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La présente invention est relative à un procédé pour la préparation de nouveaux oomposés d'ootahydropyridopyrimidine qui possèdent une activité antiarthritique et qui peuvent, par conséquent, être utilisés dans le traitement de maladies rhumatismales.'
Le procédé suivant la présente invention pour pré- parer lesdits oomposés d'ootahydropyridopyrimidine consiste à faire réagir une 1,1-diphényl-propanone-(2) dont les groupes phényle peuvent porter de l'halogène ou des radicaux nitro, alcoyle ou alooxy comme substituants, avec de la méthylamine
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et du formaldéhyde sous des conditions basiques et, éventuel- lement, à transformer le composé d'octahydropyridopyrimidine 'résultant en un sel.
Comme propanones de départ on peut utiliser, par exemple, des composés de formule
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,dans laquelle A et B représentent de l'hydrogène, de l'halo- gène ou des radicaux nitro, alcoyle ou alcoxy. On obtient des produits particulièrement intéressants lorsque l'on utilise des propanones de départ de la formule: 1 indiquée ci-dessus dans laquelle les substituants A et B occupent la position para.
Pour la mise en oeuvre de'la réaction, il convient d'utiliser 3 moles de méthylamine et 4 moles de formaldéhyde pour 1 mole de composé de diphénylpropanone. Il peut, toute- fois, être avantageux d'utiliser un faible excès de méthyl- amine et de formaldéhyde par rapport aux quantités figurant dans le rapport moléculaire indiqué ci-dessus. La méthylamine et le formaldéhyde peuvent être utilisés sous forme de solu- tions aqueuses. Le milieu de, réaction peut être un solvant inerte tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. Pour accé- lérer la réaction, il convient de chauffer le mélange réaction. nel à ébullition sous reflux pendant quelques heures.
Pour isoler les produits de réaction, il¯convient de procéder de la manière suivante.: On élimine d'abord l'excès des matières de départ volatiles et le solvant et ensuite, on élimine, après acidification du résidu, les restes de cétone de départ qui n'auraient réagi par extraction avec de
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l'éther. A partir de la solution aqueuse acide résiduelle on peut obtenir le produit final sous forme de la base libre en ajoutant de l'alcali à la solution.
Les composés obtenus suivant la présente invention correspondent à la formule générale suivante:
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dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes phényle qui peuvent porter de l'halogène ou des radicaux nitro, alcoyle ou alcoxy comme substituants.
Les bases libres sont des substances solides ou hu,.. leuses qui sont plus ou moins facilement solubles dans les solvants organiques Usuels tels que le chloroforme, l'éther, le méthanol, l'éthanol, etc. Avec des acides, ces bases forment des sels solubles dans l' eau qui peuvent :être purifiés par re- cristallisation dans des alcools. A titre d'exemples de ces sels, on peut citer le dichlorhydrate, le dioxalate, le di- tartrate, le dibromhydrate, le diphosphate, le disulfate, etc,
Les exemples suivants illustreront la présente in- vention, toutefois sans la limiter.
Exemple 1
On ajoute 528 cm3 de formaldéhyde (solution aqueuse à 37,8 % en poids) à une solution de 583 g de méthylamine (solution aqueuse à 25 % en poids) dans 3060 cm d'alcool méthylique. La température augmente à 54 C. Après refroidis- sement de la solution à 30 C, on y ajoute 327 g de 1,1-diphényl- propanone-(2). Le mélange est chauffé à ébullition sous reflux
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pendant 16 heures. Le mélange est concentré sous viae jusqu'à ce que le solvant soit presque entièrement éliminé. Ensuite, on ajoute 1300 cm3 d'eau au résidu, en refroidissant et.en agitant. On acidifie la solution par addition de 458 cm3 d'acide chlorhydrique concentré en maintenant la température au-dessous de 20 C à l'aide d'un bain de glace.
On épuise la s.olution par 1300 cm3 d'éther pour extraire les substances neutres. On refroidit la couche aqueuse au-dessous de 20 C et on la rend alcaline en y ajoutant 300 cm3 d'hydroxyde de . sodium (solution aqueuse à 50 % en poids). On épuise la solu- tion alcaline une première fois par'1300 cm3 d'éther et une seconde fois par 500 cm3 d'éther. On ajoute 130 g d'acide oxalique dissous dans de l'éther aux extraits éthérés réunis.
On agite le mélange et ensuite on le laisse reposer jusqu'à .ce qu'une masse coagulée gommeuse se soit formée. On sépare cette masse gommeuse par décantation et on la fait cristalli- ser dans 10,5 litres d'éthanol. Le dioxalate de 1,3,6-trimé-
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thyl-8,8-diphényl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido,3- pyrimidine ainsi obtenu fond à 171-174 0' avec effervescence.
