DE1620183A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptadienderivaten - Google Patents

Description

tPf; ^F· Zusialcin S_3n. - Dr. E₁ Aeemann .R.Kocni£s.ber_asr - Dip!. Fiiys. R.liciafaauar

Dr. F. Zumsiein jun.

Patentanwalts

8 Mönchen 2, Bräuhaujstraße 4/III

P 16 20 183.5
SC 2618/2797

Heue vollständige Anmeldungsunterlagen Rhone-Poulenc S.A., Paris/Prankreich

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptadien-

derivaten

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Dibenzocycloheptadienderivaten.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Dibenzo/ajd/oyeloheptadienderivaten der allgemeinen Formel

(D

sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und deren quater-

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Me-; 3 Unterlegen IArK 7 § t Ab₃.2 Nr. 1 Sofc 3 ώ» Kn

nfiren Arcmoniumderivaten. ·■

In der obigen Formel. I bedeutet ReAn Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl», Hydroxy«Ikoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Phony !alkyl- oder Fhenylfllfcanylresfc, wobei der Fhenylring gegebenenfalls durch einen odor mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatoue und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Tfifluormethylreste substituiert sein kann, und X stellt ein Halogenatom oder einen Cyano*·, Trifluorroethyl-, Allcyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulf lnyl-P oder Alkansulfonylrest dar; der Piperazinring kann außerdem gegebenenfalls duroh einen oder mehrere Methylreste substituiert sein.

Im vorstehenden und im folgenden enthalten die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoff atome ι die Alkenyl- oder Allclnylreste soule die Alkenylteile der Phenylalkenylreste enthalten 2 bis 5 Kohlenstoff a tone.

Die neuen Verbindungen der allgeneinen Formel I können erflndungsgemäD nach einer der folgenden Methoden hergestellt werdenι

1. Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel

X (II)

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BAD ORIGINAL

IQJ

in der der Best -X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest -Y einen reaktionsfähigen Esterrest, icle beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure*· oder SulfcnsEureesterreat {beispielsweise einen Kethansulfonyloxy· oder p-ToluolBulfonyloxyreat),bedeutet, mit einen Piperazln der allgemeinen Formel

mr ⁿn-r (in)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Pipe* razinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hethylreete substituiert sein kann.

Bs ist vorteilhaft,in einen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vor·* zugBweisa bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensat!onsmittol einen Überschuß des Piperazine der allgemeinen Formel III zu verwenden.

2. Falls der,Rest -R weder ein Wasserstoffatorn noch einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel

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BAD ORIQiNAL

In der der Rest -Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest -R⁸ einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy· alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenyl· rest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substltuenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und TrifluormethyIreste substituiert sein kann, mit einem 11-Piperazinodibenzo[a,d]oycloheptadien der allgemeinen Formel

(V)

in der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Plperazinrlng gegebanenfalla durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann.

Es 1st vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als !Condensations mittel einen Überschuß des Produkts der allgemeinen Formel V. zu verwenden.

Die Produkte der allgemeinen Formel II, die neue Verbindungen

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BAD ORlGINAl.

sind, können aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel

(VI)

in der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt» nach an sich Üblichen Methoden zur Herstellung von reaktiven λ

Estern aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.

Die Alkohole der allgemeinen Formel VI, die neue Produkte sind, können durch Reduktion der entsprechenden Ketone der allgemeinen Formel

(VII)

in der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt» hergestellt werden. Diese Reduktion kann nach an sieh üblichen Methoden zur Reduktion von Ketonen zu Alkoholen, insbesondere durch katalytisch« Hydrierung In Gegenwart von Adams-Platin oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung eines Alkaliborhydrids, vorgenommen werden·

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BAD ORIGINAL

Die Ketone der allgemeinen Formal VII, die neue Vorbindungen sind, können auf folgende Weise hergestellt nordenι

a) Wenn der Rest -X ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy· oder Alkylthiorest oder einen Rest -CP-, darstellt, duroh Cyjliöierung von Produkten der allgemeinen Form·!

(VIII) 'CH₂-COOH

in der der Rest -X^ ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest oder einen Rest -CF, bedeutet.

Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durchgeführt, indem die Produkte der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart von PolyphosphorsHure oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und i80°C, erhitzt werden.

Man kann dl· Produkte der allgemeinen Formel VIII auch nach an sloh Üblichen Methoden in dl· entsprechenden Säureuhloride überführen und diese letzteren dann duroh ein· Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise mittelö Aluniniumohlorld in «Ines Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, oy-

oilsleren.

