DE1620183A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptadienderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von DibenzocycloheptadienderivatenInfo
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Description
tPf; F· Zusialcin S3n. - Dr. E1 Aeemann
.R.Kocni£s.berasr - Dip!. Fiiys. R.liciafaauar
Dr. F. Zumsiein jun.
Patentanwalts
8 Mönchen 2, Bräuhaujstraße 4/III
P 16 20 183.5
SC 2618/2797
SC 2618/2797
Heue vollständige Anmeldungsunterlagen Rhone-Poulenc S.A., Paris/Prankreich
Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptadien-
derivaten
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Dibenzocycloheptadienderivaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen
Dibenzo/ajd/oyeloheptadienderivaten der allgemeinen Formel
(D
sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und deren quater-
009321/ 1866
Me-; 3 Unterlegen IArK 7 § t Ab3.2 Nr. 1 Sofc 3 ώ» Kn
nfiren Arcmoniumderivaten. ·■
In der obigen Formel. I bedeutet ReAn Wasserstoff atom oder
einen Alkyl-, Hydroxyalkyl», Hydroxy«Ikoxyalkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Phenyl-, Phony !alkyl- oder Fhenylfllfcanylresfc, wobei
der Fhenylring gegebenenfalls durch einen odor mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatoue und der Alkyl-,
Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Tfifluormethylreste substituiert
sein kann, und X stellt ein Halogenatom oder einen Cyano*·, Trifluorroethyl-, Allcyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulf lnyl-P oder Alkansulfonylrest dar; der Piperazinring kann außerdem
gegebenenfalls duroh einen oder mehrere Methylreste substituiert sein.
Im vorstehenden und im folgenden enthalten die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1 bis 5
Kohlenstoff atome ι die Alkenyl- oder Allclnylreste soule die
Alkenylteile der Phenylalkenylreste enthalten 2 bis 5 Kohlenstoff a tone.
Die neuen Verbindungen der allgeneinen Formel I können erflndungsgemäD nach einer der folgenden Methoden hergestellt
werdenι
1. Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
X (II)
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BAD ORIGINAL
IQJ
in der der Best -X die oben angegebene Bedeutung besitzt
und der Rest -Y einen reaktionsfähigen Esterrest, icle beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure*· oder
SulfcnsEureesterreat {beispielsweise einen Kethansulfonyloxy·
oder p-ToluolBulfonyloxyreat),bedeutet, mit einen Piperazln
der allgemeinen Formel
mr nn-r (in)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Pipe* razinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hethylreete
substituiert sein kann.
Bs ist vorteilhaft,in einen inerten organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vor·* zugBweisa bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensat!onsmittol einen Überschuß des Piperazine der allgemeinen Formel III zu verwenden.
2. Falls der,Rest -R weder ein Wasserstoffatorn noch einen
gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
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In der der Rest -Y die oben angegebene Bedeutung besitzt
und der Rest -R8 einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy·
alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenyl·
rest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch
einen oder mehrere Substltuenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und TrifluormethyIreste
substituiert sein kann, mit einem 11-Piperazinodibenzo[a,d]oycloheptadien
der allgemeinen Formel
(V)
in der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Plperazinrlng gegebanenfalla durch einen oder mehrere
Methylreste substituiert sein kann.
Es 1st vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels, zu arbeiten und als !Condensations mittel
einen Überschuß des Produkts der allgemeinen Formel V. zu verwenden.
Die Produkte der allgemeinen Formel II, die neue Verbindungen
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BAD ORlGINAl.
sind, können aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen
Formel
(VI)
in der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt»
nach an sich Üblichen Methoden zur Herstellung von reaktiven λ
Die Alkohole der allgemeinen Formel VI, die neue Produkte
sind, können durch Reduktion der entsprechenden Ketone der allgemeinen Formel
(VII)
in der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt»
hergestellt werden. Diese Reduktion kann nach an sieh üblichen
Methoden zur Reduktion von Ketonen zu Alkoholen, insbesondere durch katalytisch« Hydrierung In Gegenwart von Adams-Platin
oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung eines Alkaliborhydrids,
vorgenommen werden·
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BAD ORIGINAL
Die Ketone der allgemeinen Formal VII, die neue Vorbindungen
sind, können auf folgende Weise hergestellt nordenι
a) Wenn der Rest -X ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy·
oder Alkylthiorest oder einen Rest -CP-, darstellt, duroh
Cyjliöierung von Produkten der allgemeinen Form·!
(VIII) 'CH2-COOH
in der der Rest -X^ ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylthiorest oder einen Rest -CF, bedeutet.
Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durchgeführt,
indem die Produkte der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart von PolyphosphorsHure oder deren Estern, vorzugsweise bei
einer Temperatur zwischen 60 und i80°C, erhitzt werden.
Man kann dl· Produkte der allgemeinen Formel VIII auch nach
an sloh Üblichen Methoden in dl· entsprechenden Säureuhloride
überführen und diese letzteren dann duroh ein· Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise mittelö Aluniniumohlorld in «Ines
Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, oy-
oilsleren.
