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Publication number: BE587241A
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Description


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  Perfectionnements se rapportant à des compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'indèno-(1,2-c)-pyrazole. 



   La présente invention se rapporte à des compositions phar- maceutiques comprenant un véhicule pharmaceutique en combinaison avec un dérivé hydrazone d'indèno-(1,2-c) pyrazol-4-one. 



   Les compositions pharmaceutiques de la présente invention offrent de l'intérêt dans l'organisme animal comme agents pharma- codynamiques, par exemple comme agents déprimants du système nerveux central, comme agents anti-Parkinson et comme agents hypotenseurs. Leur activité comme transquilisants et ataraxiques est particulièrement remarquable. On a trouvé en outre que ces compositions ont un mécanisme d'action différent comparativement aux déprimants antérieurement connus. 



   Plus spécifiquement, les compositions pharmaceutiques de la 

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 présente invention comprennent un véhicule pharmaceutique et une hydrazone d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one ayant la formule. suivante : 
Formule 1 
 EMI2.1 
 dans laquelle 
R est un alcoyle ou alcényle ayant un jusqu'y compris 8 atomes de carbone, un aralcoyle à 7-8 atomes de carbone tel que benzyle ou phénétyle, un phényle ou phényle substitué avec teneur de 6 à 8 atomes de carbone, tel que aminophényle, halo- phényle,   alcoylphényle   inférieur ou alcoxyphényle inférieur. 



   R1 et R2 sont de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou, pris ensemble, un phényle et de l'hydrogène. En d'autres termes la partie -N R1 prise comme un tout peut représenter une fraction dialcoylamino, alcoylamino, monophénylamino ou de préférence amino. 



   R3, R4, R5 et R6 sont de l'hydrogène, un   hydroxyle,   un alcoyle inférieur, un groupe amino, de l'halogène, un alcoxy      inférieur ou un groupe nitro. 



   R7 est de l'hydrogène, un alcoyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un   aralcoyle   à 7-8 atomes de carbone tel que benzyle   ou )   phénétyle, ou acyle avec moins de 9 atomes de carbone tel que   benzène-sulfonyle,   benzoyle, alcanoyle inférieur, par exemple un; groupe acétyle ou propionyle,   alcoyloxycarbonyle   tel qu'un grou- pe   carbéthoxy   ou carbométhoxy. 



   Les composés préférés de la présente invention sont ceux de formule I dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont de l'hydrogène. 



   Des composés préférés et avantageux sont ceux de formule I 

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 dans laquelle R1, R2,R3, R4, R5, R6 et il? sont de l'hydrogène et R est un alcoyle ayant 1 à 8 atomes de carbone. Le composé dans lequel R est éthyle et R1-7 sont de   l'hydrogène   offre un avantage particulier comme tranquillisant. 



   Les expressions "alcoyle inférieur", "alcanoyle inférieur" ou "alcoxy   infériéur"   sont utilisées ici pour indiquer des frac- tions n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, contenant de pré- férence des radicaux méthyle et éthyle. Lorsque des fractions basiques ou acides existent dans ces composés, les sels corres- pondants non toxiques, chimiquement stables et acceptables du point de vue pharmaceutique sont inclus dans la présente inven- tion, comme les sels d'addition acides d'un substituant aminé ou les sels de métaux alcalins, de préférence de sodium et de potassium, comme ceux formés en la position 1 du noyau. 



   Ces dérivés   d'indéno-(1,2-c)-pyrazol-4-one   sont préparés le plus avantageusement à partir de 2-acyl-1,3-indane-diones par réaction avec divers   éauivalents   molaires d'hydrazine. Par exemple, une réaction vigoureuse de 1,3-indane-diones 2-acyl- substituées avec environ un équivalent molaire d'hydrazine donne les nouveaux produits intermédiaires cyclisés, à savoir les déri- vés   d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one   de structure suivante :
Formule II      
 EMI3.1 
 dans laquelle R, R3, R4,  R-   et R6 sont comme défini pour la formule I et R7 est de l'hydrogène. Ces composés conviennent particulièrement lorsque R est un alcoyle inférieur à 1-8 atomes ti, - de carbone et R3, R4,R5, R6 et R7 sont de l'hydrogène. 