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BAD ORIGINAL

Die Säuren der allgemeinen Formel VIII können ihrerseits hergestellt werden, indem man eine Säure der allgemeinen Formel

0OH

(ix)

rait Methanol verestert und dann den erhaltenen Ester zu einem Derivat der allgemeinen Formel

reduziert, das man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XI)

in der X₁ di§ oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest -Y₁ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, zu bilden, mit der Verbindung der Formel XI ein Alkalicyanid zur Um~ setzung bringt und anschließend die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂CN

(XII)

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BAD OaiGINAL

hydrolisiert.

b) Wenn der Rest -X ein Cyanorest ist« wendet man Methoden zur Überführung von Halogenderivaten in Cyanoderivate auf ein 2-Halogen-11-oxo-dibenzo(a,dJcycloheptadien an.

o) Wenn der Rest -X ein Alkanaulfinyl- oder Alkansulfonylrest ist, genügt es, die entsprechende Verbindung der Formel VII, für welche der Rest -X ein Alkylthiorest 1st, zu oxydieren.

2. Wenn in der Formel I der Rest -X einen Alkansulfinyl- oder Alkansulfonylrest darstellt, kann man auch eine Verbindung der Formel I, für welche der Rest -X einen Alkylthioreet darstellt, oxydleren; die Verbindungen der Formel I, für welche der Rest -X einen Alkansulfonylrest bedeutet, können auch durch Oxydation einer Verbindung der Formel I, für welche der Rest -X einen Alkansulfinylrest darstellt, hergestellt werden. Diese Oxydationen können beispielsweise mittels Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium vorgenommen werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie beispielsweise durch Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie beispielsweise durch Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen

Arbeltsgängen spielt die Art des Anion des Salzes keine Rolle«

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BAD ORIGINAL

die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Produkte können in Additionssalze.mit Säuren und in quaternär« Ammoniumverbindungen übergeführt werden*

Die Additionssalze können erhalten werden» indem die neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln umgesetzt werden. Als organische Lösungsmittel kann man bei- g spielsweise Alkohols, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel verwenden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird duroh Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt·

Die quaternären Ammoniumsalze können duroh Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.

Die erfindungegemäß erhältlichen neuen Produkte sowie deren Additionssalze und quaternären Ammonlumderivate weisen wertvolle pharroaoodynamisohe Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Sedatlva und Antidepresslonsmittel sehr wirksam. Sie weisen auch eine gute Antlhiatamin- und Antlserotonihwirkung sowie eine gute analgetisohe, spasmolytisoha und antiemetlsohe Wirkung auf.

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BAD ORfGiMAl:

Die pharmazeutischen Präparate können die neuen Verbindungen in Form der Base und/oder der Additionssalze und/oder der quaternären Ammoniumverbindungen enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Man läßt innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 14,7 ecm k Thionylchlorid in 100 ecm Chloroform in eine unter Bewegung und bei etwa 2⁰C gehaltene Lösung von 16,4 g 2-Methoxy-H-hydroxydibenzo(a,d]cyoloheptadien in 130 com Chloroform elnfHessen. Man hält das Reaktionsgemisch noch eine Stunde in Bewegung, wob?! man die Temperatur auf 20*C ansteigen lädt. Dann entfernt man das Chloroform unter 20 mm Hg, wobei man das Wasserbad unterhalb 40*C hält.

Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 100 com wasserfreiem Benzol auf und engt erneut unter 20 mm Hg bei einer Temperatur unterhalb 40*C ein. Man löst das so erhaltene 2-Methoxy-11-ohlordibenzo[a,d]cycloheptadlen in 200 com Benzol.

Man giesst diese Lösung innerhalb von 20 Minuten nach und nach in ein in Bewegung gehaltenes und zum RUckfLuss erhitztes Gemisch von 27,3 g 1-Methylpiperazln in 130 ecm Benzol.

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BAD ORK3IMÄL '

Man erhitzt 15 Stunden. Dann kühlt man ab und setzt SjJO ecm Wasser und 230 ecm Kther zu. Man dekantiert und wäscht die wässrige Schicht mit 100 ecm Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherlösungen mit 400 ecm Wasser.

Dann extrahiert man die ätherische Lösung mit 200 con n-Methansulfonsäure,dekantiert und wäscht die saure Schicht rait 50 ecm Äther.

Die wässrige Methansulfonatlösung wird mit 50 com Natronlauge (d « 1,33) alkalisch gemacht, und die Base wird mit 500 com Äther extrahiert. Die erhaltene Lösung wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 20 mm Hg eingeengt. Man erhält 10,9 g gelbes Harz. Man löst dieses Harz in 40 ecm Äthanol und setzt 43,9 ecm einer 0,7 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu. Man erhält eine Lösung, die kristallisiert· Man lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Man filtriert die Kristalle ab und erhält 6,5 g Produkt. Man engt die Mutterlaugen unter 20 mm Hg auf ein 1/4 «in und setzt 75 ecm Äther zu. Man erhält eine zweite Fraktion von 3,3 g Produkt, das mit der ersten Fraktion identisch 1st. Man vereinigt diese beiden Fraktionen und erhält dann 9,8 * 2-Mothoxy-11-(4-methylpiperazino) - dibenzo[a,d Joyoloheptadlenmonohydroohlorld vom P · 203-205^eC.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methoxy-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt!