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Die Säuren der allgemeinen Formel VIII können ihrerseits hergestellt werden, indem man eine Säure der allgemeinen
Formel
0OH
(ix)
rait Methanol verestert und dann den erhaltenen Ester zu
einem Derivat der allgemeinen Formel
reduziert, das man mit einem Halogenierungsmittel behandelt,
um eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XI)
in der X1 di§ oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest
-Y1 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, zu bilden,
mit der Verbindung der Formel XI ein Alkalicyanid zur Um~
setzung bringt und anschließend die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CH2CN
(XII)
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hydrolisiert.
b) Wenn der Rest -X ein Cyanorest ist« wendet man Methoden
zur Überführung von Halogenderivaten in Cyanoderivate auf ein 2-Halogen-11-oxo-dibenzo(a,dJcycloheptadien an.
o) Wenn der Rest -X ein Alkanaulfinyl- oder Alkansulfonylrest
ist, genügt es, die entsprechende Verbindung der Formel VII,
für welche der Rest -X ein Alkylthiorest 1st, zu oxydieren.
2. Wenn in der Formel I der Rest -X einen Alkansulfinyl- oder
Alkansulfonylrest darstellt, kann man auch eine Verbindung
der Formel I, für welche der Rest -X einen Alkylthioreet darstellt, oxydleren; die Verbindungen der Formel I, für welche
der Rest -X einen Alkansulfonylrest bedeutet, können auch durch Oxydation einer Verbindung der Formel I, für welche
der Rest -X einen Alkansulfinylrest darstellt, hergestellt
werden. Diese Oxydationen können beispielsweise mittels Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium vorgenommen werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie beispielsweise
durch Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie beispielsweise durch Bildung
von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen
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BAD ORIGINAL
die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und
leicht kristallisierbar sein soll.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Produkte können in Additionssalze.mit Säuren und in quaternär« Ammoniumverbindungen übergeführt werden*
Die Additionssalze können erhalten werden» indem die neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln umgesetzt werden. Als organische Lösungsmittel kann man bei- g
spielsweise Alkohols, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel verwenden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls
nach Einengen seiner Lösung, aus und wird duroh Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt·
Die quaternären Ammoniumsalze können duroh Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen
Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter
schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die erfindungegemäß erhältlichen neuen Produkte sowie deren
Additionssalze und quaternären Ammonlumderivate weisen wertvolle pharroaoodynamisohe Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Sedatlva
und Antidepresslonsmittel sehr wirksam. Sie weisen auch eine
gute Antlhiatamin- und Antlserotonihwirkung sowie eine gute
analgetisohe, spasmolytisoha und antiemetlsohe Wirkung auf.
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Die pharmazeutischen Präparate können die neuen Verbindungen
in Form der Base und/oder der Additionssalze und/oder der quaternären Ammoniumverbindungen enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie
zu beschränken.
Man läßt innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 14,7 ecm
k Thionylchlorid in 100 ecm Chloroform in eine unter Bewegung
und bei etwa 20C gehaltene Lösung von 16,4 g 2-Methoxy-H-hydroxydibenzo(a,d]cyoloheptadien in 130 com Chloroform elnfHessen. Man hält das Reaktionsgemisch noch eine Stunde in
Bewegung, wob?! man die Temperatur auf 20*C ansteigen lädt.
Dann entfernt man das Chloroform unter 20 mm Hg, wobei man das Wasserbad unterhalb 40*C hält.
Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 100 com wasserfreiem
Benzol auf und engt erneut unter 20 mm Hg bei einer Temperatur unterhalb 40*C ein. Man löst das so erhaltene 2-Methoxy-11-ohlordibenzo[a,d]cycloheptadlen in 200 com Benzol.
Man giesst diese Lösung innerhalb von 20 Minuten nach und
nach in ein in Bewegung gehaltenes und zum RUckfLuss erhitztes
Gemisch von 27,3 g 1-Methylpiperazln in 130 ecm Benzol.
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BAD ORK3IMÄL '
Man erhitzt 15 Stunden. Dann kühlt man ab und setzt SjJO ecm
Wasser und 230 ecm Kther zu. Man dekantiert und wäscht die
wässrige Schicht mit 100 ecm Äther. Man wäscht die vereinigten
Ätherlösungen mit 400 ecm Wasser.
Dann extrahiert man die ätherische Lösung mit 200 con n-Methansulfonsäure,dekantiert und wäscht die saure Schicht
rait 50 ecm Äther.
Die wässrige Methansulfonatlösung wird mit 50 com Natronlauge
(d « 1,33) alkalisch gemacht, und die Base wird mit 500 com
Äther extrahiert. Die erhaltene Lösung wird Über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 20 mm Hg eingeengt. Man erhält 10,9 g gelbes Harz. Man löst dieses Harz
in 40 ecm Äthanol und setzt 43,9 ecm einer 0,7 η-Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthanol zu. Man erhält eine Lösung, die
kristallisiert· Man lässt über Nacht im Eisschrank stehen.