   Par exemple, on fait réagir des quantités molaires   substan-   

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      tiellement équivalentes de la 2-acylindane-dione et d'hydrazine à des températures élevées, par exemple d'environ 40 C à 130 C, pendant une période de réaction d'environ 30 minutes à 72 heures dans un solvant approprié dans lequel les réactifs sont   substan-   tiellement solubles et avec lequel il ne se produit pas de réac- ! tion chimique. Normalement le solvant est un solvant organique polaire tels que les alcools inférieurs qui reçoivent la préfé- rence, spécialement le méthanol et l'éthanol ou leurs mélanges. 



  Ou bien, on peut toutefois utiliser du benzène, tétrahydrofurane, toluène, xylène et autres solvants similaires. Le réactif hydra- zine peut se présenter sous forme de l'hydrate ou de l'hydrazine pure. Ceux qui sont versés dans ce domaine savent que les diver- ses 2-acyl-1,3-indane-diones se cycliseront avec une facilité variable. Certaines indane-diones, par exemple la 2-pivalyl-1,3- indane-dione, se cycliseront très aisément, même à la température ordinaire, avec d'assez bons rendements. D'autres requièrent un forçage prolongé de la réaction. Les conditions données plus haut ainsi qu'on l'a constaté, donnent les indèno-(1,2-c)-pyrazol-4- ones avec un bon rendement pour une gamme étendue de composés. 



   Dans de nombreux cas des quantités plus petites d'impuretés d'hydrazone se forment comme sous-produits. On effectue d'ordi- naire le traitement du mélange de réaction en diluait le mélange avec de l'eau, en séparant le solide résultant et en exécutant une cristallisation fractionnée. 



   Les composés dans lesquels R7 est un acyle, alcoyle ou aral- coyle sont de préférence préparés en faisant réagir l'indèno-   (1,2-c)-pyrazol-4-one   avec un réactif basique, de préférence un métal alcalin ou son hydroxyde, amide, carbonate ou avantageuse- ment hydrure, pour former le sel N-métallique, par exemple le dérivé préféré de sodium, potassium ou lithium en position 1. 



  Ce dérivé N-métallique est mis ensuite à réagir avec un alcoyle halogénure d'un halogénure d'aralcoyle ou un halogénure d'acyle 

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 réactif pour donner l'analogue indàno-(1,2-c)-pyrazol-4-one 
1-substituée de formule II dans laquelle R7 a la même définition qu'à la formule I. Ou encore, on peut acyler directement le com- posé apparenté dans lequel R6 ect de l'hydrogène avec un halogé- nure d'alcoyle ou d'acyle. 



   Les nouvelles hydrazones finales de la présente invention représentées par la formule I se préparent en faisant réagir les cétones intermédiaires de formule II ( R7 étant substitué ou non substitué) avec de l'hydrazine, avec environ un équivalent ou un excès, à une température d'environ 25 C à 140 C pendant 30 minu- tes à 72 heures dans des conditions de réaction ressemblant beaucoup à celles décrites plus haut pour la formation des indènopyrazolones. Le méthanol ou l'éthanol sont les solvants que l'on préfère particulièrement pour cette réaction dans la- quelle la solubilité constitue souvent un problème. Cette réac- tion en deux stades est nécessaire pour les composés dans les- quels R1, R2 et R7 sont des substituants autres que de l'hydro- gène.

   D'autres composés sont de préférence préparés par réaction de la 2-acyl-1,3-indane-dione avec ou bien deux moles ou un excès d'hydrazine dans des conditions de réaction similaires à celles suivant lesquelles les indènopyrazolones sont formées, en vue d'obtenir directement les produits finaux désirés 4-hydra-, zone. Ceci constitue la méthode préférée. Dans ces réactions on peut utiliser un excès d'hydrazine, mais sans avantage marqué. 



