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PROCEDE DE PREPARATION DE CARBINOLS BASIQUES.
On a trouvé qu'on obtient de précieux carbinols basiques en faisant réagir de la cyclohexylphénylcétone (I) avec des dérivés aminés de formule générale (II) et, le cas échéant, en hydrogénant, selon des méthodes connues en soi, les produits de formule générale (III) ainsi obtenus, en totalité ou en partie, sur la liaison acétylénique.
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Dans les formules (II) et (III), R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, en particulier méthyle, R' et R" de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou cycloalcoyle, identiques ou différents, tels que méthyle, éthyle, cyclohexyle ou butyle; R' et R" peuvent toutefois également représenter des éléments d'un noyau commun pentagonal ou hexagonal.
Des matières de départ appropriées répondant à la formule (II) sont,, par exemple.les aminopropines, qui s'obtiennent selon le brevet fran-
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gais n 8390875 déposé le 27 juin 1938 au nom de la demanderesse à partir
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de l'acétylène et des 0 -oxyalcoylamînes. Parmi ces aminopropines. on peut citer,, entre autres,, la 3odiméthylaminoprop3.ne9 la 3-diéthylaminopropinea la 3-pipéridino-D la 3-pyrrolidino- et la 3-morpholinapropine; les 2-aminobutines-(3) telles que la 2-diméthylamînobutine-(3). la 2-cyclohexylamino-butine-(3) ou la 2-pyrmlidinobutine-(3) peuvent aussi être obte- nues selon le brevet français n 8460475 déposé le 23 novembre 1938 au nom de la demanderesse.
La réaction des dérivés aminés de formule (II) avec de la cyclohexylphénylcétone (I) a lieu sous pression ordinaires sous pression élevée ou sous pression réduites avantageusement avec emploi simultané des catalyseurs d'éthinylation habituelso Des catalyseurs de ce genre sont. par exemple, les hydroxydes, alcoolates et amides alcalins, les bases organiques.
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comme la pÍp,ridine ou la diéthylamine9 les hydroxydes de métaux lourds du premier groupe du système périodique., tels que les hydroxydes de cuivre., d'argent ou de mercure.,, ainsi que les acétylures correspondants. On peut également utiliser des mélanges de ces catalyseurs.
Il est indiqué d'effectuer une addition de solvants ou de diluants, tels que l'éther. le tétra- hydrofurane.,, le dioxane ou les alcools. En générale la réaction s'effectue déjà suffisamment rapidement à la température ambiante; dans certains cas. il y aura lieu de chauffer ou de refroidir.
L'hydrogénation partielle des produits de la formule générale (III) initialement obtenusen dérivé du butylène peut, par exemple avec emploi de fer de Raney, être effectuée à 1000 avec de l'hydrogène sous 200 atmo de pression; en prenant,. comme catalyseur, du nickel de Raney, l'hydrogénation complète en dérivé du butane
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correspondant s'effectue.
sous une même pression d'hydrogèneg déjà à $i3o On a en outre trouvé qu'on obtient également de précieux carbinols basiques en faisant réagir tout d'abord de la 2cyclohexylidène- ou de la 2-cyclohexylcyclohexanone avec de l'acétylène ce qui donne les 1-éthinylcarbinols correspondantspuis en condensant ces derniers avec une aldé-
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hyde et une amine primaire ou seconclaire, ou bien en faisant réagir de la 2-cyclohexylidène- ou de la 2-cyclohexyl-cyclohexanone avec les aminopropines pouvant être obtenues à partir de l'acétylènedes aldéhydes et des amines primaires ou secondaires été le cas échéante en hydrogénant ensuite en totalité ou en partie.,, les produits ainsi obtenus.