Man filtriert die Kristalle ab und erhält 6,5 g Produkt. Man engt die Mutterlaugen unter 20 mm Hg auf ein 1/4 «in und
setzt 75 ecm Äther zu. Man erhält eine zweite Fraktion von
3,3 g Produkt, das mit der ersten Fraktion identisch 1st. Man vereinigt diese beiden Fraktionen und erhält dann 9,8 *
2-Mothoxy-11-(4-methylpiperazino) - dibenzo[a,d Joyoloheptadlenmonohydroohlorld vom P · 203-205eC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methoxy-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt!
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BAD ORlGlNAl.
Zu einem in Bewegung gehaltenen und auf 8O°C gebrachten Gemisch
von 900 ecm Orthophosphorsäure (d « 1,71) und 1 500 g Phosphorpantoxyd setzt man innerhalb von JO Hinuten 154 g 2-(4-Methoxybenzyl)-phenylessigsäure (P « 70*C) zu. Man hält das
Reaktionsgemisch noch 90 Minuten bei 80*C, läßt es dann abkUhlen und gießt es unter Rühren auf ein Gemisch von J5 kg
Bis und 3 1 Äther. Man dekantiert und wäscht dann die wässrige Schicht mit 2 1 Äther.
Die vereinigten Ätherlösungen wäscht man mit 1 1 Wasser,
" dann mit 600 com 0,5 η-Natronlauge und schließlich mit 1 1
Wasser. Man trocknet die erhaltene Lösung über wasserfreiem
Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle, filtriert dann und engt unter 20 mm Hg ein. Man erhält 119*3 S eines
roten Öls, das man destilliert. Man erhält so 87 g eines Produkts, das unter 0,7 mm Hg bei etwa 200*C siedet und nach
Umkrlstall!EUtion aus 170 ecm Äthanol 80 g 2-Methoxy-H-oxodibenzo[a,cii<s3rcloheptadien vom P « 82-84*C liefert.
) Man löst unter Erwärmen auf etwa 50*C 21 g 2-Methoxy-U-oxodlbenzo[afd)cycloheptadlen in 200 ecm Methanol und hydriert
die erhalten® L'Jetmg unter Bewegen bei etwa 30-40*C bei
atmosphärischem Druck in Gegenwart von 1,75 g Adame-Platin.
Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 90 Minuten abs©rbierfee Man filtriert* wäscht mit Methanol und engt unter
20 Bim Hg ®lna Man kristallisiert die so erhaltenen 20,6 g
aus 1ÖQ esm Isopropyläther in Gegenwart von Entfärbungs-OO9821/18S0
kohle. Man erhält i8ß9 g
cloheptadien vom F ^ 82e
cloheptadien vom F ^ 82e
Baispial 2
Man läßt innerhalb von 30 Minut@n @ina Lösung von \y
Thionylchlorid in 8o ©esa Ohlorof ©m in ein® in Bewegung und
bei etwa 2*C gehaltene Lösung von 14,6 g 2-CÄilor-i-i-hydroxy«
dibenzo[a,d]oyeloheptadien in 120 ecm Chloroform sinfll©ssen·
Man läßt innerhalb von 30 Minuten die Temperatur auf 189C (
ansteigen und engt dann unter 7 Ma Hg auf einem Wasserbad
von 25°C ein.
Man nimmt in SO com Chloroform auf und engt em©ut ein« Man
löst den erhaltenen Rückstand in 20 ecm wasserfreiem Banzol.
Man giessfc diese Losung nmh und na©h innerhalb \*®n J® Minuten
in. ©in in Beviegung gehaltenes uad zw® HUekfluß erhitzt®®
Geiaisch von 24 g 1-Mefehylpip©razln In 5 oons Dimathylf@rmaraid
und 30 com Bansol ein. Man erhitzt 3 Stunden unter EUQId1IuS. ,
Naoh Abkühlen setzt Man 150 «sera Wasser und 15Q- ©e® Jith®!5 asu.
Man hält in Bewegung und dekantiert dann. Di© träasrige Schicht
wird mit 100 ecm'Kther gewäsehen« und die vereinigten Ätherlösungen
werden mit 200 ©em Masser bis zur Neutralität gewaschen.
Man extrahiert Sann die ätherische Lösung mit 100 oom
1 n-M@thansulfonsäur©ο Man dekantiert und wäscht die wässrige
Lösung mit 100 ecm Äther.
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Die saure Lösung des Mathansulfonats wird mit 15 ocra Natronlauge
(d « 1,35) alkalisch gemacht. Man extrahiert die Base
nit 75 ootn Äther und wäscht mit 250 ecm Wasser bis zur Neutralität.
Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert
und ensfc unter 20 mm Hg ein. Man erhält 5,2 g Harz,
das man aus 20 ©om Xsopropyläthar kristallisiert. Man erhält
so 5 g 2-Ghlor«11-{4~raethylpiperazino)-dibenzofa,d]cyoloheptadien
vom P- H5*C.