  On peut également étendre considérablement la durée de réaction, mais, une fois de plus, sans avantage appréciable.   -   
Beaucoup des 2-acyl-1,3-indane-diones servant de matières de départ sont connues dans ce domaine. Voir par exemple   Kilgore,   Ind. Eng. Chem. 34, 494 (1942) ; Theilacher, Ann. 570, 1 (1950), et   Schwerin,   Ber. 27,104 (1894). D'autres sont préparées par des méthodes de synthèse semblables à celles connues, par exem- ple la condensation d'une méthylcétone avec un phtalate de      

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 diméthyle ou   diéthyle   dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène avec un adent de condensation alcalin tel que le méthylate de sodium. 



   La structure de certains des composés asymétriquement sub- stitués dans le cycle benzénique du noyau indèno-(1,2-c)pyrazo- le est incertaine à cause du coursinconnu de la réaction de cyclisation avec ces composés. Il y a aussi une certaine possi- bilité pour que les 1-substituants soient en position 2 du   noyau ?'   dans certains cas. Les composés constituant l'objet de la   présent   te invention ont été toutefois nommés de la manière la plus logi- que possible en ce moment et tous leurs isomères sont inclus dans la présente invention. 



   Les dérivés hydrazones d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-ones de formule I sont combinés avec un véhicule pharmaceutique pour l'administration à l'homme, en une quantité pour obtenir l'effet pharmacodynamique désiré. Ces véhicules sont solides ou   liquides.,.,*   Des exemples de véhicules pharmaceutiques solides sont le   lacto- '   se, l'amidon de mais, le mannitol et le talc. Les dérivés   hydra-   zones   d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-ones   sont mélangés avec le   véhi-   cule et introduits dans des capsules de gélatine durcie ou mis en tablettes avec des auxiliaires appropriés de tablettage comme le stéarate de magnésium, l'amidon ou autres lubrifiants,   désin-   tégrants ou colorants.

   Si on désire une combinaison avec un véhicule liquide, on remplit une capsule molle de gélatine avec une suspension des nouveaux composés dans de l'huile de soya ou d'arachide. Les suspensions ou solutions aqueuses sont préparées, pour l'administration orale ou parentérale. 



   Il sera évident à l'homme de métier que l'on peut apporter de nombreuses modifications à la présente invention. Les exem- ples suivants sont destinés à illustrer dans le détail la   prépa-;   ration des composés de la présente invention et ne présentent pas de caractère limitatif pour la portée de la présente inven-      tion. 

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  Exemple 1. 



   On chauffe tout en agitant une suspension de 0,666 mole (15,3 g) de sodium dans 250 cm3 de toluène jusqu'à ce que le sodium fonde. Après refroidissement à la température ambiante, graduellement avec agitation, on enlève le toluène et le rempla- ce par 300 cm3 de benzène sec. On agite le mélange tandis que l'on ajoute lentement 0,69 mole (22,0 g) de méthanol sec. Après une période d'ébullition à reflux de 6 heures on élimine l'excès de méthanol. On ajoute un mélange de 0,666 mole (129,2 g) de phtalate de diméthyle et de 0,666 mole (100,0 g) de p-méthoxy- acétophénone en une période de 30 minutes. On poursuit la dis- tillation du mélange de réaction   jusqu'à   ce que le dégagement de méthanol cesse.

   On refroidit le mélange pour en séparer un soli- de, que l'on retire et met en suspension dans de l'acide chlor- hydrique concentré aqueux. On recristallise le solide résultant à partir de butanol tertiaire pour avoir la   2-p-méthoxybenzoyl-   1,3-indane-dione, P.F. 123-124 C. 



   On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 0,1 mole (28,1 g) de l'indane-dione et de 0,1 mole (5,0 g) d'hydrate d'hydrazine dans 500 cm3 de méthanol. On refroidit la solution et la dilue avec 2 litres d'eau froide. On sépare le solide résultant pour obtenir la 3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyra- zol-4-one, P.F. 264-265 C. 



   Un mélange de 0,01 mole (2,8 g) de cette cétone et de 0,1 mole (3,2 g) d'hydrazine dans de l'éthanol est chauffé à reflux pendant 72 heures. Au refroidissement se sépare l'hydrazone désirée de   3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.   



  Exemple 2. 



   On chauffe à reflux pendant 45 heures un mélange de 2,09 g de 2-isobutyryl-1,3-indane-dione, préparée par le procédé de l'exemple 1, P.F. 97 C, et de 1,02 g d'hydrazine anhydre dans      100 cm3 d'éthanol anhydre. Au refroidissement se sépare   l'hydra-   

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 zone de   3-isopropylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one,   P.F. 237-238 C. 



