la 1-benzoyl-3-tert.butylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4- one, P.F. 101-102 C. On fait réagir ces deux cétones avec un excès d'hydrazine pour former les hydrazones respectives comme à l'exemple 6.
Exemple 8.
On chauffe pendant un temps très court un mélange de 3,0 g de 3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one dans 75 cm3 de solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium se sépare. On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 1,0 g de ce sel et d'un grand excès de bromure d'éthyle dans 20 cm3 d'éthanol. On chasse les matières volatiles, ce qui lais- se un composé fluorescent jaune, la 1-éthyl-3-p-méthoxyphényl- indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 156-157 C. Ce composé, 2 g, est chauffé avec 1,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 100 cm3 de méthanol pendant 72 heures pour séparer l'hydrazone du composé 1-éthylé.
De même, on fait réagir un mélange de 0,7 g de chlorure de benzène-sulfonyle et de 1,0 g du sel sodique dans 30 cm3 d'éther,' ce qui donne des aiguilles fluorescentes de 1-benzène-sulfonyl-
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3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 223-226 C De même 0,36 g de chloroformiate de méthyle et 1,0 g de sel sodi- que dans 20 cm3 d'éther donnent la 1-carbométhoxy-3-p-méthoxy- phénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one solide. On fait réagir l'un et l'autre de ces composés (1 g) avec 1 g d'hydrazine dans de l'éthanol à reflux comme à l'exemple 1 pour obtenir les hydrazo- nes respectives.
Exemple 9.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 3,1 g de 5-bromo-2-isovaléroyl-1,3-indane-dione et de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol. On refroidit fortement la solution pour obtenir la monobromo-3-isobutylindèno-(1,2-c)- pyrazol-4-one.
On fait réagir cette cétone brute (2,7 g) avec un excès d'hydrazine (2 g) dans du méthanol à reflux pendant 24 heures en vue d'obtenir l'hydrazone.
Exemple 10.
On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange de 3,2 g de 2-isobutyryl-4,5,6,7-tétrachloro-1,3-indane-dione, préparée par la condensation au méthylate de sodium du tétrachloropiitalate d'éthyle avec la méthylisopropylcétone, et 0,5 g d'hydrate d'hy- drazine dans 150 cm3 d'éthanol. On dilue la solution avec de l'eau pour obtenir la 3-isopropyl-5,6,7,8-tétrachloroindèno- (1,2-c)-pyrazol-4-one.
On chauffe la cétone (2,2 g) dans de l'éthanol avec 1 g d'hydrazine, ce qui donne le dérivé hydrazone.
Exemple 11.
On chauffe à reflux pendant une heure une solution de 1,8 g de 2-acétyl-1,3-indane-dione et de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine dans de l'éthanol. Le refroidissement brusque du mélange de réac- tion donne un solide, la 3-méthylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.
On fait réagir ce composé (1,8 g) avec 0,75 g d'hydrazine
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dans du méthanol pendant 16 heures pour obtenir la 4-hydrazone, P.F. 250-255 C.
On fait réagir à reflux le conposé cétonique (0,9 g) avec 0,5 g de diméthylhydrazine asymétrique dans 100 cm3 d'éthanol pendant 6 heures pour obtenir la 4-N,N-diméthylhydrazone.
Exemple 12.
On chauffe à reflux pendant 24 heurec une solution de 5,0 g de 2-benzoyl-1,3-indane-dione, P.P. 109-110 C, et de 1 g d'hy- drate d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol. Le refroidissement donne un solide, la 3-phénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 254-255 C.
On fait réagir cette cétone (1,5 g) à reflux pendant 72 heures avec 1 g de phénylhydrazine dans 150 cm3 d'éthanol pour obtenir la 4-phénylhydrazone. On fait réagir la cétone (0,75 à) avec un excès d'hydrazine dans de l'éthanol pour obtenir la 4-hydrazone.
Exemple 13.
On fait chauffer à reflux pendant 72 heures une solution de
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3,2 g de 2-isobutyryl-4-éthoxy-5-méthoxy-7-nitro-1,5-indane- dione, préparée par condensation du 3-éthoxy-4-méthoxy-6-nitrophtalate d'éthyle avec de la méthylisopropylcétone comme dans l'exemple 1, et de 2,5 g d'hydrazine, dans 200 cm3 d'éthanol.
On dilue le mélange de réaction avec de l'eau pour obtenir l'hy-
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drazone de 8-éthoxY-7-méthoxY-3-isopropyl-5-nitroindèno-(1,2-c)- pyrazol-4-one.
Exemple 14.
On fait réagir une solution de 1,0 g de N,N-diméthylhydra- zone de 3-méthylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one dans 200 cm3 d'é- ther-tétrahydrofurane avec une quantité équivalente d'hydrure de potassium. On sépare le sel de potassium par filtration. On fait alors réagir ce composé, 0,9 g, avec un excès de chlorure de benzyle dans de l'éthanol pour former la N,N-diméthylhydrazone
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de 1-benzyl-3-méthylindèno-(1,2-c)-prrazol-°-one.
Exemple 15.
