Procédé de préparation de pipérazines
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de pipérazines répondant à la formule :
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, tétrahydro- pyrannyloxyalcoyle, w- (dialcoyloxy)-alcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle ou tétrahydropyrannyloxyalcoyloxyalcoyle et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir en milieu fortement basique l'alcool allylique ou l'alcool méthallylique avec une pipérazine de formule
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et à isoler le produit obtenu.
La réaction peut tre effectuée avec ou sans solvant, en utilisant de préférence des réactifs et solvants pratiquement anhydres, bien que des traces d'eau ne soient pas gnantes. On opère en milieu fortement basique, par exemple soit en présence d'un hydrate de métal alcalin, soit en présence d'un alcoolate alcalin, et de préférence de l'allylate de sodium. Comme solvant, on peut utiliser un alcool autre que les alcools allylique et méthallyque ou un autre solvant stable en milieu basique. Dans le cas de la pipérazine, on emploie avec avantage un solvant dont le point d'ébullition est voisin de celui de la pipérazine, ce qui facilite la distillation de la fraction de ce composé qui n'aurait pas réagi. Un solvant convenable est par exemple l'alcool isoamylique.
Il faut remarquer, et c'est l'un des avantages du procédé selon la présente invention, que lorsque R représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire avec la pipérazine, on peut, en limitant le temps de contact entre les réactifs, diriger la réaction de telle sorte qu'un seul groupe NH de la pipérazine se trouve substitué.
Les composés obtenus par le procédé selon l'in- vention sont des produits intermédiaires particulièrement précieux. Ils peuvent notamment tre utilisés dans la préparation de phénothiazines comportant en position 10 un substituant
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pour cela, ils sont, par exemple, traites par un agent d'halogénation, puis condensés sur la phénothiazine choisie.
Exemple 1
On chauffe à reflux pendant 20 heures 18 g d'alcool allylique, 10 g de méthyl-1-pipérazine et 4 g de soude. On ajoute alors 50 cm3 d'eau et distille 50 cm3 de liquide. Le résidu est traité par 35 cm3 d'alcool isoamylique et la couche supérieure soumise à la distilla'ion. On recueille 12 g de méthyl-l-(hy droxy-3'-propyl)-4-pipérazine distillant entre 108 et 110o sous 3 mm de mercure.
Exemple 2
On chauffe à 140 pendant 7 heures 24 g d'alcool allylique, 34,4g de pipérazine anhydre et 16 g de soude. On traite ensuite par 40 cm3 d'eau et 100 cm3 d'alcool isoamylique. La couche organique est distil- lëe et donne 23,7 g d'(hydroxy-3'-propyl)-1-pipérazine distillant entre 128 et 132 sous 5 mm de mercure.
Exemple 3
On chauffe à 140 pendant 7 heures 24 g d'alcool allylique, 34,4 g de pipérazine anhydre, 100 cm3 d'alcool isoamylique et 16 g de soude. On laisse refroidir à 100o, ajoute 40 cm3 d'eau, décante la couche aqueuse et distille la couche organique. On obtient ainsi 18 g d'(hydroxy-3'-propyl)-1-pipérazine ; on récupère 22 g de pipérazine en solution dans l'alcool isoamylique pouvant servir à une opération ultérieure.
Exemple 4
On chauffe 12 g d'alcool allylique, 17,2 g de pipérazine anhydre et 4 g de potasse comme dans 1'exemple 2. On traite ensuite par 10 cm3 d'eau et 50 cm3 d'alcool isoamylique. La couche organique distillée donne 4g d' (hydroxy-3'-propyl)-1-pipé- razine.
Exemple 5
A une solution de 2,3 g de sodium dans 18 g d'alcool allylique, on ajoute 10 g de méthyl-l-pipérazine et chauffe à reflux jusqu'à ce que le liquide atteigne 1400. On ajoute alors 50 cm3 d'eau et distille jusqu'à ce que l'on ait recueilli 50 cm3 de distillat. Le résidu est repris par 35 cm3 d'alcool isoamylique et la couche organique distillée. On obtient 9,4 g de méthyl-1-(hydroxy-3'-propyl)-4-pipérazine.