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BAD ORlGlNAl.

Zu einem in Bewegung gehaltenen und auf 8O°C gebrachten Gemisch von 900 ecm Orthophosphorsäure (d « 1,71) und 1 500 g Phosphorpantoxyd setzt man innerhalb von JO Hinuten 154 g 2-(4-Methoxybenzyl)-phenylessigsäure (P « 70*C) zu. Man hält das Reaktionsgemisch noch 90 Minuten bei 80*C, läßt es dann abkUhlen und gießt es unter Rühren auf ein Gemisch von J5 kg Bis und 3 1 Äther. Man dekantiert und wäscht dann die wässrige Schicht mit 2 1 Äther.

Die vereinigten Ätherlösungen wäscht man mit 1 1 Wasser, " dann mit 600 com 0,5 η-Natronlauge und schließlich mit 1 1 Wasser. Man trocknet die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle, filtriert dann und engt unter 20 mm Hg ein. Man erhält 119*3 S eines roten Öls, das man destilliert. Man erhält so 87 g eines Produkts, das unter 0,7 mm Hg bei etwa 200*C siedet und nach Umkrlstall!EUtion aus 170 ecm Äthanol 80 g 2-Methoxy-H-oxodibenzo[a,cii<s3rcloheptadien vom P « 82-84*C liefert.

) Man löst unter Erwärmen auf etwa 50*C 21 g 2-Methoxy-U-oxodlbenzo[a_fd)cycloheptadlen in 200 ecm Methanol und hydriert die erhalten® L'Jetmg unter Bewegen bei etwa 30-40*C bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 1,75 g Adame-Platin. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 90 Minuten abs©rbierfe_e Man filtriert* wäscht mit Methanol und engt unter 20 Bim Hg ®ln_a Man kristallisiert die so erhaltenen 20,6 g

aus 1ÖQ esm Isopropyläther in Gegenwart von Entfärbungs-OO9821/18S0

BAD ORIGINAL

kohle. Man erhält i8_ß9 g
cloheptadien vom F ^ 82^e

Baispial 2

Man läßt innerhalb von 30 Minut@n @ina Lösung von \y Thionylchlorid in 8o ©esa Ohlorof ©m in ein® in Bewegung und bei etwa 2*C gehaltene Lösung von 14,6 g 2-CÄilor-i-i-hydroxy« dibenzo[a,d]oyeloheptadien in 120 ecm Chloroform sinfll©ssen· Man läßt innerhalb von 30 Minuten die Temperatur auf 18⁹C ( ansteigen und engt dann unter 7 Ma Hg auf einem Wasserbad von 25°C ein.

Man nimmt in SO com Chloroform auf und engt em©ut ein« Man löst den erhaltenen Rückstand in 20 ecm wasserfreiem Banzol.

Man giessfc diese Losung nmh und na©h innerhalb \*®n J® Minuten in. ©in in Beviegung gehaltenes uad zw® HUekfluß erhitzt®® Geiaisch von 24 g 1-Mefehylpip©razln In 5 oons Dimathylf@rmaraid und 30 com Bansol ein. Man erhitzt 3 Stunden unter EUQId¹IuS. , Naoh Abkühlen setzt Man 150 «sera Wasser und 15Q- ©e® Jith®!⁵ asu. Man hält in Bewegung und dekantiert dann. Di© träasrige Schicht wird mit 100 ecm'Kther gewäsehen« und die vereinigten Ätherlösungen werden mit 200 ©em Masser bis zur Neutralität gewaschen. Man extrahiert Sann die ätherische Lösung mit 100 oom 1 n-M@thansulfonsäur©ο Man dekantiert und wäscht die wässrige Lösung mit 100 ecm Äther.

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BAD ORIGINAL

Die saure Lösung des Mathansulfonats wird mit 15 ocra Natronlauge (d « 1,35) alkalisch gemacht. Man extrahiert die Base nit 75 ootn Äther und wäscht mit 250 ecm Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und ensfc unter 20 mm Hg ein. Man erhält 5,2 g Harz, das man aus 20 ©om Xsopropyläthar kristallisiert. Man erhält so 5 g 2-Ghlor«11-{4~raethylpiperazino)-dibenzofa,d]cyoloheptadien vom P- H5*C.

" Das als Auegangssubstanz verwendete 2-Chlor-11-hydroxydib3nzo[a,d]@y@ldfi@ptadien wurde auf folgende Weise hergestellt!