En prenante comme constituants, de la 2-cyclohexylidène-cyclo-
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hexanone9 de l'acétylène de la formaldéhyde et de la dimêthylamine9 la réac- tion s'effectue selon le schéma (III) :
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Si l'on utilise de la 2-cyclohexyl-cyclohexanone et de la 2-pipéridyl-2-méthylpropine comme constituants,, on a le schéma (IV)
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Des aldéhydes appropriées pour les réactions selon le schéma (III) sont, en plus de la formaldéhyde, par exemple l'acétaldéhyde la propionaldéhyde, la benzaldéhyde, la phénylacétaldéhyde ou la cyclohexylaldéhyde;
parmi les ami- nes qui conviennent pour le schéma(III) on peut citer, entre autres, les di- méthyl-, diéthyl- cyclohexyl- ou benzylamine, ou bien la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholineo
Pour les réactions qui se déroulent selon le schéma (IV), on peut notamment utiliser les aminopropines qui s'obtiennent selon les procé- dés des brevets français n 8390875 du 27 juin 1938 et n 846.475 du 23 no- vembre 19380
Les réactions des 2-cyclohexylidène- ou 2-cyclohexyl-cyclohexanones avec de l'acétylène selon le schéma (III) - ou avec des aminopropines selon le schéma (IV) - s'effectuent en présence des catalyseurs d'éthinylation habituelso Des catalyseurs de ce genre sont, entre autres, les hydroxydes, amides ou alcoolates alcalins des bases organiques fortes,
comme la pipéridine, ainsi que des métaux lourds du premier groupe du système périodique, tels que le cuivre ou l'argent, et leurs acétylures ou des composés convenant à la formation des acétylureso On peut également utiliser des mélanges de plusieurs de ces catalyseurso
Les réactions d'étinylation selon le schéma (III) ou (IV) s'ef- fectuent en général déjà rapidement à la température ambiante ; danscertains cas il y a lieu de chauffer parfois il est nécessaire de refroidir pour modérer la réaction. Il convient d'employer simultanément des solvants ou des diluants inertes, tels que l'éther le tétrahydrofurane, le dioxane ou les acétals.
La réaction des éthinylcarbinols - obtenus initialement selon le schéma (III) - avec des aldéhydes et des amines primaires ou secondaires, s'effectue avantageusement dans les conditions habituellement appliquées pour des réactions dites de Mannich.
Les carbinols basiques pouvant être obtenus selon les schémas (III) ou (IV) qui comportent encore la triple liaison acétylénique et, le le cas échéant, la double liaison cyclohexylidénique, peuvent être utilisés tels quels ou être hydrogénés, en totalité ou en partie, selon des méthodes connues en soi, par exemple en dérivé du propylène au moyen de fer de Raney ou en composé saturé avec du nickel de Raney.
Les carbinols basiques qui s'obtiennent ainsi facilement et avec de bons rendements constituent., notamment sous forme de leurs sels, par exemple des chlorhydrates, ou de leurs dérivés d'ammonium quaternaires, de précieux antispasmodiques dont l'effet est analogue à celui qu'exerce l'atropineo Ils se sont montrés particulièrement efficaces contre la maladie de Parkinsono
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On sait déjà que des 1-cyclohexyl-1-phényl-1-pmpanole substi- tués en position 3 par des groupes de pyrrolidine ou de pipéridine provoquent des effets analogues. Jusqu'à présent, on n'a toutefois pu les obtenir que par des processus compliqués, à partir de matières de départ sensiblement plus onéreuses.
Il était également connu qu'on obtient des carbinols basiques antispasmodiques en faisant réagir des 2-dialcoylamino-butines- (3) avec de la benzophénone et en hydrogénant les produits ainsi obtenus sur le groupe acétylène. Les produits de réaction au départ de la cyclohexylphénylcétone décrits dans le présent mémoire sont,, au point de vue efficacité, supérieurs à ces produits connus obtenus à partir de la benzophénone.
Il est, en outre, connu que le 2-cyclohexylidène- et le 2-cyclo-
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hexyl-l-(3'-pipéridinipropyl)-cyclohexanol ont des propriétés analogues à celles de l'atropine et peuvent être utilisés contre la maladie de Parkinson. Jusqu'ici, on n'a pu préparer ces deux oarbinols basiques que par réac-
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tion de la N-(1-halogéna-prrpYl-(3)-)pigéridine avec un métal tel que le magnésium. le cadmium ou le zinc., et ensuite avec de la 2-cyclohexylidèneou de la 2-eyelohexyl-eyclohexanone (voir le brevet français n 1a031a531 déposé le 29 janvier 1951 au nom de la demanderesse). Comparé à cette méthode, le présent procédé est bien plus simple et meilleur marché et est en outre applicable d'une façon générale.
Les parties indiquées dans les exemples suivants sont des parties en poids.
EXEMPLE 1.
On ajoute 60 parties de 3-pipéridinopropine à une suspension de 45 parties d'hydroxyde de potassium pulvérisé et de 25 parties de méthylate de sodium sec dans 250 parties de tétrahydrofurane. On brasse le mélange pendant 1/2 heure à la température ambiante, puis on fait couler peu à peu une solution de 47 parties de cyclohexylphénylcétone dans 50 parties de té- trahydrofurane. On brasse le tout d'abord pendant 2 heures à 40 et ensuite pendant 8 heures à la température ordinaire,, on ajoute 100 parties d'eau, puis on sépare la couche aqueuse alcalineo La couche organique est délayée avec de l'acide chlorhydrique à environ la$ jusqu'à ce que la couche aqueuse montre une réaction acide au papier Congo,
avec précipitation du chlorhy-
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drate de la 4-pipéridino-1-cyclohexyl-l-phényl-l-oxybutine-(2). La base li- bre qui peut être obtenue à partir de ce chlorhydrate au moyen de lessive alcaline présente, après recristallisation dans de l'éther, un point de fusion de 1650.