On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 4,5 g de 2-sénécioyl-l,3-indane-dione, P.F. 135 C et de O é3 g d'hydra-; zine dans 200 cm3 de méthanol. On traite la solution comme dans ' l'exemple 1 pour obtenir la 3-diméthylvinylindèno-(1,2-c)-pyra- zol-4-one. On chauffe la cétone, 0,5 g, à reflux pendant 12 heu- res avec de l'hydrazine dans de l'éthanol pour obtenir l'hydra- zone.
Exemple 16.
On chauffe à reflux pendant 10 heures une solution de 5,0 g de 4,5-diméthyl-2-isobutyryl-l,3-indane-dione, préparée par con- densation du 3,4-diméthylphtalate de méthyle avec de la méthyl- isopropylcétone, et de 1,0 g d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol.
Le traitement comme à l'exemple 1 donne la 5,6-diméthyl-3-isopro- pylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. On fait réagir ce composé avec un excès d'hydrazine pour obtenir le dérivé hydrazone comme dé- crit à l'exemple 1.
Exemple 17.
On chauffe à reflux avec un excès d'hydrazine pendant 16 heures une solution de 7,5 g de 4-bromo-5-hydroxy-6-méthoxy-2- benzoyl-1,3-indane-dione, préparée par condensation du 3-bromo- 4-hydroxy-5-méthoxyphtalate de méthyle avec l'acétophénone, dans 500 cm3 d'éthanol. Après traitement comme à 1 exemple 1 on ob- tient la 5-bromo-6-hydroxy-7-méthoxy-3-phénylindèno-(1,2-c)-pyra- zol-4-one et son hydrazone.
Exemple 18.
On chauffe à reflux pendant 72 heures une solution de 4,8 g de 4,7-diméthoxy-2-p-éthoxy-benzoyl-1,3-indane-dione, préparée par condensation du 3,6-diméthoxyphtalate d'éthyle avec la p- éthoxyacétophénone, et de 3,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 450 cm3 d'éthanol. Par refroidissement se sépare l'hydrazone
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désirée de 3-p-éthoxyphényl-5,8-diméthoxyindèno-(1,2-c)-pyrazol- 4-one.
Exemple 19.
On chauffe à reflux pendant 14 heures une solution de 5,1 g de 2-hexahydrobenzoyl-l,3-indane-dione, P.F. 77 C, et de 0,65 g d'hydrazine dans 250 cm3 de méthanol, ce qui donne, après isola- tion comme dans l'exemple 1, la 3-cyclohexylindèno-(l,2-c)-pyra- zol-4-one. Le dérivé hydrazone de cette cétone est préparé par chauffage avec un équivalent d'hydrazine dans de l'éthanol pen- dant 24 heures. ' Exemple 20.
On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 3,1 g de 2-nonanoyl-5-nitro-l,3-indane-dione, préparée par condensa- tion du 4-nitrophtalate de méthyle avec l'octylméthylcétone, et de 0,32 g d'hydrazine dans 150 cm3 d'éthanol, pour former la 3-octyl-6-nitroindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. On chauffe cette cétone pendant 36 heures dans 150 cm3 de méthanol avec un excès,.
3 g, de diéthylhydrazine asymétrique pour former le dérivé diéthylhydrazone.
Exemple 21.
On chauffe pendant 72 heures un mélange de 3,9 g de 2-p- méthylbenzoyl-5-méthyl-1,3-indane-dione, préparée par condensa- tion du 4-méthylphtalate de méthyle avec la p-méthylacétophénone, avec 6 g d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol. Le solide résultant
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est l'hydrazone solide de 3-p-méthylphényl-6-méthylindèno-(1,2-c) -pyrazol-4-one.
Exemple 22.
On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 11,1 g de 5-chloro-2-acétyl-1,3-indane-dione et de 2,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 500 cm3 de méthanol pour obtenir la 6-chloro-3- méthylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. On convertit environ 5 g de cette cétone en le sel potassique par chauffage avec 100 cm3
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d'hydroxyde de potassium à 5%. On fait réagir le sel potassique résultant (1,0 g) avec 2 cm3 de chlorure d'acétyle en suspension dans de l'éther pour avoir le dérivé 1-acétylé.
On fait réagir ce composé (500 mg) avec un excès d'hydrazine à reflux dans du méthanol pendant 4 heures pour avoir l'hydrazone de 1-acétyl-6- ,
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chloro-3-méthylindèno-(1,2-c )-pyrazol-4-one. rj On fait réagir la 6=chloro-3-méthylindèno-(I,2-c)-pyrazol- 4-one avec 5 g d'hydrazine dans 75 cm3 d'éthanol pour obtenir le dérivé hydrazone.
Exemple 23.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 3,4 g de 2-isobutyryl-5-iodo-1,3-indane-dione et de 1,5 g d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol. On refroidit le mélange de réaction et on fait une recristallisation fractionnée du solide résultant pour obtenir l'hydrazone de 3-isopropyl-6-iodoindèno-(1,2-c)- pyrazol-4-one.
Exemple 24.