Analyse:
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Calculé pour C22H27N3.2C2H20°: C, 60,81 %, H 6,09 %a, N 8,18 fui Trouvé: C 60,13 %, H 5,22 , N 7,66 %.
On dissout le dioxalate obtenm dans 3 litres d'eau
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à 35 0 et on alcalinise la solution en y'ajoutant 97 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %. Le précipité gommeux résultant se solidifie graduellement.lorsqu'on le laisse reposer. On sépare par filtration le précipité gommeux consi-
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stant en 1,,3,6-triméthyl-8'8..diphényl--1,2,3,495t697g¯octa- hydrc-pyrido3-pyrimidine. Le produit >tenu présente un point d'ébullition de 190-192 C/0,5 mm et est soluble dans le chloroforme, le méthanol et l'éthanol.
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Une dispersion de 1,3,6-triméthyl-8,8-diphényl-
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1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido,3->pyrimidine dans de l'huile minérale présente des bandes d'absorption dans le spectre infrarouge aux longueurs d'ondes (en microns) suivantes; 3,63, 6,07, 6,25, 6,70, 6,87, 6,95, 7,03, 7,20, 7,25, 7,57, 7,75, 7,90, 8,08, 8,18, 8,28, 8,38, 8,46, 8,57, 8,74, 8,85, 8,97, 9,08, 9,24, 9,36, 9,44, 9,72, 9,85,9,96, 10,33, 10,55, 10,75, 10,95, 11,17, 11,60, 13,13, 13,38, 14,07, 14,30, 14,76 et 14,98., Analyse Calculé pour C22H27N3: C 79,24 %, H 8,16 %, N 12,60 % Trouvé: C 79,37 %, H 7,92 %, N 13,05 %.
On ajoute 18 g d'une solution chaude d'acide
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d-tartrique dans 6 cm3 de méthanbl, à 40 g de 1939E-triméthyl. 8, 8-diphényl-1, 2 , 3 , 4, 5 , 6 , 7 8-oetahydro--pyrido, 3->pyrimidi dissous dans .32 em3 de méth8àioià On laisse reposer le mélan.. pendant la nuit. Le mono-d-tartrate de 1,3,6-triméthyl-8,8- diphényl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido,3-pyrimidine obtenu sous forme cristalline est séparé par filtration et séché sur un bain de vapeur. Le produit obtenu fond à 178-181 C
Le d-tartrate ainsi obtenu est soluble dans l'eau et peu solu- . ble dans l'éthanol à 95 %a. Equivalent de neutralisation (acide perchlorique dans de l'acide acétique): calculé 242, trouvé 241.
Analyse:
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Calculé pour C22H27N3.C4H06s C 64,58 o, H 6,88 po Trouvé.-. C 64,74 %, H 6,94 %.
On ajoute une solution de 200 om3 d'acide chlor- hydrique dans de l'éthanol à une solution de 94 g de 1,3,6-
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triméthyl-8,8.-diphényl-1,2,3,4,5,,7,8.ootahydro-.pyrido4,3-
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pyrimidine dans 500 cm3 d'éthanol chaud, à une température inférieure à 40 0, pour porter le pH de la solution à environ 1,0. On ajoute 1400 cm3 d'éther pour précipiter le dichlor-
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hydrate de 1,3,6-triméthyl-8,8-diphényl-1,2,3,4,5,6,7,5--OCta- hydro-pyrido,3-pyrimidine. Après recristallisation dans de l'isopropanol, le dichlorhydrate fond à 186-187 C avec dé- composition. Le dichlorhydrate ainsi obtenu est soluble dans l'eau et l'éthanol.
Analyse Calculé pour C22H27N9.2HC1: Cl 17,45 % Trouvé: C1 16,86 %.
Exemple 2
On dissout 81 g de méthylamine aqueuse à 25 % et 74,3 g de formaldéhyde aqueux à 37,2 % dans 420 cm3 de méthanol,
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en refroidissant. 63 g de 1,1-bis(p-chlorophényl)-propanone-(2) sont ajoutés à la solution et complètement dissous en chauffant à ébullition sous reflux. La solution est ensuite chauffée à ébullition sous reflux pendant 16 heures. On élimine le solvant et l'excès de méthylamine et de formaldéhyde par distillation sous vide sur un bain d'eau à 60 C.