  La réaction de 2,09 g de l'indane-dione avec un équivalent mo- laire d'hydrazine à reflux dans de l'éthanol pendant une heure      donne le produit intermédiaire cétonique, P.F.   149-150 C.   



  Exemple 3. 



   On chauffe à reflux pendant 17 heures un mélange de 2,0 g de 2-allylcarbonyl-1,3-indane-dione et de 1,2 g d'hydrazine dans 100 cm3 d'éthanol. Au refroidissement se sépare l'hydrazone de   3-allylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.        



  Exemple 4. 



   On chauffe à reflux pendant 65 heures un mélange de 2,6 g de   2-phénylacétyl-l,3-indane-dione,   préparée comme à l'exemple 1, P.F. 77 C, et de 1,25 g d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol. 



  Au refroidissement se sépare l'hydrazone de 3-benzylindèno- (1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 263-264 C. 



  Exemple 5. 



   On fait réagir une suspension de 7,65 g de sodium dans 250 cm3 de benzène avec 11 g de méthanol, 84,4 g de 4-chloracéto- phénone et 63 g de phtalate de diméthyle comme à l'exemple 1 pour obtenir la 2-p-chlorobenzoyl-1,3-indane-dione solide. On chauffe à reflux pendant   72   heures un mélange de 2,8 g de la dione et de 0,75 g d'hydrazine dans 500 cm3 de benzène. Par re- froidissement et filtration du mélange de réaction on obtient 
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 l'hydrazone de 5-p-chlorophénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. 



    Exemple   6. 



   On chauffe à reflux pendant 48 heures une solution de 6,9 g d'Ó-pivalyl-1,3-indane-dione et de 1,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 150 cm3 de méthanol. On refroidit la solution et la dilue avec 1 litre d'eau froide. Le solide résultant est la 3-tert. butylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 198-199 C. 



   On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 2,3 g de la pyrazolone et de 5 g d'hydrate d'hydrazine dans 350 cm3 

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 d'éthanol. On filtre la solution pour obtenir la 4-hydrazone désirée. 



  Exemple 7. 



   On chauffe à 80 C pendant 3 minutes un mélange de 1,58 g de 3-tert.butylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one dans 50 cm3 de solu- tion aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On refroidit la solu- tion filtrée pour obtenir le sel sodique jaune fondant à plus de   340 C.   



   On chauffe à reflux pendant 15 minutes un mélange de 0,5 g du sel sodique et de 1 cm3 de chloroformiate d'éthyle dans 10 cm3 d'éthanol. On évapore les matières volatiles, ce qui lais- se un composé fluorescent jaune, la 1-carbéthoxy-3-tert.butyl- indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 148-149 C. On prépare de la 
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 même manière la 1-benzoyl-3-tert.butylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4- one, P.F. 101-102 C. On fait réagir ces deux cétones avec un excès d'hydrazine pour former les hydrazones respectives comme à l'exemple 6. 



  Exemple 8. 



   On chauffe pendant un temps très court un mélange de 3,0 g de 3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one dans 75 cm3 de solution aqueuse à   10%   d'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium se sépare. On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 1,0 g de ce sel et d'un grand excès de bromure d'éthyle dans 20 cm3 d'éthanol. On chasse les matières volatiles, ce qui lais- se un composé fluorescent jaune, la 1-éthyl-3-p-méthoxyphényl- indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, P.F. 156-157 C. Ce composé, 2 g, est chauffé avec 1,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 100 cm3 de méthanol pendant 72 heures pour séparer l'hydrazone du composé 1-éthylé.      



   De même, on fait réagir un mélange de 0,7 g de chlorure de benzène-sulfonyle et de 1,0 g du sel sodique dans 30   cm3     d'éther,'   ce qui donne des aiguilles fluorescentes de 1-benzène-sulfonyl- 

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   3-p-méthoxyphénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one,   P.F. 223-226 C De même 0,36 g de chloroformiate de méthyle et 1,0 g de sel sodi- que dans 20 cm3 d'éther donnent la   1-carbométhoxy-3-p-méthoxy-   phénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one solide. On fait réagir l'un et l'autre de ces composés (1 g) avec 1 g d'hydrazine dans de l'éthanol à reflux comme à l'exemple 1 pour obtenir les hydrazo- nes respectives. 