" Das als Auegangssubstanz verwendete 2-Chlor-11-hydroxydib3nzo[a,d]@y@ldfi@ptadien
wurde auf folgende Weise hergestellt!
Zu einem unS©2· Bewegung gehaltenen una auf 1000C gebrachten
Gemisch von "$QQ ©em Orthophosphorsäure (d -1,71) und 500 β
PhosphoraKSEllpeatoXyd mkzb man Innerhalb von 30 Minuten
52 g 2-(4-Chlor&@nsyl)-phenylessigsäure (P- 1*0*C) zu.
) Man erhitzt unter Bewegen 4 1/2 Stunden, wobei man die Innantemporatisr
auf 1359C bringt .Man lädt das Reaktionsgemlaoh auf etwa
8o"C abkühlen nmd glesst ee dann unter Rühren auf 1 kg Eis
und 0,8 1 Methylenohlorid. Man dekantiert und wäscht dl·
wässrige Schicht mit 0,8 1 Methylenchlorid und dann die organieühen
Schichten mit 0,5 1 Wasser, anschließend mit 50 ecm 1 η-Natronlauge und schließlich mit 200 Garn Wasser. Die Methylenchloridlösung
wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle über
wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter
20 ma Kg eingeengt· !ten erhält 4?,6 s harzartiges Material,
daa man aus 179 com Cyolohexan kristallisiert* Man erhält
30 β Kriotalle und duroh Binengen der Mutterlau gen nooh 8 n,
d.h. insgesamt 28 g 2-Cfalor-1i-Qao-dibanzoiajdJoyciohopia»
dien vom F « 104#c.
Han löst 41 »7 β S-CSiler-ii-oxQ-dibenzoiftadJeyoloheptadien
in 1 400 ecm ι HatA&nol« Ran kühlt auf 5*C ab wsid IgLSt
innerhalb von 30 Hinuten «ine Lösung von 8,7 β Kaliurabörliydrid
in 48 com Wasser und 8 Tropfen 0,1 η-Natronlauge zuf Hessen. Man hält noch eine Stunde in Belegung und läöt dann Über
Nacht stehen· Man ßieöt naoh und naoh innerhalb von 10 Minuten
100 com Viesser @in. Visn destilliert unter 2 bud Hg unter Erwärmen
auf einem WaasQi?föai boi 4§*C ©inen Teil des Methanols
ab und aetzt dann 300 @@ei E%M©f0 S^ Qcm Matroialawg© (d ■» 1#33)
und 115 ocis Wasser zu* Man bs^egfe wan d@kanti@^ darai» Man
die wässrige Sehloht mit 100 ecm Äther» Die vereinigter
mit 175 ecm Waaaer bis zur Neutralität
wasserfreiem Natriumsulfat« filg ®in. Man erhält 38,5 g harzartiges
ÄfeQplLa^o fes mm to ISO qot C^©l©fe@^sK isi der Si@d»~
hlte© Ifefeo &fe QQfest ISafeffeMnsstolile SM0 ff<jrfLes»* und
äs ©ina©a BCUhisohrank ®inG 1be\ ©s^Slfe S8»7'e
h I05 S* <l#h»
vom W m 80-84eeo
BAD
- 16 Beispiel 3
Eine Lösung von 2,1i-Dichior-dibenzo/äjd/cycloheptadien
in 100 ecm Benzol, hergestellt aus 24,6 g 2-Chlor-11-hydroxydibenzo/ä,d7eycloheptadien
wie in Beispiel 2 beschrieben, wird nach und nach (innerhalb von 40 Minuten) in ein in Bewegung
gehaltenes und zum Rückfluß erhitztes Gemisch von 52,8 g 1-Benzylpiperazin und 160 ecm Benzol gegossen. Man erhitzt
15 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man
50 ecm Wasser, 10 ecm 1 η-Natronlauge und 50 ecm Äther zu.
Man dekantiert und wäscht dann die wässrige Schicht mit 100 ecm Äther. Man vereinigt die Ätherschiehten und wäscht sie mit
3 1 Wasser bis zur Neutralität. Man extrahiert dann die Ätherschicht
mit 300 ecm 1 n-Methansulfonsäure. Die saure Methansulf
onat lösung wird mit 40 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch
gemacht. Die Base wird mit 400 ecm Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 1 1 Wasser bis zur Neutralität gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und } unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt. Man erhält
9,4 g Base, die man aus 60 ecm Isopropyläther kristallisiert«
Man erhält so 7,1 g 2-Chlor-11-(4-benzylpiperazino)-dibenzo^ä,d7-cycloheptadien
vom P = 1380C.
Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von
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172 g wasserfreiem Pip.erazin und einer benzölischen Lösung
von 2,1t-DiGhlor-dibenz0^a,d7Gycloheptadien, das aus 122,4 g
2-Ghlor-11-hydroxy--dil3enzoj/ä,d7eyclö]ieptadien stammt, aus und
erhält so 25 g 2~Ghlor-11-piperazino-dibenzo^ä,d7oyclolieptadien,
das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 1140O ~ "
schmilzt» '- ... . :
Beispiel 5" . \ .: · ' V-■ : r : V
Man erhitzt ein Gemisch von""6,2-5 g ^-Chlor-ii-piperazinodibenzo/äjd/cycloheptädien
in 80 ecm Dimethylformariid mit 3»13 g 4^Methoxybenzylchlorid und 3,36 g Watriumbicarbonat
unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. lach Abkühlen setzt
man 800 ecm Wasser und 2ÖQ ecm Äther zu. Man dekantiert und
wäscht dann die wässrige Schicht mit200 ecm Äther. Die Äther^
schienten werden mit 300; ecm.'-Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man extrahiert die/Ätherschicht mit 30-0 cem einer ·
wässrigen 1 n-Ifethansulfonsäüreläsung. Die saure Lösung, v/ird
mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit 35 ecm !natronlauge
(ä - 1,33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 300 ecm
Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird; mit Wasser .bis zur
Neutralität gewaschen, über wasserfreiem NatriiimsUlfat getrocknet,
filtriert und eingeengt« i«än erhält^8,5 g 2-Chlor-H-/i-(4-methoxybenzyl)-piperazino7-dibenzo^ä,a7cycXoheptadien,
dessen in Äther hergestelltes Monoliydr ο Chlorid bei 0
schmilzt. --''V---.
00982T/18ßß ' ν "
ÖÄD ii
■- T8 -
Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine
benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo/ä,d7cycloheptadien,
das aus 24,6 g 2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo/^ä,d7cycloheptadien
stammt, und andererseits 45,2 g 1-Ä'thylpiperazin ein und
erhält so 7 g 2-Chlor-11-(4-äthylpiperazinp)-*dibenzoi/a,d7cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 960C schmilzt.
erhält so 7 g 2-Chlor-11-(4-äthylpiperazinp)-*dibenzoi/a,d7cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 960C schmilzt.
Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine
benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo/ärd7cycloheptadien,
hergestellt aus 24,6 g 2-Dhlor-11—hydroxy-dibenzo/äj^Gycloheptadien,
und andererseits 37,8 g 1-Allylpiperazin ein und
erhält so 13,2 g 2-Chlor-11-(4-allylpiperazino)-dibenzo/ä,d7-c.ycloheptadien, dessen in Äther hergestelltes Dihydroehlorid bei 210-2120G schmilzt. .
erhält so 13,2 g 2-Chlor-11-(4-allylpiperazino)-dibenzo/ä,d7-c.ycloheptadien, dessen in Äther hergestelltes Dihydroehlorid bei 210-2120G schmilzt. .
Beispiel 8 " ■.,
Man arbeitet wie in Beispiel 3; eetzt ,jedoch einerseits eins
benzoliscne Lösung von 2, TI-Dichlor-dibenzo/äjdj^cycloheptadien',
hergestellt aus 24,6 g 2-Ghloi!~-l l-hydroxy-dibenzo/ä,d7cycloheptadien,
und andererseits 37,2 g 1-/Propin-'(2)-yl7-piperazin
ein und erhält so 6 g 2-Ghlor-iT-(/4-propin-(2}-yl-piperazino7-di-
009821/1868 ·
BAD ORIGINAL
banzo[a,d]cycloh8ptßdlene des nach UiakriBtaliisieren aws
Acetonitril Uei 1000C schmilzt.
Bgispiol 9
Man arbeitet wie in Baispiel 5, setzt jedoch einerseits eine
henzolisohe Lösung von 2^"Diehlor"dibenzoia,d]oyelohaptadien,
hergestellt aus 24,6 g S-Chlöt^ii-hydFs^^ibssisoI&jdjeyeio·
heptadieni, und andererseits 29E i-CS-Hydroxy&fets^l^päpsyaeln
ein wxd erhält s©^ 9»5 S 2-Ciilor-i 1·» t4*(2-hydroxyttthyl) »pip®·· (
razinoj-dibenzoia/dloyoloheptadien, das nach U^cri@tallisieren
@u@ Acetonitril bei.'128'C sehmilzt.
Man arbeitet vfie in £ei©pi@l 3D ®®%z%. Jedo@h ©laQg°®©ife8 eine
benzolische Lösung von 2~BrQ!a-i1ö'@M,©si<-^l.tefis©f®lß<Si-©3r©loheptadien»
hergestellt aus 19,2 g 2-&Om-11-hydro2Ey-dibenzo|®pd]
ey@i©heptMi@n, Uli andererseits 20 g I-Ksthylpiperazln ein«
'.'■■■■'■" ' "' ■ - <
und erhlULt ®@ ®e§ n S^Brojs-ti-CAHitethylpiperazino^'dibenzoiaedi**
cycl©fe©pfesd£ep.s ^as ssa@h Umkristallisieren aus Isopropylather
bei 126*C
Di# ©ben voxitenä@t0-bemolisohe Lösung von 2-Epoa-ii-ohlor-
-folgende Weise hergestellts
43,8 g 2-Erom-1T>»ss.j-dii©ai@Ias«Sicy€ifoh@ptgdi©a"vom F » 106*C
BAD 'ORIGINAL
werden durch Cyclisierung von 68 β 2-(4-3roinbenzyl)-phenyles8issüuro (P « 166°C) in Gegenwart von 165 ecm Orthophosphorsäure (d «=>
1,71) und 2?0 g Phoaphorpentoxyd hergestellt,
wobei xfle In Beispiel 2 für das 2«Chlor-i1-oxo'-dibenzoia,di
oyoloheptadlen gearbeitet wird.
