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PROCEDE DE PREPARATION DE CARBINOLS BASIQUES.
On a trouvé qu'on obtient de précieux carbinols basiques en faisant réagir de la cyclohexylphénylcétone (I) avec des dérivés aminés de formule générale (II) et, le cas échéant, en hydrogénant, selon des méthodes connues en soi, les produits de formule générale (III) ainsi obtenus, en totalité ou en partie, sur la liaison acétylénique.
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Dans les formules (II) et (III), R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, en particulier méthyle, R' et R" de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou cycloalcoyle, identiques ou différents, tels que méthyle, éthyle, cyclohexyle ou butyle; R' et R" peuvent toutefois également représenter des éléments d'un noyau commun pentagonal ou hexagonal.
Des matières de départ appropriées répondant à la formule (II) sont,, par exemple.les aminopropines, qui s'obtiennent selon le brevet fran-
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gais n 8390875 déposé le 27 juin 1938 au nom de la demanderesse à partir
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de l'acétylène et des 0 -oxyalcoylamînes. Parmi ces aminopropines. on peut citer,, entre autres,, la 3odiméthylaminoprop3.ne9 la 3-diéthylaminopropinea la 3-pipéridino-D la 3-pyrrolidino- et la 3-morpholinapropine; les 2-aminobutines-(3) telles que la 2-diméthylamînobutine-(3). la 2-cyclohexylamino-butine-(3) ou la 2-pyrmlidinobutine-(3) peuvent aussi être obte- nues selon le brevet français n 8460475 déposé le 23 novembre 1938 au nom de la demanderesse.
La réaction des dérivés aminés de formule (II) avec de la cyclohexylphénylcétone (I) a lieu sous pression ordinaires sous pression élevée ou sous pression réduites avantageusement avec emploi simultané des catalyseurs d'éthinylation habituelso Des catalyseurs de ce genre sont. par exemple, les hydroxydes, alcoolates et amides alcalins, les bases organiques.
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comme la pÍp,ridine ou la diéthylamine9 les hydroxydes de métaux lourds du premier groupe du système périodique., tels que les hydroxydes de cuivre., d'argent ou de mercure.,, ainsi que les acétylures correspondants. On peut également utiliser des mélanges de ces catalyseurs.
Il est indiqué d'effectuer une addition de solvants ou de diluants, tels que l'éther. le tétra- hydrofurane.,, le dioxane ou les alcools. En générale la réaction s'effectue déjà suffisamment rapidement à la température ambiante; dans certains cas. il y aura lieu de chauffer ou de refroidir.
L'hydrogénation partielle des produits de la formule générale (III) initialement obtenusen dérivé du butylène peut, par exemple avec emploi de fer de Raney, être effectuée à 1000 avec de l'hydrogène sous 200 atmo de pression; en prenant,. comme catalyseur, du nickel de Raney, l'hydrogénation complète en dérivé du butane
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correspondant s'effectue.
sous une même pression d'hydrogèneg déjà à $i3o On a en outre trouvé qu'on obtient également de précieux carbinols basiques en faisant réagir tout d'abord de la 2cyclohexylidène- ou de la 2-cyclohexylcyclohexanone avec de l'acétylène ce qui donne les 1-éthinylcarbinols correspondantspuis en condensant ces derniers avec une aldé-
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hyde et une amine primaire ou seconclaire, ou bien en faisant réagir de la 2-cyclohexylidène- ou de la 2-cyclohexyl-cyclohexanone avec les aminopropines pouvant être obtenues à partir de l'acétylènedes aldéhydes et des amines primaires ou secondaires été le cas échéante en hydrogénant ensuite en totalité ou en partie.,, les produits ainsi obtenus.