On ajoute 180 cm3 d'eau au résidu sirupeux et on acidifie le mélange par 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant à une température inférieure à 20 C. On extrait la cétone n'ayant pas réagi par de l'éther et on alcalinise la phase aqueuse acide par addition de 40 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium à 50 %,'en refroidissant au-dessous de 20oC. On reprend la base libre dans de l'éther et on élimine l'éther par distillation sous vide, en utilisant un bain
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d'eau à 60 C, pour éliminer toute trace de méthylamine rési-
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duelle. On cristallise la 8,8-bis(p-ohlorophényl)-1,2,3,4,5,6,- 7,8-octahydro-1,3,6-triméthyl-pyrido,3->pyrimidine ainsi obtenue dans du méthanol pour obtenir un solide qui fond à 70-80 c.
Exemple 3
On dissout 63,1 g de formaldéhyde aqueux à 37,2 % et 69,5 g de méthylamine aqueuse à 25 % dans 375 cm3 de méthanol.
La solution qui chauffe spontanément est refroidie à la tempé-
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rature ambiante. 50 g de 1,1-bis(p-méthoxyphényl)-propanone-(2) sont ajoutés à la solution et dissous par chauffage. On chauffe la solution à.ébullition sous reflux pendant 16 heures.
On élimine le solvant par distillation sous vide , et on ajoute l'huile résiduelle 150 cm3 d'eau..On acidifie le mélange par addition de 65 cm3 d'acide chlorhydrique con- centré, en refroidissant au-dessous de 20 C. Après extraction- de la cétone n'ayant pas réagi par de l'éther, on alcalinise la phase aqueuse acide par addition de 70 cm3 de solution d'hydroxyde de'sodium à 50 %. On extrait la base lbre obtenue,,
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à savoir la 8p8-bis(p-méthoxyphényi)-le2p3e4p5l6e7,8-octahydro- 1,3,6-triméthyl-pyrido,3-pyrimidine, par de l'éther et on chasse l'éther sous vide pour éliminer toute trace de méthyl- amine résiduelle et obtenir la base lbre sous forme d'un résidu sirupeux.
On dissout la base dans 250 cm3 d'éther et on traite la solution par un excès d'acide oxalique dissous dans de l'éther pour précipiter le dioxalate de la base sous forme d'une masse gommeuse que l'on cristallise dans 400 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'eau. Le produit obtenu fond à 162-164 C avec décomposition.
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On dissout le dioxalate ainsi obtenu dans de l'eau et on précipite la base libre sous forme d'une huile par addi- tion d'un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. On extrait
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la base par de l'éther et on la transforme en'dichlorhydrate par ; addition d'acide chlorhydrique éthanolique 3 N.
Le dichlor- hydrate se sépare sous forme d'une huile qui cristallise lorsque l'on gratte le récipient.. Après recristallisation dans du métha- ' nol et de l'éther, le dichlorhydrate fond à 197-198 C avec décomposition. ,
Exemple 4
On introduit 14,3 g de copeaux de magnésium et
150 cm3 d'éther anhydre dans un ballon à 3 tubulures et ensuite on ajoute, goutte à goutte, 30 cm3 d'une¯solution de 112 g
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de p-bromo.-chlorobenzne dans une quanti'6-'aléther suffisante pour faire un volume de 270 cm3. Lorsque la réaction commence, on ajoute le reste du p-bromo-chlorobenzène dans l'espace de 40 minutes. Le mélange est chauffé à ébullition sous reflux pendant 1 heure * et ensuite refroidi.
Ensuite, on ajoute une solution de 44 g de benzoyl-méthyl-carbinol dans une quan- tité d'éther suffisant à faire un volume de 180 cm3,dans l'espace d'une heure.
Le mélange est chauffé à ébullition sous reflux pendant 1 heure 1/2, ensuite mis au repos à la température am- biante pendant 62 .heures et finalement décomposé par 150 cm3 d'acide acétique à 40 %. La couché éthérée est séparée, lavée à l'eau et séchée. L'éther est ensuite évaporé sur bain de vapeur.
On élimine .l'éther. résiduel sous vide pour obtenir le 1-phényl-
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? 1 ?héYl)2-méthYl-ltlYOOl sous forme d'un résidu sirupeux brun qui distille à 190 C/2,0 mm.
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On soumet 40 g du glycol ainsi obtenu à une déshydratation intramoléculaire par traitement aveo 430 cm3 d'acide sulfurique concentré pendant 1 heure à 0 C et ensuite pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réaotionnel sur 1600 g de glace pilée et on épuise le mélange par de l'éther. On sèche la solution éthérée, on élimine l'éther par distillation et on soumet le résidu à une distillation sous vide pour obtenir la l-phényl-l-(p-ohlorophényl)- propanone-(2) qui distille à 167-168 C/2,5 mm.