On chauffe à reflux pendant plusieurs heures un mélange de 2,7 g de 5-butyl-2-isobutyryl-1,3-indane-dione et de 0,5 g d'hy- drate d'hydrazine dans 150 cm3 d'éthanol pour obtenir la 6-butyl-' 3-isopropylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. On fait réagir cette cétone (1 g) avec un excès d'hydrazine comme à l'exemple 1 pour avoir l'hydrazone. De même, un chauffage de courte durée dans de l'alcool avec de la dinitrophénylhydrazine donne le dérivé hydra-. zone correspondant.
Exemple 25.
On chauffe à reflux pendant environ 30 minutes un mélange de 3,0 g de 3-octyl-6-nitroindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, préparée comme à l'exemple 20, dans 10 cm3 de pyridine, et d'une solution de 3 équivalents d'hydrosulfite de sodium dans 10 cm3 d'eau. On refroidit le mélange et l'extrait pour obtenir la 3-octyl-6- aminoindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one solide. On dissout cette matiè-
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re brure dans 100 cm3 d'éthanol et la chauffe à reflux avec 1,1 équivalents d'hydrazine pendant 4 heures pour former la 4-hydrazone.
Exemple 26.
On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 3,2 g de 2-propionyl-5-hydroxy-l,3-indane-dione, préparée comme plus bas, et de 2,2 équivalents d'hydrazine anhydre à 95% dans 200 cm3 de benzène anhydre. Le solide résultant est l'hydrazone
EMI15.1
de 3-éthyl-6-hydroxyindéno-(1,2-c)-prrazol-4--oz.e.
On fait réagir un mélange de quantités équivalentes molai- res de 4-acétoxyphtalate de diméthyle et de méthyléthylcétone dans du benzène avec une suspension d'hydrure de sodium comme agent de condensation et on traite le mélange connue à l'exemple 1 pour obtenir la 2-propionyl-5-acétoxy-1,3-indane-dione brute.
On prépare une suspension de ce solide avec de l'acide chlorhy- drique aqueux à 15% pour éliminer le groupe 0-acétyle. La recris- tallisation du solide résultant à partir d'éthanol aqueux donne la 2-propionyl-5-hydroxy-1,3-indane-dione.
Exemple 27.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 20,2 g de 2-propionyl-1,3-indane-dione, P.F. 102 C, et de 3,4 g d'hy- drazine dans 750 cm3 d'éthanol. En opérant comme à l'exemple 1
EMI15.2
on obtient la 3-éthvlindbno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.
On chauffe ce composé (2,4 g) et 3,5 g d'hydrazine dams 100 cm3 d'éthanol à reflux pendant 1 heure. Le produit isolé comme à l'exemple 1 est la 4-hydrazone, P.P. 263-264 C.
Exemple 28.
On chauffe à reflux pendant 36 heures un mélange de 2,4 g de 2-hexanoyl-l,3-indane-dione, P.F. 39 C. et de 1 g d'hydrazine dans 150 cm3 de méthanol pour obtenir l'hydrazone de 3-pentyl- indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.
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Exemple 29.
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,3 g
EMI16.1
de 4-méthoxy-2-propionyl-l,3-indane-dione et de 1 g d'hydrazine dans 100 cm3 d'éthanol pour obtenir un mélange d'hydrazones de
EMI16.2
5-méthoxy et de 8-méthoxy-3-éthylindèno-(l,2-c)-pyrazol-°-one séparables par cristallisation fractionnée à partir de butanol tertiaire.
Exemple 30.
On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange de 3,2 g
EMI16.3
de 2-o-éthoxybenzoYl-5-hydroxy-6-néthoxy-1,3-indane-dione, pré- parée par condensation du 4-acétoxy-5-méthoxyphtalate de méthyle , avec l'o-éthoxy-acétophénone omme dans l'exemple 26, et de 4,5g d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol, ce qui donne l'hydrazone de
EMI16.4
3-o-éthoxyphényl-b-hydroxy-7-méthoxyindèno-(l,2-c)-pyraZOl-4-one.; Exemple 31.
On chauffe à reflux une solution de 2,1 g de 2-propionyl- 4,6-diméthoxy-1,3-indane-dione et de 1,5 g d'hydrazine dans 150 cm3 d'éthanol pour obtenir l'hydrazone désirée de 2-éthyl- 5,7-diméthoxyindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.
Exemple 32.
On fait réagir à la température de distillation un mélange de méthylate de sodium, préparé à partir de 6 g de sodium, de 50 g de phtalate de méthyle et de 35 g de p-amino-acétophénone dans 120 cm3 de benzène. Le méthanol distillé est remplacé par du benzène. On refroidit le mélange pour avoir un sel jaune orangé que l'on met en suspension dans 22 cm3 d'acide chlorhydri- que concentré et 400 cm3 d'eau pour obtenir la 2-p-aminobenzoyl- 1,3-indane-dione.
On chauffe à reflux ce composé, 23 g, avec 7 cm3 d'hydrazine anhydre dans 2,5 litres d'éthanol pendant 5 jours tout en agitant.
On recristallise le solide résultant à partir de méthanol pour
EMI16.5
avoir l'hydrazone de 3-p-aminoPhénYlindèno-(1,Z-c)-pyraZOl-4-one.I
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Improvements relating to pharmaceutical compositions containing indeno- (1,2-c) -pyrazole derivatives.