En prenante comme constituants, de la 2-cyclohexylidène-cyclo-
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hexanone9 de l'acétylène de la formaldéhyde et de la dimêthylamine9 la réac- tion s'effectue selon le schéma (III) :
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Si l'on utilise de la 2-cyclohexyl-cyclohexanone et de la 2-pipéridyl-2-méthylpropine comme constituants,, on a le schéma (IV)
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Des aldéhydes appropriées pour les réactions selon le schéma (III) sont, en plus de la formaldéhyde, par exemple l'acétaldéhyde la propionaldéhyde, la benzaldéhyde, la phénylacétaldéhyde ou la cyclohexylaldéhyde;
parmi les ami- nes qui conviennent pour le schéma(III) on peut citer, entre autres, les di- méthyl-, diéthyl- cyclohexyl- ou benzylamine, ou bien la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholineo
Pour les réactions qui se déroulent selon le schéma (IV), on peut notamment utiliser les aminopropines qui s'obtiennent selon les procé- dés des brevets français n 8390875 du 27 juin 1938 et n 846.475 du 23 no- vembre 19380
Les réactions des 2-cyclohexylidène- ou 2-cyclohexyl-cyclohexanones avec de l'acétylène selon le schéma (III) - ou avec des aminopropines selon le schéma (IV) - s'effectuent en présence des catalyseurs d'éthinylation habituelso Des catalyseurs de ce genre sont, entre autres, les hydroxydes, amides ou alcoolates alcalins des bases organiques fortes,
comme la pipéridine, ainsi que des métaux lourds du premier groupe du système périodique, tels que le cuivre ou l'argent, et leurs acétylures ou des composés convenant à la formation des acétylureso On peut également utiliser des mélanges de plusieurs de ces catalyseurso
Les réactions d'étinylation selon le schéma (III) ou (IV) s'ef- fectuent en général déjà rapidement à la température ambiante ; danscertains cas il y a lieu de chauffer parfois il est nécessaire de refroidir pour modérer la réaction. Il convient d'employer simultanément des solvants ou des diluants inertes, tels que l'éther le tétrahydrofurane, le dioxane ou les acétals.
La réaction des éthinylcarbinols - obtenus initialement selon le schéma (III) - avec des aldéhydes et des amines primaires ou secondaires, s'effectue avantageusement dans les conditions habituellement appliquées pour des réactions dites de Mannich.
Les carbinols basiques pouvant être obtenus selon les schémas (III) ou (IV) qui comportent encore la triple liaison acétylénique et, le le cas échéant, la double liaison cyclohexylidénique, peuvent être utilisés tels quels ou être hydrogénés, en totalité ou en partie, selon des méthodes connues en soi, par exemple en dérivé du propylène au moyen de fer de Raney ou en composé saturé avec du nickel de Raney.
Les carbinols basiques qui s'obtiennent ainsi facilement et avec de bons rendements constituent., notamment sous forme de leurs sels, par exemple des chlorhydrates, ou de leurs dérivés d'ammonium quaternaires, de précieux antispasmodiques dont l'effet est analogue à celui qu'exerce l'atropineo Ils se sont montrés particulièrement efficaces contre la maladie de Parkinsono
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On sait déjà que des 1-cyclohexyl-1-phényl-1-pmpanole substi- tués en position 3 par des groupes de pyrrolidine ou de pipéridine provoquent des effets analogues. Jusqu'à présent, on n'a toutefois pu les obtenir que par des processus compliqués, à partir de matières de départ sensiblement plus onéreuses.
Il était également connu qu'on obtient des carbinols basiques antispasmodiques en faisant réagir des 2-dialcoylamino-butines- (3) avec de la benzophénone et en hydrogénant les produits ainsi obtenus sur le groupe acétylène. Les produits de réaction au départ de la cyclohexylphénylcétone décrits dans le présent mémoire sont,, au point de vue efficacité, supérieurs à ces produits connus obtenus à partir de la benzophénone.
Il est, en outre, connu que le 2-cyclohexylidène- et le 2-cyclo-
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hexyl-l-(3'-pipéridinipropyl)-cyclohexanol ont des propriétés analogues à celles de l'atropine et peuvent être utilisés contre la maladie de Parkinson. Jusqu'ici, on n'a pu préparer ces deux oarbinols basiques que par réac-
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tion de la N-(1-halogéna-prrpYl-(3)-)pigéridine avec un métal tel que le magnésium. le cadmium ou le zinc., et ensuite avec de la 2-cyclohexylidèneou de la 2-eyelohexyl-eyclohexanone (voir le brevet français n 1a031a531 déposé le 29 janvier 1951 au nom de la demanderesse). Comparé à cette méthode, le présent procédé est bien plus simple et meilleur marché et est en outre applicable d'une façon générale.