On mélange 21,8 g de formaldéhyde aqueux à 37,2 %, 23,6 g de méthylamine aqueuse à 25 % et 130 cm3 de méthanol, en refroidissant à la température ambiante.
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15,4 g de,l-phényl-1-(p-ohlorph,én.yl)-.propanone-(2) sont ajoutés à la solution obtenue et dissous par ohauffage.
On chauffe la solution à ébullition sous reflux pendant la nuit (16 heures).
On élimine le solvant par distillation sous vide et.on traite le résidu par 50 omd'eau. On acidifie la solution par 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant au-dessous de 20 C, Après extraction de la cétone résiduelle n'ayant réagi par de l'éther, on précipite la base libre à partir-de la phase aqueuse par addition de 20 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %, en refroidissant au-dessous de 20 C On reprend
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la base, à savoir la 8-phényl-8-(p-ohiorophényi)-1,2,- 3, 4 i 5 , 6, 7, S..oot ahyâxo-1, 3, 6-tr.xuthyl-pyrido, 3-d%.. pyrimidine, dans de l'éther et ensuite on chasse l'éther par distillation sous v de pour éliminer toute trace de méthylamine résiduelle.
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On dissout la base sirupeuse obtenue dans de l'éther et on traite la solution par une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther pour obtenir le dioxàlate qui fond à 172-173 C, après reoristallisation dans 200 cm3 de mé.hanol chaud.
On dissout 5,6 g du dioxalate obtenu dans de l'eau, on précipite la base libre par addition d'hydroxyde de sodium à 10 % en excès et on épuise par de l'éther.
On traite la solution éthérée par de l'acide ohlorhydrique alcoolique 3 N pour précipiter le dichlorhydrate de la base sous forme d'une huile qui crystallise sous l'effet du grattage. Après recristallisation dans de l'éther- méthanol, 'le dichlorhydrate fond à 194-196 C avec décom position.
Exemple 5.
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On dissout 43 g de fornoeldéhyde aqueux à 37,2 et 46,3 g de méthylamine aqueuse à 25 % dans 260 cm3 de ;méthanol, en refroidissant. On ajoute 29,8 g de
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1-PhénYl-1-(9-méEhoxyphényl)-propanone-(2). à la solution.
La solution obtenue est chauffée à ébullition sous reflux pendant 16 heures.'Ensuite, on élimine le solvant par distillation sous vide à 6000 et on traite le résidu par 100 cm3 d'eau. On acidifie le mélange par de l'acide chlor- hydrique concentré, en refroidissant au-dessous de 2000, et on élimine la cétone résiduelle n'ayant pas réagi, par extraction à l'éther.
On précipite la base libre, à savoir la 8-phényl-
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8-(p-méthoxyphényl)-1,2,3,4,5,6,7,8-ootahydro-1,3,6-tri- méthyl-pyrido, 3-pYrimi.d3.n.e, à partir de la phase
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aqueuse, par addition d'un excès de solution d'hydroxyde de sodium à 50 %, en refroidissant au-dessous de 20 C On extrait la base huileuse par de l'éther et on chasse i'éther par distillation sous vide pour éliminer toute $rade de méthylamine résiduelle.
On dissout la base dans de l'éther et on précipite le dioxalate de la base sous forme d'une matière gommeuse, par traitement avec une solution saturée d'acide oxali- que. On sépare l'éther par déoantation et on cristallise le dioxalate gommeux dans 50 cm3 de méthanol, la solution chaude étant clarifiée par filtration. On isole le produit cristallisé sous forme de fines aiguilles et on le sèche dans le dessicoateur à vide. Après un séohage supplémen- taire dans une étuve à 75 C, le produit fond à 158-160 C avec décomposition.
On dissout le dioxalate ainsi obtenu dans 75 cm3 d'eau et on précipite la base libre sous forme d'une masse gommeuse, par addition d'un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. On reprend la base dans de l'éther et on précipite le dichlorhydrate de la base sous forme d'une huile qui cristallise sous l'effet du grattage. Après re- cristallisation dans 16 cm3 de méthanol et 55 cm3 d'éther, le dichlorhydrate fond à 173-175 C aveo déoomposition.
Exemple
On chauffe à ébullition sous reflux, pendant
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16 heures, 75 g de l,1-di(p-tolyl)-propanone-(2) aveo 109 g de formaldéhyde aqueux à 37,4%, 118 g de méthyl- amine aqueuse à 25 % et 720 cm3 de méthanol. On élimine ,le solvant par distillation sous vide à 60 C, on traite le résidu par 400 cm3 d'eau et on aoidifie le mélange
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avec 80 cm3 d'acide ohlorhydrique concentré, en refroi- dissant au-dessous de 20 C.