The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutical carrier in combination with a hydrazone derivative of indeno- (1,2-c) pyrazol-4-one.
The pharmaceutical compositions of the present invention are of interest in the animal organism as pharmacodynamic agents, for example as depressants of the central nervous system, as anti-Parkinson's agents and as hypotensive agents. Their activity as transquilizers and ataraxis is particularly remarkable. It has further been found that these compositions have a different mechanism of action compared to previously known depressants.
More specifically, the pharmaceutical compositions of
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The present invention comprises a pharmaceutical carrier and an indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one hydrazone having the formula. next :
Formula 1
EMI2.1
in which
R is an alkyl or alkenyl having up to 8 carbon atoms, an aralkyl with 7-8 carbon atoms such as benzyl or phenetyl, a phenyl or substituted phenyl with a content of 6 to 8 carbon atoms, such as aminophenyl , halophenyl, lower alkylphenyl or lower alkoxyphenyl.
R1 and R2 are hydrogen, lower alkyl or, taken together, phenyl and hydrogen. In other words, the -N R1 part taken as a whole can represent a dialkoylamino, alkyllamino, monophenylamino or preferably amino fraction.
R3, R4, R5 and R6 are hydrogen, hydroxyl, lower alkyl, amino group, halogen, lower alkoxy or nitro group.
R7 is hydrogen, an alkyl having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyl having 7-8 carbon atoms such as benzyl or) phenethyl, or acyl with less than 9 carbon atoms such as benzene-sulfonyl, benzoyl, lower alkanoyl, for example one; acetyl or propionyl group, alkyloxycarbonyl such as a carbethoxy or carbomethoxy group.
Preferred compounds of the present invention are those of formula I wherein R4, R5, R6 and R7 are hydrogen.
Preferred and advantageous compounds are those of formula I
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where R1, R2, R3, R4, R5, R6 and it? are hydrogen and R is an alkyl having 1 to 8 carbon atoms. The compound in which R is ethyl and R1-7 is hydrogen offers particular advantage as a tranquilizer.
The terms "lower alkyl", "lower alkanoyl" or "lower alkoxy" are used herein to denote moieties having no more than 4 carbon atoms, preferably containing methyl and ethyl radicals. Where basic or acidic moieties exist in these compounds, the corresponding non-toxic, chemically stable and pharmaceutically acceptable salts are included in the present invention, such as the acid addition salts of an amino or amino substituent. alkali metal salts, preferably sodium and potassium, such as those formed at position 1 of the nucleus.
These indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one derivatives are most preferably prepared from 2-acyl-1,3-indan-diones by reaction with various molar equivalents of hydrazine. For example, vigorous reaction of 2-acyl- substituted 1,3-indan-diones with about one molar equivalent of hydrazine gives the new cyclized intermediates, namely the indeno- (1,2-c ) -pyrazol-4-one of the following structure:
Formula II
EMI3.1
wherein R, R3, R4, R- and R6 are as defined for formula I and R7 is hydrogen. These compounds are particularly suitable when R is lower alkyl of 1-8 carbon atoms and R3, R4, R5, R6 and R7 are hydrogen.
For example, substantial molar amounts are reacted.
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fully equivalent of 2-acylindanedione and hydrazine at elevated temperatures, for example from about 40 C to 130 C, over a reaction period of about 30 minutes to 72 hours in a suitable solvent in which the reactants are substantially soluble and with which no reaction occurs! chemical tion. Normally the solvent is a polar organic solvent such as the lower alcohols which are preferred, especially methanol and ethanol or mixtures thereof.
Or, however, benzene, tetrahydrofuran, toluene, xylene and other similar solvents can be used. The hydrazine reagent can be in the form of the hydrate or pure hydrazine. Those skilled in the art know that the various 2-acyl-1,3-indanediones will cyclize with varying ease. Some indan-diones, for example 2-pivalyl-1,3-indan-dione, will cyclize very easily, even at room temperature, with fairly good yields. Others require prolonged forcing of the reaction. The conditions given above, as found, give the indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-ones in good yield for a wide range of compounds.
In many cases smaller amounts of hydrazone impurities are formed as by-products. The treatment of the reaction mixture is usually carried out by diluting the mixture with water, separating the resulting solid and performing fractional crystallization.
Compounds in which R7 is acyl, alkyl or aralkyl are preferably prepared by reacting indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one with a basic reagent, preferably an alkali metal or its hydroxide, amide, carbonate or preferably hydride, to form the N-metal salt, for example the preferred derivative of sodium, potassium or lithium in position 1.
This N-metallic derivative is then reacted with an alkyl halide of an aralkyl halide or an acyl halide.
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reagent to give the analog indano- (1,2-c) -pyrazol-4-one
1-substituted of formula II in which R7 has the same definition as in formula I. Alternatively, the related compound in which R6 ect of hydrogen can be acylated directly with an alkyl halide or d acyl.