Zu einem unS©2· Bewegung gehaltenen una auf 100⁰C gebrachten Gemisch von "$QQ ©em Orthophosphorsäure (d -1,71) und 500 β PhosphoraKSEllpeatoXyd mkzb man Innerhalb von 30 Minuten 52 g 2-(4-Chlor&@nsyl)-phenylessigsäure (P- 1*0*C) zu.

) Man erhitzt unter Bewegen 4 1/2 Stunden, wobei man die Innantemporatisr auf 135⁹C bringt .Man lädt das Reaktionsgemlaoh auf etwa 8o"C abkühlen nmd glesst ee dann unter Rühren auf 1 kg Eis und 0,8 1 Methylenohlorid. Man dekantiert und wäscht dl· wässrige Schicht mit 0,8 1 Methylenchlorid und dann die organieühen Schichten mit 0,5 1 Wasser, anschließend mit 50 ecm 1 η-Natronlauge und schließlich mit 200 Garn Wasser. Die Methylenchloridlösung wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle über

BAD ORIGINAL

wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 20 ma Kg eingeengt· !ten erhält 4?,6 s harzartiges Material, daa man aus 179 com Cyolohexan kristallisiert* Man erhält 30 β Kriotalle und duroh Binengen der Mutterlau gen nooh 8 n, d.h. insgesamt 28 g 2-Cfalor-1i-Qao-dibanzoiajdJoyciohopia» dien vom F « 104^#c.

Han löst 41 »7 β S-CSiler-ii-oxQ-dibenzoiftadJeyoloheptadien in 1 400 ecm ι HatA&nol« Ran kühlt auf 5*C ab wsid IgLSt innerhalb von 30 Hinuten «ine Lösung von 8,7 β Kaliurabörliydrid in 48 com Wasser und 8 Tropfen 0,1 η-Natronlauge zuf Hessen. Man hält noch eine Stunde in Belegung und läöt dann Über Nacht stehen· Man ßieöt naoh und naoh innerhalb von 10 Minuten 100 com Viesser @in. Visn destilliert unter 2 bud Hg unter Erwärmen auf einem WaasQi?föai boi 4§*C ©inen Teil des Methanols ab und aetzt dann 300 @@ei E%M©f₀ S^ Qcm Matroialawg© (d ■» 1#33) und 115 ocis Wasser zu* Man bs^egfe wan d@kanti@^ darai» Man

die wässrige Sehloht mit 100 ecm Äther» Die vereinigter mit 175 ecm Waaaer bis zur Neutralität

wasserfreiem Natriumsulfat« filg ®in. Man erhält 38,5 g harzartiges ÄfeQplLa^o fes mm to ISO qot C^©l©fe@^sK isi der Si@d»~ hlte© Ifefeo &fe QQfest ISafeffeMnsstolile SM₀ ff&ltjrfLes»* und

äs ©ina©a BCUhisohrank ®in_G 1be\ ©s^Slfe S8»7'e

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vom W m 80-84^ee_o

BAD

- 16 Beispiel 3

Eine Lösung von 2,1i-Dichior-dibenzo/äjd/cycloheptadien in 100 ecm Benzol, hergestellt aus 24,6 g 2-Chlor-11-hydroxydibenzo/ä,d7eycloheptadien wie in Beispiel 2 beschrieben, wird nach und nach (innerhalb von 40 Minuten) in ein in Bewegung gehaltenes und zum Rückfluß erhitztes Gemisch von 52,8 g 1-Benzylpiperazin und 160 ecm Benzol gegossen. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man 50 ecm Wasser, 10 ecm 1 η-Natronlauge und 50 ecm Äther zu. Man dekantiert und wäscht dann die wässrige Schicht mit 100 ecm Äther. Man vereinigt die Ätherschiehten und wäscht sie mit 3 1 Wasser bis zur Neutralität. Man extrahiert dann die Ätherschicht mit 300 ecm 1 n-Methansulfonsäure. Die saure Methansulf onat lösung wird mit 40 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 400 ecm Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 1 1 Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und } unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt. Man erhält 9,4 g Base, die man aus 60 ecm Isopropyläther kristallisiert« Man erhält so 7,1 g 2-Chlor-11-(4-benzylpiperazino)-dibenzo^ä,d7-cycloheptadien vom P = 138⁰C.

Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von

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172 g wasserfreiem Pip.erazin und einer benzölischen Lösung von 2,1t-DiGhlor-dibenz0^a,d7Gycloheptadien, das aus 122,4 g 2-Ghlor-11-hydroxy--dil3enzo_j/ä,d7eyclö]ieptadien stammt, aus und erhält so 25 g 2~Ghlor-11-piperazino-dibenzo^ä,d7oyclolieptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 114⁰O ~ " schmilzt» '- ... . :

Beispiel 5" . \ .: · ' V-■ ^{: r} : V

Man erhitzt ein Gemisch von""6,2-5 g ^-Chlor-ii-piperazinodibenzo/äjd/cycloheptädien in 80 ecm Dimethylformariid mit 3»13 g 4^Methoxybenzylchlorid und 3,36 g Watriumbicarbonat unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. lach Abkühlen setzt man 800 ecm Wasser und 2ÖQ ecm Äther zu. Man dekantiert und wäscht dann die wässrige Schicht mit200 ecm Äther. Die Äther^ schienten werden mit 300; ecm.'-Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man extrahiert die/Ätherschicht mit 30-0 cem einer · wässrigen 1 n-Ifethansulfonsäüreläsung. Die saure Lösung, v/ird mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit 35 ecm !natronlauge (ä - 1,33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 300 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird; mit Wasser .bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem NatriiimsUlfat getrocknet, filtriert und eingeengt« i«än erhält^8,5 g 2-Chlor-H-/i-(4-methoxybenzyl)-piperazino7-dibenzo^ä,a7cycXoheptadien, dessen in Äther hergestelltes Monoliydr ο Chlorid bei ⁰ schmilzt. --''V---.

00982T/18ßß ' ν "

ÖÄD ii

■- T8 -

Beispiel 6

Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo/ä,d7cycloheptadien, das aus 24,6 g 2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo/^ä,d7cycloheptadien stammt, und andererseits 45,2 g 1-Ä'thylpiperazin ein und
erhält so 7 g 2-Chlor-11-(4-äthylpiperazinp)-*dibenzo_i/a,d7cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 96⁰C schmilzt.

Beispiel 7

Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo/ä_rd7cycloheptadien, hergestellt aus 24,6 g 2-Dhlor-11—hydroxy-dibenzo/äj^Gycloheptadien, und andererseits 37,8 g 1-Allylpiperazin ein und
erhält so 13,2 g 2-Chlor-11-(4-allylpiperazino)-dibenzo/ä,d7-c.ycloheptadien, dessen in Äther hergestelltes Dihydroehlorid bei 210-212⁰G schmilzt. .

Beispiel 8 " ■.,

Man arbeitet wie in Beispiel 3; eetzt ,jedoch einerseits eins benzoliscne Lösung von 2, TI-Dichlor-dibenzo/äjdj^cycloheptadien', hergestellt aus 24,6 g 2-Ghloi!~-l l-hydroxy-dibenzo/ä,d7cycloheptadien, und andererseits 37,2 g 1-/Propin-'(2)-yl7-piperazin ein und erhält so 6 g 2-Ghlor-iT-₍/4-propin-(2}-yl-piperazino7-di-

009821/1868 ·

BAD ORIGINAL

banzo[a,d]cycloh8ptßdlen_e des nach UiakriBtaliisieren aws Acetonitril Uei 100⁰C schmilzt.

Bgispiol 9

Man arbeitet wie in Baispiel 5, setzt jedoch einerseits eine henzolisohe Lösung von 2^"Diehlor"dibenzoia,d]oyelohaptadien, hergestellt aus 24,6 g S-Chlöt^ii-hydFs^^ibssisoI&jdjeyeio· heptadieni, und andererseits 29E i-CS-Hydroxy&fets^l^päpsyaeln

ein wxd erhält s©^ 9»5 S 2-Ciilor-i 1·» t4*(2-hydroxyttthyl) »pip®·· (

razinoj-dibenzoia/dloyoloheptadien, das nach U^cri@tallisieren @u@ Acetonitril bei.'128'C sehmilzt.

Beispiel 10

Man arbeitet vfie in £ei©pi@l 3_D ®®%z%. Jedo@h ©laQg°®©ife8 eine benzolische Lösung von 2~BrQ!a-i1^ö'@M,©s^i<-^l.tefis©f®_lß<Si-©3r©loheptadien» hergestellt aus 19,2 g 2-&Om-11-hydro2Ey-dibenzo|®pd] ey@i©heptMi@n, Uli andererseits 20 g I-Ksthylpiperazln ein«

'.'■■■■'■" ' "' ■ - <

und erhlULt ®@ ®e§ n S^Brojs-ti-CAHitethylpiperazino^'dibenzoiaedi** cycl©fe©pfesd£ep._s ^as ssa@h Umkristallisieren aus Isopropylather bei 126*C

Di# ©ben voxitenä@t0-bemolisohe Lösung von 2-Epoa-ii-ohlor-

-folgende Weise hergestellts

43,8 g 2-Erom-1^T>»ss.j-dii©ai@Ia_s«Sicy€ifoh@ptgdi©a"vom F » 106*C

BAD 'ORIGINAL

werden durch Cyclisierung von 68 β 2-(4-3roinbenzyl)-phenyles8issüuro (P « 166°C) in Gegenwart von 165 ecm Orthophosphorsäure (d «=> 1,71) und 2?0 g Phoaphorpentoxyd hergestellt, wobei xfle In Beispiel 2 für das 2«Chlor-i1-oxo'-dibenzoia,di oyoloheptadlen gearbeitet wird.