On dissout 12 parties de cette base dans du tétrahydrofurane et on effectue une hydrogénation à 80 avec 200 atm. d'hydrogène, en présence
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de nickel de Raney comme catalyseur. Le 4-pipér14ino-cyalohexyl-1-phényl- butanol-(l) huileux ainsi obtenu avec un rendement presque quantitatif forme, après avoir été délayé avec de l'acide chlorhydriqueun chlorhydrate,qui, par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, fond à 2480.
EXEMPLE 2.
A 10 parties de sodium en fil, recouvertes de 250 parties environ d'éther anhydre. on ajoute 20 parties de 3-pyrrolidinopropine et on chauffe le mélange sous reflux. On ajoute une solution de 22 parties de cyclohexylphénylcétone dans 50 parties d'éther, on chauffe le tout pendant encore 5 heures à l'ébullition et on ajoute ensuite 100 parties d'eau. La couche alcaline aqueuse est séparée. La couche éthérée est d'abord lavée à l'eau, puis extraite à l'acide chlorhydrique diluée de façon que les fractions basiques du mélange réactionnel soient reprises par l'acide. Par éva-
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poration de l'éther, on peut récupérer la cyclohexylphénylcétone non transformée.
Après l'avoir recouverte d'éther, la solution chlorhydrique aqueuse est rendue alcaline par addition de carbonate de potassium. les bases libérées étant reprises par l'éther. On évapore la solution éthérée séchée et on chasse la 3-pyrrolidinopropine non transformée par distillation. A partir du résidu, on obtient.. par recristallisation dans le cyclohexane,
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15 parties de 4-pyrrolidino-1-cyclohxyl-1phényh-I-oxybutine-(2) fondant à 128 - 129 .
EXEMPLE 3.
Dans une solution de 150 parties de 3-hexaméthylèniminopropine dans 500 parties d'éther anhydre.. on intmduit 35 parties de sodium métallique. On chauffe le mélange à l'ébullition et on laisse ensuite couler une solution de 188 parties de cyclohexylphénylcétone dans 500 parties d'éther de façon que le mélange réactionnel soit à l'ébullition. Après une ébullition prolongée d'une heure environ.,on laisse refroidir, on ajoute de l'eau et on sépare la couche alcaline aqueuse.
La couche d'éther est séchée, Après avoir chassé l'éther par distillation.. on obtient un résidu, qui après recristallisation dans le méthanol fournit 128 parties de cristaux incolores hexaédriques fondant à 121 - 122 ..lesquels cristaux consistent en 4-he-
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xaméthylènimino-l-cyclohexyl-1-phényl-1-oxybutine-(2)o
Par dissolution de cette base dans de l'éther et addition d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique.,, on obtient.avec des rendements quantitatifs.,, le chlorhydrate, qui fond à 222 en se décomposanto
EXEMPLE 4.
A une suspension de 100 parties d'hydroxyde de potassium pulvérisé et de 35 parties de méthylate de sodium en poudre dans 300 parties d'é-
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ther anhydres on ajoute,, en agitant.. 56 parties de 3-diéthylaminopxopineo A ce mélange on ajoute 100 parties de cyclohexylphénylcétonen après quoi on agite le tout pendant 24 heures à température ambianteo On ajoute ensuite 300 parties d'eau, on sépare la couche alcaline aqueuse et on traite la couche éthérée de la manière décrite dans l'exemple 20 Par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 75 parties de 4-diéthylamino-1-
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cyclohexyl-1-phényl-l-oxybutine-(2) fondant à 86 - 87 0 EXEMPLE 5.
A une solution de 15 parties de la 4-diéthyl-amino-1-cyclohexyl-
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1-phényl-1-oxybutine-(2) préparée selon l'exemple 4 dans 300 parties d'éthers on ajoute 10 parties d'iodure de méthyleo Après avoir laissé reposer pendant plusieurs jours à température ambiante.. il se sépare 21 parties de méthiodure cristallin.. qui après recristallisation dans l'eau chaude présente la formule C21H32ONI.
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Trouvé 0= 57,OU; H= 7DzOJ; 0= 3p90; N= 3.0e.; I= 284% Calculé s 0= 5zyo; H= 79z5; 0= 3,63; N= 3..18't; 1 = 28118"/0 EXEMPLE 6.