Exemple 6
On chauffe 22 heures à reflux 16,2 g de phényl1-pipérazine, 18 g d'alcool allylique et 4 g de soude à 84 %. Après refroidissement on verse le contenu du ballon dans 100 cm3 d'eau. Le solide blanc est essoré et recristallisé dans 200 cm3 de cyclohexane.
On obtient 20 g de phényl-1- (hydroxy-3'-propyl)-4- pipérazine fondant à 73 .
Exemple 7
On chauffe 18 heures à 120 13 g d' (hydroxy- 2'-éthyl)-l-pipérazine, 18 g d'alcool allylique et 4 g de soude à 84 %. On ajoute 50 cm3 d'eau, distille jusqu'à atteindre 100 dans les vapeurs, puis le résidu liquide homogène est sature de carbonate de potassium et extrait 2 fois par 150 cm3 de benzène bouillant. Le benzène est évaporé et l'huile qui reste, cristallisant à froid, est distillée. On obtient ainsi 9,2 g d'(hydroxy-2'-éthyl)-1- (hydroxy-3"-propyl)-4- pipérazine fondant à 101 .
Exemple 8
On chauffe 5 heures à 125 21,4g de (tétra- hydropyrannyloxy-2'-éthyl)-1-pipérazine, 4 g de soude à 84 % et 18 g d'alcool allylique ; après refroidissement on ajoute 50 cm3 d'eau et extrait 3 fois par 100 cm3 de benzène. L'extrait benzénique distillé donne 11 g de (tétrahydropyrannyloxy-2'- éthyl)-l-(hydroxy-3"-propyl)-4-pipérazine bouillant à 162-1630 sous 1 mm de mercure et on récupère 9,5 g de la (tétrahydropyrannyloxy-2'-éthyl)-l-pipé- razine initiale.
En chauffant 20 heures à 1250 on obtient 17,6 g de (tétrahydropyrannyloxy-2'-éthyl)-1- (hydroxy-3"- propyl)-4-pipérazine.
Exemple 9
On chauffe 20 heures à 1250 50,5 g de (diéthoxy- 2', 2'-éthyl)-1-pipérazine, 455g d'alcool allylique et 10 g de soude. Après refroidissement on ajoute 125 cm3 d'eau et extrait le liquide homogène ainsi obtenu successivement par 150,100 et 100 cm3 de benzène. La solution benzénique distillée donne 40 g de (diéthoxy-2', 2'-éthyl)-1- (hydroxy-3"-propyl)-4pipérazine bouillant à 148-152o sous 1 mm de mercure.
Exemple 10
En opérant comme dans 1'exemple 7 avec 23 g d' (hydroxyéthoxy-2'-éthyl)-1-pipérazine, 24 g d'alcool allylique et 5,3 g de soude on obtient 14,5 g d' (hy- droxyéthoxy-2'-éthyl-1- (hydroxy-3"-propyl)-4-pipé- razine bouillant à 160-165 sous 1 mm de mercure.
Exemple 11
En opérant comme dans 1'exemple 8 avec 33 g de (tétrahydropyrannyloxyéthoxy-2'-éthyl)-1-pipé- razine, 23 g d'alcool allylique et 5,1 g de soude, on obtient 25 g de (tétrahydropyrannyloxyéthoxy-2'- éthyl)-l- (hydroxy-3"-propyl)-4-pipérazine bouillant à 190-1930 sous 1 mm de mercure.
Exemple 12
On chauffe 20 heures à 1250 un mélange de 25 g de méthyl-l-pipérazine, 54g d'alcool méthallylique et 10 g de soude. Après refroidissement, on reprend la pâte par 125cm3 d'eau et on extrait par 150100-100 cm3 de benzène. Le benzène distillé, on obtient 25 g de méthyl-1- (hydroxy-3'-méthyl-2'-pro- pyl-l-4-pipérazine bouillant à 135-137 sous mm de mercure.
Exemple 13
On chauffe 24 heures à 140 51,6 g de pipérazine, 43,2 g d'alcool méthallylique et 12 g de soude.