28,7 g 2-Erora-11-oxo-dltv2n2ofa,dlcyolchepto'3ion werden mit 5,4 β ICalluraborhydrid reduziert, wobei 28,5 g 2-Eroni-1i-hydroxy-dibenzuCa,dlcyoloh3ptedien vom F * 1O6°C erhalten werden, wonach Thionylchlorid mit 19,2 g dieses Derivats umgesetzt wird 1 Diese Arbeitsgänge werden ebonfalls wie die entsprechenden in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsgänge durchgeführt·

Eaisptel 11

Man arbaitet wie in Bslspiel >, setzt jedooh einerseits eine benzolisch? Lösung von "2-Cyano-1t-chlop-dibani!ofa,dJoyolohep« tedion, hergestellt cus J5 g ^-Cyano-ii-hydroxy-dibenzoia^djoyoloheptadien, und &nderarsoits 5,1 β 1~I'!ethyipiperazin ein und erhält so 1,8 g 2-Cyano-1 !-(4-methylpiperazino)-dibenzo-[a,d?cyolohoptadlen, das nach Unkrietallieation aus Äthanol bei 175^eC schmilzt.

Das als Ausgangssubst&nz verwendete 2-Cyano-i1-hydroxy-dibenzo(a_#d]cyolcheptedien, wurde auf folgende Weise hergestelltt

Kan rhitzt 7 S 2-Erojft-1i-oxo-dibenzoia,d]cyolohsptr.dien mit

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BAD

98 ecm N-Mathylpyrrolldon und 11 g Cuprooyanld unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß, Man kühlt das Reaktionsgemlsoh auf etwa 50*C ab und giesst es dann in eine Lösung von 22 g Kaliumcyanid in 1 000 ecm V/asser ein. ISan extrahiert mit 1 400 ecm Äther. Kan wäscht die Ätherschicht rait 200 ooa Wasser» 400 com 1n-Salzsäure und 1 200 ecm Wasser, trocknet sie dann Über wasserfreiem Masneslumsulfat, filtriert sie und engt sie unter 20 nun Kg ein. Man kristallisiert aus Acetonitril um und erhält so 5,2 g 2-Cyano-11-oxo-dibenzoia,d] cyoloheptadien voa P - 145*C.

Durch Behandlung der 3*2 g des obigen Produkts mit Kaliumborhydrid nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Arbeltsweise erhält man 5^2 g 2»Cyano-11-hydroxy-diböri2ofa,d)-cycloheptadien In öliger Form· Dieses Produkt wird in roher Form ohne Reinigung verwendet·

Baispiel 12

Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt Jedoch einerseits eine benzolisohe Lösung von 2->Methyl-11-öhlor-dlbenzo[a,d}oyoloheptadien, hergestellt aus 44,8 g 2-Kethyl-11 -hydroxy«di.benzo[a,d]oyoloheptadlen, und andererseits 80g 1-MethyIpiperazin ein und erhält so 28,1 g 2»Kethyl=1i-(4-methylpiperaziRö/-dibenzo [a,d)oyoloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 95*0 sohailzt.

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BAD

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Mathy1-11-hydroxy-. dibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende V/eise hergestellt}

Man erhitzt ein Gemisch von Polyphosphorsäure mit 303 g 2-(4->tethylbenzyl)-phenylessigsäure (P - 124°C) > Stunden bet -!00⁰C und erhält 207 S 2-Kethyl-n-oxo-dibenzoia,d)oyoloheptadlen vom P =

Durch Behandlung von 55,5 S 2-Methyl-M-oxo-dibenzoia,d]cyelohaptadien mit 27 g Kaliuinborhydrid nach der in den obigen Beispielen angegebenen Arbeitsweise erhält man 55»3 g 2-Methy1-11-hydroxy-dibenzoίa,djcycloheptadien, das nach ümkristallißieren aus Isopropylather bei 85*0 schmilzt.

Beispiel 1?

Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine ) benzolisohe Lösung von 2-Methylth?.o-^! -ohlor-dibenzoia.djcycloheptadien, hergestellt aus 7,7 g 2-f4ethylthio-11-hydroxydibenzofaidJcycloheptadi.en, und andererseits 12,4 g 1-(4~Methoxybenzyl)-piperazln ein und erhält so 2,4 g 2-Methylthlo-11-f4-(4-Bethoxybenzyl)-pipsrazino}-dibenzofa,d)cyoloheptadien, .«son in Äthsr-Äthanol-Kediura hergestelltes Monohydrochlorid bei 203-205^eC schmilzt.