15 parties de la 4-diéthylamino-1-cyclohexyl-1-phényl-l-oxybuti- ne-(2) préparée selon l'exemple 4 sont dissoutes dans 150 parties de méthanol
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et hydrogénées, après addition d'un catalyseur de palladium et de sulfate de baryum (présentant une teneur de 0,4 % en palladium), à température or-
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dinde avec de l'hydrogène. Après absorption de 2 atomes d'hydrogènej on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le méthanol, on dissout le résidu dans de l'éther et on ajoute 15 parties d'iodure de méthyle.
Après un repos d'environ 1 jour, on filtre sous vide le précipité de méthiodure
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de 4-diéthflamino-1-cyclohexyl-1-phényl-loooxybutène-(2)o Après recristal- lisation dans l'eau chaude le produit, de formule C21H34ONI. donne à l'analyse :
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Trouvé: 0= 5?2'3 H= ?r259 0= 4,Oot; N= 3s264 I= 28,4j Calculés 0= 5?,01; H= ?,67; 0= 3,62'fo; N= 3 16$1 1.= 28 65$
EXEMPLE 7.
L'hydrogénation décrite dans l'exemple 6 est poursuivie jusqu'à fixation de 4 atomes d'hydrogène En opérant le traitement ultérieur de la manière décrite dans l'exemple 6. on obtient, avec un rendement sensiblement
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quantitatif, le méthiodure du 4-dîéthylamino-1-cyclohexyl-1-phényl-1-oi?bU- tane de formule C21H36ONI.
EXEMPLE 8.
Dans un mélange composé de 300 parties de tétrahydrofurane, de 80 parties d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé et de 35 parties de méthylate de sodium on fait couler peu à peu, en agitant, à la température ambiante, une solution de 55 parties de l-pipéridinopropine-(2) dans 80
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parties de 2-eyelohexylidène-welohexanoneo Le mélange réactionnel s'échauf- fe à environ 35 . On agite encore pendant 16 heures, puis on ajoute 100 parties d'eau et on élimine la couche aqueuse alcaline qui s'est déposéeo La couche organique est séchée sur de la potasse caustique solide. On fait évaporer ensuite le solvant et on entraîne par distillation sous pression
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réduite de la L-pipéridino propino(2) non transformée (environ 9 parties).
Le résidu (environ 121 parties) est délayé avec de l'acide chlorhydrique à environ la $ jusqu'à ce que la solution présente une réaction acide au papier Congo. On extrait à l'éther la solution aqueuse ainsi obtenue qui est troublée par de la 2-cyclohexylidène-cyclohexanone non transformée; après évaporation de l'éther, on récupère environ 12 parties
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de 2-cyclohexylidène-cyclohexanoneo On évapore sous pression réduite la couche aqueuse et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool et d'éthero On obtient 120 parties de chlorhydrate pur de 2-cyclohexylidéne- 1-(3'-pipéridinopropinyl)-cyclohexanone d'un point de fusion compris entre 170 et 172 .
A partir du chlorhydrate, la base est mise en liberté au moyen d'alcalio
On dissout 25 parties de cette base dans 100 parties de tétra- hydmfurane et, après addition de 2 parties de nickel de Raney, on hydrogène à 80 sous 200 atmo d'hydrogénée Après séparation du catalyseur par filtration et évaporation du solvant, on obtient 25 parties d'une base à. partir de laquelle on obtient,, par addition d'acide chlorhydrique en solution aqueuse, le chlorhydrate qu'on peut également préparer par injection d'acide chlorhydrique anhydre dans la solution initiale du tétrahydrofurane. Le point de fusion de ce chlorhydrate est compris entre 205 et 206 .
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EXEMPLE 9.
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Dans un mélange composé de 300 parties de tétrahydrofurane.
de 80 parties d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé et de 35 parties de méthylate de sodium on verse peu à peu en agitant.. à la température ambiante. 35 parties de l-diéthylaminopropine-(2); la température du mélange monte alors de 25 à 35 environo On ajoute ensuite,, en 1/2 heure, 134 par-
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ties de 2cya1hexyl3.dêne-cyciohexanone et on agite pendant encore 16 heures.
On fait arriver 100 parties d'eau et on sépare la couche alcaline aqueuse.