On extrait la oétone résiduelle n'ayant pas réagi, par 400 cm3 d'éther et on aloalinise la phase aqueuse par addition de 70 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %, en refroidissant au-dessoùs de 20 C.
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On reprend la base, à savoir la 8,8-bis(p-tolyl)-1,2,3,°,- .5,6,7,8-octahydro-1,3,6-triméthyl-pyrido,3->pyrimidine dans de l'éther et on soumet la solution éthérée, après un oourt séohage sur sulfate de sodium, à une distillation sous vide sur bain d'eau, h 60 C, pour éliminer la méthyl- amine résiduelle.
On dissout la base ainsi obtenue dans de l'éther et on ajoute à la solution, une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther pour précipiter le dioxalate de la base qui est obtenu sous forme cristalline et peut, par conséquent, être séparé par filtration. Après re- cristallisation dans 350 cm3 de méthanol et séchage
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à la vapeur pendant t heure, le dioxalate fond à 164-l66oC.
On dissout 10 g du dioxalate ainsi obtenu dans
200 cm3 d'eau et on précipite la base libre sous forme d'une masse gommeuse, par addition d'un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. On reprend la base dans de l'éther et on la transforme en diohlorhydrate par trai- ,tement avec un léger excès d'acide ohlorhydrique alooolique .3 N. Le produit est obtenu sous forme huileuse, mais cristallise sous l'effet du grattage. Le produit: est
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séparé .par fil,trat ion et levé à l'éther. Après reoristal- lisation dans du méthanol et de l'éther, le dichlorhydrate fond à 204-205 C avec décomposition.
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The present invention relates to a process for the preparation of novel ootahydropyridopyrimidine compounds which possess antiarthritic activity and which can therefore be used in the treatment of rheumatic diseases.
The process according to the present invention for preparing said ootahydropyridopyrimidine compounds consists in reacting a 1,1-diphenyl-propanone- (2), the phenyl groups of which may bear halogen or nitro, alkyl or alooxy radicals such as substituents, with methylamine
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and formaldehyde under basic conditions and optionally converting the resulting octahydropyridopyrimidine compound to a salt.
As starting propanones, it is possible to use, for example, compounds of formula
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, in which A and B represent hydrogen, halogen or nitro, alkyl or alkoxy radicals. Particularly interesting products are obtained when starting propanones of the formula: 1 indicated above in which the substituents A and B are in the para position.
For carrying out the reaction, 3 moles of methylamine and 4 moles of formaldehyde should be used for 1 mole of diphenylpropanone compound. It may, however, be advantageous to use a small excess of methylamine and formaldehyde over the amounts given in the molecular ratio given above. Methylamine and formaldehyde can be used in the form of aqueous solutions. The reaction medium can be an inert solvent such as an alcohol, for example methanol. To speed up the reaction, the reaction mixture should be heated. boil under reflux for a few hours.
To isolate the reaction products, it is necessary to proceed as follows: First the excess volatile starting materials and the solvent are removed and then, after acidification of the residue, the remains of the ketone of the residue are removed. departure that would not have reacted by extraction with
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ether. From the residual acidic aqueous solution the final product can be obtained as the free base by adding alkali to the solution.
The compounds obtained according to the present invention correspond to the following general formula:
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wherein R1 and R2 represent phenyl groups which may bear halogen or nitro, alkyl or alkoxy radicals as substituents.
The free bases are solid or oily substances which are more or less easily soluble in the usual organic solvents such as chloroform, ether, methanol, ethanol, etc. Together with acids these bases form water soluble salts which can be purified by recrystallization from alcohols. As examples of these salts, mention may be made of the dihydrochloride, dioxalate, di-tartrate, dihydrobromide, diphosphate, disulfate, etc.,
The following examples will illustrate the present invention, however without limiting it.
Example 1
528 cm3 of formaldehyde (37.8% by weight aqueous solution) are added to a solution of 583 g of methylamine (25% by weight aqueous solution) in 3060 cm3 of methyl alcohol. The temperature increases to 54 ° C. After cooling the solution to 30 ° C., 327 g of 1,1-diphenyl-propanone- (2) are added thereto. The mixture is heated to boiling under reflux
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for 16 hours. The mixture is concentrated in a vacuum until the solvent is almost completely removed. Then 1300 cm3 of water are added to the residue, with cooling and stirring. The solution is acidified by adding 458 cm3 of concentrated hydrochloric acid while maintaining the temperature below 20 ° C. using an ice bath.