Les parties indiquées dans les exemples suivants sont des parties en poids.
EXEMPLE 1.
On ajoute 60 parties de 3-pipéridinopropine à une suspension de 45 parties d'hydroxyde de potassium pulvérisé et de 25 parties de méthylate de sodium sec dans 250 parties de tétrahydrofurane. On brasse le mélange pendant 1/2 heure à la température ambiante, puis on fait couler peu à peu une solution de 47 parties de cyclohexylphénylcétone dans 50 parties de té- trahydrofurane. On brasse le tout d'abord pendant 2 heures à 40 et ensuite pendant 8 heures à la température ordinaire,, on ajoute 100 parties d'eau, puis on sépare la couche aqueuse alcalineo La couche organique est délayée avec de l'acide chlorhydrique à environ la$ jusqu'à ce que la couche aqueuse montre une réaction acide au papier Congo,
avec précipitation du chlorhy-
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drate de la 4-pipéridino-1-cyclohexyl-l-phényl-l-oxybutine-(2). La base li- bre qui peut être obtenue à partir de ce chlorhydrate au moyen de lessive alcaline présente, après recristallisation dans de l'éther, un point de fusion de 1650.
On dissout 12 parties de cette base dans du tétrahydrofurane et on effectue une hydrogénation à 80 avec 200 atm. d'hydrogène, en présence
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de nickel de Raney comme catalyseur. Le 4-pipér14ino-cyalohexyl-1-phényl- butanol-(l) huileux ainsi obtenu avec un rendement presque quantitatif forme, après avoir été délayé avec de l'acide chlorhydriqueun chlorhydrate,qui, par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, fond à 2480.
EXEMPLE 2.
A 10 parties de sodium en fil, recouvertes de 250 parties environ d'éther anhydre. on ajoute 20 parties de 3-pyrrolidinopropine et on chauffe le mélange sous reflux. On ajoute une solution de 22 parties de cyclohexylphénylcétone dans 50 parties d'éther, on chauffe le tout pendant encore 5 heures à l'ébullition et on ajoute ensuite 100 parties d'eau. La couche alcaline aqueuse est séparée. La couche éthérée est d'abord lavée à l'eau, puis extraite à l'acide chlorhydrique diluée de façon que les fractions basiques du mélange réactionnel soient reprises par l'acide. Par éva-
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poration de l'éther, on peut récupérer la cyclohexylphénylcétone non transformée.
Après l'avoir recouverte d'éther, la solution chlorhydrique aqueuse est rendue alcaline par addition de carbonate de potassium. les bases libérées étant reprises par l'éther. On évapore la solution éthérée séchée et on chasse la 3-pyrrolidinopropine non transformée par distillation. A partir du résidu, on obtient.. par recristallisation dans le cyclohexane,
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15 parties de 4-pyrrolidino-1-cyclohxyl-1phényh-I-oxybutine-(2) fondant à 128 - 129 .
EXEMPLE 3.
Dans une solution de 150 parties de 3-hexaméthylèniminopropine dans 500 parties d'éther anhydre.. on intmduit 35 parties de sodium métallique. On chauffe le mélange à l'ébullition et on laisse ensuite couler une solution de 188 parties de cyclohexylphénylcétone dans 500 parties d'éther de façon que le mélange réactionnel soit à l'ébullition. Après une ébullition prolongée d'une heure environ.,on laisse refroidir, on ajoute de l'eau et on sépare la couche alcaline aqueuse.
La couche d'éther est séchée, Après avoir chassé l'éther par distillation.. on obtient un résidu, qui après recristallisation dans le méthanol fournit 128 parties de cristaux incolores hexaédriques fondant à 121 - 122 ..lesquels cristaux consistent en 4-he-
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xaméthylènimino-l-cyclohexyl-1-phényl-1-oxybutine-(2)o
Par dissolution de cette base dans de l'éther et addition d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique.,, on obtient.avec des rendements quantitatifs.,, le chlorhydrate, qui fond à 222 en se décomposanto
EXEMPLE 4.