  Exemple 9. 



   On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 3,1 g de 5-bromo-2-isovaléroyl-1,3-indane-dione et de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol. On refroidit fortement la solution pour obtenir la monobromo-3-isobutylindèno-(1,2-c)- pyrazol-4-one. 



   On fait réagir cette cétone brute (2,7 g) avec un excès d'hydrazine (2 g) dans du méthanol à reflux pendant 24 heures en vue d'obtenir l'hydrazone. 



  Exemple 10. 



   On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange de 3,2 g de   2-isobutyryl-4,5,6,7-tétrachloro-1,3-indane-dione,   préparée par la condensation au méthylate de sodium du   tétrachloropiitalate   d'éthyle avec la méthylisopropylcétone, et 0,5 g d'hydrate d'hy- drazine dans 150 cm3 d'éthanol. On dilue la solution avec de l'eau pour obtenir la 3-isopropyl-5,6,7,8-tétrachloroindèno- (1,2-c)-pyrazol-4-one. 



   On chauffe la cétone (2,2 g) dans de l'éthanol avec 1 g d'hydrazine, ce qui donne le dérivé hydrazone. 



  Exemple 11. 



   On chauffe à reflux pendant une heure une solution de 1,8 g de 2-acétyl-1,3-indane-dione et de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine dans de l'éthanol. Le refroidissement brusque du mélange de réac- tion donne un solide, la   3-méthylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.   



   On fait réagir ce composé (1,8 g) avec 0,75 g d'hydrazine 

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 dans du méthanol pendant 16 heures pour obtenir la 4-hydrazone, P.F. 250-255 C. 



   On fait réagir à reflux le   conposé   cétonique (0,9 g) avec 0,5 g de diméthylhydrazine asymétrique dans 100 cm3 d'éthanol pendant 6 heures pour obtenir la 4-N,N-diméthylhydrazone. 



  Exemple 12. 



   On chauffe à reflux pendant 24   heurec   une solution de 5,0 g de 2-benzoyl-1,3-indane-dione, P.P. 109-110 C, et de 1 g d'hy- drate d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol. Le refroidissement donne un solide, la   3-phénylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one,   P.F. 254-255 C. 



   On fait réagir cette cétone (1,5 g) à reflux pendant 72 heures avec 1 g de phénylhydrazine dans 150 cm3 d'éthanol pour obtenir la 4-phénylhydrazone. On fait réagir la cétone (0,75 à) avec un excès d'hydrazine dans de   l'éthanol   pour obtenir la 4-hydrazone. 



  Exemple 13.      



   On fait chauffer à reflux pendant 72 heures une solution de 
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 3,2 g de 2-isobutyryl-4-éthoxy-5-méthoxy-7-nitro-1,5-indane- dione, préparée par condensation du 3-éthoxy-4-méthoxy-6-nitrophtalate d'éthyle avec de la méthylisopropylcétone comme dans l'exemple 1, et de 2,5 g d'hydrazine, dans 200 cm3 d'éthanol. 



  On dilue le mélange de réaction avec de l'eau pour obtenir   l'hy-   
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 drazone de 8-éthoxY-7-méthoxY-3-isopropyl-5-nitroindèno-(1,2-c)- pyrazol-4-one. 



  Exemple 14. 



   On fait réagir une solution de 1,0 g de N,N-diméthylhydra- zone de 3-méthylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one dans 200 cm3 d'é- ther-tétrahydrofurane avec une quantité équivalente d'hydrure de potassium. On sépare le sel de potassium par filtration. On   fait   alors réagir ce composé, 0,9 g, avec un excès de chlorure de benzyle dans de l'éthanol pour former la N,N-diméthylhydrazone 

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 de 1-benzyl-3-méthylindèno-(1,2-c)-prrazol-°-one. 



  Exemple 15. 