The solution is exhausted with 1300 cm3 of ether to extract the neutral substances. The aqueous layer is cooled to below 20 ° C. and made alkaline by adding 300 cm3 of hydroxide thereto. sodium (50% by weight aqueous solution). The alkaline solution is depleted a first time with 1300 cm3 of ether and a second time with 500 cm3 of ether. 130 g of oxalic acid dissolved in ether are added to the combined ethereal extracts.
The mixture is stirred and then allowed to stand until a coagulated gummy mass has formed. This gummy mass is separated by decantation and crystallized from 10.5 liters of ethanol. 1,3,6-trimester dioxalate
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thyl-8,8-diphenyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido, 3-pyrimidine thus obtained melts at 171-174 0 'with effervescence.
Analysis:
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Calculated for C22H27N3.2C2H20 °: C, 60.81%, H 6.09% a, N 8.18 leaked Found: C 60.13%, H 5.22, N 7.66%.
The dioxalate obtained is dissolved in 3 liters of water
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to 35 0 and the solution basified by adding 97 cm3 of 50% aqueous sodium hydroxide thereto. The resulting gummy precipitate gradually solidifies when allowed to stand. The gummy precipitate considered is separated by filtration.
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stant in 1,, 3,6-trimethyl-8'8..diphenyl - 1,2,3,495t697g¯octahydrc-pyrido3-pyrimidine. The product held has a boiling point of 190-192 C / 0.5 mm and is soluble in chloroform, methanol and ethanol.
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A dispersion of 1,3,6-trimethyl-8,8-diphenyl-
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1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido, 3-> pyrimidine in mineral oil shows absorption bands in the infrared spectrum at the following wavelengths (in microns) ; 3.63, 6.07, 6.25, 6.70, 6.87, 6.95, 7.03, 7.20, 7.25, 7.57, 7.75, 7.90, 8, 08, 8.18, 8.28, 8.38, 8.46, 8.57, 8.74, 8.85, 8.97, 9.08, 9.24, 9.36, 9.44, 9.72, 9.85.9.96, 10.33, 10.55, 10.75, 10.95, 11.17, 11.60, 13.13, 13.38, 14.07, 14, 30, 14.76 and 14.98., Analysis Calculated for C22H27N3: C 79.24%, H 8.16%, N 12.60% Found: C 79.37%, H 7.92%, N 13, 05%.
Add 18 g of a hot acid solution
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d-tartaric in 6 cm3 of methanbl, at 40 g of 1939E-trimethyl. 8, 8-diphenyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8-oetahydro - pyrido, 3-> pyrimidi dissolved in .32 em3 of meth8àioià The mixture is left to stand overnight. The 1,3,6-trimethyl-8,8-diphenyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido, 3-pyrimidine mono-d-tartrate obtained in crystalline form is separated by filtration and dried on a steam bath. The product obtained melts at 178-181 C
The d-tartrate thus obtained is soluble in water and not very soluble. ble in 95% ethanol a. Neutralization equivalent (perchloric acid in acetic acid): calculated 242, found 241.
Analysis:
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Calculated for C22H27N3.C4H06s C 64.58 o, H 6.88 in. Found. C 64.74%, H 6.94%.
A solution of 200 om 3 of hydrochloric acid in ethanol is added to a solution of 94 g of 1,3,6-
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trimethyl-8,8.-diphenyl-1,2,3,4,5,, 7,8.ootahydro-.pyrido4,3-
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pyrimidine in 500 cm3 of hot ethanol, at a temperature below 40 0, to bring the pH of the solution to about 1.0. 1400 cm3 of ether are added to precipitate the dichlor-
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1,3,6-trimethyl-8,8-diphenyl-1,2,3,4,5,6,7,5 - OCta-hydro-pyrido, 3-pyrimidine hydrate. After recrystallization from isopropanol, the dihydrochloride melts at 186-187 C with decomposition. The dihydrochloride thus obtained is soluble in water and in ethanol.
Analysis Calculated for C22H27N9.2HC1: Cl 17.45% Found: C1 16.86%.
Example 2
81 g of 25% aqueous methylamine and 74.3 g of 37.2% aqueous formaldehyde are dissolved in 420 cm3 of methanol,
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while cooling. 63 g of 1,1-bis (p-chlorophenyl) -propanone- (2) are added to the solution and completely dissolved by heating to boiling under reflux. The solution is then heated to boiling under reflux for 16 hours. The solvent and the excess of methylamine and formaldehyde are removed by vacuum distillation on a water bath at 60 ° C.
180 cm3 of water are added to the syrupy residue and the mixture is acidified with 60 cm3 of concentrated hydrochloric acid, while cooling to a temperature below 20 C. The unreacted ketone is extracted with ether and the mixture is obtained. Basifies the acidic aqueous phase by adding 40 cm3 of 50% sodium hydroxide solution, while cooling below 20oC. The free base is taken up in ether and the ether is removed by distillation under vacuum, using a bath.