28,7 g 2-Erora-11-oxo-dltv2n2ofa,dlcyolchepto'3ion werden mit
5,4 β ICalluraborhydrid reduziert, wobei 28,5 g 2-Eroni-1i-hydroxy-dibenzuCa,dlcyoloh3ptedien vom F * 1O6°C erhalten werden,
wonach Thionylchlorid mit 19,2 g dieses Derivats umgesetzt
wird 1 Diese Arbeitsgänge werden ebonfalls wie die entsprechenden in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsgänge durchgeführt·
Eaisptel 11
Man arbaitet wie in Bslspiel >, setzt jedooh einerseits eine
benzolisch? Lösung von "2-Cyano-1t-chlop-dibani!ofa,dJoyolohep«
tedion, hergestellt cus J5 g ^-Cyano-ii-hydroxy-dibenzoia^djoyoloheptadien, und &nderarsoits 5,1 β 1~I'!ethyipiperazin ein
und erhält so 1,8 g 2-Cyano-1 !-(4-methylpiperazino)-dibenzo-[a,d?cyolohoptadlen, das nach Unkrietallieation aus Äthanol
bei 175eC schmilzt.
Das als Ausgangssubst&nz verwendete 2-Cyano-i1-hydroxy-dibenzo(a#d]cyolcheptedien, wurde auf folgende Weise hergestelltt
009821/1866
BAD
98 ecm N-Mathylpyrrolldon und 11 g Cuprooyanld unter Rühren
eine Stunde unter Rückfluß, Man kühlt das Reaktionsgemlsoh
auf etwa 50*C ab und giesst es dann in eine Lösung von 22 g
Kaliumcyanid in 1 000 ecm V/asser ein. ISan extrahiert mit
1 400 ecm Äther. Kan wäscht die Ätherschicht rait 200 ooa
Wasser» 400 com 1n-Salzsäure und 1 200 ecm Wasser, trocknet
sie dann Über wasserfreiem Masneslumsulfat, filtriert sie
und engt sie unter 20 nun Kg ein. Man kristallisiert aus
Acetonitril um und erhält so 5,2 g 2-Cyano-11-oxo-dibenzoia,d]
cyoloheptadien voa P - 145*C.
Durch Behandlung der 3*2 g des obigen Produkts mit Kaliumborhydrid nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen
Arbeltsweise erhält man 5^2 g 2»Cyano-11-hydroxy-diböri2ofa,d)-cycloheptadien In öliger Form· Dieses Produkt wird in roher
Form ohne Reinigung verwendet·
Baispiel 12
Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt Jedoch einerseits eine
benzolisohe Lösung von 2->Methyl-11-öhlor-dlbenzo[a,d}oyoloheptadien, hergestellt aus 44,8 g 2-Kethyl-11 -hydroxy«di.benzo[a,d]oyoloheptadlen, und andererseits 80g 1-MethyIpiperazin
ein und erhält so 28,1 g 2»Kethyl=1i-(4-methylpiperaziRö/-dibenzo [a,d)oyoloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 95*0 sohailzt.
009821/1860
BAD
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Mathy1-11-hydroxy-.
dibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende V/eise hergestellt}
Man erhitzt ein Gemisch von Polyphosphorsäure mit 303 g
2-(4->tethylbenzyl)-phenylessigsäure (P - 124°C) >
Stunden bet -!000C und erhält 207 S 2-Kethyl-n-oxo-dibenzoia,d)oyoloheptadlen vom P =
Durch Behandlung von 55,5 S 2-Methyl-M-oxo-dibenzoia,d]cyelohaptadien mit 27 g Kaliuinborhydrid nach der in den obigen
Beispielen angegebenen Arbeitsweise erhält man 55»3 g 2-Methy1-11-hydroxy-dibenzoίa,djcycloheptadien, das nach ümkristallißieren aus Isopropylather bei 85*0 schmilzt.
Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine
) benzolisohe Lösung von 2-Methylth?.o-! -ohlor-dibenzoia.djcycloheptadien, hergestellt aus 7,7 g 2-f4ethylthio-11-hydroxydibenzofaidJcycloheptadi.en, und andererseits 12,4 g 1-(4~Methoxybenzyl)-piperazln ein und erhält so 2,4 g 2-Methylthlo-11-f4-(4-Bethoxybenzyl)-pipsrazino}-dibenzofa,d)cyoloheptadien,
.«son in Äthsr-Äthanol-Kediura hergestelltes Monohydrochlorid
bei 203-205eC schmilzt.