A une suspension de 100 parties d'hydroxyde de potassium pulvérisé et de 35 parties de méthylate de sodium en poudre dans 300 parties d'é-
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ther anhydres on ajoute,, en agitant.. 56 parties de 3-diéthylaminopxopineo A ce mélange on ajoute 100 parties de cyclohexylphénylcétonen après quoi on agite le tout pendant 24 heures à température ambianteo On ajoute ensuite 300 parties d'eau, on sépare la couche alcaline aqueuse et on traite la couche éthérée de la manière décrite dans l'exemple 20 Par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 75 parties de 4-diéthylamino-1-
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cyclohexyl-1-phényl-l-oxybutine-(2) fondant à 86 - 87 0 EXEMPLE 5.
A une solution de 15 parties de la 4-diéthyl-amino-1-cyclohexyl-
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1-phényl-1-oxybutine-(2) préparée selon l'exemple 4 dans 300 parties d'éthers on ajoute 10 parties d'iodure de méthyleo Après avoir laissé reposer pendant plusieurs jours à température ambiante.. il se sépare 21 parties de méthiodure cristallin.. qui après recristallisation dans l'eau chaude présente la formule C21H32ONI.
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Trouvé 0= 57,OU; H= 7DzOJ; 0= 3p90; N= 3.0e.; I= 284% Calculé s 0= 5zyo; H= 79z5; 0= 3,63; N= 3..18't; 1 = 28118"/0 EXEMPLE 6.
15 parties de la 4-diéthylamino-1-cyclohexyl-1-phényl-l-oxybuti- ne-(2) préparée selon l'exemple 4 sont dissoutes dans 150 parties de méthanol
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et hydrogénées, après addition d'un catalyseur de palladium et de sulfate de baryum (présentant une teneur de 0,4 % en palladium), à température or-
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dinde avec de l'hydrogène. Après absorption de 2 atomes d'hydrogènej on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le méthanol, on dissout le résidu dans de l'éther et on ajoute 15 parties d'iodure de méthyle.
Après un repos d'environ 1 jour, on filtre sous vide le précipité de méthiodure
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de 4-diéthflamino-1-cyclohexyl-1-phényl-loooxybutène-(2)o Après recristal- lisation dans l'eau chaude le produit, de formule C21H34ONI. donne à l'analyse :
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Trouvé: 0= 5?2'3 H= ?r259 0= 4,Oot; N= 3s264 I= 28,4j Calculés 0= 5?,01; H= ?,67; 0= 3,62'fo; N= 3 16$1 1.= 28 65$
EXEMPLE 7.
L'hydrogénation décrite dans l'exemple 6 est poursuivie jusqu'à fixation de 4 atomes d'hydrogène En opérant le traitement ultérieur de la manière décrite dans l'exemple 6. on obtient, avec un rendement sensiblement
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quantitatif, le méthiodure du 4-dîéthylamino-1-cyclohexyl-1-phényl-1-oi?bU- tane de formule C21H36ONI.
EXEMPLE 8.
Dans un mélange composé de 300 parties de tétrahydrofurane, de 80 parties d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé et de 35 parties de méthylate de sodium on fait couler peu à peu, en agitant, à la température ambiante, une solution de 55 parties de l-pipéridinopropine-(2) dans 80
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parties de 2-eyelohexylidène-welohexanoneo Le mélange réactionnel s'échauf- fe à environ 35 . On agite encore pendant 16 heures, puis on ajoute 100 parties d'eau et on élimine la couche aqueuse alcaline qui s'est déposéeo La couche organique est séchée sur de la potasse caustique solide. On fait évaporer ensuite le solvant et on entraîne par distillation sous pression
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réduite de la L-pipéridino propino(2) non transformée (environ 9 parties).
Le résidu (environ 121 parties) est délayé avec de l'acide chlorhydrique à environ la $ jusqu'à ce que la solution présente une réaction acide au papier Congo. On extrait à l'éther la solution aqueuse ainsi obtenue qui est troublée par de la 2-cyclohexylidène-cyclohexanone non transformée; après évaporation de l'éther, on récupère environ 12 parties
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de 2-cyclohexylidène-cyclohexanoneo On évapore sous pression réduite la couche aqueuse et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool et d'éthero On obtient 120 parties de chlorhydrate pur de 2-cyclohexylidéne- 1-(3'-pipéridinopropinyl)-cyclohexanone d'un point de fusion compris entre 170 et 172 .