On reprend par 30 cm3 d'eau et 100 cm3 d'alcool isoamylique. La solution alcoolique est distillée. On obtient 42g d'(hydroxy-3'-méthyl-2'-propyl-1')-1- pipérazine, liquide visqueux bouillant à 120-125 sous 1 mm de mercure.
Method for preparing piperazines
The present invention relates to a new process for preparing piperazines corresponding to the formula:
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in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, hydroxyalkyl, tetrahydro-pyrannyloxyalkyl, w- (dialkoyloxy) -alkyl, hydroxyalkyloxyalkyl or tetrahydropyrannyloxyalkyloxyalkyl radical and R represents a hydrogen atom or a methyl radical.
The process according to the invention consists in reacting in a strongly basic medium allyl alcohol or methallyl alcohol with a piperazine of formula
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and isolating the product obtained.
The reaction can be carried out with or without a solvent, preferably using practically anhydrous reagents and solvents, although traces of water are not a problem. The operation is carried out in a strongly basic medium, for example either in the presence of an alkali metal hydrate or in the presence of an alkali alcoholate, and preferably sodium allylate. As solvent, it is possible to use an alcohol other than allyl and methallyc alcohols or another solvent which is stable in a basic medium. In the case of piperazine, it is advantageous to employ a solvent whose boiling point is close to that of piperazine, which facilitates the distillation of the fraction of this compound which would not have reacted. A suitable solvent is, for example, isoamyl alcohol.
It should be noted, and this is one of the advantages of the process according to the present invention, that when R represents a hydrogen atom, that is to say with piperazine, it is possible, by limiting the contact time between the reagents, direct the reaction so that only one NH group of the piperazine is substituted.
The compounds obtained by the process according to the invention are particularly valuable intermediate products. They can in particular be used in the preparation of phenothiazines comprising in position 10 a substituent
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for this, they are, for example, treated with a halogenating agent, then condensed on the chosen phenothiazine.
Example 1
18 g of allyl alcohol, 10 g of methyl-1-piperazine and 4 g of sodium hydroxide are heated at reflux for 20 hours. Then added 50 cm3 of water and 50 cm3 of liquid distilled. The residue is treated with 35 cm3 of isoamyl alcohol and the upper layer subjected to distillation. 12 g of methyl-1- (hy droxy-3'-propyl) -4-piperazine are collected, distilling between 108 and 110o under 3 mm of mercury.
Example 2
24 g of allyl alcohol, 34.4 g of anhydrous piperazine and 16 g of sodium hydroxide are heated at 140 for 7 hours. Then treated with 40 cm3 of water and 100 cm3 of isoamyl alcohol. The organic layer is distilled to give 23.7 g of (hydroxy-3'-propyl) -1-piperazine distilling between 128 and 132 under 5 mm of mercury.
Example 3
24 g of allyl alcohol, 34.4 g of anhydrous piperazine, 100 cm3 of isoamyl alcohol and 16 g of sodium hydroxide are heated at 140 for 7 hours. Allowed to cool to 100 °, 40 cm3 of water are added, the aqueous layer decanted and the organic layer distilled. In this way 18 g of (hydroxy-3'-propyl) -1-piperazine are obtained; 22 g of piperazine are recovered in solution in isoamyl alcohol which can be used for a subsequent operation.
Example 4
12 g of allyl alcohol, 17.2 g of anhydrous piperazine and 4 g of potassium hydroxide are heated as in Example 2. Then treated with 10 cm3 of water and 50 cm3 of isoamyl alcohol. The distilled organic layer gives 4 g of (hydroxy-3'-propyl) -1-piperazine.
Example 5
To a solution of 2.3 g of sodium in 18 g of allyl alcohol, 10 g of methyl-1-piperazine are added and refluxed until the liquid reaches 1400. 50 cm3 of water are then added. and distill until 50 cc of distillate has been collected. The residue is taken up in 35 cm3 of isoamyl alcohol and the organic layer distilled. 9.4 g of methyl-1- (hydroxy-3'-propyl) -4-piperazine are obtained.