La solution organique est séchée sur de la potasse caustique et le solvant s'évapore, 12 parties de diéthylamine non transformée étant simultanément entraînées par distillationo Le résidu (160 parties) est délayé avec de l'acide chlorhydrique à la!; environ jusqu'à ce que la solution présente une réaction acide au papier Congoo On élimine les constituants non basiques en extrayant trois fois à l'éther. On alcalinise la solution aqueuse chlorhydrique au moyen de lessive de soude concentrée.,, puis on extrait la base à l'éthero Après évaporation de ce dernier¯, il reste 72 parties de base bruteo
20 parties de cette base sont dissoutes dans 100 parties d'éther absolu et mélangées à 10 parties d'iodure de méthyle,
Après quelques heures il se forme un précipité de couleur jaune qu'on dissout dans un peu d'alcool et qu'on précipite à nouveau avec environ 20 fois plus d'éther absolu. On obtient des cristaux incolores d'un point de fusion de 167 - 168 qui con-
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stituent un iodométhylate pur de 2-cyclohexylidêne-1-(3'-d3.éthylam3.nopxpinyl)-cyclohexanol-(1). EXEMPLE 100
A 25 parties de sodium en fil recouvertes de 1000 parties d'éther sec,, on ajoute en agitant 150 parties de 3-pyrrolidinopropine., On chauffe le mélange pendant quelques heures au reflux à l'ébullition, on ajoute alors 180 parties de 2-cyclohexylidène-cyclohexanone et on chauffe à nouveau le tout pendant quelques heures à l'ébullition.
Après refroidis- sement. on ajoute 250 parties d'eau on sépare la couche éthérée de la couche alcaline aqueuse.,, on la lave à l'eau et on chasse l'éther par distilla-
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tion après séchageo On obtient 150 parties de 2-cyclohexylidéne-1-(3'-pyrrolidinopmpinyl)-cyclohexanol qui distillent à 150 - 156 sous un vide de 10-3 Torr, à une température du bain de 210 o
EXEMPLE 11.
On traite, de la manière décrite-dans l'exemple 10. 180 parties de 3-hexaméthylèniminopropine avec 180 parties de 2-cyclohexylidène-cyclo- hexanone et 25 parties de sodium. Après le traitement, exécuté de la manière décrite dans l'exemple précédent, on obtient 220 parties de 2-cyclohexy-
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lidène-l-(3'-hexaméthylèniminopropinyl-)cyclohexanolj, qui bout à 160 - 163 sous un vide de 10-3 Torr à une température du bain de 220 à 230 .
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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BASIC CARBINOLS PREPARATION PROCESS.
It has been found that valuable basic carbinols are obtained by reacting cyclohexylphenyl ketone (I) with amino derivatives of general formula (II) and, where appropriate, by hydrogenating, according to methods known per se, the products of formula general (III) thus obtained, in whole or in part, on the acetylenic bond.
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In formulas (II) and (III), R is hydrogen or an alkyl radical, in particular methyl, R ′ and R ″ is hydrogen or alkyl or cycloalkyl radicals, identical or different, such as methyl, ethyl, cyclohexyl or butyl; R 'and R "can, however, also represent elements of a common pentagonal or hexagonal ring.
Suitable starting materials of formula (II) are, for example, aminopropines, which are obtained according to the French patent.
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gais n 8390875 filed on June 27, 1938 in the name of the plaintiff from
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acetylene and 0 -oxyalkylamines. Among these aminopropines. mention may be made, inter alia, of 3odimethylaminoprop3.ne9 3-diethylaminopropinea 3-piperidino-D 3-pyrrolidino- and 3-morpholinapropine; 2-aminobutins- (3) such as 2-dimethylaminobutin- (3). 2-cyclohexylamino-butine- (3) or 2-pyrmlidinobutin- (3) can also be obtained according to French patent no. 8460475 filed on November 23, 1938 in the name of the applicant.
The reaction of the amino derivatives of formula (II) with cyclohexylphenyl ketone (I) takes place under ordinary pressure under high pressure or under reduced pressure advantageously with simultaneous use of the usual ethinylation catalysts. Catalysts of this type are. for example, alkali hydroxides, alcoholates and amides, organic bases.
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such as pÍp, ridine or diethylamine9 heavy metal hydroxides of the first group of the periodic system, such as copper, silver or mercury hydroxides, as well as the corresponding acetylides. Mixtures of these catalysts can also be used.
It is advisable to add solvents or diluents, such as ether. tetrahydrofuran, dioxane or alcohols. In general, the reaction is already carried out sufficiently rapidly at room temperature; in some cases. it will be necessary to heat or cool.
The partial hydrogenation of the products of general formula (III) initially obtained as a derivative of butylene can, for example with the use of Raney iron, be carried out at 1000 with hydrogen under 200 atm of pressure; taking,. as catalyst, Raney nickel, complete hydrogenation to butane derivative
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corresponding is carried out.
under the same hydrogen pressure already at $ 13o It has also been found that valuable basic carbinols are also obtained by first reacting 2cyclohexylidene- or 2-cyclohexylcyclohexanone with acetylene, which gives the corresponding 1-ethinylcarbinols, then by condensing the latter with an alde-
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hyde and a primary or secondary amine, or by reacting 2-cyclohexylidene- or 2-cyclohexyl-cyclohexanone with the aminopropines obtainable from acetylened aldehydes and primary or secondary amines, where applicable while then hydrogenating in whole or in part. ,, the products thus obtained.