The final novel hydrazones of the present invention represented by Formula I are prepared by reacting the intermediate ketones of Formula II (R7 being substituted or unsubstituted) with hydrazine, in about one equivalent or excess, at a temperature of d. From about 25 C to 140 C for 30 minutes to 72 hours under reaction conditions very similar to those described above for the formation of indenopyrazolones. Methanol or ethanol are the particularly preferred solvents for this reaction in which solubility is often a problem. This two-step reaction is necessary for compounds in which R1, R2 and R7 are substituents other than hydrogen.
Other compounds are preferably prepared by reacting 2-acyl-1,3-indan-dione with either two moles or an excess of hydrazine under reaction conditions similar to those under which indenopyrazolones are formed, in in order to directly obtain the desired end products 4-hydra-, zone. This is the preferred method. In these reactions one can use an excess of hydrazine, but without marked advantage.
The reaction time can also be extended considerably, but again without appreciable advantage. -
Many of the 2-acyl-1,3-indan-diones used as starting materials are known in the art. See, for example, Kilgore, Ind. Eng. Chem. 34, 494 (1942); Theilacher, Ann. 570, 1 (1950), and Schwerin, Ber. 27.104 (1894). Others are prepared by synthetic methods similar to those known, for example the condensation of a methyl ketone with a sodium phthalate.
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dimethyl or diethyl in an aromatic solvent such as benzene or toluene with an alkaline condensation agent such as sodium methoxide.
The structure of some of the compounds asymmetrically substituted in the benzene ring of the indeno- (1,2-c) pyrazole ring is uncertain due to the unknown course of the cyclization reaction with these compounds. There is also some possibility that the 1-substituents are in the 2-position of the ring. in some cases. The compounds constituting the object of the present invention, however, have been named in the most logical manner possible at this time and all their isomers are included in the present invention.
The hydrazone derivatives of indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-ones of formula I are combined with a pharmaceutical carrier for administration to humans, in an amount to achieve the desired pharmacodynamic effect. These vehicles are solid or liquid. Examples of solid pharmaceutical vehicles are lactose, corn starch, mannitol and talc. The hydra-zoned derivatives of indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-ones are mixed with the vehicle and filled into hard gelatin capsules or tableted with suitable tabletting aids such as stearate. magnesium, starch or other lubricants, disintegrants or coloring agents.
If a combination with a liquid vehicle is desired, a soft gelatin capsule is filled with a suspension of the new compounds in soybean or peanut oil. Aqueous suspensions or solutions are prepared, for oral or parenteral administration.
It will be apparent to those skilled in the art that many modifications can be made to the present invention. The following examples are intended to illustrate the preparation in detail; ration of the compounds of the present invention and are not limiting on the scope of the present invention.
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Example 1.
A suspension of 0.666 mol (15.3 g) of sodium in 250 cm3 of toluene is heated while stirring until the sodium melts. After cooling to room temperature, gradually with stirring, the toluene is removed and replaced with 300 cc of dry benzene. The mixture was stirred while slowly adding 0.69 moles (22.0 g) of dry methanol. After a 6 hour reflux boiling period, the excess methanol is removed. A mixture of 0.666 mole (129.2 g) of dimethyl phthalate and 0.666 mole (100.0 g) of p-methoxyacetophenone is added over a period of 30 minutes. Distillation of the reaction mixture is continued until the evolution of methanol ceases.
The mixture is cooled to separate a solid, which is removed and suspended in concentrated aqueous hydrochloric acid. The resulting solid is recrystallized from tertiary butanol to have 2-p-methoxybenzoyl-1,3-indan-dione, m.p. 123-124 C.
A mixture of 0.1 mole (28.1 g) of indanedione and 0.1 mole (5.0 g) of hydrazine hydrate in 500 cm3 of methanol is refluxed for 72 hours. The solution is cooled and diluted with 2 liters of cold water. The resulting solid is separated to afford 3-p-methoxyphenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, m.p. 264-265 C.
A mixture of 0.01 mole (2.8 g) of this ketone and 0.1 mole (3.2 g) of hydrazine in ethanol is heated at reflux for 72 hours. On cooling, the desired hydrazone of 3-p-methoxyphenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one separates.
Example 2.
A mixture of 2.09 g of 2-isobutyryl-1,3-indan-dione, prepared by the process of Example 1, mp 97 C, and 1.02 g of hydrazine, is refluxed for 45 hours. anhydrous in 100 cm3 of anhydrous ethanol. On cooling, the hydra-
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3-isopropylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one zone, m.p. 237-238 C.
Reaction of 2.09 g of indanedione with one molar equivalent of hydrazine refluxed in ethanol for one hour gives the ketone intermediate, m.p. 149-150 C.
Example 3.
A mixture of 2.0 g of 2-allylcarbonyl-1,3-indan-dione and 1.2 g of hydrazine in 100 cm 3 of ethanol is refluxed for 17 hours. On cooling, the hydrazone of 3-allylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one separates.
Example 4.
A mixture of 2.6 g of 2-phenylacetyl-l, 3-indan-dione, prepared as in Example 1, mp 77 C, and 1.25 g of hydrazine in 250 is refluxed for 65 hours. cm3 of ethanol.
On cooling, the hydrazone of 3-benzylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, m.p. 263-264 C.