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of water at 60 C, to remove all traces of methylamine
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dual. The 8,8-bis (p-ohlorophenyl) -1,2,3,4,5,6, - 7,8-octahydro-1,3,6-trimethyl-pyrido, 3-> pyrimidine thus obtained is crystallized in methanol to obtain a solid which melts at 70-80 c.
Example 3
63.1 g of 37.2% aqueous formaldehyde and 69.5 g of 25% aqueous methylamine are dissolved in 375 cm3 of methanol.
The solution which heats spontaneously is cooled to temperature.
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ambient erasure. 50 g of 1,1-bis (p-methoxyphenyl) -propanone- (2) are added to the solution and dissolved by heating. The solution is heated to boiling under reflux for 16 hours.
The solvent is removed by distillation in vacuo, and the residual oil is added 150 cm3 of water. The mixture is acidified by the addition of 65 cm3 of concentrated hydrochloric acid, while cooling below 20 C. Afterwards. extracting the unreacted ketone with ether, the acidic aqueous phase is basified by the addition of 70 cm3 of 50% sodium hydroxide solution. We extract the lbre base obtained,
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namely 8p8-bis (p-methoxyphényi) -le2p3e4p5l6e7,8-octahydro-1,3,6-trimethyl-pyrido, 3-pyrimidine, with ether and the ether is removed under vacuum to remove all traces of residual methylamine and obtain the lbre base as a syrupy residue.
The base is dissolved in 250 cm3 of ether and the solution is treated with an excess of oxalic acid dissolved in ether to precipitate the dioxalate from the base in the form of a gummy mass which is crystallized in 400 cm3. of methanol and 30 cm3 of water. The product obtained melts at 162-164 C with decomposition.
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The dioxalate thus obtained is dissolved in water and the free base is precipitated as an oil by addition of an excess of 10% aqueous sodium hydroxide. We extract
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the base with ether and converted into the hydrochloride by; addition of 3 N ethanolic hydrochloric acid.
The dihydrochloride separates out as an oil which crystallizes when the container is scratched. After recrystallization from methanol and ether, the dihydrochloride melts at 197-198 ° C. with decomposition. ,
Example 4
14.3 g of magnesium shavings are introduced and
150 cm3 of anhydrous ether in a 3-necked flask and then added, dropwise, 30 cm3 of a solution of 112 g
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of p-bromo-chlorobenzne in a sufficient amount of 6-alether to make a volume of 270 cm3. When the reaction begins, the remainder of the p-bromo-chlorobenzene is added over 40 minutes. The mixture is heated to boiling under reflux for 1 hour * and then cooled.
Then, a solution of 44 g of benzoyl-methyl-carbinol in an amount of ether sufficient to make a volume of 180 cm3 is added over the course of one hour.
The mixture is heated to boiling under reflux for 11/2 hours, then allowed to stand at room temperature for 62 hours and finally decomposed with 150 cc of 40% acetic acid. The ethereal layer is separated, washed with water and dried. The ether is then evaporated on a steam bath.
The ether is removed. residual under vacuum to obtain 1-phenyl-
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? 1? HéYl) 2-methYl-ltlYOOl as a brown syrupy residue which distils at 190 C / 2.0 mm.
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40 g of the glycol thus obtained are subjected to intramolecular dehydration by treatment with 430 cm 3 of concentrated sulfuric acid for 1 hour at 0 C and then for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is poured onto 1600 g of crushed ice and the mixture is exhausted with ether. The ethereal solution was dried, the ether was removed by distillation and the residue was subjected to vacuum distillation to obtain 1-phenyl-1- (p-ohlorophenyl) - propanone- (2) which distilled at 167-168 C / 2.5 mm.
21.8 g of 37.2% aqueous formaldehyde, 23.6 g of 25% aqueous methylamine and 130 cm3 of methanol are mixed, while cooling to room temperature.
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15.4 g of, 1-phenyl-1- (p-ohlorph, en.yl) -. Propanone- (2) are added to the solution obtained and dissolved by heating.
The solution is heated to boiling under reflux overnight (16 hours).
The solvent is removed by vacuum distillation and the residue is treated with 50 ounces of water. The solution is acidified with 25 cm3 of concentrated hydrochloric acid, cooling below 20 C. After extraction of the residual ketone unreacted with ether, the free base is precipitated from the aqueous phase by adding 20 cm3 of 50% aqueous sodium hydroxide, while cooling below 20 C.