Taking as constituents, 2-cyclohexylidene-cyclo-
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hexanone9 acetylene formaldehyde and dimethylamine9 the reaction is carried out according to scheme (III):
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If 2-cyclohexyl-cyclohexanone and 2-piperidyl-2-methylpropine are used as constituents, we have scheme (IV)
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Suitable aldehydes for the reactions according to scheme (III) are, in addition to formaldehyde, for example acetaldehyde, propionaldehyde, benzaldehyde, phenylacetaldehyde or cyclohexylaldehyde;
among the amines which are suitable for scheme (III), mention may be made, inter alia, of dimethyl-, diethyl-cyclohexyl- or benzylamine, or else pyrrolidine, piperidine or morpholineo
For the reactions which take place according to scheme (IV), it is possible in particular to use the aminopropines which are obtained according to the processes of French patents n 8390875 of June 27, 1938 and n 846,475 of November 23, 19380.
The reactions of 2-cyclohexylidene- or 2-cyclohexyl-cyclohexanones with acetylene according to scheme (III) - or with aminopropines according to scheme (IV) - are carried out in the presence of the usual ethinylation catalysts o such are, among others, hydroxides, amides or alkaline alcoholates of strong organic bases,
such as piperidine, as well as heavy metals of the first group of the periodic system, such as copper or silver, and their acetylides or compounds suitable for the formation of acetylures o Mixtures of several of these catalysts can also be used o
The etinylation reactions according to scheme (III) or (IV) usually take place quickly at room temperature; in some cases it is necessary to heat sometimes it is necessary to cool down to moderate the reaction. Solvents or inert diluents, such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or acetals, should be used simultaneously.
The reaction of ethinylcarbinols - obtained initially according to scheme (III) - with aldehydes and primary or secondary amines, is advantageously carried out under the conditions usually applied for so-called Mannich reactions.
The basic carbinols which can be obtained according to schemes (III) or (IV) which also contain the acetylenic triple bond and, where appropriate, the cyclohexylidene double bond, can be used as they are or be hydrogenated, in whole or in part, according to methods known per se, for example as a derivative of propylene using Raney iron or as a compound saturated with Raney nickel.
The basic carbinols which are thus obtained easily and with good yields constitute, in particular in the form of their salts, for example hydrochlorides, or of their quaternary ammonium derivatives, valuable antispasmodics whose effect is similar to that which 'exerts atropineo They have been shown to be particularly effective against Parkinson's disease
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It is already known that 1-cyclohexyl-1-phenyl-1-pmpanol substituted in position 3 by pyrrolidine or piperidine groups cause similar effects. Heretofore, however, they have only been obtained by complicated processes, from substantially more expensive starting materials.
It was also known that antispasmodic basic carbinols are obtained by reacting 2-dialkylamino-butines- (3) with benzophenone and by hydrogenating the products thus obtained on the acetylene group. The reaction products starting from cyclohexylphenyl ketone described herein are, from the point of view of efficiency, superior to these known products obtained from benzophenone.
It is also known that 2-cyclohexylidene- and 2-cyclo-
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hexyl-1- (3'-piperidinipropyl) -cyclohexanol have properties similar to atropine and can be used against Parkinson's disease. So far, these two basic oarbinols have only been prepared by reacting
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tion of N- (1-halogena-prrpYl- (3) -) pigeridine with a metal such as magnesium. cadmium or zinc., and then with 2-cyclohexylidene or 2-eyelohexyl-eyclohexanone (see French patent No. 1a031a531 filed January 29, 1951 in the name of the applicant). Compared with this method, the present method is much simpler and cheaper, and furthermore is generally applicable.
The parts shown in the following examples are parts by weight.
EXAMPLE 1.
60 parts of 3-piperidinopropin are added to a suspension of 45 parts of powdered potassium hydroxide and 25 parts of dry sodium methoxide in 250 parts of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 1/2 hour at room temperature, then a solution of 47 parts of cyclohexylphenyl ketone in 50 parts of tetrahydrofuran is gradually poured. It is first stirred for 2 hours at 40 and then for 8 hours at room temperature, 100 parts of water are added, then the alkaline aqueous layer is separated. The organic layer is diluted with hydrochloric acid at about the $ until the aqueous layer shows an acid reaction to the Congo paper,
with precipitation of chlorhy-
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4-piperidino-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-oxybutin- drate (2). The free base which can be obtained from this hydrochloride by means of alkaline lye exhibits, after recrystallization from ether, a melting point of 1650.