Example 5.
A suspension of 7.65 g of sodium in 250 cm3 of benzene is reacted with 11 g of methanol, 84.4 g of 4-chloroacetophenone and 63 g of dimethyl phthalate as in Example 1 to obtain 2 -p-chlorobenzoyl-1,3-indan-dione solid. A mixture of 2.8 g of the dione and 0.75 g of hydrazine in 500 cm3 of benzene is refluxed for 72 hours. By cooling and filtration of the reaction mixture one obtains
EMI8.1
5-p-chlorophenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one hydrazone.
Example 6.
A solution of 6.9 g of Ó-pivalyl-1,3-indan-dione and 1.5 g of hydrazine hydrate in 150 cm3 of methanol is refluxed for 48 hours. The solution is cooled and diluted with 1 liter of cold water. The resulting solid is 3-tert. butylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, m.p. 198-199 C.
A mixture of 2.3 g of pyrazolone and 5 g of hydrazine hydrate in 350 cm3 is refluxed for 72 hours.
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ethanol. The solution is filtered to obtain the desired 4-hydrazone.
Example 7.
A mixture of 1.58 g of 3-tert.butylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one in 50 cm3 of 10% aqueous hydroxide solution is heated at 80 ° C. for 3 minutes. sodium. The filtered solution was cooled to give the yellow sodium salt, melting at over 340 ° C.
A mixture of 0.5 g of sodium salt and 1 cm3 of ethyl chloroformate in 10 cm3 of ethanol is refluxed for 15 minutes. The volatiles are evaporated, leaving a yellow fluorescent compound, 1-carbethoxy-3-tert.butyl-indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, mp 148-149 C. prepare some
EMI9.1
similarly 1-benzoyl-3-tert.butylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, PF 101-102 C. These two ketones are reacted with an excess of hydrazine to form the respective hydrazones as in example 6.
Example 8.
A mixture of 3.0 g of 3-p-methoxyphenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one in 75 cm3 of 10% aqueous sodium hydroxide solution is heated for a very short time. The sodium salt separates. A mixture of 1.0 g of this salt and a large excess of ethyl bromide in 20 cm3 of ethanol is refluxed for 5 hours. Volatiles are removed, leaving a yellow fluorescent compound, 1-ethyl-3-p-methoxyphenyl-indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, mp 156-157 C. Ce compound, 2 g, is heated with 1.5 g of hydrazine hydrate in 100 cm3 of methanol for 72 hours to separate the hydrazone from the 1-ethyl compound.
Likewise, a mixture of 0.7 g of benzene-sulfonyl chloride and 1.0 g of the sodium salt is reacted in 30 cm3 of ether, resulting in fluorescent needles of 1-benzene-sulfonyl-.
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3-p-methoxyphenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, PF 223-226 C Similarly 0.36 g of methyl chloroformate and 1.0 g of sodium salt in 20 cm3 of ether gives solid 1-carbomethoxy-3-p-methoxy-phenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. Both of these compounds (1 g) are reacted with 1 g of hydrazine in ethanol under reflux as in Example 1 to obtain the respective hydrazones.
Example 9.
A mixture of 3.1 g of 5-bromo-2-isovaleroyl-1,3-indan-dione and 0.5 g of hydrazine hydrate in 200 cm3 of ethanol is refluxed for 3 hours. The solution is strongly cooled to obtain monobromo-3-isobutylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one.
This crude ketone (2.7 g) is reacted with an excess of hydrazine (2 g) in methanol under reflux for 24 hours to obtain the hydrazone.
Example 10.
A mixture of 3.2 g of 2-isobutyryl-4,5,6,7-tetrachloro-1,3-indan-dione, prepared by the condensation with sodium methoxide of ethyl tetrachloropiitalate, is heated at reflux for 16 hours. with methyl isopropyl ketone, and 0.5 g of hydrazine hydrate in 150 cm3 of ethanol. The solution is diluted with water to obtain 3-isopropyl-5,6,7,8-tetrachloroindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one.
The ketone (2.2 g) in ethanol was heated with 1 g of hydrazine to give the hydrazone derivative.
Example 11.
A solution of 1.8 g of 2-acetyl-1,3-indan-dione and 0.5 g of hydrazine hydrate in ethanol is refluxed for one hour. Abrupt cooling of the reaction mixture gives a solid, 3-methylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one.
This compound (1.8 g) is reacted with 0.75 g of hydrazine
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in methanol for 16 hours to obtain 4-hydrazone, m.p. 250-255 C.
The ketone compound (0.9 g) is reacted under reflux with 0.5 g of asymmetric dimethylhydrazine in 100 cm3 of ethanol for 6 hours to obtain 4-N, N-dimethylhydrazone.
Example 12.
A solution of 5.0 g of 2-benzoyl-1,3-indanedione, PP 109-110 C, and 1 g of hydrazine hydrate in 200 cm3 of hydrazine is heated at reflux for 24 hours. ethanol. Cooling gives a solid, 3-phenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, m.p. 254-255 C.
