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Verfahren zur Herstellung von substituierten- 2-Hydroxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-1
1bH-benzo[a]chinolizinen und deren Salzen . Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[alchinolizineri und
deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1-(fl-Phenyläthyl)-2-oxo-4-alkylendioxy-piperidin,
in welchem die 5-Stellung des Piperidinkerns durch einen Alkyl- oder Aralkylrest
substituiert und der Pheriylkern in mindestens einer der Stellungen 2,
3 und 4 durch eine Alkoxygruppe oder in zwei der Stellungen 2,
3 und 4 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhitzt, das Cyclisierungsprodukt
mit Säure hydrolysiert, das entstandene substituierte 2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinoliziniumsalz,
gegebenenfalls nach Überführung in ein anderes Salz, rriit Alkali behandelt und
das gebildete substituierte 2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizin mittels
Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators reduziert sowie die erhaltene
Base gegebenenfalls mit einer Säure behandelt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 1-(P-Phenyläthyl)-2-oxo-4-alkylendioxy-piperidine#
können nach der von B an in Pharm. Bull. (Japan), Bd. 3
(1955), S. 53,
beschriebenen Methode hergestellt werden.
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Der Substituent in der 5-Stellung des Piperidinkerns der Ausgangspiperidine
ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Prepyl-, Isopropyl-,
n-Butyl- oder Isobutylrest, oder ein Benzyl- oder Phenäthylrest. Der Phenylkerri
der Ausgangspiperidine ist in einer oder mehreren der Stellungen 2, 3 und
4, vorzugsweise durch einen niederen Alkoxyrest, z. B. einen Methoxy-, Athoxy-,
n-Propoxy- oder Isopropoxyrest, oder in. zwei der Stellungen 2, 3 und 4 vorzugsweise
durch eine niedere Alkylendioxygruppe, z. B. Äthylendioxygruppe, substituiert. Die
Alkylendioxygruppe in der 4-Stellung des Piperidinkerns der Ausgangspiperidiiie
ist vorzugsweise eine Äthylendioxygruppe.
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Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht im Ringschluß
des substituierten Ausgangspiperidins. Der Ringschluß wird zweckmäßigerweise nach
der Methode von Bischler-Napieralski (Elderfield, Heterocyclic Compounds, Bd. 4,
S. 347 bis 353
[Wiley, New York, 1952]) durchgeführt, indem
das substituierte Piperidin in einem 'wasserfreien inerten Lösungsmittel, z. B.
in trockenem Toluol, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Temperatur eines siedenden
Wasserbades, mit Phosphoroxychlorid behandelt wird. Das Cyrlisierungsprodukt kann
ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet werden.
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Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Behandlung
des Cyclisierungsproduktes mit Säure zwecks Bildung eines entsprechenden substituierten
2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chirioliziniumsalzes. Die Behandlung mit Säure
wird zweckmäßigerweise mittels einer verdünnten Mineralsäure, z. B. verdünnter wäßriger
Salzsäure, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50 bis 60'C,
durchgeführt. Wenn für diese Behandlung Salzsäure verwendet wird, so_ erhält man
die substituierte Chinoliziniumverbindung in Form ihres Chlorids. Diesel Salz kann
in substituierte Chinoliziniumsahe mit vom Chloranion verschiedenen Anionen, z.
B. durch Behandlung des Chlorids mit Kaliumjodid in das. entsprechende jodid oder
durch Ionenaustausch unter Verwendung von lonenaustauschharzen in andere Salze,
übergeführt werden.
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Das bei der zweiten Verfahrensstufe erhaltene substituierte 2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzoFa]chinoliziniumsalz
wird mit Alkali behandelt, um die entsprechend substituierte 2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizinbase
zu bilden, die ihrerseits zum Endprodukt, d. h. einem substituierten 2-Hydroxy#1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzofa]chiliolizin
reduziert wird. Die Behandlung mit Alkali erfolgt zweckmäßigerweise mittels einer
verdünnten wäßrigen Alkalihydroxydlösung, z. B. einerverdünnten wäßrigen Natriumhydroxydlösung,
vorzugsweise bei Raumtemperatur.
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Die Reduktion der substitnierten 2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-benzofa]chinolizinbase
durch katalytische Hy-
drierung wird, vorzugsweise in Gegenwart palladisierter
Kohle,
in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei Raumtemperatur
oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 70'C, durchgeführt. Die auf diese
Weise erhaltene substituierte 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinbase
kann durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
in das entsprechende Additionssalz übergeführt werden.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird das bei der zweiten Verfahrensstufe erhaltene substituierte 2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[djehiiioliziniumsalz
zuerst - in das entsprechende jodid übergeführt, das dann zwecks Bildung
der substituierten 2-Hydroxy-6,7-dihydro-,4H-benzolalchinolizinbase einer Behandlung
mit Alkali unterworfen wird. Das jodid wird zweckmäßigerweise durch Behandlung von
substituiertem 2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydrobenzo'Lalchinoliziniumchlorid mit einem
Alkalijodid, z.B. Kaliumjodid, in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur hergestellt.
Die Behandlung des jodids mittels Alkali erfolgt zweckmäßigerweise durch Umsetzung
einer alkoholischen, vorzugsweise methanolischen Lösung des Jodids mit einer wäßrigen
Alkalihydroxydlösung, z. B. einer Natriumhydroxydlösung.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Endprodukte
sind 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzol,a]chinolizine, die in 3-Stellung
durch einen Alkyl- oder Aralkylrest und in mindestens einer der Stellungen
8, 9 und 10 durch eine Alkoxygruppe oder in zwei der Stellungen
8, 9 und 10 durch eine Alkyleiidioxygruppe substituiert sind.