Example 6
16.2 g of phenyl1-piperazine, 18 g of allyl alcohol and 4 g of 84% sodium hydroxide are heated for 22 hours at reflux. After cooling, the contents of the flask are poured into 100 cm3 of water. The white solid is drained and recrystallized in 200 cm3 of cyclohexane.
20 g of phenyl-1- (hydroxy-3'-propyl) -4-piperazine are obtained, melting at 73.
Example 7
18 hours are heated at 120 13 g of (hydroxy-2'-ethyl) -l-piperazine, 18 g of allyl alcohol and 4 g of 84% sodium hydroxide. 50 cm3 of water are added, distilled until it reaches 100 in the vapors, then the homogeneous liquid residue is saturated with potassium carbonate and extracted twice with 150 cm3 of boiling benzene. The benzene is evaporated and the oil which remains, crystallizing in the cold, is distilled. 9.2 g of (hydroxy-2'-ethyl) -1- (hydroxy-3 "-propyl) -4-piperazine are thus obtained, melting at 101.
Example 8
Heated for 5 hours at 125 21.4 g of (tetra-hydropyranyloxy-2'-ethyl) -1-piperazine, 4 g of 84% sodium hydroxide and 18 g of allyl alcohol; after cooling, 50 cm3 of water are added and extracted 3 times with 100 cm3 of benzene. The distilled benzene extract gives 11 g of (tetrahydropyrannyloxy-2'-ethyl) -l- (hydroxy-3 "-propyl) -4-piperazine boiling at 162-1630 under 1 mm of mercury and 9.5 g of the initial (tetrahydropyranyloxy-2'-ethyl) -1-piperazine.
By heating for 20 hours at 1250, 17.6 g of (tetrahydropyrannyloxy-2'-ethyl) -1- (hydroxy-3 "- propyl) -4-piperazine are obtained.
Example 9
50.5 g of (2 ', 2'-ethyl) -1-piperazine, 455 g of allyl alcohol and 10 g of sodium hydroxide are heated for 20 hours at 1250. After cooling, 125 cm3 of water are added and the homogeneous liquid thus obtained is extracted successively with 150, 100 and 100 cm3 of benzene. The distilled benzene solution gives 40 g of (diethoxy-2 ', 2'-ethyl) -1- (hydroxy-3 "-propyl) -4piperazine boiling at 148-1520 under 1 mm of mercury.
Example 10
By operating as in Example 7 with 23 g of '(hydroxyethoxy-2'-ethyl) -1-piperazine, 24 g of allyl alcohol and 5.3 g of sodium hydroxide, 14.5 g of' (hydroxyethoxy- 2'-ethyl-1- (hydroxy-3 "-propyl) -4-piperazine boiling at 160-165 under 1 mm of mercury.
Example 11
By operating as in Example 8 with 33 g of (tetrahydropyrannyloxyethoxy-2'-ethyl) -1-piperazine, 23 g of allyl alcohol and 5.1 g of sodium hydroxide, 25 g of (tetrahydropyrannyloxyethoxy-2 '- ethyl) -1- (hydroxy-3 "-propyl) -4-piperazine boiling at 190-1930 under 1 mm of mercury.
Example 12
A mixture of 25 g of methyl-1-piperazine, 54 g of methallyl alcohol and 10 g of sodium hydroxide is heated for 20 hours at 1250. After cooling, the paste is taken up in 125 cm3 of water and extracted with 150100-100 cm3 of benzene. Distilled benzene gives 25 g of methyl-1- (hydroxy-3'-methyl-2'-propyl-1-4-piperazine boiling at 135-137 in mm of mercury.
Example 13
140 are heated for 24 hours at 51.6 g of piperazine, 43.2 g of methallyl alcohol and 12 g of sodium hydroxide.
The residue is taken up in 30 cm3 of water and 100 cm3 of isoamyl alcohol. The alcoholic solution is distilled. 42 g of (hydroxy-3'-methyl-2'-propyl-1 ') - 1-piperazine are obtained, a viscous liquid boiling at 120-125 under 1 mm of mercury.