This ketone (1.5 g) is reacted at reflux for 72 hours with 1 g of phenylhydrazine in 150 cm3 of ethanol to obtain 4-phenylhydrazone. The ketone (0.75%) is reacted with excess hydrazine in ethanol to give 4-hydrazone.
Example 13.
A solution of
EMI11.1
3.2 g of 2-isobutyryl-4-ethoxy-5-methoxy-7-nitro-1,5-indanedione, prepared by condensation of ethyl 3-ethoxy-4-methoxy-6-nitrophthalate with methyl isopropyl ketone as in Example 1, and 2.5 g of hydrazine, in 200 cm3 of ethanol.
The reaction mixture is diluted with water to obtain the hy-
EMI11.2
8-ethoxY-7-methoxY-3-isopropyl-5-nitroindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one drazone.
Example 14.
A solution of 1.0 g of N, N-dimethylhydra-zone of 3-methylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one in 200 cm3 of ether-tetrahydrofuran is reacted with an equivalent amount. potassium hydride. The potassium salt is separated by filtration. This compound, 0.9 g, is then reacted with an excess of benzyl chloride in ethanol to form N, N-dimethylhydrazone.
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EMI12.1
of 1-Benzyl-3-methylindeno- (1,2-c) -prrazol- ° -one.
Example 15.
A solution of 4.5 g of 2-senecioyl-1,3-indan-dione, m.p. 135 C and 0.3 g of hydra- is refluxed for 5 hours; zine in 200 cm3 of methanol. The solution is worked up as in Example 1 to obtain 3-dimethylvinylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. The ketone, 0.5 g, was heated at reflux for 12 hours with hydrazine in ethanol to obtain the hydrazone.
Example 16.
A solution of 5.0 g of 4,5-dimethyl-2-isobutyryl-1,3-indan-dione, prepared by condensing methyl 3,4-dimethylphthalate with methyl, is refluxed for 10 hours. - isopropylketone, and 1.0 g of hydrazine in 250 cm3 of ethanol.
The treatment as in Example 1 gives 5,6-dimethyl-3-isopro-pylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. This compound is reacted with an excess of hydrazine to obtain the hydrazone derivative as described in Example 1.
Example 17.
A solution of 7.5 g of 4-bromo-5-hydroxy-6-methoxy-2-benzoyl-1,3-indan-dione, prepared by condensation of 3 is refluxed with excess hydrazine for 16 hours. Methyl-bromo-4-hydroxy-5-methoxyphthalate with acetophenone, in 500 cm3 of ethanol. After treatment as in Example 1, 5-bromo-6-hydroxy-7-methoxy-3-phenylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one and its hydrazone are obtained.
Example 18.
A solution of 4.8 g of 4,7-dimethoxy-2-p-ethoxy-benzoyl-1,3-indan-dione, prepared by condensation of ethyl 3,6-dimethoxyphthalate, is heated under reflux for 72 hours with p-ethoxyacetophenone, and 3.5 g of hydrazine hydrate in 450 cm3 of ethanol. By cooling, the hydrazone separates
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desired of 3-p-ethoxyphenyl-5,8-dimethoxyindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one.
Example 19.
A solution of 5.1 g of 2-hexahydrobenzoyl-l, 3-indan-dione, mp 77 C, and 0.65 g of hydrazine in 250 cm3 of methanol is heated under reflux for 14 hours, which gives, after isolation as in Example 1, 3-cyclohexylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. The hydrazone derivative of this ketone is prepared by heating with one equivalent of hydrazine in ethanol for 24 hours. 'Example 20.
A mixture of 3.1 g of 2-nonanoyl-5-nitro-1,3-indan-dione, prepared by condensing methyl 4-nitrophthalate with octylmethyl ketone, and 0 is refluxed for 6 hours. , 32 g of hydrazine in 150 cm3 of ethanol, to form 3-octyl-6-nitroindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. This ketone is heated for 36 hours in 150 cm3 of methanol with an excess.
3 g of asymmetric diethylhydrazine to form the diethylhydrazone derivative.
Example 21.
A mixture of 3.9 g of 2-p-methylbenzoyl-5-methyl-1,3-indan-dione, prepared by condensing methyl 4-methylphthalate with p-methylacetophenone, is heated for 72 hours with 6 g of hydrazine in 200 cm3 of ethanol. The resulting solid
EMI13.2
is 3-p-methylphenyl-6-methylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one hydrazone solid.
Example 22.
A mixture of 11.1 g of 5-chloro-2-acetyl-1,3-indan-dione and 2.5 g of hydrazine hydrate in 500 cm 3 of methanol is refluxed for 6 hours to obtain the 6-Chloro-3-methylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. About 5 g of this ketone are converted to the potassium salt by heating with 100 cm3
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5% potassium hydroxide. The resulting potassium salt (1.0 g) is reacted with 2 cm 3 of acetyl chloride suspended in ether to obtain the 1-acetyl derivative.
This compound (500 mg) is reacted with an excess of hydrazine at reflux in methanol for 4 hours to obtain the hydrazone of 1-acetyl-6-,
EMI14.1
chloro-3-methylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. The 6 = chloro-3-methylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one is reacted with 5 g of hydrazine in 75 cm 3 of ethanol to obtain the hydrazone derivative.