12 parts of this base are dissolved in tetrahydrofuran and hydrogenation is carried out at 80 with 200 atm. of hydrogen, in the presence
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of Raney nickel as a catalyst. The oily 4-piper14ino-cyalohexyl-1-phenyl-butanol- (l) thus obtained in an almost quantitative yield forms, after being diluted with hydrochloric acid, a hydrochloride, which, by recrystallization from a mixture of ethanol and d ether, melts at 2480.
EXAMPLE 2.
A 10 parts sodium in strand, covered with about 250 parts of anhydrous ether. 20 parts of 3-pyrrolidinopropine are added and the mixture is heated under reflux. A solution of 22 parts of cyclohexylphenyl ketone in 50 parts of ether is added, the whole is heated for a further 5 hours at the boil, and then 100 parts of water are added. The aqueous alkaline layer is separated. The ethereal layer is first washed with water and then extracted with dilute hydrochloric acid so that the basic fractions of the reaction mixture are taken up in the acid. By eva-
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poration of the ether, the unconverted cyclohexylphenylketone can be recovered.
After having covered it with ether, the aqueous hydrochloric solution is made alkaline by adding potassium carbonate. the liberated bases being taken up by the ether. The dried ethereal solution is evaporated and the unconverted 3-pyrrolidinopropine removed by distillation. From the residue, one obtains .. by recrystallization from cyclohexane,
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15 parts of 4-pyrrolidino-1-cyclohxyl-1phenyh-I-oxybutin- (2) melting at 128 - 129.
EXAMPLE 3.
Into a solution of 150 parts of 3-hexamethyleniminopropin in 500 parts of anhydrous ether is introduced 35 parts of metallic sodium. The mixture is heated to boiling and then a solution of 188 parts of cyclohexylphenyl ketone in 500 parts of ether is allowed to flow so that the reaction mixture is at the boil. After a prolonged boiling of about an hour, it is allowed to cool, water is added and the aqueous alkaline layer is separated.
The ether layer is dried. After having removed the ether by distillation .. a residue is obtained which, after recrystallization from methanol, gives 128 parts of colorless hexahedral crystals, melting at 121 - 122 .. which crystals consist of 4-he -
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xamethylenimino-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-oxybutin- (2) o
By dissolving this base in ether and adding an alcoholic solution of hydrochloric acid. ,, one obtains.with quantitative yields. ,, the hydrochloride, which melts at 222 while decomposing.
EXAMPLE 4.
Has a suspension of 100 parts of powdered potassium hydroxide and 35 parts of powdered sodium methoxide in 300 parts of
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ther anhydrous is added ,, with stirring .. 56 parts of 3-diethylaminopxopineo To this mixture is added 100 parts of cyclohexylphenyl ketonen after which the whole is stirred for 24 hours at room temperatureo 300 parts of water are then added, the layer is separated. alkaline solution and the ethereal layer is treated as described in Example 20 Recrystallization from petroleum ether gives 75 parts of 4-diethylamino-1-
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cyclohexyl-1-phenyl-1-oxybutin- (2) mp 86-87 0 EXAMPLE 5.
Has a solution of 15 parts of 4-diethyl-amino-1-cyclohexyl-
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1-phenyl-1-oxybutin- (2) prepared according to Example 4 in 300 parts of ethers, 10 parts of methyl iodide are added. After leaving to stand for several days at room temperature. 21 parts of crystalline methiodide .. which, after recrystallization from hot water, has the formula C21H32ONI.
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Found 0 = 57, OR; H = 7DzOJ; 0 = 3p90; N = 3.0e .; I = 284% Calculated s 0 = 5zyo; H = 79z5; 0 = 3.63; N = 3..18't; 1 = 28118 "/ 0 EXAMPLE 6.
15 parts of 4-diethylamino-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-oxybutine- (2) prepared according to Example 4 are dissolved in 150 parts of methanol
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and hydrogenated, after addition of a catalyst of palladium and barium sulphate (having a content of 0.4% in palladium), at golden temperature.
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turkey with hydrogen. After absorption of 2 hydrogen atoms, the catalyst is filtered off, the methanol is evaporated off, the residue is dissolved in ether and 15 parts of methyl iodide are added.
After standing for about 1 day, the methiodide precipitate is filtered off under vacuum.
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of 4-diethflamino-1-cyclohexyl-1-phenyl-loooxybutene- (2) o After recrystallization in hot water the product, of formula C21H34ONI. gives the analysis:
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Found: 0 = 5? 2'3 H =? R259 0 = 4, Oot; N = 3s264 I = 28.4j Calculated 0 = 5.01; H =?, 67; 0 = 3.62%; N = 3 $ 16 1 1. = 28 $ 65
EXAMPLE 7.