   On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 4,5 g de   2-sénécioyl-l,3-indane-dione,   P.F. 135 C et de O é3 g   d'hydra-;   zine dans 200 cm3 de méthanol. On traite la solution comme dans ' l'exemple 1 pour obtenir la   3-diméthylvinylindèno-(1,2-c)-pyra-   zol-4-one. On chauffe la cétone, 0,5 g, à reflux pendant 12 heu- res avec de l'hydrazine dans de l'éthanol pour obtenir l'hydra- zone. 



  Exemple 16. 



   On chauffe à reflux pendant 10 heures une solution de 5,0 g de   4,5-diméthyl-2-isobutyryl-l,3-indane-dione,   préparée par con- densation du 3,4-diméthylphtalate de méthyle avec de la méthyl- isopropylcétone, et de 1,0 g d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol. 



  Le traitement comme à l'exemple 1 donne la   5,6-diméthyl-3-isopro-   pylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. On fait réagir ce composé avec un excès d'hydrazine pour obtenir le dérivé hydrazone comme dé- crit à l'exemple 1. 



  Exemple 17. 



   On chauffe à reflux avec un excès d'hydrazine pendant 16 heures une solution de 7,5 g de 4-bromo-5-hydroxy-6-méthoxy-2-   benzoyl-1,3-indane-dione,   préparée par condensation du 3-bromo- 4-hydroxy-5-méthoxyphtalate de méthyle avec l'acétophénone, dans 500 cm3 d'éthanol. Après traitement comme à   1 exemple   1 on ob- tient la 5-bromo-6-hydroxy-7-méthoxy-3-phénylindèno-(1,2-c)-pyra- zol-4-one et son hydrazone. 



  Exemple 18. 



   On chauffe à reflux pendant 72 heures une solution de 4,8 g de   4,7-diméthoxy-2-p-éthoxy-benzoyl-1,3-indane-dione,   préparée par condensation du 3,6-diméthoxyphtalate d'éthyle avec la p- éthoxyacétophénone, et de 3,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 450 cm3 d'éthanol. Par refroidissement se sépare l'hydrazone 

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 désirée de 3-p-éthoxyphényl-5,8-diméthoxyindèno-(1,2-c)-pyrazol- 4-one. 



  Exemple 19. 



   On chauffe à reflux pendant 14 heures une solution de 5,1 g de   2-hexahydrobenzoyl-l,3-indane-dione,   P.F. 77 C, et de 0,65 g d'hydrazine dans 250 cm3 de méthanol, ce qui donne, après isola- tion comme dans l'exemple 1, la   3-cyclohexylindèno-(l,2-c)-pyra-   zol-4-one. Le dérivé hydrazone de cette cétone est préparé par chauffage avec un équivalent d'hydrazine dans de l'éthanol pen- dant 24 heures. ' Exemple 20. 



   On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 3,1 g de   2-nonanoyl-5-nitro-l,3-indane-dione,   préparée par condensa- tion du 4-nitrophtalate de méthyle avec l'octylméthylcétone, et de 0,32 g d'hydrazine dans 150 cm3 d'éthanol, pour former la 3-octyl-6-nitroindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. On chauffe cette cétone pendant 36 heures dans 150 cm3 de méthanol avec un excès,. 



  3 g, de diéthylhydrazine asymétrique pour former le dérivé diéthylhydrazone. 



  Exemple 21. 



   On chauffe pendant 72 heures un mélange de 3,9 g de 2-p-   méthylbenzoyl-5-méthyl-1,3-indane-dione,   préparée par condensa- tion du 4-méthylphtalate de méthyle avec la p-méthylacétophénone, avec 6 g d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol. Le solide résultant 
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 est l'hydrazone solide de 3-p-méthylphényl-6-méthylindèno-(1,2-c) -pyrazol-4-one. 



  Exemple 22.      



   On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 11,1 g      de 5-chloro-2-acétyl-1,3-indane-dione et de 2,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 500 cm3 de méthanol pour obtenir la   6-chloro-3-   méthylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. On convertit environ 5 g de cette cétone en le sel potassique par chauffage avec 100 cm3 

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 d'hydroxyde de potassium à 5%. On fait réagir le sel potassique résultant (1,0 g) avec 2 cm3 de chlorure d'acétyle en suspension dans de l'éther pour avoir le dérivé 1-acétylé.