0 0 9 8 21/18 66 \
BAD ORIGINAL
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methylthio-11«hydroxydlten3o[a,d]oyoloheptadlen wurde auf folgende Welse hergestellt t
Man erhitzt ein Gemisch von PolyphosphorsKure Bit 136 g
2-(4"Methylthlo-bonzylJ-phenylesslgsHure (P - 138*C) 6 Stunden
bei 91-92OC und erhält so 97.5 g 2-Hethylthlo-ii-oxo-dlberao-U,d}cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Äthanol
bei 104"C sohmllst. · .
Duron Behandlung von 29,8 g 2-Methylthlo-f1-oxo-dlbenzoia,d]-oyoloheptadlen ralt 8,4 g Kalluabörhydrid erhält nan 40 g
2-Metbylthlo-11-hydroxy-dlbenzo(a,dloycloheptadlen, das naoh
Umkristallisieren aus Ieopropylather bei 95*C schallst.
Kan arbeitet wie In Beispiel 3« geht jedoch einerseits von
einer benzollsohen Lösung von 2-Methylthlo-ii-ehlor-dlbeneo(a,d)oyoloheptadien, hergestellt aus 14,3 g 2-Methylthio-11-hydroxy-dibenzo[»,dJoycloheptadlen, und andererseits 19,3 β
wasserfreiem Plperazln aus und erhtLlt so 3,7 g Base, die durch
Zugabe von mit Chlorwasserstoffgas beladenen Xthanol 4,3 g
2-Methylthlo-T 1-pip@s>ezlno-dlbenzofa,d}oyoloheptadlen-dlhydroohlorld liefert, das bei etwa 19£-200*C schmilzt.
98'. - / i«e'
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Man erhitzt ein Gemisch von 4,7 g 2-Methylthio-11-piperazinodibenzo^äjd/cycloheptadien-dihydrochlorid
in 60 ecm Dimethylformamid mit 1,9 g 4-Methoxybenzylchlorid und 6 g
Natriumbicarbonat unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß.
Man entfernt den Hauptteil des Dimethylformamids durch Destillation
unter vermindertem Druck (10 mm Hg).
Man nimmt in 100 ecm Wasser und 100 ecm Äther auf und wäscht
die wässrige Schicht mit 100 ecm Äther und die ätherischen Lösungen dann mit 100 ecm Wasser. Man extrahiert die 'Ätherschicht
mit 55 ecm In-Methansulfonsäure und wäscht sie mit
60 ecm Wasser. Die mit 50 ecm Äther gewaschene saure Lösung
wird mit 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht.
Die Base wird mit 350 ecm Äther extrahiert. Die Atherlosung
vird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Man erhält 5 g 2-Methylthio-11-/?-(4-methoxybenzylJ-piperazino7-dibenzo/ä,d7cycloheptadien,
dessen in Äther-Äthanol-Medium hergestellten !.lonohydrocblr.ri.d hei 2O5_?O5°C v»j e das TVotf">*
von Beispiel 13 schmilzt.
Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine
009821 /1866
BAD ORIGINAL
benzolische Lösung von 2-Methylthio-11-chlor-dibenzo^td7cy-•cloheptadien,
hergestellt aus 24,8 g 2-Methylthio-H-hydroxydibenzo/a,d7cycloheptadien,
und andererseits 38,8 g 1-Methylpiper azin ein und erhält so 14,8 g 2-Methylthio-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo^ä,d7cycloheptadien,
das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 1020C schmilzt.
Eine Lösung von 4 ecm 345£igem Wasserstoffperoxyd in 20 ecm
Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von ' · 10 Minuten zu einer auf etwa 1O0C abgekühlten Lösung, die
aus 14,5 g 2-Methylthio-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo/i,d7cycloheptadien,
75 ecm Essigsäure und 2,4 ecm Schwefelsäure (d = 1,83) zusammengesetzt ist, zugegeben. Man läßt über Nacht
stehen und setzt dann 100 ecm V/asser zu. Man kühlt in einem
Eisbad und maciit alkalisch, indem man innerhalb 1 Stunde 175 °cm
Natronlauge (d = 1,33) zugibt. Man verrührt bzw. schüttelt mit- I
150 ecm Essigsäureäthylester, dekantiert und wäscht die wässrige I *
Schicht mit 300 ecm Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlöyungen
werden vereinigt, mit 200 ecm Wasser gewaschon
und dann über wasserfreiem Natriumsulfat ,getrocknet* Nach' Filtrieren
und Einengen unter vermindertem Brück erhält man 16|6 g
eines Produkts, das man aus 150 ecm Isopropyläther kristallisiert.
Man erhält so 14,1 g 2-Methansulfinyl-11-(4*-iaethylpiperazino)-dibenzo</ä,d7cycloheptadien
vom-"F » 1360C.