The hydrogenation described in Example 6 is continued until fixation of 4 hydrogen atoms. By carrying out the subsequent treatment in the manner described in Example 6, one obtains, with a substantially yield
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quantitative, 4-ethylamino-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-oi-butane methiodide of formula C21H36ONI.
EXAMPLE 8.
Into a mixture composed of 300 parts of tetrahydrofuran, 80 parts of finely pulverized potassium hydroxide and 35 parts of sodium methoxide is gradually poured, with stirring, at room temperature, a solution of 55 parts of l. -piperidinopropin- (2) in 80
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parts of 2-eyelohexylidene-welohexanoneo The reaction mixture warms to about 35. The mixture is stirred for a further 16 hours, then 100 parts of water are added and the alkaline aqueous layer which has deposited is removed. The organic layer is dried over solid caustic potassium hydroxide. The solvent is then evaporated off and the mixture is distilled off under pressure.
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reduced untransformed L-piperidino propino (2) (about 9 parts).
The residue (about 121 parts) is diluted with about 1% hydrochloric acid until the solution shows an acidic reaction to Congo paper. The aqueous solution thus obtained is extracted with ether, which is clouded with unconverted 2-cyclohexylidene-cyclohexanone; after evaporation of the ether, about 12 parts are recovered
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of 2-cyclohexylidene-cyclohexanoneo The aqueous layer is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of alcohol and ethero. 120 parts of pure 2-cyclohexylidene- 1- (3'-piperidinopropinyl) - hydrochloride are obtained. cyclohexanone with a melting point between 170 and 172.
From the hydrochloride, the base is released by means of alkali
25 parts of this base are dissolved in 100 parts of tetrahydmfuran and, after addition of 2 parts of Raney nickel, hydrogenated at 80 under 200 atm of hydrogen. After separation of the catalyst by filtration and evaporation of the solvent, 25 is obtained. parts from base to. from which one obtains ,, by addition of hydrochloric acid in aqueous solution, the hydrochloride which can also be prepared by injection of anhydrous hydrochloric acid into the initial solution of tetrahydrofuran. The melting point of this hydrochloride is between 205 and 206.
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EXAMPLE 9.
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In a mixture composed of 300 parts of tetrahydrofuran.
80 parts of finely powdered potassium hydroxide and 35 parts of sodium methoxide are poured in little by little while stirring at room temperature. 35 parts of 1-diethylaminopropin- (2); the temperature of the mixture then rises from 25 to 35 environo One then adds, in 1/2 hour, 134 per-
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2cya1hexyl3.dene-cyciohexanone and stirred for a further 16 hours.
100 parts of water are fed in and the aqueous alkaline layer separated.
The organic solution is dried over caustic potassium hydroxide and the solvent evaporates, 12 parts of unconverted diethylamine being simultaneously entrained by distillation. The residue (160 parts) is diluted with hydrochloric acid at the !; until the solution exhibits an acid reaction with Congoo paper. The non-basic constituents are removed by extracting three times with ether. The aqueous hydrochloric solution is made alkaline by means of concentrated sodium hydroxide solution., Then the base is extracted with ethero After evaporation of the latter, 72 parts of crude base remain.
20 parts of this base are dissolved in 100 parts of absolute ether and mixed with 10 parts of methyl iodide,
After a few hours a yellow precipitate forms which is dissolved in a little alcohol and precipitated again with about 20 times more absolute ether. Colorless crystals are obtained with a melting point of 167 - 168 which con-
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are pure 2-cyclohexylidene-1- (3'-d3.ethylam3.nopxpinyl) -cyclohexanol- (1) iodomethoxide. EXAMPLE 100
To 25 parts of sodium in a wire covered with 1000 parts of dry ether, 150 parts of 3-pyrrolidinopropine are added with stirring. The mixture is heated for a few hours under reflux at the boiling point, then 180 parts of 2 are added. -cyclohexylidene-cyclohexanone and the whole is heated again for a few hours at the boil.
After cooling. 250 parts of water are added, the ethereal layer separated from the aqueous alkaline layer., washed with water and the ether removed by distillation.
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tion after dryingo 150 parts of 2-cyclohexylidene-1- (3'-pyrrolidinopmpinyl) -cyclohexanol are obtained which distill at 150 - 156 under a vacuum of 10-3 Torr, at a bath temperature of 210 o
EXAMPLE 11.
As described in Example 10. 180 parts of 3-hexamethyleniminopropin are treated with 180 parts of 2-cyclohexylidene-cyclohexanone and 25 parts of sodium. After the treatment, carried out as described in the previous example, 220 parts of 2-cyclohexy-
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lidene-1- (3'-hexamethyleniminopropinyl-) cyclohexanolj, which boils at 160 - 163 under a vacuum of 10-3 Torr at a bath temperature of 220-230.
CLAIMS.
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