   On fait réagir ce composé (500 mg) avec un excès d'hydrazine à reflux dans du      méthanol pendant 4 heures pour avoir l'hydrazone de   1-acétyl-6- ,   
 EMI14.1 
 chloro-3-méthylindèno-(1,2-c )-pyrazol-4-one. rj On fait réagir la 6=chloro-3-méthylindèno-(I,2-c)-pyrazol- 4-one avec 5 g d'hydrazine dans 75 cm3 d'éthanol pour obtenir le dérivé hydrazone. 



  Exemple 23. 



   On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 3,4 g de 2-isobutyryl-5-iodo-1,3-indane-dione et de 1,5 g d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol. On refroidit le mélange de réaction et on fait une recristallisation fractionnée du solide résultant pour obtenir l'hydrazone de 3-isopropyl-6-iodoindèno-(1,2-c)- pyrazol-4-one.      



  Exemple 24. 



   On chauffe à reflux pendant plusieurs heures un mélange de 2,7 g de   5-butyl-2-isobutyryl-1,3-indane-dione   et de 0,5 g d'hy- drate d'hydrazine dans 150 cm3 d'éthanol pour obtenir la   6-butyl-'          3-isopropylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.   On fait réagir cette cétone (1 g) avec un excès d'hydrazine comme à l'exemple 1 pour avoir l'hydrazone. De même, un chauffage de courte durée dans de l'alcool avec de la dinitrophénylhydrazine donne le dérivé hydra-. zone correspondant. 



  Exemple 25. 



   On chauffe à reflux pendant environ 30 minutes un mélange de 3,0 g de 3-octyl-6-nitroindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one, préparée comme à l'exemple 20, dans 10 cm3 de pyridine, et d'une solution de 3 équivalents d'hydrosulfite de sodium dans 10 cm3 d'eau. On refroidit le mélange et l'extrait pour obtenir la 3-octyl-6- aminoindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one solide. On dissout cette matiè- 

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 re brure dans 100 cm3 d'éthanol et la chauffe à reflux avec      1,1 équivalents d'hydrazine pendant 4 heures pour former la   4-hydrazone.   



  Exemple 26. 



   On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 3,2 g de   2-propionyl-5-hydroxy-l,3-indane-dione,   préparée comme plus bas, et de 2,2 équivalents d'hydrazine   anhydre   à 95% dans 200 cm3 de benzène anhydre. Le solide résultant est l'hydrazone 
 EMI15.1 
 de 3-éthyl-6-hydroxyindéno-(1,2-c)-prrazol-4--oz.e. 



   On fait réagir un mélange de quantités équivalentes   molai-   res de 4-acétoxyphtalate de diméthyle et de méthyléthylcétone dans du benzène avec une suspension d'hydrure de sodium comme agent de condensation et on traite le mélange   connue   à l'exemple 1 pour obtenir la 2-propionyl-5-acétoxy-1,3-indane-dione brute. 



  On prépare une suspension de ce solide avec de l'acide chlorhy- drique aqueux à 15% pour éliminer le groupe 0-acétyle. La recris- tallisation du solide résultant à partir d'éthanol aqueux donne la   2-propionyl-5-hydroxy-1,3-indane-dione.   



  Exemple 27. 



   On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 20,2 g de   2-propionyl-1,3-indane-dione,   P.F.   102 C,   et de 3,4 g d'hy- drazine dans 750 cm3 d'éthanol. En opérant comme à l'exemple 1 
 EMI15.2 
 on obtient la 3-éthvlindbno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. 



   On chauffe ce composé (2,4 g) et 3,5 g d'hydrazine dams 100 cm3 d'éthanol à reflux pendant 1 heure. Le produit isolé comme à l'exemple 1 est la 4-hydrazone, P.P.   263-264 C.   



  Exemple 28. 



   On chauffe à reflux pendant 36 heures un mélange de 2,4 g de   2-hexanoyl-l,3-indane-dione,   P.F. 39 C. et de 1 g d'hydrazine dans 150 cm3 de méthanol pour obtenir l'hydrazone de 3-pentyl- indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one. 