Example 23.
A mixture of 3.4 g of 2-isobutyryl-5-iodo-1,3-indan-dione and 1.5 g of hydrazine in 250 cm3 of ethanol is refluxed for 1 hour. The reaction mixture is cooled and the resulting solid is fractionally recrystallized to obtain 3-isopropyl-6-iodoindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one hydrazone.
Example 24.
A mixture of 2.7 g of 5-butyl-2-isobutyryl-1,3-indan-dione and 0.5 g of hydrazine hydrate in 150 cm3 of ethanol is refluxed for several hours. to obtain 6-butyl- '3-isopropylindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. This ketone (1 g) is reacted with an excess of hydrazine as in Example 1 to obtain the hydrazone. Likewise, short-term heating in alcohol with dinitrophenylhydrazine gives the hydra- derivative. corresponding zone.
Example 25.
A mixture of 3.0 g of 3-octyl-6-nitroindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one, prepared as in Example 20, is heated under reflux for about 30 minutes in 10 cm3 of pyridine, and a solution of 3 equivalents of sodium hydrosulfite in 10 cm3 of water. The mixture and the extract were cooled to obtain solid 3-octyl-6-aminoindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one. We dissolve this matter
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Re-burn in 100 cm3 of ethanol and reflux with 1.1 equivalents of hydrazine for 4 hours to form 4-hydrazone.
Example 26.
A mixture of 3.2 g of 2-propionyl-5-hydroxy-1,3-indan-dione, prepared as below, and 2.2 equivalents of 95% anhydrous hydrazine is heated under reflux for 18 hours. 200 cm3 of anhydrous benzene. The resulting solid is hydrazone
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of 3-ethyl-6-hydroxyindeno- (1,2-c) -prrazol-4 - oz.e.
A mixture of molar equivalent amounts of dimethyl 4-acetoxyphthalate and methyl ethyl ketone in benzene is reacted with a suspension of sodium hydride as a condensing agent and the mixture known in Example 1 is treated to give the 2 Crude -propionyl-5-acetoxy-1,3-indan-dione.
A suspension of this solid is prepared with 15% aqueous hydrochloric acid to remove the O-acetyl group. Recrystallization of the resulting solid from aqueous ethanol affords 2-propionyl-5-hydroxy-1,3-indan-dione.
Example 27.
A mixture of 20.2 g of 2-propionyl-1,3-indan-dione, m.p. 102 C, and 3.4 g of hydrazine in 750 cm3 of ethanol is refluxed for 2 hours. By operating as in example 1
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3-ethvlindbno- (1,2-c) -pyrazol-4-one is obtained.
This compound (2.4 g) and 3.5 g of hydrazine in 100 cm3 of ethanol are heated at reflux for 1 hour. The product isolated as in Example 1 is 4-hydrazone, P.P. 263-264 C.
Example 28.
A mixture of 2.4 g of 2-hexanoyl-1,3-indan-dione, PF 39 C. and 1 g of hydrazine in 150 cm3 of methanol is heated under reflux for 36 hours to obtain the hydrazone of 3 -pentyl-indeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one.
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Example 29.
A mixture of 2.3 g is heated at reflux for 24 hours.
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of 4-methoxy-2-propionyl-l, 3-indan-dione and 1 g of hydrazine in 100 cm3 of ethanol to obtain a mixture of hydrazones of
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5-methoxy and 8-methoxy-3-ethylindeno- (1,2-c) -pyrazol- ° -one separable by fractional crystallization from tertiary butanol.
Example 30.
A mixture of 3.2 g is heated at reflux for 16 hours.
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of 2-o-ethoxybenzoYl-5-hydroxy-6-nethoxy-1,3-indan-dione, prepared by condensation of methyl 4-acetoxy-5-methoxyphthalate, with o-ethoxy-acetophenone as in the 'example 26, and 4.5 g of hydrazine in 200 cm3 of ethanol, which gives the hydrazone of
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3-o-ethoxyphenyl-b-hydroxy-7-methoxyindeno- (1,2-c) -pyraZOl-4-one .; Example 31.
A solution of 2.1 g of 2-propionyl-4,6-dimethoxy-1,3-indan-dione and 1.5 g of hydrazine in 150 cm3 of ethanol is heated to reflux to obtain the desired hydrazone. of 2-ethyl-5,7-dimethoxyindeno- (1,2-c) -pyrazol-4-one.
Example 32.
A mixture of sodium methoxide prepared from 6 g of sodium, 50 g of methyl phthalate and 35 g of p-amino-acetophenone in 120 cm3 of benzene is reacted at the distillation temperature. The distilled methanol is replaced by benzene. The mixture is cooled to obtain an orange-yellow salt which is suspended in 22 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 400 cm3 of water to obtain 2-p-aminobenzoyl-1,3-indan-dione.
This compound, 23 g, is refluxed with 7 cm3 of anhydrous hydrazine in 2.5 liters of ethanol for 5 days while stirring.
The resulting solid is recrystallized from methanol to
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have the hydrazone of 3-p-aminoPhenYlindeno- (1, Z-c) -pyraZOl-4-one.I