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Sie werden als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung
therapeutisch aktiver Verbindungen verwendet.
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Beispiel 1
7,9 g kristallines 1-[ß-(3',4'-Dü-nethoxyphenyl)-äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy#5-äthyl-piperidin
(F. 65 bis 67'C), 25 ccm trockenes Toluol und 20 ccm Phosphoroxychlorid
werden auf einem Dampfbad während 21/, Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 30 ccm 2 n-Salzsäure
behandelt und während einiger Minuten auf 50 bis 60'C erwärmt. Die
Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumjodid behandelt.
Das in Form eines Öles ausgeschiedene 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo'La]chinoliziniumiodid
wird mit Chloroform ausgezogen. Nach der Entfernung des Chloroforms wird das jodid
aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther in Form gelber Prismen kristallisiert
(4,85 g); F. 171 bis 172,5'C (Zersetzung), 240 bis 241'C (Zersetzung).
Das erhaltene jodid wird in Methanol gelöst und mit wäßriger Natriumhydroxydlösung
behandelt. Das erhaltene 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-4H-benzo,ra]chinolizin
wird mit Benzol extrahiert. Durch Eindampfen des Extraktes erhält man die Base,
die aus Essigsäureäthylester in Form gelber Prismen vom F. 168 bis
170'C kristalEsiert.
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Sie wird in 15 ccm Methanol gelöst und mittels palladisierter
Kohle bei 70'C katalytisch hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt ziemlich
rasch und erreicht 2 Mol. Nach dem Filtrieren des Hydrierungsgemisches wird das
Methanol unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene 2-Hydroxy#3-äthyl-9,10-dimethoxy"1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-ben,zo,'a]chinolizin
aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther in Form von Nadeln vom
F. 155 bis 157'C kristallisiert. Mit Bromwasserstoffsäure setzt sich die
Base zum Hydrobromid vom F. 231,5 bis 233'C um. Beispiel 2 7,9 g kristallines
1-[ß-(3',4'-Dünethoxyphenyl)-äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-äthyl-piperidin (F.
65 bis 67'C), 25 ccm trockenes Toluol und 20 ccm Phosphoroxychlorid
werden auf einem Dampfbad während 21/, Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und
der Rückstand mit 30 ccm 2 n-Salzsäure behandelt und während einiger Minuten
auf 50 bis 60'C
erwärmt wird. Die filtrierte abgekühlte Lösung wird
dann mit wäßriger Natriumhydroxydlösung behandelt. Dann wird die basische Lösung
mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt eingedampft. Man erhält 2-Hy-
droxy-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]-chinolizin,
das aus Essigsäureäthylester in Form gelber Prismen vom F. 169 bis 17-1,5'C
kristallisiert.
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. Die Base wird in 15 cem Methanol gelöst und mittels
palladisierter Kohle bei 20'C katalytisch hydriert. Die Wasserstoffaufnahme
erfolgt ziemlich rasch und erreicht 2 Mol. Nach dem Filtrieren des Hydrierungsgemisches
wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin
aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther in Form von Nadeln vom
F. 155 bis 157'C kristallisiert. Mit Bromwasserstoffsäure setzt sich diese
Base zu einem Hydrobromid vom F. 231,5 bis 233'C um.
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Beispiel 3
4,37 g 1-[ß-(3',4'-Dimethoxypheiiyl)-äthyll,-2-oxo-4-äthylendioxy-5-n-butyl-piperidin
werden in 20 cem trockenem Toluol und 10 cem Phosphoroxychlorid gelöst. Die
Lösung wird während 3 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann
werden das Toluol und das Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
in heißer 2 n-Salzsäure gelöst. Die wäßrige saure Lösung wird filtriert, mittels
2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Durch Abdampfen
des Benzols erhält man 2-Hydroxy-3-ii-butyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizin
in Form eines gelben Stoffes, der aus Essigsäureäthylester in Form von Nadeln
(15 g) vom F. 180 bis 182'C kristallisiert.
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Die analog zu den Angaben im Beispie12 durchgeführte Hydrierung der
Base ergibt 2-Hydro.xy-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]-chinolizin
vom Schmelzpunkt 125 bis 127,5'C (aus Essigester-Petroläther). Hydrobromid F.
229 bis 231'C.
Beispiel 4 50 g [ß-(3',4'-Dirnethoxyphenyl)-äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-isobutyl-piperidin
werden in 20 ccm trockenem Toluol und 10 ccm Phosphoroxychlorid gelöst, worauf
die Lösung auf einem siedenden Wasserbad während 3 Stunden erhitzt wird.
Dann werden das Toluol und das Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in heißer 2 n-Salzsäure gelöst. Die wäßrige saure Lösung wird filtriert, mittels
2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Durch Entfernen
des Benzols erhält man 2-Hy# dro2cr3-isobutyl-9,10-dirnethoxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]-chinolizin,
das sich aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther (Siedebereich
40 bis 60'C)
in Form gelber Prismen vom F. 154 bis 157'C abscheidet
(1,8 g).
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Die analog zu den Angaben im Beispiel 2 durchgeführte Hydrierung der
Base ergibt 2-Hydroxy-3-isobutyl-9, 1 0-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1
1bH-benzo
[a]chinolizin vom F. 167 bis 169'C. Hydrochlorid
F. 206 bis 207'C.