-■■■■■ '
0098217 1866
BAD ORIGINAL
- 26 Beispiel 18
Man arbeitet wie in Beispiel 3» .setzt jedoch einerseits eine
benzolische Lösung von 2-Methansulfonyl-11-chlor-dibenzo/ä',d7-cycloheptadien,
hergestellt aus 8,6 g 2-Methansulfonyl-11-hydroxy-dibenzo/ä,d7cycloheptadien,
und andererseits 12 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 5f6 g 2-Methansulfonyl~11-(4-methy^4perazino)-dibenzo/a,d7cycloheptadien,
dessen in Äthanol hergestelltes saures Dimaleinat bei etwa 1OO°C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methansulfonyl-11-hydroxy-dibenzo^a,d7eycloheptadien
wurde auf folgende Weise hergestellt:
Man setzt innerhalb 20 Minuten eine lösung von 25,4 g 2-Methylthio-H-oxo-dibenzo^/ä.d^cyeloheptadien
in 250 ecm Chloroform zu einer in Bewegung gehaltenen und auf etwa 20°C abgekühlten
Suspension von 44 g p-NitroperBenzoesäure in 1000 ecm Chloroform
zu. Man hält bei gewöhnlicher Temperatur noch 14 Stunden in Bewegung, trennt die gebildete p-Nitrojasebenzoesäure durch
Filtrieren ab und wäscht mit 300 ecm Chloroform. Die vereinigten
Ohloroformlösun^en werden mit 750 ecm wässriger 5^i?er
Hatriumbicarbonatlösung und dann mit 500 ecm Wasser gewaschen.
Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rück- j
stand aus 100 ecm Acetonitril. Man erhält so 22,7 g 2-Methansulfonyl-11-oxo-dibenzo^a,d7cycloheptadien
vom P = 175°C·
4.
t,
009821/1866
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Durch Behandlung von 18,6 g 2-Methansulfonyl-i1-oxo-dibenzo-
^5,d7cycloheptadien mit 3f5 g Kaliumborhydrid nach der in den
vorstehenden Beispielen angegebenen Arbeitsweise erhält man 18 g 2-Methansulfonyl-11-hyäroxy-dibenzo^a,cl7cycloheptadien,
das nach Umkristallisatjon aus 90 ecm Äthanol bei 134-1350C
schmilzt. ·
009821/1866
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Claims (2)
- PATENTANSPRUCH El. Verfehren sur Herstellung von Dibenzo[a,dleyeloheptadien· derivaten der allgemeinen Formelin'der der Rest -R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-« Hydroxyalkyl-« Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl·»« Alkinyl-, Phenyl-« Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet« wobei der fhenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder inehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hitro-, Amino- und/oder TrIf luormathylreste substituiert sein kann, der Rest -X ein Halogenatom oder einen Cyano-, Trlfluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulflnyl- oder Alkansuifonylreat darstellt und der Plperazlnrlng gegebenenfalls durch einen oder mehrere Kathylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylresfce und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffßtome enthalten und die /Ukanyl- oder Alklnylreste sowie die AXIcenylteile der Piienyl&lkenylreste 2 bis 5 Kohlen-009821/18S6c' h ·.» ■>'jr.tedcgan (Art, 7 § ·. .v^ 2; J.-. ι S3:; 3 doi :\ -.-.-. j..j^ >. v. a. f. r -:BAD ORIGINALstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternftren Ammoniumderivaten» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen FormelHNin der der Rest -R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Flperazinrlng gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann» mit einem reaktiven Ester λ der allgemeinen FormelIn der der Rest -X die oben angegeben« Bedeutung besitzt und der Rest -Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, um- -setzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder eine quaternär* Ammoniumverbindung Überführt oderzur Herstellung der Produkte» für welche der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest -R einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-. Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Fhenylalkenylrest, wie βίο oben definiert sind,0 09821/1366BAD ORiGINAL Ibedeutet und die Phenylaikyl- und Phenylalkenylreste a» Phenylring wie oben angegeben substituiert sein können« eisen reaktiven Ester der allgemeinen FormelY-R1 " " 'In der der Rest -Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest -R; einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-« Hydroxyaikoxyalkyl-. Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Fhenylal- * kenylrest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls .wie oben angegeben substituiert sein kann, mit einem 11-Piperazino"dibenzoia,d]cycloheptadien der allgeneinen Foraelin der der Rest -X die oben angegebene Bedeutung besitzt« umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder eine quatemäre Amaoriiuaverbindang überführt oderzur Herstellung der Produkte der Formel I, für welche der Rest -X einen Alkansulfinyl- oder Alkansulfonylrest bedeutet,009821/1866BAD ORIGINALDie Verbindungen der Formel I, für die der Rest -X einen Alkylthio- oder Alkansuifinylrest bedeutet, aum SuIfoxyd oder SuIfon oxydiert,
- 2. Ale neue Verbindungen Dibenzo^ä,d7eycloheptadienderivate der allgemeinen Formel 'worin R und X die Bedeutungen gemäi tosprueh 1 besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternäre Araraonlumderivate.BAD ORIGINAL,
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