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 Exemple 29. 



   On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,3 g 
 EMI16.1 
 de 4-méthoxy-2-propionyl-l,3-indane-dione et de 1 g d'hydrazine dans 100 cm3   d'éthanol   pour obtenir un mélange d'hydrazones de 
 EMI16.2 
 5-méthoxy et de 8-méthoxy-3-éthylindèno-(l,2-c)-pyrazol-°-one séparables par cristallisation fractionnée à partir de butanol tertiaire. 



  Exemple 30. 



   On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange de 3,2 g 
 EMI16.3 
 de 2-o-éthoxybenzoYl-5-hydroxy-6-néthoxy-1,3-indane-dione, pré- parée par condensation du   4-acétoxy-5-méthoxyphtalate   de méthyle , avec l'o-éthoxy-acétophénone   omme   dans l'exemple 26, et de   4,5g   d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol, ce qui donne l'hydrazone de 
 EMI16.4 
 3-o-éthoxyphényl-b-hydroxy-7-méthoxyindèno-(l,2-c)-pyraZOl-4-one.;      Exemple 31.      



   On chauffe à reflux une solution de 2,1 g de 2-propionyl-      4,6-diméthoxy-1,3-indane-dione et de 1,5 g d'hydrazine dans      150 cm3 d'éthanol pour obtenir l'hydrazone désirée de 2-éthyl-    5,7-diméthoxyindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.   



    Exemple   32.      



   On fait réagir à la température de distillation un mélange de méthylate de sodium, préparé à partir de 6 g de sodium, de      50 g de phtalate de méthyle et de 35 g de p-amino-acétophénone dans 120 cm3 de benzène. Le méthanol distillé est remplacé par du benzène. On refroidit le mélange pour avoir un sel jaune orangé que l'on met en suspension dans 22 cm3 d'acide chlorhydri- que concentré et 400 cm3 d'eau pour obtenir la 2-p-aminobenzoyl- 1,3-indane-dione. 



   On chauffe à reflux ce composé, 23 g, avec 7 cm3 d'hydrazine anhydre dans 2,5 litres d'éthanol pendant 5 jours tout en agitant. 



  On recristallise le solide résultant à partir de méthanol pour 
 EMI16.5 
 avoir l'hydrazone de 3-p-aminoPhénYlindèno-(1,Z-c)-pyraZOl-4-one.I

Claims

REVENDICATIONS.

1.--Composition pharmaceutique caractérisée en ce au'elle comprend un véhicule pharmaceutique en combinaison avec une hydrazone d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one ayant la formule sui- EMI17.1 vante : 5 6 t5 R i7 4 1 1 1 1( R "3 / 1 R2 dans laquelle R est un alcoyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un alcényle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un aralcoyle ayant 7 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant 6 à 8 atomes de carbone ou un cycloalcoyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, R1 et R2 sont de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou, lorsqu'ils sont pris ensemble conjointement avec l'azote auquel ils sont attachés, un monophénylamino, R3, R4, R5 et R6 sont de l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoyle inférieur, un groupe amino, un halogène, un alcoxy inférieur ou un groupe nitro, et R7 est de l'hydrogène, un alcoyle ayant 1 à 8 atomes de carbone,

un aralcoyle ayant 7 à 8 atomes de carbone ou un acyle ayant moins de 9 atomes de .carbone.

2. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique en combinaison avec l'hydrazone de 3-isopropylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.

3. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle ' comprend un véhicule pharmaceutique en combinaison avec l'hydra- zone de 3-t-butylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.

4. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique en combinaison avec l'hydra- zone de 3-éthylindèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.

5. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle <Desc/Clms Page number 18> comprend un véhicule pharmaceutique en combinaison avec l'hydra- EMI18.1 zone de j-cyclo-propylindèno-(1,2-c)-pyrazol-°-one.

6. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique en combinaison avec l'hydra- zone de 3-(3-butényl)-indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one.

7. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique en combinaison avec une hydrazone d'indèno-(1,2-c)-pyrazol-4-one essentiellement comme décrit en se rapportant à l'un quelconque des exemples 1 à 32.