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BAD ORIGINAL

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methylthio-11«hydroxydlten3o[a,d]oyoloheptadlen wurde auf folgende Welse hergestellt t

Man erhitzt ein Gemisch von PolyphosphorsKure Bit 136 g 2-(4"Methylthlo-bonzylJ-phenylesslgsHure (P - 138*C) 6 Stunden bei 91-92^OC und erhält so 97.5 g 2-Hethylthlo-ii-oxo-dlberao-U,d}cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 104"C sohmllst. · .

Duron Behandlung von 29,8 g 2-Methylthlo-f1-oxo-dlbenzoia,d]-oyoloheptadlen ralt 8,4 g Kalluabörhydrid erhält nan 40 g 2-Metbylthlo-11-hydroxy-dlbenzo(a,dloycloheptadlen, das naoh Umkristallisieren aus Ieopropylather bei 95*C schallst.

Beispiel <4

Kan arbeitet wie In Beispiel 3« geht jedoch einerseits von einer benzollsohen Lösung von 2-Methylthlo-ii-ehlor-dlbeneo(a,d)oyoloheptadien, hergestellt aus 14,3 g 2-Methylthio-11-hydroxy-dibenzo[»,dJoycloheptadlen, und andererseits 19,3 β wasserfreiem Plperazln aus und erhtLlt so 3,7 g Base, die durch Zugabe von mit Chlorwasserstoffgas beladenen Xthanol 4,3 g 2-Methylthlo-T 1-pip@s^>ezlno-dlbenzofa,d}oyoloheptadlen-dlhydroohlorld liefert, das bei etwa 19£-200*C schmilzt.

98'. - / i«e'
BAD ORIGINAL

Beispiel 15

Man erhitzt ein Gemisch von 4,7 g 2-Methylthio-11-piperazinodibenzo^äjd/cycloheptadien-dihydrochlorid in 60 ecm Dimethylformamid mit 1,9 g 4-Methoxybenzylchlorid und 6 g Natriumbicarbonat unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß.

Man entfernt den Hauptteil des Dimethylformamids durch Destillation unter vermindertem Druck (10 mm Hg).

Man nimmt in 100 ecm Wasser und 100 ecm Äther auf und wäscht die wässrige Schicht mit 100 ecm Äther und die ätherischen Lösungen dann mit 100 ecm Wasser. Man extrahiert die 'Ätherschicht mit 55 ecm In-Methansulfonsäure und wäscht sie mit 60 ecm Wasser. Die mit 50 ecm Äther gewaschene saure Lösung wird mit 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 350 ecm Äther extrahiert. Die Atherlosung vird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 5 g 2-Methylthio-11-/?-(4-methoxybenzylJ-piperazino7-dibenzo/ä,d7cycloheptadien, dessen in Äther-Äthanol-Medium hergestellten !.lonohydrocblr.ri.d hei 2O5_?O5°C v»j e das TVotf">* von Beispiel 13 schmilzt.

Beispiel 16

Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine

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BAD ORIGINAL

benzolische Lösung von 2-Methylthio-11-chlor-dibenzo^_td7cy-•cloheptadien, hergestellt aus 24,8 g 2-Methylthio-H-hydroxydibenzo/a,d7cycloheptadien, und andererseits 38,8 g 1-Methylpiper azin ein und erhält so 14,8 g 2-Methylthio-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo^ä,d7cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 102⁰C schmilzt.

Beispiel 17

Eine Lösung von 4 ecm 345£igem Wasserstoffperoxyd in 20 ecm Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von ' · 10 Minuten zu einer auf etwa 1O⁰C abgekühlten Lösung, die aus 14,5 g 2-Methylthio-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo/i,d7cycloheptadien, 75 ecm Essigsäure und 2,4 ecm Schwefelsäure (d = 1,83) zusammengesetzt ist, zugegeben. Man läßt über Nacht stehen und setzt dann 100 ecm V/asser zu. Man kühlt in einem Eisbad und maciit alkalisch, indem man innerhalb 1 Stunde 175 °c^m Natronlauge (d = 1,33) zugibt. Man verrührt bzw. schüttelt mit- I 150 ecm Essigsäureäthylester, dekantiert und wäscht die wässrige I * Schicht mit 300 ecm Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlöyungen werden vereinigt, mit 200 ecm Wasser gewaschon und dann über wasserfreiem Natriumsulfat ,getrocknet* Nach' Filtrieren und Einengen unter vermindertem Brück erhält man 16|6 g eines Produkts, das man aus 150 ecm Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 14,1 g 2-Methansulfinyl-11-(4*-iaethylpiperazino)-dibenzo_</ä,d7cycloheptadien vom-"F » 136⁰C.