A partir du chlorhydrate, la base est mise en liberté au moyen d'alcalio
On dissout 25 parties de cette base dans 100 parties de tétra- hydmfurane et, après addition de 2 parties de nickel de Raney, on hydrogène à 80 sous 200 atmo d'hydrogénée Après séparation du catalyseur par filtration et évaporation du solvant, on obtient 25 parties d'une base à. partir de laquelle on obtient,, par addition d'acide chlorhydrique en solution aqueuse, le chlorhydrate qu'on peut également préparer par injection d'acide chlorhydrique anhydre dans la solution initiale du tétrahydrofurane. Le point de fusion de ce chlorhydrate est compris entre 205 et 206 .
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EXEMPLE 9.
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Dans un mélange composé de 300 parties de tétrahydrofurane.
de 80 parties d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé et de 35 parties de méthylate de sodium on verse peu à peu en agitant.. à la température ambiante. 35 parties de l-diéthylaminopropine-(2); la température du mélange monte alors de 25 à 35 environo On ajoute ensuite,, en 1/2 heure, 134 par-
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ties de 2cya1hexyl3.dêne-cyciohexanone et on agite pendant encore 16 heures.
On fait arriver 100 parties d'eau et on sépare la couche alcaline aqueuse.
La solution organique est séchée sur de la potasse caustique et le solvant s'évapore, 12 parties de diéthylamine non transformée étant simultanément entraînées par distillationo Le résidu (160 parties) est délayé avec de l'acide chlorhydrique à la!; environ jusqu'à ce que la solution présente une réaction acide au papier Congoo On élimine les constituants non basiques en extrayant trois fois à l'éther. On alcalinise la solution aqueuse chlorhydrique au moyen de lessive de soude concentrée.,, puis on extrait la base à l'éthero Après évaporation de ce dernier¯, il reste 72 parties de base bruteo
20 parties de cette base sont dissoutes dans 100 parties d'éther absolu et mélangées à 10 parties d'iodure de méthyle,
Après quelques heures il se forme un précipité de couleur jaune qu'on dissout dans un peu d'alcool et qu'on précipite à nouveau avec environ 20 fois plus d'éther absolu. On obtient des cristaux incolores d'un point de fusion de 167 - 168 qui con-
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stituent un iodométhylate pur de 2-cyclohexylidêne-1-(3'-d3.éthylam3.nopxpinyl)-cyclohexanol-(1). EXEMPLE 100
A 25 parties de sodium en fil recouvertes de 1000 parties d'éther sec,, on ajoute en agitant 150 parties de 3-pyrrolidinopropine., On chauffe le mélange pendant quelques heures au reflux à l'ébullition, on ajoute alors 180 parties de 2-cyclohexylidène-cyclohexanone et on chauffe à nouveau le tout pendant quelques heures à l'ébullition.
Après refroidis- sement. on ajoute 250 parties d'eau on sépare la couche éthérée de la couche alcaline aqueuse.,, on la lave à l'eau et on chasse l'éther par distilla-
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tion après séchageo On obtient 150 parties de 2-cyclohexylidéne-1-(3'-pyrrolidinopmpinyl)-cyclohexanol qui distillent à 150 - 156 sous un vide de 10-3 Torr, à une température du bain de 210 o
EXEMPLE 11.
On traite, de la manière décrite-dans l'exemple 10. 180 parties de 3-hexaméthylèniminopropine avec 180 parties de 2-cyclohexylidène-cyclo- hexanone et 25 parties de sodium. Après le traitement, exécuté de la manière décrite dans l'exemple précédent, on obtient 220 parties de 2-cyclohexy-
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lidène-l-(3'-hexaméthylèniminopropinyl-)cyclohexanolj, qui bout à 160 - 163 sous un vide de 10-3 Torr à une température du bain de 220 à 230 .
REVENDICATIONS.
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