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the base, namely 8-phenyl-8- (p-ohiorophényi) -1,2, - 3, 4 i 5, 6, 7, S..oot ahyâxo-1, 3, 6-tr.xuthyl-pyrido , 3-d% .. pyrimidine, in ether and then the ether is removed by distillation under v of to remove all traces of residual methylamine.
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The syrupy base obtained is dissolved in ether and the solution is treated with a saturated solution of oxalic acid in ether to obtain the dioxalate which melts at 172-173 C, after reoristallization in 200 cm3 of methanol. hot.
5.6 g of the dioxalate obtained are dissolved in water, the free base is precipitated by adding excess 10% sodium hydroxide and the mixture is exhausted with ether.
The ethereal solution is treated with 3N alcoholic hydrochloric acid to precipitate the dihydrochloride from the base in the form of an oil which crystallizes under the effect of scraping. After recrystallization from ether-methanol, the dihydrochloride melts at 194-196 ° C. with decomposition.
Example 5.
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43 g of 37.2 aqueous formaldehyde and 46.3 g of 25% aqueous methylamine are dissolved in 260 cm3 of methanol, with cooling. 29.8 g of
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1-PhenYl-1- (9-meEhoxyphenyl) -propanone- (2). to the solution.
The solution obtained is heated to boiling under reflux for 16 hours. Then, the solvent is removed by distillation under vacuum at 6000 and the residue is treated with 100 cm3 of water. The mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid, cooling below 2000, and the residual unreacted ketone is removed by extraction with ether.
The free base is precipitated, namely 8-phenyl-
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8- (p-methoxyphenyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-ootahydro-1,3,6-tri-methyl-pyrido, 3-pYrimi.d3.ne, from phase
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aqueous, by addition of an excess of 50% sodium hydroxide solution, cooling below 20 ° C. The oily base is extracted with ether and the ether is removed by vacuum distillation to remove any $ rade of residual methylamine.
The base is dissolved in ether and the dioxalate is precipitated from the base as a gummy material by treatment with a saturated solution of oxalic acid. The ether is separated by deoantation and the gummy dioxalate is crystallized in 50 cm3 of methanol, the hot solution being clarified by filtration. The crystallized product is isolated in the form of fine needles and dried in the vacuum desiccator. After further drying in an oven at 75 ° C., the product melts at 158-160 ° C. with decomposition.
The dioxalate thus obtained is dissolved in 75 cm 3 of water and the free base is precipitated in the form of a gummy mass by addition of an excess of 10% aqueous sodium hydroxide. The base is taken up in ether and the dihydrochloride is precipitated from the base in the form of an oil which crystallizes under the effect of scraping. After recrystallization from 16 cm3 of methanol and 55 cm3 of ether, the dihydrochloride melts at 173-175 ° C. with deoomposition.
Example
It is heated to boiling under reflux for
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16 hours, 75 g of 1,1-di (p-tolyl) -propanone- (2) with 109 g of 37.4% aqueous formaldehyde, 118 g of 25% aqueous methylamine and 720 cm3 of methanol. The solvent is removed by vacuum distillation at 60 ° C., the residue is treated with 400 cm3 of water and the mixture is aoidified.
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with 80 cm3 of concentrated hydrochloric acid, cooling below 20 C.
The residual unreacted oetone is extracted with 400 cm3 of ether and the aqueous phase is aloalinized by the addition of 70 cm3 of 50% aqueous sodium hydroxide, cooling below 20 ° C.
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We take the base, namely 8,8-bis (p-tolyl) -1,2,3, °, -. 5,6,7,8-octahydro-1,3,6-trimethyl-pyrido, 3 -> pyrimidine in ether and the ethereal solution is subjected, after drying oourt over sodium sulphate, to vacuum distillation on a water bath, h 60 C, in order to remove the residual methyl amine.
The base thus obtained is dissolved in ether and a saturated solution of oxalic acid in ether is added to the solution to precipitate the dioxalate from the base which is obtained in crystalline form and can therefore be separated by filtration. After recrystallization in 350 cm3 of methanol and drying
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steaming for t hour, the dioxalate melts at 164-166oC.
10 g of the dioxalate thus obtained are dissolved in
200 cm3 of water and the free base is precipitated in the form of a gummy mass by addition of an excess of 10% aqueous sodium hydroxide. The base is taken up in ether and converted into the dihydrochloride by treatment with a slight excess of 3N alooolic hydrochloric acid. The product is obtained in oily form, but crystallizes under the effect of scraping. The product: is
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separated by wire, trat ion and raised with ether. After reoristallization in methanol and ether, the dihydrochloride melts at 204-205 ° C. with decomposition.