-■■■■■ '

0098217 1866

BAD ORIGINAL

- 26 Beispiel 18

Man arbeitet wie in Beispiel 3» .setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methansulfonyl-11-chlor-dibenzo/ä',d7-cycloheptadien, hergestellt aus 8,6 g 2-Methansulfonyl-11-hydroxy-dibenzo/ä,d7cycloheptadien, und andererseits 12 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 5_f6 g 2-Methansulfonyl~11-(4-methy^4perazino)-dibenzo/a,d7cycloheptadien, dessen in Äthanol hergestelltes saures Dimaleinat bei etwa 1OO°C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methansulfonyl-11-hydroxy-dibenzo^a,d7eycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt:

Man setzt innerhalb 20 Minuten eine lösung von 25,4 g 2-Methylthio-H-oxo-dibenzo^/ä.d^cyeloheptadien in 250 ecm Chloroform zu einer in Bewegung gehaltenen und auf etwa 20°C abgekühlten Suspension von 44 g p-NitroperBenzoesäure in 1000 ecm Chloroform zu. Man hält bei gewöhnlicher Temperatur noch 14 Stunden in Bewegung, trennt die gebildete p-Nitrojasebenzoesäure durch Filtrieren ab und wäscht mit 300 ecm Chloroform. Die vereinigten Ohloroformlösun^en werden mit 750 ecm wässriger 5^i?er Hatriumbicarbonatlösung und dann mit 500 ecm Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rück- j stand aus 100 ecm Acetonitril. Man erhält so 22,7 g 2-Methansulfonyl-11-oxo-dibenzo^a,d7cycloheptadien vom P = 175°C·

4.

t,

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BAD ORIGINAL

Durch Behandlung von 18,6 g 2-Methansulfonyl-i1-oxo-dibenzo- ^5,d7cycloheptadien mit 3_f5 g Kaliumborhydrid nach der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Arbeitsweise erhält man 18 g 2-Methansulfonyl-11-hyäroxy-dibenzo^a,cl7cycloheptadien, das nach Umkristallisatjon aus 90 ecm Äthanol bei 134-135⁰C schmilzt. ·

009821/1866
BAD ORIGINAL

Claims (2)

1. PATENTANSPRUCH E

   l. Verfehren sur Herstellung von Dibenzo[a,dleyeloheptadien· derivaten der allgemeinen Formel

   in'der der Rest -R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-« Hydroxyalkyl-« Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl·»« Alkinyl-, Phenyl-« Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet« wobei der fhenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder inehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hitro-, Amino- und/oder TrIf luormathylreste substituiert sein kann, der Rest -X ein Halogenatom oder einen Cyano-, Trlfluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulflnyl- oder Alkansuifonylreat darstellt und der Plperazlnrlng gegebenenfalls durch einen oder mehrere Kathylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylresfce und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffßtome enthalten und die /Ukanyl- oder Alklnylreste sowie die AXIcenylteile der Piienyl&lkenylreste 2 bis 5 Kohlen-

   009821/18S6

   ^c' h ·.» ■>'jr.tedcgan (Art, 7 § ·. .v^ 2; J.-. ι S₃:; 3 doi :\ -.-.-. j..j^ >. v. a. f. r -:

   BAD ORIGINAL

   stoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternftren Ammoniumderivaten» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel

   HN

   in der der Rest -R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Flperazinrlng gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann» mit einem reaktiven Ester λ der allgemeinen Formel

   In der der Rest -X die oben angegeben« Bedeutung besitzt und der Rest -Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, um- -setzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder eine quaternär* Ammoniumverbindung Überführt oder

   zur Herstellung der Produkte» für welche der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest -R einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-. Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Fhenylalkenylrest, wie βίο oben definiert sind,

   0 09821/1366

   BAD ORiGINAL I

   bedeutet und die Phenylaikyl- und Phenylalkenylreste a» Phenylring wie oben angegeben substituiert sein können« eisen reaktiven Ester der allgemeinen Formel

   Y-R¹ " " '

   In der der Rest -Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest -R^; einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-« Hydroxyaikoxyalkyl-. Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Fhenylal- * kenylrest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls .wie oben angegeben substituiert sein kann, mit einem 11-Piperazino"dibenzoia,d]cycloheptadien der allgeneinen Forael

   in der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt« umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder eine quatemäre Amaoriiuaverbindang überführt oder

   zur Herstellung der Produkte der Formel I, für welche der Rest -X einen Alkansulfinyl- oder Alkansulfonylrest bedeutet,

   009821/1866

   BAD ORIGINAL

   Die Verbindungen der Formel I, für die der Rest -X einen Alkylthio- oder Alkansuifinylrest bedeutet, aum SuIfoxyd oder SuIfon oxydiert,
2. 2. Ale neue Verbindungen Dibenzo^ä,d7eycloheptadienderivate der allgemeinen Formel '

   worin R und X die Bedeutungen gemäi tosprueh 1 besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternäre Araraonlumderivate.

   BAD ORIGINAL,